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CITOCINAS E IMUNORREGULAO
I. VISO GERAL
Citocinas so um grupo diversificado de protenas no
humorais que agem como mediadoras entre clulas.
Elas foram inicialmente identificadas como produtos das
clulas imunes que agem como mediadoras e
reguladores dos processos imunes mas agora se sabe
que muitas citocinas so produzidas por clulas que no
so do sistema imune e que tm efeito no sistema noimune tambm. Citocinas esto sendo usadas
clinicamente como modificadores de resposta biolgica
para o tratamento de vrias doenas. O termo citocina
um termo geral usado para descrever um grande
grupo de protenas mas h outros termos que so
comumente usados para descrever tipos particulares de
citocinas. Estes incluem:
Monocinas, citocinas produzidas pelas clulas
mononucleares fagocticas
Linfocinas, citocinas produzidas por linfcitos
ativados, especialmente clulas Th
Interleucinas,
citocinas
que
agem
como
mediadores entre leuccitos
Citocinas no so tipicamente armazenadas como
protenas pr-formadas. Ao invs disso a sua sntese
iniciada por transcrio gnica e seus RNAm tm vida
curta. Eles so produzidos medida que so
necessitados para as respostas imunes. Muitas citocinas
individuais so produzidas por muitos tipos de clulas e
agem em muitos tipos celulares (isto , elas so
pleiotrpicas) e em muitos casos citocinas tm aes
similares (isto , elas so redundantes). A redundncia
devida natureza dos receptores de citocina.
Receptores para citocinas so heterodmeros (s vezes
heterotrmeros) que podem ser agrupados em famlias
em que uma subunidade comum a todos os membros
de uma dada famlia. Alguns exemplos so mostrados
na Figura 1. Uma vez que a subunidade comum a todos
os membros da famlia funciona na ligao da citocina e
na transduo de sinal, um receptor para uma citocina
pode responder a outra citocina da mesma famlia.
Assim, um indivduo que no tem IL-2, por exemplo, no
severamente afetado porque outras citocinas (IL-15,
IL-7, IL-9, etc.) assumem a sua funo. Similarmente,
uma mutao em uma subunidade de receptor de
citocina que no seja a comum tem muito pouco efeito.
Por exemplo, uma mutao no gene para a subunidade
gama da IL-2R causa imunodeficincia combinada
severa ligada ao X (XSCID) caracterizada por defeitos
celulares de clulas T e B completos ou quase
completos.
Sinergstico
Citocinas se ligam a receptores especficos em
clulas-alvo com grande afinidade e as clulas que
respondem a citocinas so: 1) a mesma clula que
secretou a citocina (autocrina); 2) uma clula prxima
(parcrina) ou 3) uma clula distante atingida por meio
da circulao (endcrina). Respostas celulares a
citocinas so geralmente lentas (horas) porque elas
requerem sntese de novoRNAm e de protenas
II. CATEGORIAS DE CITOCINAS
1. TNF-
Fator de necrose tumoral alfa produzido por macrfagos
ativados em resposta a micrbios, especialmente ao
lipopolissacardeo (LPS) de bactria Gram negativa. um
mediador importante em inflamao aguda. Ele media o
recrutamento de neutrfilos e macrfagos para os locais da
infeco atravs da estimulao das clulas endoteliais que
produzem molculas de adeso e pela produo de
quimiocinas que so citocinas quimiotcticas. TNF-
tambm age no hipotlamo para produzir febre e promove
produo de protenas de fase aguda.
2. IL-1
Interleucina 1 uma outra citocina inflamatria produzida
pelos macrfagos ativados. Seu efeito similar ao do TNF-
e tambm ajuda a ativar clulas T.
3. IL-10
Interleucina 10 produzida pelos macrfagos ativados e
clulas Th2. predominantemente uma citocina inibidora.
Ela inibe a produo do IFN- pelas clulas Th1, que muda
as respostas imunes para um tipo Th2. Ela tambm inibe a
produo de citocina por macrfagos ativados e a express
de molculas de MHC classe II e molculas co-estimulatria
em macrfagos, resultando no bloqueio das respostas
imunes.
4. IL-12
Interleucina 12 produzida pelos macrfagos ativados e
clulas dendrticas. Ela estimula a produo de IFN- e indu
Uma citocina frequentemente influencia a sntese de a diferenciao de clulas Th para se tornarem clulas Th1.
outras citocinas. Elas podem produzir cascatas, ou Alm disso, ela aumenta as funes citolticas de Tc em
aumentam ou suprimem a produo de outras clulas NK.
citocinas. Alm disso, elas podem frequentemente
influenciar a ao de outras citocinas. Os efeitos podem 5. Interferons tipo I
Interferons tipo I (IFN- e IFN-) so produzidos por muitos
ser:
tipos de clulas e eles funcionam inibindo a replicao viral
Antagonistico
nas clulas. Eles tambm aumentam a expresso de
Aditivo
molculas de MHC classe I em clulas tornando-as mais
susceptveis morte pelas CTLs. Interferons tipo I tambm moncitos e macrfagos e G-CSF, que promove produo de
ativam clulas NK.
PMNs
6. INF-
Interferon gama uma citocina importante produzida
III. REDE DE CITOCINAS
primariamente pelas clulas Th1, embora ela possa tambm
ser produzida pelas clulas Tc e NK em uma extenso menor. Embora tenhamos focalizado a produo e ao de
Ela tem numerosas funes tanto no sistema imune inato
citocinas nas clulas do sistema imune, importante
como no adaptativo como mostrado na Figura 2.
lembrar que muitas delas tm efeitos em outras clulas
e sistemas de rgos. Um diagrama esquemtico
7. Quimiocinas
mostrando algumas das interaes na rede de citocinas
Quimiocinas so citocinas quimiotcticas produzidas por
apresentada na Figura 5a, b e c.
muitos tipos de leuccitos e outros tipos celulares. Elas
representam uma grande famlia de molculas que
IV. IMUNORREGULAO
funcionam no recrutamento de leuccitos para os locais da
infeco e participam no trfico de linfcitos
A magnitude de uma resposta imune determinada
pelo equilbrio entre ativao por antgeno de linfcitos
e influncias regulatrias negativas que impedem ou
silenciam a resposta. Mecanismos regulatrios podem
agir no reconhecimento, ativao ou fases efetoras de
B. Mediadores da imunidade adaptativa
Citocinas que tm uma participao importante no sistema uma resposta imune. Exemplos de regulao que j
imune adptativo incluem: IL-2, IL-4, IL-5, TGF-, IL-10 e IFN- foram discutidos incluem:
TGF-.
3. Tregs CD8+ Algumas clulas CD8+ podem tambm
ser induzidas pelo antgenos e IL-10 para se tornarem
uma clula Treg. Essas clulas so CD8+/Foxp3+ e elas
suprimem por um mecanismo dependente de contato
celular ou por secreo de citocinas. Essas clulas tm
sido demonstradas in vitro e hoje em dia se sabe que
elas
existem
in
vivo.
RECIRCULAO DE LINFCITOS
Como existem relativamente poucos linfcitos T
ou B com um receptor para um antgeno particular
(1/10.000 1/100.000), as chances de um encontro
bem sucedido entre o antgeno e o linfcito apropriado
so mnimas. Entretanto, as chances de um encontro
bem sucedido so muito aumentadas pela recirculao
dos linfcitos atravs dos rgos linfides secundrios.
Linfcitos no sangue entram nos ndulos linfticos e se
infiltram atravs dos ndulos linfticos (Figura 6). Se
eles no encontram um antgeno no ndulo linftico,
eles saem via vasos linfticos e voltam ao sangue via
ducto torcico. estimado que 1-2% dos linfcitos
recirculam a cada hora. Se os linfcitos nos ndulos
linfticos encontram um antgeno, que tenha sito
transportado para o ndulo linftico via vasos linfticos,
as clulas se tornam ativadas, dividem-se e
diferenciam-se para se transformarem em plasmcitos,
Th ou clula Tc. Aps alguns dias as clulas efetoras
podem sair dos ndulos linfticos via vasos linfticos e
retornam ao sangue via ducto torcico e da encontram
seus caminhos para o local do tecido infectado.
Linfcitos T (clulas T)
Linfcitos B (clulas B)
Clulas assassinas naturais (clulas NK)
2.a linhagem mielide
Moncitos, macrfagos
Clulas de Langerhans, clulas dendrticas
Megacaricitos
Granulcitos (eosinfilos, neutrfilos, basfilos)
Citocina
IL-1
Alvo celular
Efeitos primrios
Moncitos
Macrfagos
Fibroblastos
Clulas epiteliais
Clulas endoteliais
Astrcitos
Clulas T; clulas B
Clulas endoteliais
Hipotlamo
Fgado
Molcula co-estimulatria
Ativao (inflamao)
Febre
Reactantes de fase aguda
Clulas T; Clulas NK
Clulas T
Clulas B
Moncitos
Crescimento
Crescimento
Ativao
Clulas T
Crescimento e diferenciao
Clulas T virgens
Clulas T
Clulas B
Clulas B
Eosinfilos
Crescimento e ativao
IL-2
IL-3
IL-4
Clulas T
IL-5
Clulas T
IL-6
Clulas T; Macrfagos
Fibroblastos
Molcula co-estimulatria
Crescimento (em humanos)
Reactantes de fase aguda
Macrfagos; Clulas
epiteliais; Plaquetas
Neutrfilos
Ativao e quimiotaxia
Clulas T (TH2)
Macrfagos
Clulas T
FamliaIL8
IL-10
IL-12
IFNgamma
TGF-beta
GM-CSF
TNF-alpha
Macrfagos; Clulas NK
Clulas T virgens
Diferentiao em clula TH 1
Clulas T; Clulas NK
Moncitos
Clulas endoteliais
Muitas clulas de tecidos
especialmente macrfagos
Ativao
Ativao
Aumento de MHC classe I e II
Clulas T; Macrfagos
Clulas T
Macrfagos
Clulas T; Macrfagos;
Clulas endoteliais,
Fibroblastos
Crescimento e diferenciao
Macrfagos; Clulas T
Semelhante a IL-1
Semelhante a IL-1