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ACTUALIZACIN
Infecciones vricas
F. Galn-Snchez, C. Fernndez-Gutirrez del lamo y M. Rodrguez-Iglesias
Unidad de Gestin Clnica de Microbiologa. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Virus
Los virus pueden causar enfermedad, tras superar las barreras protectoras naturales del organismo y evadir el control inmunolgico, destruyendo clulas o desencadenando una respuesta inflamatoria e inmunitaria que puede causar dao al propio organismo. El desarrollo de la infeccin vrica est determinado por el tipo de relacin virus/hospedador y la respuesta de este a la infeccin.
Las infecciones vricas pueden ser lticas o persistentes (latencia, recurrencia y/o transformacin
de la clula). La respuesta inmunitaria es la mejor herramienta para controlar la diseminacin del
virus; sin embargo, en ocasiones, contribuye a la patognesis de la infeccin. El laboratorio aporta
informacin relevante mediante la descripcin del efecto citoptico inducido por el virus, la deteccin de las partculas vricas utilizando microscopa electrnica, el aislamiento y crecimiento del
virus en medios celulares in vitro, la deteccin de componentes vricos (protenas y cidos nucleicos) y la evaluacin de la respuesta inmunitaria del paciente frente al virus.
- Patognesis
- Infeccin
- Diagnstico
Keywords:
Abstract
- Virus
Viral infections
- Pathogenesis
- Infection
- Diagnosis
Viruses cause disease after they break through the natural protective barriers of the body, evade
immune control, and either kill cells of an important tissue or trigger a destructive immune and
inflammatory response. The outcome of a viral infection is determined by the nature of the virushost interaction and the hosts response to the infection. Viral infections can be lytic or persistent
(latency, recurrence and / or transformation of the the cell). Immune response is the best
treatment, but it often contributes to the pathogenesis of a viral infection. The laboratory methods
accomplish the following results: description of virus-induced cytopathologic effects (CPEs) on
cells, electron microscopic detection of viral particles, isolation and growth of the virus, detection
of viral components (proteins and nucleic acids) and evaluation of the patients immune response
to the virus.
Introduccin
Los virus pueden causar enfermedad, tras superar las barreras protectoras naturales del organismo y evadir el control
inmunolgico, destruyendo clulas o desencadenando una
respuesta inflamatoria e inmunitaria que puede causar dao
al propio organismo. El desarrollo de la infeccin vrica est
determinado por el tipo de relacin virus/hospedador y la
respuesta de este a la infeccin (tabla 1). La respuesta inmunitaria es la mejor herramienta para controlar la disemina-
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TABLA 2
Caracterstica Gravedad
Entrada en el organismo
Tejido diana
Puerta de entrada
Predisposicin gentica
Edad
Patognesis vrica
Una infeccin vrica puede evolucionar de tres formas diferentes:
1. Infeccin ltica que provoca la destruccin celular debido al dao provocado por la replicacin del virus.
2. Infeccin persistente, en la que el virus se replica sin
provocar la muerte de las clulas. Estas infecciones persistentes pueden ser crnicas (productivas pero no lticas), latentes
(con replicacin parcial sin produccin de partculas vricas
completas), recurrentes (con periodos de latencia y replicacin) y transformantes (que al inmortalizar la clula infectada pueden provocar la transformacin tumoral).
3. Infeccin abortiva, debido a la aparicin de mutantes
vricas que no pueden multiplicarse dentro de la clula.
La naturaleza de la infeccin depende de las caractersticas del virus y de la clula diana. Una clula no permisiva,
debido a la falta del receptor adecuado, los activadores transcripcionales necesarios o la expresin de mecanismos antiv-
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infecciones vricas
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Inmunopatologa
La mayora de los sntomas en una infeccin vrica estn producidos
por la reaccin inflamatoria ocasionada por la respuesta inmunitaria antivrica. Los efectos del interfern y las citocinas producidas en la respuesta innata son responsables del cuadro
inespecfico en una infeccin vrica respiratoria y que, a veces, preceden (periodo prodrmico) a la sintomatologa ms
caracterstica una vez que el virus alcanza su rgano diana.
Ms tarde, los inmunocomplejos circulantes, la respuesta inducida por linfocitos CD4 y la accin citoltica de los linfocitos CD8 son responsables del dao tisular que conlleva en
ocasiones una infeccin vrica. La liberacin de mediadores
inflamatorios provoca una situacin difcil de controlar,
como ocurre en las infecciones por virus envueltos. La respuesta inmunitaria menos activa en los nios, especialmente
en sus clulas NK, da lugar a que las infecciones vricas en la
infancia se desarrollen con menores sntomas y sean ms leves, aunque la falta de una respuesta inmunitaria eficaz puede
llevar a una infeccin crnica persistente de algunos virus.
Clasificacin sindrmica
La susceptibilidad de una persona y la gravedad de una enfermedad vrica son relativas y dependen de diversos factores: a) los mecanismos y el lugar de exposicin a la infeccin;
b) factores del hospedador, como edad, situacin inmune,
estado de salud y predisposicin gentica y c) factores vricos,
como inculo y virulencia de la cepa infectante.
Una vez que la persona ha sido infectada, es la competencia de su sistema inmunitario el factor ms determinante en
la evolucin de la enfermedad vrica. Durante el periodo de
incubacin, el virus comienza su replicacin pero an no ha
producido suficiente dao tisular. El periodo de incubacin
Estrategias diagnsticas
La metodologa diagnstica de las infecciones vricas se ha
modificado sustancialmente en los ltimos aos, de modo
que en la actualidad existen mltiples opciones para conseguir una sensible y precisa identificacin de la infeccin vrica a partir de muestras clnicas. La mejor calidad de los anticuerpos monoclonales para la deteccin directa de antgenos
vricos y la revolucin tecnolgica que han supuesto los mtodos moleculares para la identificacin directa del genoma
vrico consiguen, cada vez con menor tiempo de respuesta, la
deteccin e identificacin vrica, lo que permite una eleccin
precoz de las alternativas teraputicas adecuadas.
La historia clnica y los sntomas del paciente ofrecen las
primeras claves para diagnosticar una infeccin vrica, excluyendo otros tipos de infeccin (bacterianas, fngicas). Los
estudios de laboratorio pretenden: a) confirmar el diagnstico identificando el agente vrico responsable de la infeccin;
b) determinar el tratamiento antivrico adecuado; c) definir
el curso y evolucin de la enfermedad vrica; d) monitorizar
epidemiolgicamente la enfermedad y e) servir de informacin al personal sanitario y a los pacientes.
El laboratorio puede aportar informacin relevante mediante: a) la descripcin del efecto citoptico inducido por el
virus en las clulas infectadas; b) la deteccin de las partculas
vricas utilizando microscopa electrnica; c) el aislamiento y
crecimiento del virus en medios celulares in vitro; d) la deteccin de componentes vricos (protenas y genomas); y e) la
evaluacin de la respuesta inmunitaria del paciente frente al
virus (serologa).
Los procedimientos basados en la microscopa, tanto ptica como electrnica, cuya finalidad era la observacin directa de la partcula vrica o la deteccin del efecto citoptico
en la clula infectada, solo tienen sentido en muy contadas
situaciones de diagnstico clnico y requieren unas condiciones de equipamiento reservadas a laboratorios de alto nivel.
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infecciones vricas
TABLA 3
Virus
Cardaco
Miocarditis, pericarditis
Cutneo
Exantema maculopapular
ADV, enterovirus, VHH-6, virus del sarampin, parvovirus B19, virus rubeola
Exantema vesicular
Fetal, neonato
Gastrointestinal
Diarrea
Hepatitis
Parotiditis
ADV, CMV, enterovirus, VEB, VHH-6, VIH, virus parotiditis, virus parainfluenza
Hematopoytico
Anemias
Parvovirus B19
Linfomas
Ocular
Conjuntivitis
Coriorretinitis
Queratoconjuntivitis
Respiratorio
Bronquiolitis
ADV, enterovirus, coronavirus, metaneumovirus, virus de la gripe, virus parainfluenza, VRS, rinovirus
Crup
Faringitis
Neumona
ADV, CMV, hantavirus, VHS, coronavirus, metaneumovirus, virus de la gripe, virus parainfluenza, rinovirus, VRS, VVZ
Rinitis
ADV, coronavirus, enterovirus, metaneumovirus, virus de la gripe, virus parainfluenza, rinovirus, VRS
SNC
Encefalitis Arbovirus, CMV, VEB, virus de fiebres hemorrgicas, VHS, VIH, virus sarampin, virus parotiditis, virus rabia,
parechovirus, VVZ
Virus JC
Meningitis
Urogenital
Cervicitis
ADV, VHS
Cistitis hemorrgica
VHS, VVZ
Papilomavirus
ADV: adenovirus; CMV: citomegalovirus; VEB: virus de Epstein-Barr; VHA: virus de la hepatitis A; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VHD: virus de la hepatitis D; VHE: virus de la
hepatitis E; VHH-6: virus herpes humano tipo 6; VHS: virus del herpes simple; VIH: virus de inmunodeficiencia humana; VRS: virus respiratorio sincitial; VVZ: virus de la varicela zoster.
Toma de muestras
Los sntomas del paciente y su historia clnica, incluyendo
viajes recientes, edad, estacin del ao en la que se desarrolla
el cuadro clnico y un diagnstico probable ayudan a determinar los procedimientos que deben ser utilizados para
identificar el agente vrico10. Por ejemplo, una encefalitis focalizada en el lbulo temporal precedida de cefaleas y desorientacin sugiere una infeccin por herpes y requiere analizar el lquido cefalorraqudeo (LCR) por tcnicas
moleculares. El desarrollo de sntomas menngeos durante el
verano puede relacionarse con una meningitis producida por
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Tipo de muestras
ADV
ojos, biopsia
Arbovirus
Arenavirus
Astrovirus Heces
Calicivirus Heces
Coronavirus
Filovirus
VHA
Sangre, heces
VHB Sangre
VHC
Sangre, biopsia
VHD Sangre
VHE
Sangre, heces
VHH-8
Metaneumovirus
Respiratorio, biopsia
Virus de la gripe
Respiratorio, biopsia
Virus parotiditis
Papilomavirus
Genital, biopsia
Virus parainfluenza
Poliomavirus
Poxvirus
Piel, oral
Virus de la rabia
VRS
Respiratorio, biopsia
Retrovirus
Rinovirus
Respiratorio, biopsia
Citologa. Los virus pueden producir efectos citopticos caractersticos en las muestras de tejido y en los cultivos celulares, incluyendo cambios morfolgicos como lisis celular,
vacuolizacin, sincitios y cuerpos de inclusin. Las muestras
citolgicas pueden ser examinadas para detectar la presencia
de antgenos vricos especficos mediante tcnicas de inmunofluorescencia directa y el genoma vrico puede ser identificado por hibridacin y/o reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) in situ. Este tipo de test al utilizar reactivos
especficos son seleccionados tras un diagnstico diferencial
adecuado.
Microscopa electrnica. La microscopa electrnica no es
un mtodo habitual entre las tcnicas del laboratorio de microbiologa clnica, pero pueden ser usadas para detectar e
identificar algunos virus presentes en la muestra con la suficiente cantidad de viriones, especialmente si se utilizan tcnicas de microscopa inmunoelectrnica.
Rotavirus Heces
Virus rubeola Mdula sea, sangre, heces, respiratorio, oral, orina,
biopsia, lquido amnitico
VVZ Mdula sea, sangre, LCR, respiratorio, piel, ojos,
biopsia
CMV: citomegalovirus; LCR: lquido cefalorraqudeo; VHA: virus de la hepatitis A; VHB: virus
de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VHD: virus de la hepatitis D; VHE: virus de la
hepatitis E; VHH-6: virus del herpes humano tipo 6; VHH-8: virus del herpes humano tipo 8;
VHS: virus del herpes simple; VRS: virus respiratorio sincitial; VVZ: virus de la varicela
zoster.
Modificada de Forman MS, et al11.
Cultivos celulares. Un virus puede crecer en cultivos celulares, huevos embrionados y animales de experimentacin.
Aunque los huevos embrionados an son utilizados en el crecimiento de virus necesarios para la fabricacin de algunas
vacunas, su utilizacin en el aislamiento de virus rutinario ha
sido sustituida por los cultivos celulares. Del mismo modo,
los animales de experimentacin son rara vez utilizados para
el aislamiento de virus.
Determinados tipos celulares son utilizados para la replicacin de los virus, mediante pases de los cultivos infectados
a medio celular fresco que aporta nuevas clulas susceptibles
de infeccin. Se utilizan clulas primarias, obtenidas a partir de rganos mediante disociacin con productos enzimticos, y que admiten un nmero de pases muy limitado; lneas
celulares diploides, capaces de permitir un mayor nmero
pero an limitado de pases y, finalmente, lneas tumorales
inmortalizadas que se caracterizan por la posibilidad de realizar muchos pases sin que se observen signos de senescencia
celular.
El virus es detectado e identificado en el cultivo celular
por la formacin de efectos citopticos, inmunofluorescencia
o anlisis molecular del genoma. En aquellos casos en los que
el crecimiento es muy lento y poco productivo o son virus
muy peligrosos para manejarlos y requieren medidas muy
TABLA 5
ADV (IgM), VEB (IgM), hantavirus (IgM, IgG), VHA (IgM), VHB (IgM, IgG),
VHE (IgM), arbovirus
VHC (IgG), VHD (IgM, IgG), VIH (IgG), HTLV (IgG) parvovirus (IgM)
ADV: adenovirus; HTLV: virus linfotrpico humano; Ig: inmunoglobulina; VEB: virus de Epstein-Barr; VHA: virus de la hepatitis A; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VHD: virus de la
hepatitis D; VHE: virus de la hepatitis E; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana;
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infecciones vricas
TABLA 6
Deteccin
de antgenos
Deteccin de cidos
nucleicos
Microscopa
electrnica
Deteccin de
anticuerpos
Adenovirus
Arbovirus
+ - ++ + +++
Bocavirus
- - +++
- +
Citomegalovirus
Coronavirus
+ + +++
+ ++
Enterovirus/parechovirus
+++ -
Filovirus/arenavirus
+++ -
Hantavirus
+ ++ +++
+ +++
Metaneumovirus
++ +++ +++ + -
Norovirus
- + ++ ++ -
Papilomavirus
- - +++
+ +
Parvovirus
- + +++
+ +++
Poliomavirus
+ ++ +++ ++ +
Poxvirus
Priones
- + ++ + -
Rinovirus
+++ + +++ -
Rotavirus
+++ ++ + -
Virus de Epstein-Barr
++
+++
+++
Virus de la hepatitis A
+++
Virus de la hepatitis B
+++
+++
+++
Virus de la hepatitis C
+++
+++
Virus de la hepatitis D
++
++
+++
Virus de la hepatitis E
++
+++
+ + +++
+ ++
Herpesvirus humano 8
+++
+++
Virus de la gripe
+++
+++
+++
++
Virus Hendra/Nipah
++ ++ +++ + +++
Virus parainfluenza
Virus parotiditis
+++
+ ++ + +++
++
++
++
+++
+++
+
Virus rabia
++ +++ ++ + ++
Virus rubeola
+++
- ++
- +++
Virus sarampin
++ ++ + + +++
discriminar entre virus. Existen diferentes mtodos que permiten diferenciar e identificar cepas vricas y las sondas de
ADN, con secuencias complementarias de regiones especficas del genoma vrico son una herramienta fundamental en
la deteccin de virus. Estas sondas pueden detectar virus
en estado no replicativo, no es posible el cultivo o la deteccin de antgenos mediante test inmunolgicos. Las secuencias genticas vricas pueden reaccionar con sondas complementarias en tejido fijado mediante el uso de la hibridacin
in situ. No obstante, es posible que el nmero de copias de
ADN presentes en la muestra no sea suficiente para ser detectada y, entonces, son necesarias tcnicas de amplificacin
genmica de fragmentos especficos, entre las cuales ha destacado de forma indiscutible la PCR.
La mayora de los laboratorios clnicos utilizan las tcnicas de PCR en el diagnstico de virus en muestras clnicas,
en sus diferentes aplicaciones y formatos. Es una tcnica que
Medicine. 2014;11(49):2885-922891
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ha conseguido adaptarse a la rutina, simplificando y automatizando el proceso sin perder, ms bien al contrario, sensibilidad y especificidad. Mediante la PCR en tiempo real, adems de obtener resultados en menos de una hora, es posible
cuantificar con exactitud la cantidad de copias del gen diana
del virus presente en la muestra, lo que ha conducido a la
determinacin de la carga vrica, esencial en la monitorizacin en los tratamientos y la evolucin de ciertas infecciones
como el VIH, la hepatitis B y C o el citomegalovirus. Como
tcnica complementaria es capaz de sintetizar material genmico idntico en el que puede ser estudiada la secuencia
como una combinacin nica y ser analizada de forma comparativa con un nivel discriminatorio insuperable.
Diagnstico indirecto (serologa)
La respuesta inmune humoral revela la historia de las infecciones de un paciente. Los estudios serolgicos son utilizados para la identificacin de virus que son difciles de aislar
en cultivo y/o que causan infecciones de larga duracin. Es
til para diferenciar serotipos, si la infeccin es aguda o crnica y determinar si la infeccin es primaria o una reinfeccin. La deteccin de anticuerpos de clase IgM especficos,
los cuales suelen estar presentes en las primeras 2-3 semanas
de la infeccin primaria, generalmente es diagnstica de una
infeccin primaria. La seroconversin supone la aparicin de
anticuerpos IgG en pacientes previamente negativos o el incremento en cuatro veces el ttulo de anticuerpos especficos
en dos muestras obtenidas con un periodo de 2-3 semanas de
diferencia durante la fase de convalecencia. Las reinfecciones
o recurrencias causan una respuesta de recuerdo que incrementa el nivel de anticuerpos, de ah que las recurrencias
frecuentes en algunos pacientes con infecciones herpticas
suponen que el nivel de anticuerpos se mantenga a niveles
altos.
Los mtodos serolgicos utilizados en el diagnstico de
las infecciones vricas son muy diversos, incluyendo tcnicas
de aglutinacin, inmunofluorescencia indirecta e inmunoenzimticas, por lo que segn la finalidad de la determinacin
se utilizar la tcnica ms adecuada con una sensibilidad y
especificidad ajustada al objetivo que se pretende con su realizacin. En la actualidad, las tcnicas inmunoenzimticas
quimioluminiscentes tienen excelente sensibilidad y especificidad, son muy automatizables y permiten obtener resultados en menos de una hora.
Sin embargo, la serologa tiene limitaciones que deben
ser reconocidas. La presencia de anticuerpos indica infeccin
previa pero no cundo se ha producido esta. No debe descartarse la posibilidad de resultados falsos positivos y negativos
y, en ocasiones, los anticuerpos estn formando inmunocomplejos con antgenos dificultando su deteccin. Las reacciones serolgicas cruzadas entre diferentes virus pueden originar confusin. No obstante, con un conocimiento profundo
de las tcnicas utilizadas y una eleccin adecuada del mtodo,
junto a la imprescindible valoracin clnica, la serologa es
una asequible y poderosa herramienta diagnstica en determinadas situaciones.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
1. Lecuit M, Eloit M. The human virome: new tools and concepts. Trends
Microbiol. 2013;21:510-5.
2. Lund JM, Hsing L, Pham TT, Rudensky AY. Coordination of early pro
tective immunity to viral infection by regulatory T cells. Science.
2008;320:1220-4.
Immunol. 2005;6:353-60.
4. Virgin HW. Pathogenesis of viral infection. En: Knipe DM, Howley PM, editors. Fields virology. Philadelphia: Lippincott, Williams
2892Medicine. 2014;11(49):2885-92
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ACTUALIZACIN
Palabras Clave:
Resumen
- VIH
- Comorbilidades
Pese a que el mayor acceso al tratamiento antirretroviral ha propiciado una disminucin global
del nmero de nuevas infecciones, la pandemia por el VIH contina siendo un gravsimo problema
mundial de salud pblica. En Espaa la transmisin del VIH es ms frecuente entre hombres que
mantienen relaciones sexuales con hombres y el 46 % de los nuevos diagnsticos son efectuados
de forma tarda. El VIH se caracteriza por infectar muy activamente a los linfocitos T CD4+, provocando una importante reduccin de su nmero, a consecuencia de la cual se producen las infecciones y tumores oportunistas que definen al sida. Asimismo, ocasiona una constante activacin
inmunitaria y un estado inflamatorio crnico que, adems de contribuir notablemente a la deplecin de linfocitos CD4+, originan el proceso de envejecimiento prematuro, el dao multiorgnico y
las neoplasias no definitorias de sida que ocurren en esta enfermedad y que no revierten por completo con el tratamiento antirretroviral.
Keywords:
Abstract
- HIV
- Sida
- Activacin inmunitaria
- Inflamacin crnica
- AIDS
- Immune activation
- Chronic inflammation
- Comorbilities
The access to antiretroviral treatment has contributed to a global decrease in the number of new
HIV infections, although the HIV pandemia continues to be a global challenge. In Spain, HIV
transmission is mainly attributed to sexual relations among men. A 46 % of the new diagnoses has
made lately. HIV infects CD4+ T lymphocytes, inducing an important reduction of the number of
these cells, favoring the opportunistic and neoplastic entities defining AIDS. Likewise, HIV infection
induces a persistent immune activation and a chronic inflammatory state, both implicated in the
decrease of CD4+ T cells number, premature aging, multiorganic damage and non-AIDS defining
neoplasias. The antiretroviral therapy has a limited activity against these immune and inflammatory
activation-related diseases.
Epidemiologa
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el agente
causal del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), se
transmite por tres vas: sexual, parenteral y vertical (durante
el embarazo, el parto o a travs de la lactancia). Existen dos
tipos de VIH: el VIH-1, de amplia distribucin mundial, y el
VIH-2, mucho menos prevalente y circunscrito casi exclusivamente a algunos pases del frica Occidental, por lo que,
en adelante, con la denominacin de VIH nos referiremos al
VIH-1. Segn los ltimos datos publicados por UNAIDS1, a
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Etiopatogenia
Estructura y componentes del VIH
El VIH es un retrovirus de forma esfrica y 100-120 nm de
dimetro que est formado por un ncleo o core, un citoplasma y una membrana externa o envuelta. El core, constituido
a su vez por una matriz y una membrana que la envuelve
(nucleocpside), contiene dos cadenas de ARN, nueve genes
(gag, pol, env, tat, rev, nef, vif, vpr y vpu) que regulan la replicacin viral y tres enzimas (transcriptasa inversa, integrasa y
proteasa) esenciales para el ciclo vital del VIH. Tres de los
mencionados genes codifican la formacin de protenas es-
2894Medicine. 2014;11(49):2893-901
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Entrada
CD4
gp120/gp41
CX
Maduracin
Transcriptasa
inversa
Decapsidacin
ARN vrico
CR
/C
R4
Gemacin
ADN retrotranscrito
total o parcialmente
Complejo de
preintegracin
Ensamblaje
Retrotranscripcin
Vpr
Poro nuclear
complex (NPC)
Integrasa
Integracin
Me
m
nu bra
cle na
ar
Sntesis de
protenas
ARN genmico
Provirus
Latencia
ADN no integrado
ADN celular
Procesamiento
del ARNm
Rev
Elongacin
Fig. 1. Ciclo biolgico del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Tomada de Alcam J, et al.11.
Patogenia y fisiopatologa
La fisiopatologa de la infeccin por el VIH/sida es un proceso sumamente complejo en el que estn involucrados numerosos mecanismos del virus y del hospedador11-13. La secuencia de la misma se inicia, tras atravesar el VIH la barrera
mucosa, con el atrapamiento de este por las clulas dendrticas, las cuales lo transportan por los conductos linfticos aferentes hasta los ganglios linfticos regionales. En ellos, entre
el segundo y tercer da tras de la infeccin, tiene lugar la
presentacin del VIH a los linfocitos CD4+ y la infeccin
Medicine. 2014;11(49):2893-9012895
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solo propicia la destruccin de los linfocitos CD4+ especfiulterior de los mismos. Una semana despus de la infeccin
se produce la diseminacin hematgena del VIH a todos los
cos, sino tambin de los linfocitos T restringidos contra
rganos, la activacin de los linfocitos CD4+, que al pasar del
otros antgenos, de los linfocitos B y de las clulas NK y
estado de latencia al activado se vuelven mucho ms susceppresentadoras de antgenos12.
Adems de esta destruccin celular debida a un efecto
tibles a la infeccin por el VIH, y una rpida y masiva replicitoptico directo y a la apoptosis inducida por protenas vricacin de este, la cual, a su vez, provoca una gran destruccin
cas (gp120, Tat, Vpr, etc.) as como a la propia respuesta inde linfocitos CD4+. Esta es especialmente intensa (60-80 %)
en el tejido linfoide intestinal (lmina propia de la mucosa y
munitaria (linfocitos CD8+, etc.), la deplecin progresiva de
clulas CD4+ obedece tambin a otros mecanismos no desplacas de Peyer), que constituye la diana principal del VIH,
tructivos, entre los que cabe destacar: a) el bloqueo de la proa consecuencia de la cual este resulta profundamente devasduccin y maduracin de sus precursores en el timo y la mtado11,12,14. Ya en esta fase inicial de la infeccin, el VIH se
integra y acantona en sus reservorios celulares (principaldula sea; b) su secuestro en los ganglios linfticos y el bazo;
mente linfocitos CD4+ en estado de reposo).
c) la senescencia y el agotamiento del sistema inmunitario
Entre las semanas 12 y 16 se establece una respuesta inprovocados por la translocacin microbiana intestinal, la remunitaria celular y humoral, con lo que se inicia la fase crplicacin de virus herpes endgenos y el elevado nmero de
nica de la infeccin. No obstante, dicha respuesta inmunitaciclos de divisin celular que incesantemente han de efectuarria resulta insuficiente, ya que, aunque logra reducir la
se para intentar mantener el pool de linfocitos CD4+ (cada da
se produce 1 billn de virones y se destruyen 108-109 billones
replicacin vrica, tanto la actividad citotxica de los linfoci+
de estas clulas18) as como la fibrosis del tejido linfoide11,12.
tos T CD8 y de las clulas NK (natural killer) como la capacidad neutralizante de los anticuerpos especficos frente al
En la etapa inicial de la infeccin predomina la destruccin
VIH son incapaces de controlar la infeccin. Ello se debe a
directa y secundaria a apoptosis, mientras que cuando ya se ha
que este utiliza diversos mecanismos de escape, tales como:
establecido la respuesta inmunitaria intervienen tambin los
latencia en reservorios celulares, en los que est a salvo de las
otros mecanismos antedichos, los cuales llegan a ser los preclulas CD8+, inhibicin por Nef de la expresin de CD4 y
ponderantes en las fases avanzadas de la enfermedad.
HLA, gran variabilidad estructural de la envuelta, enmascaPor ltimo, la inflamacin crnica resultante de la activaramiento de los eptopos de neutralizacin, evolucin de vacin inmunitaria, a travs de la secrecin de citoquinas proriantes con mutaciones en los sitios cruciales para la interacinflamatorias (interleucina 6 [IL6], factor de necrosis tumocin con HLA del hospedador, etc., que lo protegen de la
ral alfa [TNFa], etc.) y factores procoagulantes, origina dao
accin de los anticuerpos13.
endotelial y tisular sistmico, los cuales, a su vez, causan arComo consecuencia de la deplecin de linfocitos CD4+
teriosclerosis y diversas enfermedades no definitorias de sida
en el tejido linfoide intestinal se produce un paso continuo
(fig. 2)13. El papel central de la activacin inmunitaria en la
de bacterias y otros microorganismos
(translocacin microbiana) a travs de
la mucosa intestinal. Esta translocacin
VIH
microbiana origina una hiperactivacin persistente del sistema inmunitario15, la cual es responsable de una maDeplecin CD4
Deplecin CD4
yor activacin de los linfocitos CD4+, y
Lesin mucosa
esta, a su vez, de un incremento de la
Mal control de patgenos
replicacin vrica y de la destruccin
Alteracin de la barrera
de los propios linfocitos CD4+, espeintestinal
cialmente de los del tejido linfoide inEnfermedades oportunistas
testinal, que se encuentran activados
asociadas a SIDA
Traslocacin bacteriana
por la gran sobrecarga antignica a la
que constantemente estn expuestos.
De esta forma se cierra el crculo vicioMal control de patgenos
ACTIVACIN INMUNE
so que lleva a la debacle al sistema inmunitario16. Hay que resaltar que esta
destruccin afecta esencialmente a los
Disminucin de funcin tmica
Inflamacin
linfocitos de fenotipo memoria (esDisfuncin linfocitaria T y B
Lesin tisular
Deplecin CD4
pecializados en el reconocimiento de
Fibrosis ganglionar
Coagulopata
antgenos extraos), pues para adquirir
esta funcin deben estar activados, y
Enfermedades (neoplasias, envejecimiento)
sobre todo a los especficos frente al
no asociadas a SIDA
VIH, con lo cual este aniquila de forma
preferente los linfocitos encargados de
Fig. 2. Patogenia de la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y papel de la activacin
reconocerlo, aumentando as el escape
inmunitaria crnica en el mismo. CMV: citomegalovirus; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. Adapa la respuesta inmunitaria11,12,17. No
tada de Klatt NR, et al.31.
obstante, la activacin inmunitaria no
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Historia natural
La infeccin por el VIH consta de dos etapas: a) aguda o
primaria, de 12-24 semanas de duracin y b) crnica, de 7-10
aos de promedio. Desde un punto de vista clnico, esta ltima puede subdividirse, a su vez, en una fase silente y otra
sintomtica, cuya parte ms avanzada es el sida.
Fase aguda
Infeccin aguda
A partir de la primera semana ya puede detectarse la presencia de una carga vrica elevada, la cual refleja la intensa replicacin del VIH que ocurre en ese momento debido a la
inexistencia de una respuesta inmunitaria especfica. Por ello,
y pese a la alta concentracin de virus que existe, no se detectan anticuerpos especficos frente al VIH durante un lapso de
4-12 semanas (periodo ventana o de eclipse), hecho de gran
relevancia diagnstica. Debido a la elevada viremia, el riesgo
de transmisin del VIH es muy alto durante esta fase de la
infeccin22,23, lo que tiene importantes implicaciones epidemiolgicas. Asimismo, se detecta una deplecin ms o menos
cuantiosa de linfocitos CD4+ en sangre perifrica, resultado
de la destruccin de los mismos por el propio VIH, que es
mucho ms intensa en el tejido linfoide intestinal (fig. 3).
Entre las semanas 12 y 16 aparece la respuesta inmunitaria especfica, la cual, pese a ser deficiente, logra reducir la
Sida
108
Viremia plasmtica
(copias ml de plasma)
107
106
105
104
103
Riesgo de transmisin
102
Diversidad viral
10
700
Nmero de clulas/ttulo
600
500
CD8+ citotxico
Clulas T
400
300
CD4 + clulas T
200
100
CD4+ agotamiento en GALT
0
Semanas
Aos
Fig. 3. Evolucin virolgica e inmunolgica de la infeccin por el VIH. Tomada de Simon V, et al.24.
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Infeccin crnica
Durante gran parte de ella la carga vrica se mantiene en
niveles similares al del antedicho set point, aunque vuelve a
aumentar cuando se llega a la fase de sida. Tras recuperarse
parcialmente al final de la fase aguda, el nmero de linfocitos
CD4+ en sangre perifrica inicia una cada paulatina (habitualmente de 50-60 clulas/ml/ao), que persiste durante
todo el periodo de infeccin crnica, en la cual se mantiene
la profunda deplecin de los mismos a nivel intestinal (fig. 3).
Desde una perspectiva clnica, la fase silente de la infeccin
crnica se caracteriza por la ausencia total de sntomas o, a lo
sumo, por la presencia de pequeas adenomegalias en las cadenas ganglionares cervicales. Transcurrido cierto tiempo,
por lo general varios aos, y coincidiendo con que la cifra de
linfocitos CD4+ desciende por debajo de 350-300 clulas/ml,
suelen presentarse algunas enfermedades oportunistas menores. Ms tarde (promedio de 7-10 aos), cuando la cifra
de linfocitos CD4+ cae por debajo de 200 clulas/mm3, aparecen las enfermedades oportunistas definitorias de sida.
La duracin de esta etapa crnica vara considerablemente de unos pacientes a otros y depende del nivel de viremia
existente durante la misma. Los factores que modifican la
historia natural de la infeccin por el VIH, y por tanto su
duracin, se clasifican en tres grupos, segn dependan del
hospedador, del propio VIH o de la presencia de coinfecciones. Entre los primeros destacan determinados haplotipos de
HLA, estrechamente correlacionados con la progresin o no
progresin de la enfermedad, y diversas variantes genticas
que alteran la expresin de los correceptores celulares CCR5
o CCR212. Entre los relativos al VIH cabe mencionar: la variabilidad antignica del mismo, la infeccin por virus con
tropismo CXCR4, los cuales tienen la capacidad de formar
sincitios y de ser ms citopticos, determinadas mutaciones o
deleciones en sus genes, etc. Entre las coinfecciones merecen
destacarse las producidas por el virus de la hepatitis C, la
tuberculosis y el virus herpes simple tipo 2.
En funcin de la velocidad de progresin a sida, los pacientes pueden ser agrupados en tres categoras: a) progresores rpidos (5-10 %) que desarrollan sida en un lapso de
1-5 aos; b) progresores tpicos (80-85 %) que tardan
7-10 aos de promedio y c) progresores lentos (5-15 %), en
los que la evolucin se demora ms tiempo. En el extremo
ms favorable se hallan los denominados controladores de
lite (menos del 1 %), individuos que se caracterizan por
tener una mayor presencia de alelos HLA protectores y una
vigorosa respuesta de clulas CD8+, y que, en ausencia de
TAR, mantienen la carga vrica plasmtica por debajo de 50
Estadios de la infeccin
Tradicionalmente se clasificaba a la infeccin por el VIH en
tres estadios clnicos, segn que la persona infectada se hallase en la fase de infeccin aguda, estuviese asintomtica o
mostrase adenomegalias (estadio A), presentase eventos relacionados con la infeccin por el VIH pero no definitorios
de sida (estadio B), o bien enfermedades oportunistas definitorias de sida (estadio C o sida). De forma simultnea, se
catalogaba en tres categoras inmunolgicas (I, II y III),
segn que el recuento de linfocitos CD4+ fuese mayor de
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TABLA 2
Linfocitos CD4+a
Estadioa
Diagnstico
de laboratorio
N clulas/l
EDSbc
Candidiasis esofgicab
> 500
> 29
Ausente
200-499
14-28 Ausente
3 (sida)
< 200
< 14
Presente ( 1)
Criptococosis extrapulmonar
SD
SD
SD
Desconocido +
500 clulas/ml, estuviese comprendido entre 201 y 499 clulas/ml o fuese menor de 200 clulas/ml, respectivamente.
Pero en 2008 los Centers for Diseases Control (CDC) revisaron la clasificacin de la infeccin por el VIH y la combinaron con la definicin de caso y de sida33. La nueva clasificacin para adultos y adolescentes mayores de 13 aos
(tabla 1) exige un diagnstico de laboratorio confirmado y
comprende cuatro estadios, tres de ellos (1, 2 y 3) correlativos en funcin de la situacin inmunolgica y clnica y
otro denominado desconocido que engloba a los pacientes carentes de informacin respecto al nmero y porcentaje de linfocitos CD4+ y la existencia de enfermedades definitorias de sida (tabla 2)33.
que, para descartar estos por completo, todo resultado positivo debe ser ratificado mediante una prueba confirmatoria35.
Para poder efectuar el diagnstico en lugares donde no
es posible hacerlo con las tcnicas habituales de cribado o en
situaciones en las que urge saber si una persona est infectada o no, pueden realizarse pruebas serolgicas de deteccin
rpida (dot-blot, aglutinacin, etc.) que no necesitan aparatos
y mantienen una buena sensibilidad y especificidad diagnsticas. Con el mismo fin, se ha desarrollado una prueba de
deteccin rpida en saliva (OralQuick), aunque es preciso
tener en cuenta que todo resultado positivo de la misma debe
ser confirmado con las tcnicas diagnsticas habituales34.
En lo que respecta a las pruebas confirmatorias, la ms
utilizada es el Western blot (WB), que detecta anticuerpos
frente a las glicoprotenas de la envoltura gp160, gp120 y
gp41, a las codificadas por el gen gag p55, p24 y p17 y a las
protenas enzimticas p66, p51 y p311. Dichas protenas se
separan mediante electroforesis y se transfieren a una membrana de nitrocelulosa sobre la que se aade el suero del paciente. Si este posee anticuerpos frente a una determinada
protena, se origina una banda en el sitio correspondiente35.
El resultado de la prueba de WB puede ser: positivo (presenMedicine. 2014;11(49):2893-9012899
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retrospectiva. Los sntomas ms habituales son: fiebre o febrcula (60-75 %), astenia (30-68 %), mialgias (18-49 %),
exantema (8-48 %), cefalea (47 %), odinofagia (16-40 %),
adenomegalias (6-39 %), artralgias (30 %), sudoracin nocturna (28 %), diarrea (17-27 %) y vmitos (20 %)36-38 que,
combinados entre s, conforman tres sndromes principales:
pseudogripal, mononuclesico y febril-exantemtico. Las
manifestaciones clnicas suelen aparecer entre la primera y la
cuarta semana tras la infeccin, coincidiendo con la fase de
viremia elevada, y generalmente duran unos pocos das. Con
mucha menor frecuencia cursa con complicaciones neurolgicas (meningoencefalitis, mielitis, polirradiculoneuritis,
etc.), y ms raramente an con infecciones oportunistas graves (neumona por Pneumocystis jiroveci, candidiasis esofgica,
retinitis por citomegalovirus, etc.) debidas a una linfopenia
CD4+ muy profunda. Los sntomas clnicos pueden acompaarse de anomalas inespecficas de laboratorio tales como
trombopenia, leucopenia, elevacin de las transaminasas, etc.
Tanto la mayor intensidad como un mayor nmero de
sntomas durante la infeccin aguda se asocian con un set
point de carga vrica ms elevado al final de la misma y con
una progresin ms rpida a sida16,37,39. Pese a la trascendencia que la deteccin de la primoinfeccin tiene para la prevencin de la transmisin del VIH22,23 y de la progresin de
la enfermedad37,39, en la mayora de los casos, dada la inespecificidad y trivialidad de su cuadro clnico, el diagnstico de
la misma no llega a efectuarse. Para evitar esta circunstancia
es preciso tener siempre un alto ndice de sospecha. A este
respecto, la presencia de un sndrome vrico en adultos, bien
sea pseudogripal, mononuclesico o exantemtico, debe hacer considerar la posibilidad de una primoinfeccin por el
VIH, especialmente en individuos que hayan tenido exposiciones de riesgo para la transmisin de este. El mtodo diagnstico ms sensible de primoinfeccin por el VIH es la deteccin de cidos nucleicos vricos, puesto que las pruebas
serolgicas son negativas hasta que no se desarrollen anticuerpos especficos, lo que generalmente ocurre varias semanas ms tarde (periodo ventana).
Por ltimo, en lo que respecta a la terapia de la infeccin
aguda, el inicio generalizado del TAR en esta fase es an
controvertido, pues sus potenciales beneficios clnico-inmunolgicos a largo plazo son desconocidos. No obstante, por
todo lo antedicho, se recomienda iniciarlo en pacientes sintomticos cuyas manifestaciones clnicas duren ms de una
semana, presenten afectacin neurolgica o de cualquier
otro rgano, o bien sufran enfermedades oportunistas relacionadas con la inmunodeficiencia celular40. Asimismo, tanto
en pacientes con sntomas como sin ellos, se recomienda iniciar el TAR cuando el recuento de linfocitos CD4+ sea inferior a 350/ml o el tropismo vrico sea no-R5 (R4 o dual), as
como en las mujeres embarazadas cuya infeccin ocurra durante la gestacin y en todas las dems circunstancias que,
con independencia de la cifra de linfocitos CD4+, constituyen indicaciones para el inicio del TAR durante la infeccin
crnica40. Cuando se inicia el TAR, se recomienda hacerlo
siempre tras haber efectuado sendas pruebas genotpicas de
resistencia y de tropismo vrico, con los mismos regmenes
que en la infeccin crnica y tambin, al igual que en esta,
administrarlo por tiempo indefinido40.
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Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
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ACTUALIZACIN
Palabras Clave:
Resumen
- VIH
Dada la eficacia del tratamiento antirretroviral actual, las infecciones en pacientes cumplidores
han disminuido su incidencia, cobrando importancia la enfermedad neoplsica. Los tumores son
con frecuencia la primera manifestacin de la infeccin, especialmente los definitorios de sida, si
bien otras neoplasias se presentan con mayor frecuencia en estos pacientes. Se describe la forma
de presentacin, el diagnstico, el tratamiento y la prevencin de los ms prevalentes. Las infecciones que presentan estn relacionadas con el nivel de linfocitos CD4 y la profilaxis de infecciones oportunistas; el tratamiento no ha variado mucho, pero s el diagnstico, pues tenemos disponibles nuevas tcnicas que debemos saber interpretar. Las enfermedades reumatolgicas son menos
prevalentes, pero haremos un repaso de las ms frecuentes y su forma de presentacin.
- Tumores
- Infecciones
- Enfermedades reumticas
Keywords:
Abstract
- HIV
- Tumors
- Infections
- Rheumatic diseases
Given the efficacy of current antiretroviral therapy, infections incidence in compliant patients has
decreased, arising frequency of neoplastic disease. Tumors are often the first complication of HVI
infection, especially AIDS-defining malignancies, although other tumors occur more frequently in
these patients. We describe the presentation, diagnosis, treatment and prevention of the most
prevalent. Infections are related to the level of CD4 lymphocytes and prophylaxis for opportunistic
infections; treatment has not changed much, but new techniques for diagnosis are available, which
interpretation is important to know. Rheumatologic diseases are less prevalent, but we review the
most frequent and its presentation.
VIH y tumores
Inicialmente, la mayor parte de las complicaciones que presentaban los enfermos con sndrome de inmunodeficiencia
adquirida (sida) eran de origen infeccioso. En los ltimos
aos, debido al uso de la terapia antirretroviral de gran actividad (TAR) y a la profilaxis de las principales infecciones oportunistas, ha aumentado la supervivencia y han cobrado protagonismo enfermedades de tipo tumoral, entre otras. En la
actualidad, se diagnostica algn tipo de cncer en un 25-40 %
de los pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH) presentando una mortalidad prxima al 30 %, mientras que en las pocas previas a la TAR solo el 10 % de las
muertes en esta poblacin era de origen tumoral1.
Tres neoplasias se consideran definitorias de sida por su elevadsima incidencia en pacientes con infeccin por el VIH
desde el principio de la epidemia.
Sarcoma de Kaposi
El sarcoma de Kaposi (SK) es un tumor vascular multifocal
asociado al virus herpes humano tipo 8 (VHH-8). Afecta
fundamentalmente a varones homosexuales (HSH), habitualmente con recuentos bajos de linfocitos CD4 y antes de
haber iniciado la TAR2. Ocasionalmente el SK puede aparecer tras el inicio de la TAR en pacientes muy inmunodeprimidos, debido al sndrome de reconstitucin inmune (SRI).
2902Medicine. 2014;11(49):2902-11
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enfermos, salvo lesin extensa pulmonar. Sin embargo, estudios recientes han asociado la presencia de ADN de VHH-8
en plasma con un mayor riesgo de muerte y la necesidad de
tratamiento sistmico4.
El TAR, por s solo, puede ser efectivo hasta en el 30 %
de los pacientes, independientemente del rgimen usado, necesitando una media de 3-9 meses para valorar su respuesta.
El tratamiento local se reserva para aquellos que no toleran
el tratamiento sistmico o para el tratamiento sintomtico de
lesiones concretas (esttica, dolor, crecimiento exagerado):
ciruga, vinblastina intralesional para pequeos ndulos, radioterapia para lesiones mayores o gel de alitretinoina al 0,1
% administrado por el propio paciente. Para decidir si asociar quimioterapia al tratamiento se tienen en cuenta los criterios de Stebbing5 y Bower3 (tabla 1). Los frmacos quimioterpicos usados como primera opcin por su eficacia y
tolerabilidad son doxorubicina liposomal o daunorubicina
liposomal en monoterapia; paclitaxel se reserva como frmaco de segunda lnea si hay fracaso de los anteriores6. Lenali-
TABLA 1
Resumen de los procedimientos diagnsticos y teraputicos en las neoplasias definitorias de sida, la neoplasia cervical intraepitelial y el linfoma de Hodgkin
Neoplasia
Diagnstico
Tratamiento
Sarcoma de Kaposi
Linfoma no hodgkininano
sistmico
Citologa LCR, serologa TXP, PCR para CMV, virus JC, y estudio de
micobacterias
Corticoides
Linfoma de Hodgkin
Neoplasia cervical
intraepitelial
ABVD: adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbacina; CHOP: ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona; CIN: neoplasia cervical intraepitelial; CMV: citomegalovirus; CODOX-M/IVAC:
ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, metotrexate, alternado con ifosfamida, etopsido, citarabina; EPOCH: etopsido, adriamicina, vincristina, ciclofosfamida, prednisona; hyperCVAD: ciclofosfamida
hiperfraccionada, vincristina, doxorubicina, dexametasona; LCR: lquido cefalorraqudeo; PCR: reaccin en cadena de polimerasa; PET con 18 FDG: tomografa emisin de positrones con 18
fluorodesoxiglucosa; RMN: resonancia magntica nuclear; SPECT: tomografa de emisin de fotn nico; TAC: tomografa axial computadorizada; TXP: toxoplasma; VEB: virus Epstein-Barr; VHB: virus
hepatitis B; VHH: virus herpes humano; VPH: virus papiloma humano
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domida, un frmaco antiangiognico, obtuvo resultados preliminares esperanzadores pendientes de confirmacin (clinical
trial: NCT01057121).
Linfomas no hodgkinianos
La infeccin por el VIH aumenta notablemente el riesgo de
desarrollar linfomas, especialmente cuanto menor sea el recuento de linfocitos CD47. Desde el uso de la TAR, al mejorar la inmunidad, se ha observado un mejor pronstico de los
pacientes y una disminucin de la incidencia del linfoma
primario del sistema nervioso central (LPSNC), aunque no
tanto del linfoma B difuso de clula grande (LBDCG) debido a que su incidencia aumenta con la edad y los pacientes
con infeccin por el VIH tienen una larga supervivencia gracias al TAR8.
Prcticamente la totalidad son linfomas tipo B, con el
virus de Epstein-Barr (VEB) implicado en la etiopatogenia
de la mayora de estos casos. Se pueden clasificar desde un
punto de vista didctico en dos grupos: a) linfomas no hodgkinianos (LNH) con afectacin sistmica que incluye al
LBDCG (73 %), linfoma de Burkitt (LB) (19 %) y linfoma
primario de cavidades (LPC) (4 %) y b) LPSNC limitado al
eje craneoespinal.
Anticiparse al diagnstico es obviamente complicado,
pero se ha observado que un descenso de la cifra de linfocitos
CD4 en pacientes que mantienen carga vrica indetectable
tomando TAR, junto a un aumento de las cadenas ligeras en
plasma puede preceder al desarrollo del LNH9.
Aunque solo sea orientativo, el LB puede aparecer en
gente ms joven y con una cifra de linfocitos CD4 ms elevada (ms de 200 clulas/mm), el LBDCG en aquellos con
un recuento menor de 100 CD4/mm3 y el LPSNC en los
que presentan menos de 50 CD4/mm3. La gran mayora suelen tener una presentacin agresiva (80-90 %), con frecuente
afectacin extraganglionar (pulmonar y pleural, estmago,
hgado, mdula sea, sistema nervioso central [SNC]) y con
sntomas B (fiebre, sudoracin nocturna y prdida involuntaria de peso superior a 10 % en seis meses).
El diagnstico tiene que ser gil y
rpido. El LNH en su presentacin clnica y radiologa bsica es prcticamente indistinguible de la tuberculosis
(TBC) y otras micobacteriosis diseminadas en estos pacientes. Se requiere
un estudio microbiolgico respiratorio
de heces y orina que descarte la TBC y
obtener lo antes posible una muestra
por puncin con aguja fina (PAAF) de
alguna adenopata accesible que podr
orientar el diagnstico (fig. 1), independientemente de que se deba conseguir una adenopata completa para un
resultado anatomopatolgico definitivo. La tabla 1 resume las pruebas complementarias a realizar. Se aconseja
realizar, aunque no es imprescindible, Fig. 1. Radiografa de trax que muestra adenopatas mediastnicas, hiliares y supraclaviculares, con infiltrado
en lngula que borra silueta cardiaca y derrame pleural izquierdo, tanto el linfoma como la tuberculosis pueden
una tomografa por emisin de posi- dar esta imagen. La puncin aspiracin de una adenopata dar un patrn compatible con tuberculosis (imagen
trones (PET) con 18 fluorodesoxiglu- superior derecha, que muestra dos granulomas) o linfoma (imagen inferior derecha).
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datos agrupados de varios estudios confirman una mejor supervivencia total y libre de enfermedad en pacientes con infeccin por el VIH tratados con esquemas que incluyan rituximab si la cifra de linfocitos CD4 es mayor de 50 clulas/
mm3 13; debe asociarse profilaxis de infecciones oportunistas
y descartar hepatitis B activa. Metotrexate se usar en una
dosis profilctica en el LNH, y repetidas dosis en caso de que
haya afectacin del SNC en el momento del diagnstico. El
auto-TPH (trasplante de progenitores hematopoyticos) podra utilizarse como tratamiento de rescate en LNH y LH en
recada en condiciones de sensibilidad a la quimioterapia,
buen control de la infeccin por el VIH, buen estado general
y ausencia de comorbilidad importante. Actualmente, se estudia la posibilidad de considerar el uso del auto-TPH como
tratamiento de consolidacin de la primera remisin completa en los LNH con factores de mal pronstico e IPI elevado, en el seno de estudios clnicos8.
Carcinoma cervical uterino invasivo
Tanto la neoplasia cervical intraepitelial (CIN) (enfermedad
asociada al VIH y precursora del carcinoma) como el carcinoma cervical invasivo (definitorio de sida) son ms frecuentes en mujeres con infeccin por el VIH, y se deben a la
infeccin por virus de papiloma humano (VPH), especialmente por genotipos oncognicos: 16, 18, 33, 35, 52, 53. La
prevalencia aumenta a menor nmero de linfocitos CD4,
que condiciona la persistencia de la infeccin (mayor grado
de replicacin del VPH e integracin en clulas epiteliales de
crvix y ano) y la progresin hacia cncer. El tabaquismo
tambin est muy relacionado con esta neoplasia3, por lo que
su abandono est muy recomendado.
Los sntomas ms frecuentes son flujo y/o sangrado vaginal y hemorragia postcoital. Sin embargo, en la mayora de las
ocasiones y salvo en situaciones de enfermedad muy avanzada, las pacientes estn asintomticas en el momento del diagnstico (como ocurre con la CIN), llegndose al diagnstico
en una exploracin ginecolgica de rutina. Como ambas patologas son secuenciales, el diagnstico debe ser precoz desde que se conoce la infeccin por el VIH, con la temporalidad
descrita en la tabla 1. La citologa (test de Papanicolau) puede
realizarse en centros de Atencin Primaria, y puede ser normal o patolgica. En caso de citologa patolgica (ASCUS:
clulas epiteliales escamosas de significado incierto, LSIL:
lesin escamosa intraepitelial de bajo grado, HSIL: de alto
grado; esta clasificacin tambin se usa para la patologa anal),
la paciente ser remitida a un centro especializado para realizar colposcopia (visualizacin con actico) y biopsia (CIN 1:
lesin de bajo grado, CIN 2: lesin de alto grado con afectacin de los dos tercios basales del epitelio, CIN 3: lesin de
alto grado que afecta a todo el epitelio, carcinoma in situ); en
funcin del resultado o de que se observe macroscpicamente una lesin neoplsica, se realiza un tratamiento en funcin
de la estadificacin3,14. Se han descrito discordancias entre la
citologa y los resultados de la colposcopia, con falsos negativos en la citologa15, por lo que algunos autores, pero no las
guas habituales, recomiendan realizar una colposcopia rutinaria en pacientes con infeccin por el VIH3,14.
El tratamiento no difiere del que se realiza en mujeres sin
infeccin por el VIH, pero su enfoque debe ser, en la mayora
de las ocasiones, ms agresivo, porque son pacientes ms jvenes y con una esperanza de vida mayor gracias al TAR. El
pronstico depende de la precocidad del diagnstico, y el
tratamiento se basa en la ciruga y la radioterapia.
A diferencia de las anteriores neoplasias, el TAR no modifica la incidencia ni evolucin del carcinoma invasivo, por
lo que algunos autores postularon que se excluyese como
neoplasia definitoria de sida16; de cualquier manera, el TAR
est siempre indicado segn las guas de tratamiento de la
infeccin por el VIH.
Por su relacin directa con la infeccin con el VPH y la
demostracin de la eficacia de la vacuna frente a dicho virus
en la poblacin inmunocompetente, hay autores que recomiendan su utilizacin de forma rutinaria en pacientes con
infeccin por el VIH. En Espaa, actualmente existen dos
vacunas disponibles, una de ellas protege contra los virus tipo
6, 11, 16 y 18 y, la otra contra los tipos 16 y 18. Queda por
establecer el momento adecuado de la vacunacin y la duracin de la proteccin14.
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Pacientes
Procedimiento
Intervalo de estudio
Anal
Hombres homosexuales
Tacto rectal citologa anal
Desconocida: defendida
1-3 aos
por algunos expertos
Mama
Mujeres 50-70 aos
Mamografa
Disminuye la mortalidad
1-3 aos
por cncer de mama
Colorrectal
Pacientes 50-75 aos
Disminuye la mortalidad
1-3 aos
de cncer colorrectal
Comentarios
Si citologa con alteraciones:
rectoscopia
El beneficio es marginal
Hepatocelular
Pacientes con cirrosis
Ecografa
Diagnstico ms precoz
para mejorar la capacidad
de eliminacin quirrgica
Cada 6 meses
Prstata
Hombres > 50 aos
Tacto rectal PSA
Cncer anal
Est asociado a la infeccin por VPH, especialmente por
los tipos 16 y 18, su comportamiento en el epitelio transicional del canal anal es similar al observado en el cuello de
tero, frecuentemente multifocal y con los mismos hallazgos citolgicos e histolgicos, por lo que se mantiene una
nomenclatura y una clasificacin similares (ASCUS, HSIL,
LSIL para la citologa y AIN 1, 2 o 3 para los hallazgos de
biopsia). En los pacientes con infeccin por el VIH hay una
mayor prevalencia y persistencia de infeccin anal y progresin de las lesiones hacia cncer ms rpida. Se ha detectado infeccin por el VPH hasta en el 93 % de los HSH
con infeccin por el VIH y en el 61 % de los HSH sin dicha
infeccin21. El TAR no disminuye el aclaramiento del VPH
ni la frecuencia de displasia, pero s aumenta la esperanza
de vida lo suficiente para que estas lesiones terminen derivando en cncer, pues cuanto mayor es el tiempo transcurrido desde el diagnstico de la infeccin por el VIH, mayor es el riesgo de cncer22. Ante esta situacin, la mayora
de los expertos, incluido el Grupo Espaol de estudio de
SIDA23, recomiendan un diagnstico y tratamiento precoz
de las lesiones displsicas, realizando una citologa anal
anual en HSH y mujeres con CIN3 o carcinoma cervical in
situ y, en caso de ser patolgica, anoscopia de alta resolucin para detectar, biopsiar y tratar las lesiones AIN2-3,
preferiblemente con termocoagulacin; en grados menores
se recomiendan revisiones cada tres o seis meses. Pero algunas sociedades an no la recomiendan, ya que no est
demostrado que el cribado y el tratamiento disminuyan la
incidencia de cncer anal, y tampoco la relacin coste/efectividad; algunos tratamientos podran ser innecesarios y no
estn exentos de efectos secundarios (estenosis, dolor, sangrado).
En ocasiones, el paciente ya se presenta con lesiones
avanzadas, palpables al tacto rectal, en cuyo caso se debe realizar una estadificacin mediante una tomografa computadorizada (TC) y abordaje teraputico multidisciplinar (ciruga, quimioterapia y/o radioterapia).
Para la prevencin es fundamental el abandono del tabaco, pues aumenta 8 veces el riesgo de cncer anal. Aunque ya
hay datos de la eficacia de la vacuna frente al VPH para prevenir lesiones asociadas al VPH en varones24, su uso an no
est aprobado en Espaa.
Linfoma de Hodgkin
Presenta una incidencia 11 veces superior a la de la poblacin
general, se asocia a infeccin previa por VEB en la mayora
de los casos (80-100 %) y suele ser del tipo celularidad mixta
y deplecin linfocitaria8. Habitualmente se presenta en fase
avanzada, con sntomas B y afectacin extraganglionar (mdula sea). En la actualidad no hay ningn mtodo de cribado definido. El diagnstico, estadificacin y tratamiento se
realizan igual que en los pacientes sin infeccin por el VIH
(tabla 1). En la actualidad, gracias al TAR el pronstico casi
se ha igualado al de los pacientes sin infeccin por el VIH: la
eficacia del TAR es un factor pronstico independiente de
respuesta al tratamiento del linfoma y mayor supervivencia
libre de enfermedad, por lo que todos los pacientes deben
recibir tratamiento antirretroviral.
Cncer de pulmn
Es la neoplasia no definitoria de sida ms prevalente en la
actualidad, se diagnostica unos diez aos antes que en los
pacientes sin infeccin por el VIH, y el adenocarcinoma es el
tipo histolgico ms frecuente25. El tabaquismo es un factor
clave, ms frecuente en los pacientes con infeccin por el
VIH, pero incluso ajustando por este factor, la incidencia sigue siendo 2-4 veces superior que en la poblacin general;
una posible explicacin seran las frecuentes infecciones respiratorias y la inflamacin en los pacientes con infeccin por
el VIH, que actuaran concomitantemente con el tabaquismo26. El diagnstico, estadificacin y tratamiento se realiza
igual que en poblacin general, pero se ha de tener en cuenta que la PET puede ser difcil de interpretar, sobre todo en
pacientes con mayor inmunodepresin que puedan presentar
otra patologa concomitante3. El TAR no parece tener influencia en la incidencia y gravedad en esta neoplasia.
La estrategia de diagnstico precoz no est definida en
estos pacientes, si bien parece razonable realizar una radiologa peridica de trax en pacientes con consumo acumulado
de tabaco elevado (ms de 40 aos, fumador de ms de 30
paquetes al ao) o enfermedad pulmonar obstructiva crnica
(EPOC). El papel de la TC de trax como diagnstico precoz est todava por definir en la poblacin general (se estima
un gasto de 90.000 dlares para prevenir una muerte) y, aunque parece razonable pensar que sera ms coste/efectivo en
pacientes con infeccin por el VIH al tener mayor prevalen-
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VIH e infecciones
Su incidencia ha disminuido drsticamente con la accesibilidad al TAR, salvo la TBC, que sigue siendo ms frecuente en
estos pacientes. Aparte de las infecciones que afectan a la poblacin general, se tendrn en cuenta las infecciones oportunistas clsicamente ligadas a esta enfermedad en funcin de
Profilaxis y vacunas
La profilaxis antiinfecciosa y las vacunaciones28-30 sern tratadas en el protocolo especfico (profilaxis antiinfecciosa) en
esta misma unidad temtica.
TABLA 3
Etiologa ms probable en distintos procesos infecciosos en pacientes con infeccin por el VIH segn los sntomas de presentacin
Sntomas
Oftalmolgicos
Neurolgicos (convulsiones,
TC y/o RM
Normal/afectacin difusa
focalidad motora/sensitiva,
Puncin lumbar
trastorno del comportamiento)
(si no contraindicada)
Lesin nica o mltiple,
con efecto masa
Diarrea
Coprocultivos, estudio parsitos en heces
Toxina Clostridium difficile
Hemocultivos
Disfagia
Exploracin oral
Endoscopia oral (si no muguet o fracaso al tratar candida)
Subaguda o crnica Similar al anterior
(> 7 das)
Serologa de atpicas
Estudio Pneumocystis jirovecii (esputo inducido o muestras
por fibrobroncoscopia
Adenopatas
Radiografa simple de trax y ecografa abdominal
Serologa (toxoplasma, sfilis, leishmania, CMV)
PAAF (prioritario, ver figura 1) biopsia (microbiologa e histologa)
Pancitopenia
Hemocultivos
Radiografa simple de trax y ecografa abdominal
Frotis sanguneo y estudio de mdula sea (microbiologa e histologa)
Leishmaniasis visceral
Micobacterias atpicas y Mycobacterium tuberculosis
CMV (PCR), parvovirus B16 (serologa)
Sndrome hemofagoctico
Los siguientes grmenes causan la patologa descrita segn cifra de linfocitos CD4:
< 200/mm3: Pneumocystis jirovecii, Candida spp., VHS, virus JC (leucoencefalopata multifocal progresiva), Leishmaniasis.
< 100/mm3: Toxoplasma gondii, Crytococcus, Cryptosporidium spp., Mycrosporidium, aspergilosis.
< 50/mm3: Mycobacterium avium complex (MAC), CMV.
CMV: citomegalovirus; LMP: leucoencefalopata multifocal progresiva; PCR: reaccin en cadena de polimerasa; PAAF: puncin aspiracin con aguja fina; RMN: resonancia magntica nuclear, TAC:
tomografa axial computadorizada; VHS: virus herpex simple; VVZ: virus varicela zoster;
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Diagnstico
En el diagnstico de infecciones actualmente est muy extendido el uso de PCR-RT (reaccin en cadena de polimerasa en
tiempo real), consiguiendo resultados mucho ms rpidos y
fiables que los medios usados anteriormente, pero no debemos olvidar sus limitaciones. Muy utilizada en el anlisis del
LCR, en general tiene una alta especificidad (mayor del 95
%) para los grmenes disponibles, pero la sensibilidad es
variable: ms del 80 % para CMV, VEB, virus del herpes simple (VHS) y virus de la varicela zoster (VVZ), entre 50-75 %
para virus JC y muy variable (33-90 % dependiendo de la
carga bacteriana y la tcnica usada) para M. tuberculosis31, de
tal manera que un resultado negativo no siempre puede excluir el diagnstico.
El uso de PCR-RT (Xpert MTB/RIF, capaz de detectar
resistencia a rifampicina) en esputo tiene tambin sus limitaciones: la sensibilidad global en pacientes con infeccin por
el VIH es del 80 %, pero en los casos de baciloscopia negativa baja al 67 %, la especificidad en ambos casos es del
98 %32. En muestras extrarrespiratorias no est validado,
aunque lo usemos ocasionalmente, por lo que la interpretacin de resultados debe hacerse con mucha cautela, especialmente los resultados negativos. En caso de sospecha de infeccin tuberculosa extrapulmonar, debemos solicitar
baciloscopia y cultivo de sangre, heces u orina, que aunque
tengan baja sensibilidad, son fciles de procesar.
El CMV puede diagnosticarse por la presencia de cuerpos
de inclusin tpicos (por tincin directa o inmunohistoqumica) en muestras remitidas sobre todo del tracto digestivo; aunque muy especfica, es poco sensible. Actualmente la prueba de
antigenemia p65 ha quedado reemplazada por la PCR-RT,
muy sensible y capaz de cuantificar virus. Esta caracterstica es
imprescindible, pues en sujetos sin enfermedad activa, la PCRRT puede ser positiva si se ha tenido infeccin previa por
CMV, as que se considera indicativa de enfermedad activa si
detecta ms de 10.000 copias/ml (dependiendo de la tcnica
utilizada) ante un cuadro clnico compatible, aunque en fase
clnica inicial puede ser inferior y aumentar en muestras sucesivas. En la afectacin retiniana y digestiva la carga vrica de
CMV puede ser menor, incluso indetectable33.
En caso de diarrea prolongada, con estudios iniciales negativos (cultivo, toxina de Clostridium difficile, parsitos), debido a la alta frecuencia de Giardia lamblia realizamos tratamiento emprico con metronidazol; si fracasa y el paciente
est inmunodeprimido, se realizan tcnicas endoscpicas y
microbiolgicas especficas para el diagnstico de CMV,
VHS, Cryptosporidium y Microsporidium (estas dos ltimas de
difcil diagnstico microbiolgico).
En el paciente con buen cumplimiento de TAR y buena
situacin inmunolgica podemos manejar la infeccin respiratoria como en el paciente sin infeccin por el VIH. En este
subgrupo de enfermos, la incidencia de neumona por Pneumocystis jiroveci es menor del 1 %34. Ahora bien, en pacientes
sin TAR o con linfocitos CD4 inferiores a 200 clulas/mm3
y sin profilaxis la incidencia es del 80 %, por lo que ante un
cuadro subagudo de fiebre, disnea (con o sin hipoxemia en
reposo), tos no productiva y radiografa normal (en fases ini-
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Tratamiento
Es similar al realizado en pacientes sin infeccin por el VIH,
salvo por la vigilancia que hay que tener en pacientes con
bajos niveles de linfocitos CD4 ante el riesgo de infecciones
oportunistas. Se ha de tener precaucin con las interacciones, especialmente con los inhibidores de la proteasa. Cada
vez hay mayor evidencia de la efectividad y seguridad de los
tratamientos biolgicos cuando estn indicados40, realizando
la profilaxis frente a tuberculosis e infecciones oportunistas
cuando sea pertinente.
Agradecimientos
A la Dra. Mara Jess Palomo del departamento de Anatoma
Patolgica por las imgenes de citologa.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
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ACTUALIZACIN
Tratamiento de la infeccin
por el VIH
F. Guerrero Snchez, A. Arizcorreta Yarza, D. Gutirrez Saborido y B. Ruiz Estvez
Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Tratamiento antirretrovrico
El tratamiento antirretrovrico ha modificado la historia natural de la infeccin por VIH. El tratamiento consigui inicialmente salvar vidas y posteriormente suprimir los efectos indeseables graves
de los frmacos. La aparicin en los ltimos aos de nuevos frmacos con mejor perfil de seguridad permiten no slo tratar sino incluso prevenir. Las estrategias para facilitar la adherencia se
convierten en la base para evitar la aparicin de resistencias.
- Adherencia
- Simplificacin
- Rescate
Keywords:
Abstract
- Antiretroviral therapy
- Adherence
- Simplification
- Rescue
Antiretroviral therapy has modified the natural history of the HIV infection. The antiretroviral
treatment has evolved from an initial phase in which the main and probably sole objective was
saving the life to the actual phase in which an additional objective is to avoid the adverse effects.
Adherence to therapy is the basis to attain these objectives and prevent viral resistances.
Introduccin
La historia natural de la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se ha modificado radicalmente
gracias a la sucesiva aparicin de diferentes frmacos activos
frente al VIH que han conseguido una reduccin efectiva de
su morbimortalidad. Actualmente la combinacin adecuada
de diferentes frmacos antirretrovricos (FAR) permite controlar la replicacin vrica y preservar o restaurar el sistema
inmune en la gran mayora de los pacientes, de manera que
la esperanza de vida se va aproximando cada vez ms a la de
la poblacin general. A pesar de ello, persisten importantes
desafos, como la imposibilidad de erradicar el virus del organismo precisando tratamiento de por vida, la complejidad
de algunos regmenes y sus efectos adversos, que pueden dificultar la adherencia teraputica y conducir a la aparicin de
resistencias a diferentes frmacos, adems del elevado coste
de estos medicamentos, que dificulta su administracin en
los pases en vas de desarrollo.
Sin embargo, es preciso constatar que la erradicacin del
VIH no se consigue con las pautas disponibles de tratamien-
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1. La clnica, la cifra de linfocitos CD4 en sangre perifrica y la CVP son los elementos bsicos para establecer las decisiones teraputicas y monitorizar la efectividad del TAR. El
recuento de linfocitos CD4 y la CVP se utilizan para indicar
el TAR, monitorizar su eficacia y tomar decisiones respecto a
cambios. Ambos son factores predictores independientes de la
progresin de la enfermedad. Adems, el nivel de CD4 indica
el riesgo de padecer eventos oportunistas y seala el momento
de iniciar las profilaxis de las infecciones oportunistas. Existe
una buena correlacin entre la respuesta virolgica, inmunolgica y clnica (restauracin de la inmunidad celular, retraso
en la progresin y aumento de supervivencia).
2. El objetivo del tratamiento es suprimir y mantener la
CVP por debajo de los lmites de deteccin (menos de 50
copias/ml). La recuperacin inmune y el incremento del recuento de linfocitos CD4 dependen del nivel de inmunodeficiencia con el que se inicia la terapia. Con las pautas actuales de TAR es posible cierta restauracin cuantitativa y
cualitativa del sistema inmune independientemente de la inmunodepresin de partida. La recuperacin es lenta y constante mientras el TAR sea efectivo, y es ms difcil a partir de
un determinado grado de deterioro y en la edad avanzada.
3. El TAR se basa en combinaciones de al menos tres
frmacos que retrasan la progresin clnica (morbilidad e ingresos hospitalarios), reducen los costes y aumentan la supervivencia. Se han establecido pautas eficaces con menor nmero de frmacos para simplificacin y rescate que no estn
autorizadas como tratamiento de inicio. La adherencia al
TAR es determinante del grado y duracin de la respuesta
antiviral.
4. La aparicin de resistencias es inevitable cuando el
VIH contina replicndose bajo la presin selectiva ineficaz
de los frmacos. La deteccin de las mutaciones de resistencias por mtodos genotpicos es muy til en el fracaso virolgico para seleccionar el nuevo TAR con mayor posibilidad
de xito.
5. La toxicidad del TAR a medio y largo plazo es un factor limitante que obliga a buscar nuevas opciones teraputicas manteniendo la potencia antiviral.
6. Hay diversas pautas de TAR que son similares en cuanto a potencia antirretrovrica. La eleccin depender de
factores como tolerabilidad, seguridad, adherencia, tratamientos previos, resistencias cruzadas, interacciones farmacolgicas, disponibilidad y coste, as como de las preferencias
del mdico o del paciente.
7. La prevencin de la infeccin por el VIH es un aspecto fundamental que debe abordarse de forma sistemtica en
la educacin de los pacientes y de las personas de su entorno.
8. La deteccin precoz de los nuevos casos es imprescindible para mejorar el pronstico de los pacientes y fundamental para la prevencin de la transmisin de la infeccin.
tes est disminuida respecto a la poblacin general11. Sin embargo, en el anlisis de supervivencia de un estudio de cohorte de pacientes infectados por el VIH que haban recibido
TAR al menos 6 aos, en aquellos cuyo recuento de CD4
super las 500 clulas/mm3 la mortalidad fue similar a la de
la poblacin general12.
La decisin para iniciar el TAR se ha basado clsicamente en el recuento de linfocitos T CD4+ en sangre perifrica.
Debido a la imposibilidad de erradicar el VIH, se hace necesario el TAR para toda la vida, dificultando la adherencia
mantenida, con el consiguiente riesgo de aparicin de resistencias, toxicidad y efectos secundarios del TAR a corto y
largo plazo. La mejora gradual de las pautas de inicio en
cuanto a tolerabilidad y simplicidad, la evidencia de un efecto negativo directo del propio VIH, el incremento de opciones de rescate tras un fracaso virolgico y la prevencin de la
transmisin han provocado que algunos expertos recomienden un inicio ms precoz del TAR.
Las recomendaciones actuales (6-9) para iniciar el TAR
se basan en las manifestaciones clnicas, nmero de linfocitos
CD4+, CVP y presencia de comorbilidades. Se recomienda
iniciar TAR si se da una de las siguientes situaciones.
Infeccin sintomtica
Presencia de clnica atribuible a la infeccin por el VIH o
patologa oportunista asociada, es decir, eventos clnicos B o
C de la clasificacin de los CDC de 2003. Ante estas situaciones se recomienda iniciar el TAR en todos los casos.
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Tratamiento antirretrovrico:
asociaciones
Una vez indicada la terapia inicial debe disearse una pauta,
teniendo en cuenta las caractersticas y circunstancias del paciente y de los frmacos que se vayan a usar.
Con relacin al paciente, tendremos en cuenta sus preferencias, disposicin a la adherencia, interacciones con
otros frmacos que precise, patologa concomitante, pareja
serodiscordante, edad, etc. La decisin de iniciar el TAR
debe tomarse individualizando cada caso, dando la informacin necesaria y adaptada al paciente para valorarlo conjuntamente.
En cuanto a los frmacos sern importantes la eficacia
virolgica, tolerabilidad, toxicidad, nmero de comprimidos
al da, frecuencia de las dosis, coste del TAR, etc.
Se recomienda realizar un test de resistencia genotpica
antes de iniciar el TAR, repetir y confirmar los niveles de
CD4 y de ARN-VIH para determinar los valores iniciales y
evaluar la consiguiente respuesta.
Se debe realizar determinacin de HLA-B*5701, ya que
su presencia contraindica la administracin de abacavir
(ABV) por asociarse a una reaccin de hipersensibilidad potencialmente grave24.
Actualmente disponemos de ms de 20 FAR incluidos en
7 familias, diferenciados segn su mecanismo de actuacin;
en la tabla 1 presentamos las dosis habituales y sus principales efectos indeseables.
El tratamiento de eleccin de la infeccin por el VIH-1
2914Medicine. 2014;11(49):2912-9
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Frmaco
Dosis
Toxicidad especfica
Inhibidor de la transcriptasa
inversa, nuclesido
Zidovudina* (AZT)
250-300 mg bid
Mielotoxicidad
Didanosina* (ddI)
Neuropata perifrica
Pancreatitis
Estavudina* (D4T)
Neuropata perifrica
Pancreatitis
Lamivudina (3TC)
150 mg bid
300 mg qd
Emtricitabina (FTC)
200 mg qd
Abacavir (ABC)
300 mg bid
600 mg qd
Hipersensibilidad sistmica
Tenofovir (TDF)
300 mg qd
Inhibidor de la transcriptasa
inversa, nucletido
Inhibidor de la proteasa
Inhibidores de la integrasa
Toxicidad mitocondrial:
neuropata perifrica
Miopata
Cardiomiopata
Pancreatitis
Hepatomegalia
Esteatosis heptica
Hepatitis
Acidosis lctica
Mielotoxicidad
Lipoatrofia
Hiperlipemia y resistencia insulnica
Efavirenz (EFV)
600 mg qd
Efectos neuropsiquitricos
Dislipemia
Teratgeno
Etravirina (ETV)
200 mg bid
400 mg qd
Rash cutneo
Buen perfil de seguridad
Rilpivirina (RPV)
25 mg qd
Rash cutneo
Depresin, insomnio, cefaleas
Hepatotoxicidad
Ritonavir (RTV)
Saquinavir* (SQV)
Fosamprenavir (FPV)
Lopinavir (LPV)
Intolerancia gastrointestinal
LPV/r: 800/200 mg qd
Atazanavir (ATV)
ATV: 400 mg qd
ATV/r: 300/100 mg qd
Hiperbilirrubinemia indirecta
Nefrolitiasis
Colelitiasis
Darunavir (DRV)
Rash cutneo
Tipranavir* (TPV)
Hepatotoxicidad
Hemorragia craneal
Raltegravir (RAL)
400 mg bid
Dolutegravir (DTV)
50 mg qd
Cefaleas, somnolencia
Elvitegravir (EVG)^
EVG/COB: 150/150 mg qd
Acidosis lctica
Cobicistat incrementa levemente la
concentracin de creatinina srica
Maraviroc (MVC)
Enfuvirtide (T20)
90 mg bid
Inhibidor de la fusin
Hipersensibilad:
Exantema (extensin y gravedad
variable)
Afectacin multiorgnica
Fiebre
Hiperlipemia y lipodistrofia:
Hipertrigliceridemia (especialmente)
Hipercolesterolemia
Lipoacumulacin intraabdominal
Inhibicin del citocromo P450 que
puede dar mltiples interacciones
farmacolgicas
*Frmaco menos usados o en desuso actualmente; bid: 2 veces al da; COB: cobicistat; qd: 1 vez al da.
^No comercializado en Espaa.
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Kivexa
Abacavir + lamivudina
ITIAN
Truvada
Tenofovir + emtricitabina
ITIAN
Combivir
Zidovudina + lamivudina
ITIAN
Trizivir
ITIAN
Atripla
ITIAN + IINAN
Eviplera
ITIAN + IINAN
QUAD
Inin + ITIAN
Frmacos
es positivo el ABC est contraindicado; si es negativo no se puede descartar completamente la reaccin de hipersensibilidad, por lo que se debe
informar al paciente y vigilar su posible aparicin.
5. IP/r: ATV/r se tolera mejor que
LPV/r (estudio CASTLE30). DRV/r se
tolera mejor y es ms eficaz que LPV/r
(estudio ARTEMIS31).
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Tratamiento antirretrovrico:
simplificacin
Es el cambio a una pauta teraputica ms simple, manteniendo la supresin vrica para mejorar la adherencia, disminuir
los efectos indeseables y evitar las resistencias.
Biterapia
Esta nueva estrategia evala una pauta de biterapia con 3TC
y un IP/r en pacientes con supresin viral con un rgimen de
triple terapia; se ha comunicado que a las 96 semanas tras el
inicio del estudio el 85 % de los pacientes continuaba presentando CVP indetectable en el anlisis por ITT41. Existen
asimismo estudios en curso con la combinacin MVC y un
IP/r y con RAL y un IP/r.
Es importante seleccionar muy bien los pacientes a los
que se desea simplificar el TAR y la estrategia a seguir. La
simplificacin no se puede realizar a costa de la prdida de
eficacia virolgica. Slo se puede plantear una simplificacin
si no ha existido fracaso previo y si se utilizan frmacos plenamente activos para mantener el xito virolgico6.
Tratamiento de rescate
El objetivo del TAR es conseguir y mantener la supresin
virolgica (CVP menor de 50 copias/ml). Se define como
fracaso virolgico8 la presencia de una CVP mayor de 50
copias/ml 6 meses despus de comenzar el tratamiento (inicio o modificacin) en pacientes que continan en TAR.
Las medidas generales ante el fracaso son8:
1. Revisar la historia de TAR.
2. Evaluar adherencia, cumplimiento, tolerancia, interacciones farmacolgicas, interacciones alimentarias y factores
psicosociales.
3. Realizar un test de resistencias en el momento del fracaso (normalmente disponible para niveles de CVP mayores
de 350-500 c/ml y en laboratorios especializados para menores niveles de viremia) y obtener la historia de resistencias
para averiguar las mutaciones previas.
4. Test de tropismo CCR5 o CXCR4.
5. Considerar la monitorizacin farmacocintica.
6. Identificar opciones de tratamiento y combinaciones
farmacolgicas activas y potencialmente activas.
7. Revisar la potencia esperada de la pauta elegida.
El TAR debe modificarse precozmente para evitar la acumulacin de mutaciones. Con los frmacos actualmente disponibles resulta sencillo disear un TAR de rescate precoz,
aunque siempre se debe contar con una prueba de resistencias y tropismo del VIH16.
El estudio de resistencias debe hacerse siempre mientras el
enfermo est realizando el tratamiento que fracasa (a esto se le
denomina estar bajo presin farmacolgica) para garantizar
el anlisis de mutaciones del virus en el que ha fracasado el
TAR actual. Cuando se proponga el nuevo TAR, deben considerarse todas y cada una de las mutaciones de los estudios de
resistencias realizados a lo largo de la historia del paciente.
Se recomienda la determinacin del tropismo vrico en
todos los pacientes que hayan fracasado en cualquier lnea de
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Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
2918Medicine. 2014;11(49):2912-9
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Medicine. 2014;11(49):2912-92919
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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Palabras Clave:
Resumen
- VIH
La principal medida de profilaxis antiinfecciosa en enfermos infectados por el VIH es la instauracin de tratamiento antirretrovrico. Las indicaciones de profilaxis farmacolgica se han mantenido
similares durante los ltimos aos, con supresin de la misma en caso de conseguirse de modo
mantenido recuentos de linfocitos T CD4 aceptables (por regla general mayor de 200/mm3) y carga
vrica indetectable. Se insiste en los protocolos de vacunacin actuales que incluyen la vacunacin anti-hepatitis A y B, gripe, neumococo y, en determinados casos, virus del papiloma humano.
- Infecciones oportunistas
- Profilaxis
- Inmunizaciones
Keywords:
Abstract
- HIV
- Opportunistic infections
- Prophylaxis
- Immunization
Introduccin
Durante los primeros aos de la epidemia por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), las intervenciones teraputicas se centraban en el control de las infecciones oportunistas que aparecan como consecuencia del deterioro inmunolgico producido por el virus, y que eran responsables de
la importante morbimortalidad de los sujetos infectados1,2.
Desde la introduccin del tratamiento antirretrovrico de
gran actividad (TARGA), fundamentalmente en los pases
desarrollados, se ha conseguido una drstica disminucin en
la adquisicin de dichas infecciones oportunistas mediante la
inhibicin de la replicacin vrica y la mejora del sistema inmunolgico1,2.
En la actualidad, el TARGA es la mejor estrategia para
prevenir las infecciones oportunistas en estos enfermos; no
obstante, en la prctica clnica, las pautas de profilaxis de infecciones oportunistas continan estando presentes, debido a
2920Medicine. 2014;11(49):2920-3
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Tabla 1
Profilaxis de las principales infecciones oportunistas en la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) producidas por bacterias, hongos
y parsitos
Microorganismo
Profilaxis primaria
Profilaxis secundaria
M. tuberculosis
No indicada
S. pneumoniae
No indicada
Pneumocystis
jirovecii
Toxoplasma gondii
Leishmania
infantum
No indicada
BID: dos veces al da; DDS: dos das a la semana; QD: una vez al da; TDS: tres das a la semana; TID: tres veces al da; UDS: un da a la semana.
Salvo que se indique lo contrario, la va de administracin de los frmacos ser la oral.
*Repetir cada 5 aos.
**Uso aprobado en adultos a partir de 50 aos.
Medicine. 2014;11(49):2920-32921
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Profilaxis primaria
Profilaxis secundaria
Citomegalovirus (CMV)
No indicada
No indicada
No indicada
Indicacin: anti-VHA (-) y CD4+ > 200/ml/en todos los pacientes con
hepatopata crnica por VHC
Pauta de eleccin: vacuna 2 dosis (0 y 6 o 12 meses)
Alternativa: vacuna 3 dosis (0, 1 y 6 meses) si CD4 200-300/l
No indicada
No indicada
No indicada
Pauta de eleccin: vacuna bivalente (HPV 16 y 18) o tetravalente (HPV 16, 18,
6 y 11)
BID: dos veces al da; QD: una vez al da; TDS: tres das a la semana; TID: tres veces al da; UDS: un da a la semana.
Salvo que se indique lo contrario, la va de administracin de los frmacos ser la oral.
Vacunaciones
Las vacunaciones especficas recomendadas para individuos
con infeccin por el VIH se detallan en las tablas 1 y 2.
Las vacunas inactivadas pueden administrarse de manera
segura independientemente de la cifra de linfocitos CD4, si
bien son ms efectivas cuando estos son mayores de 200 clulas/mm3. Estn indicadas la vacuna antigripal anual y frente
al virus de la hepatitis A (dos dosis) y B (tres dosis) si presentan serologa negativa (confirmando despus respuesta y revacunando si ha sido negativa) y la antineumoccica cada 5
aos. Recientemente se ha aprobado la vacuna neumoccica
polisacrida conjugada para adultos con infeccin por el
VIH, frente a 13 serotipos, que confiere una mayor respuesta inmunitaria que la vacuna polisacrida frente a 23 serotipos. Se administra una nica dosis, y un mes despus la
polisacrida frente a 23 serotipos (en caso de que ya se haya
administrado esta, se recomienda esperar un ao antes de
administrar la conjugada)6. En Espaa la vacuna neumoccica conjugada an no est financiada por el sistema de salud
en menores de 50 aos. Las vacunas vivas atenuadas estn
contraindicadas en pacientes con linfocitos CD4 < 200/mm3
(sarampin, rubeola, polio oral, fiebre tifoidea oral)1.
Profilaxis de infecciones
oportunistas importadas
En los ltimos aos, en Espaa hemos asistido a un incremento en el nmero de casos de infeccin por el VIH en
inmigrantes. Los ltimos datos publicados estiman que
aproximadamente el 40 % de los nuevos diagnsticos son
inmigrantes, muchos de ellos procedentes de frica (8 %) y
pases latinoamericanos (20 %)4,7, siendo estas regiones endmicas para determinados procesos infecciosos.
Por motivos de espacio, no incluimos en este protocolo
las especificaciones acerca de cada una de estas infecciones
oportunistas importadas. Las recomendaciones respecto a
pautas de profilaxis van a depender de la zona geogrfica en
cuestin, y se detallan en las guas de prctica clnica y documentos de consenso publicados por las distintas organizaciones1,2.
Por otro lado, en el caso de sujetos que consideren viajar
a zonas geogrficas endmicas de infecciones no frecuentes
en nuestro medio, las pautas especficas de profilaxis dependern tambin de la regin de destino. No obstante, en cualquier caso, se recomienda seguir ciertas pautas generales1
como son:
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Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
1. Prevencin de las infecciones oportunistas en pacientes adultos
ciones del Grupo de Estudio del Sida (GESIDA)/Plan Nacional sobre el Sida. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2008;26:437-64.
2.
Guideline for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents. Recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV
Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America.
April 10, 2009. Disponible en: www.cdc.gov/mmwr.
3. rea de vigilancia de VIH y conductas de riesgo. Diagnstico tardo de la
infeccin por VIH: situacin en Espaa. Secretara del Plan Nacional
sobre el Sida/Centro Nacional de Epidemiologa. Madrid; 2011. Disponible en: www.msssi.gob.es.
4. rea de Vigilancia de VIH y Conductas de Riesgo. Vigilancia Epidemiolgica del VIH/sida en Espaa: Sistema de Informacin sobre Nuevos
Diagnsticos de VIH y Registro Nacional de Casos de Sida. Secretara
del Plan Nacional sobre el Sida/Centro Nacional de Epidemiologa. Madrid. Actualizacin 30 de junio de 2012. Disponible en: www.msssi.gob.es.
5. Centers for Diseases Control and Prevention. Guidelines for the
Prevention and Treatment of Opportunistic Infections Among HIVExposed and HIV-Infected Children. Recommendations from
CDC, the National Institutes of Health, the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric
Infectious Diseases Society, and the American Academy of Pediatrics. August 26, 2009. Disponible en: www.cdc.gov/mmwr.
6. Use of 13-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine and 23-Valent Pneumococcal Polysaccharide Vacine for Adults with Immunocompromising Conditions: Recommendations of the Advisory
Committee on Immunization Practices (ACIP). MMRW 2012; 61:
816-9. Disponible en:www.cdc.gov/mmwr
7. Observatorio Permanente de la Inmigracin. Extranjeros residentes en
Espaa a 31 de marzo de 2013. Secretara General de Inmigracin y Emigracin. May 2013. Disponible en: extranjeros.empleo.gob.es.
Medicine. 2014;11(49):2920-32923
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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Palabras Clave:
Resumen
- Enfermedad renal
Las alteraciones renales en el enfermo infectado por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
pueden ser debidas a insuficiencia renal aguda o a enfermedad renal crnica, a su vez causada por
alteraciones glomerulares (nefropata asociada a VIH, diversos tipos de glomerulonefritis, estas ltimas con frecuencia asociadas a la coinfeccin por virus de la hepatitis B o C, o por las alteraciones derivadas de la diabetes mellitus o hipertensin arterial) o tubulares (preferentemente relacionadas con frmacos antirretrovricos, sobre todo tenofovir). Se ha descrito un incremento de la
mortalidad global y por causas renal y cardiovascular en enfermos con infeccin por VIH con alteraciones renales.
Keywords:
Abstract
- Kidney disease
- Human immunodeficiency
virus infection
- HIV associated nephropathy
- Glomerulonephritis
- Acute renal failure
- Tenofovir
Kidney diseases in human immunodeficinecy (HIV)-infected patients can be due to acute renal
insufficiency or to chronic kidney diseases. Chronic renal diseases are grouped in function of a
predominantly glomerular (HIV-associated nephropaty, glomerulonephritis frequently related with
hepatitis B or C virus coinfection, or concomitant diabetes mellitus of arterial hypertension) or a
tubular (usually related with tenofovir or other antiretroviral drugs) alteration. Global and kidney- or
cardiovascular-related mortality is increased in HIV-infected patients with renal disease.
Introduccin
Las alteraciones renales, tanto agudas como crnicas, son ms
comunes en enfermos con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que en la poblacin general,
estando presentes hasta en un 30 % de dichos pacientes. La
enfermedad renal en el enfermo con infeccin por el VIH se
ha convertido en una causa frecuente de enfermedad renal
terminal que requiere dilisis y/o transplante y tiene repercusiones sobre la incidencia futura de la enfermedad cardiovascular y sobre la mortalidad1. Las alteraciones renales en enfermos con infeccin por el VIH se presentan en la tabla 1.
2924Medicine. 2014;11(49):2924-7
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Medicine. 2014;11(49):2924-72925
27/02/14 09:57
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TABLA 2
Medidas de deteccin de enfermedad renal en enfermos con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana
Filtrado glomerular estimado
Proteinuria
(Protenas orina/creatinina
orina) (P/C)
60 ml/min
30-59 ml/min
Seguimiento regular
< 30 ml/min
Comprobar factores de riesgo para enfermedad renal
crnica
Remitir a nefrlogo
2926Medicine. 2014;11(49):2924-7
27/02/14 09:57
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Inmunoglobulinas/complemento
Crioglobulinas
Anticuerpos antinucleares
Anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos
Ecografa renal
Proteinuria aislada
Proteinuria + hematuria
PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Estudios a realizar para valorar la existencia de alteraciones renales en enfermos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. Posibilidades diagnsticas ms frecuentes de
aquellos con proteinuria aislada o combinada con hematuria.
Fig. 1.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
3.
4.
Bibliografa
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado
et al. EuroSIDA Study Group. Serious fatal and nonfatal non-AIDS-defining illnesses in Europe. J Acquir Immune Defic Syndr. 2010;55:262-70.
2. Maggi P, Bartolozzi D, Bonfanti P, Calza L, Cherubini C, Di Bia-
5.
6.
7.
8.
Medicine. 2014;11(49):2924-72927
27/02/14 09:57
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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Palabras Clave:
Resumen
- Neumona bacteriana
- Neumona por Pneumocystis
jirovecii
- Cncer de pulmn
Keywords:
- HIV infection
- Bacterial pneumonia
- Pneumocystis jiroveci
pneumonia
- Lung cancer
Abstract
Diagnosis and empirical treatment of HIV-infected patients with respiratory symptoms
HIV-associated pulmonary diseases are mainly related with infection. They remain as a major
cause of morbidity. Bacterial pneumonia and acute bronchitis are frequent, although Pneumocystis
jiroveci pneumonia (PCP) is the most common opportunistic infection in developed countries
between patients with poor immune control. The incidence of non-AIDS defining malignancies
(lung cancer) has increased. Lung cancer is the leading cause of death among non-AIDS-related
neoplasms.
Introduccin
Existen una serie de factores a considerar para alcanzar un
diagnstico etiolgico (tabla 1) de presuncin en la patologa
respiratoria del enfermo infectado por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)1:
1. Es preciso obtener una historia clnica exhaustiva que
incluya los antecedentes personales. El uso de drogas por va
parenteral propicia patologas pulmonares no relacionadas
con la infeccin por el VIH como el edema pulmonar no
cardiognico, neumotrax, broncoaspiraciones, tromboembolia sptica o aneurismas micticos.
2928Medicine. 2014;11(49):2928-32
27/02/14 09:58
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Protocolo dIAGNSTICO Y TRATAMIENTO EMPRICO DEL PACIENTE CON INFECCIN POR EL VIH
CON SINTOMATOLOGA RESPIRATORIA
TABLA 1
Comn
Menos frecuente
Rara
Bacterias
Streptococcus pneumoniae
Pseudomonas aeruginosa
Actinomyces
Haemophylus influenzae
Sthaphylococcus aureus
Nocardia asteroides
Legionella
Rhodococcus equi
Hongos
Pneumocystis jiroveci
Branhamella catharralis
Aspergillus spp
Criptococcus neoformans
Histoplasma capsulatum
Coccidioides immitis
Micobacterias
Mycobacterium tuberculosis
Principales procesos
infecciosos y
tratamiento emprico
Infecciones bacterianas
Micobacterias no tuberculosas
Virus
Citomegalovirus
Herpes simple
Varicela zoster
Sarampin
Derrame pleural
PCP
X* X X**
Micobacterias
X X* X X
X X
Hongos
X X X X***
Neumona bacteriana X X
Sarcoma de Kaposi
Linfoma X X*
Neumonitis intersticial inespecfica
Embolia sptica
Aspergilosis invasiva X
Citomegalovirus X X X
*Poco frecuente.
**En profilaxis con pentamidina inhalada.
***Cavitacin ms frecuente en criptococosis.
Medicine. 2014;11(49): 2928-322929
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Identificacin de microorganismo?
Identificacin de microorganismo?
No
No
Tratamiento etiolgico
Tratamiento emprico
Tratamiento etiolgico
Plantear tratamiento
emprico si la
gravedad impide
fibrobroncoscopia
Mejora?
Fibrobroncoscopia,
CTO, LBA
S
No
Completar tratamiento
Fibrobroncoscopia
Puncin-aspiracin
Diagnstico?
Diagnstico?
No
Tratamiento etiolgico
Tratamiento emprico
Plantear biopsia
No
Repetir fibrobroncoscopia
con CTO y LBA + biopsia
transbronquial
Tratamiento
etiolgico
Diagnstico?
No
PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
CTO: cepillado; IFD: inmunofluorescencia directa; LBA: lavado broncoalveolar; LW: medio de Lowenstein.
Las recomendaciones de vacunacin frente a neumococo se
especifican en el protocolo de profilaxis infecciosa en la infeccin por el VIH que se incluye en esta misma unidad temtica.
En sntesis, disponemos actualmente de una vacuna conjugada
frente a 13 serotipos de neumococo y una vacuna polisacrida
frente a 24 serotipos. La vacuna neumoccica es ms eficaz en
pacientes con recuento de linfocitos CD4 superior a 200 clulas/ml y con carga vrica suprimida. En pacientes que han recibido previamente una o ms dosis de vacuna polisacrida, la
vacuna conjugada se administrar al ao siguiente o despus. En
pacientes no vacunados se administrar una dosis de vacuna
conjugada seguida a las 8 semanas de la vacuna polisacrida.
2930Medicine. 2014;11(49):2928-32
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Protocolo dIAGNSTICO Y TRATAMIENTO EMPRICO DEL PACIENTE CON INFECCIN POR EL VIH
CON SINTOMATOLOGA RESPIRATORIA
TABLA 3
Tratamiento antibitico emprico de las neumonas bacterianas en pacientes con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
Indicacin
Tratamiento de eleccin
Paciente ambulatorio Tpica: amoxicilina-clavulnico 875 mg/8 h o 2 g/12 h durante 5-7 das oral o levofloxacino 500 mg, 1 g/24 h,
5-7 das va oral
Atpica: claritromicina 500 mg/12 h o levofloxacino 500 mg, 1 g/24 h, 7 das o azitromicina 500 mg/24 h, 3 das
Ertapenem 1 g/24 h ms levofloxacino 500 mg, 1 g/24 h (si es grave o con sospecha de Legionella)
Tuberculosis
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Bibliografa
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
1. Estbanez-Muoz M, Soto-Abnades CI, Ros-Blanco JJ, Arribas JR. Ac
tualizacin en la patologa pulmonar relacionada con la infeccin por
VIH. Arch Bronconeumol. 2012;48:126-32.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
2932Medicine. 2014;11(49):2928-32
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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Palabras Clave:
Resumen
La diarrea es una de las complicaciones principales en los pacientes con infeccin por el virus
de la inmunodeficiencia humana (VIH) a pesar del tratamiento antirretrovrico de gran actividad
(TARGA). La etiologa de la diarrea aguda es multifactorial e incluye causas infecciosas y no infecciosas. Los pacientes con infeccin por el VIH en los estadios iniciales de la infeccin o con estado inmunitario conservado por el TARGA sufren infecciones por los mismos enteropatgenos que
los pacientes inmunocompetentes. Si progresa la inmunodeficiencia, estos pacientes se hacen
susceptibles a infecciones oportunistas. La principal causa de diarrea no infecciosa en los pacientes con infeccin por el VIH es el propio TARGA.
- Diarrea aguda
Keywords:
- HIV infection
Abstract
- Acute diarrhea
Introduccin
En los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la diarrea en cualquiera de sus formas
es uno de los sntomas ms frecuentes, afectando al 40-80 %
de los individuos no tratados con tratamiento antirretrovrico de gran actividad (TARGA)1. La prevalencia actual en un
entorno con amplia difusin del TARGA es ms difcil de
precisar, aunque algunos estudios la mantienen en cifras tan
altas como el 50 %2,3. La persistencia de una elevada frecuencia de diarrea en los pacientes con infeccin por el VIH se
explica porque, a pesar de que la restauracin del sistema
inmune inducida por el TARGA ha disminuido notablemente la incidencia de infecciones oportunistas gastrointestinales, han surgido otras causas relevantes de diarrea como el
propio tratamiento antirretrovrico y ha aumentado la incidencia de otras diarreas infecciosas como las ocasionadas por
Clostridium difficile4.
La diarrea aguda se define como la presencia de tres o
ms deposiciones de consistencia disminuida al da durante
un periodo mximo de dos semanas. Si la duracin del cuadro se prolonga entre dos y cuatro semanas se define como
diarrea persistente, y cuando se mantiene ms de cuatro semanas se considera diarrea crnica. Atendiendo a este criteMedicine. 2014;11(49):2933-72933
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Etiologa
Diarrea aguda infecciosa
Los microorganismos que ocasionan diarrea aguda en el paciente con infeccin por el VIH son bsicamente los mismos
que afectan a los individuos inmunocompetentes5. Sin embargo, los pacientes con infeccin por el VIH con inmunidad
deteriorada pueden presentar adems mltiples infecciones
gastrointestinales oportunistas que suelen ocasionar diarrea
crnica.
Diarrea aguda bacteriana
Los pacientes con infeccin por el VIH presentan un mayor
riesgo de desarrollar diarrea aguda bacteriana con respecto a
los individuos sanos y, adems, el curso clnico de estas infecciones puede ser ms agresivo en forma de infeccin persistente o de enfermedad invasiva y bacterimica1. Las bacterias
implicadas con mayor frecuencia en la diarrea aguda del paciente con infeccin por el VIH son Salmonella spp., Campylobacter jejuni, Shigella spp., Escherichia coli y Clostridium
difficile5. La incidencia de infecciones por Salmonella y Campylobacter en pacientes con infeccin por el VIH es hasta
20-30 veces superior que en pacientes inmunocompetentes.
C. difficile aparece en estudios recientes como la principal
causa de diarrea bacteriana asociada a la infeccin por el
VIH, probablemente a causa del amplio uso de antibiticos
en estos pacientes, y tambin debido a una mayor susceptibilidad inducida por las alteraciones inmunitarias que ocasiona
el VIH a nivel intestinal6.
Diarrea aguda vrica
Los virus entricos de los gneros norovirus, rotavirus y adenovirus son una causa frecuente de diarrea aguda en los pacientes con infeccin por el VIH al igual que en la poblacin
general7. Tambin se han aislado otros virus en heces de pacientes con infeccin por el VIH y diarrea, generalmente
crnica, como picobirnavirus, calicivirus o astrovirus, aunque
su papel como agentes etiolgicos es actualmente materia de
controversia1.
La enfermedad gastrointestinal por citomegalovirus
(CMV), que ha disminuido notablemente su incidencia en la
era del TARGA, se manifiesta habitualmente en forma de un
2934Medicine. 2014;11(49):2933-7
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diagnstico y tratamiento emprico en el paciente con infeccin por el vih con diarrea aguda
Sistemtica diagnstica
La determinacin de un diagnstico etiolgico de sospecha
permite iniciar un tratamiento emprico adecuado con prontitud pero, dada la diversidad de los agentes causales de la
diarrea aguda en el paciente con infeccin por el VIH es
preciso seguir un procedimiento escalonado de tcnicas
diagnsticas en funcin de la evolucin del cuadro para establecer un diagnstico etiolgico de certeza y su tratamiento
TABLA 1
Patrn sintomtico
Enteritis
Salmonella spp.
E. coli
- Hinchazn y flatulencia
Cryptosporidium parvum
TARGA1
Virus entricos1
Giardia lamblia
Campylobacter jejuni
Shigella spp.
E. coli enteroinvasivo
C. difficile
Salmonella spp.
Citomegalovirus
Entre 50 y 200
Menos de 50
Antecedentes epidemiolgicos
C. difficile
Salmonella spp.
Campylobacter jejuni
Shigella spp.
Yersinia spp.
Cryptosporidium parvum
Giardia lamblia
Entamoeba spp.
Salmonella spp.
Cryptosporidium parvum
E. coli
Sntomas asociados
Odinofagia o defectos visuales
Metstasis spticas
Salmonella spp.
Cryptosporidium parvum
Fiebre y hepatoesplenomeglia
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Diarrea aguda
VIH
Valoracin clnica inicial
Sin afectacin
sistmica
Con afectacin
sistmica
Observacin
Medidas generales
Sin mejora
en 48 h
Negativo
Positivo
Tratamiento
especfico
Positivo
Sin mejora
Rectosigmoidoscopia
y biopsia
Endoscopia oral y
biopsia/aspirado duodenal
(estudio microscpico y cultivo)
Colonoscopia con
ileoscopia y biopsia
Negativo
Negativo
Considerar frmacos
antidiarreicos y reevaluar en
4 semanas si persiste el cuadro
PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL
Sistemtica diagnstica y teraputica en la diarrea aguda del paciente con infeccin por
el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Fig. 1.
Tratamiento emprico
Debido a la especial fragilidad de estos pacientes, es aconsejable el ingreso hospitalario para el manejo diagnstico y
teraputico de la diarrea aguda en las situaciones enumeradas
en la tabla 2.
Los cuadros de diarrea con patrn de enteritis sin afecta-
2936Medicine. 2014;11(49):2933-7
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diagnstico y tratamiento emprico en el paciente con infeccin por el vih con diarrea aguda
TABLA 2
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado
investigation and management of diarrhoea in the HIV-positive patient. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34:587-603.
2. Cello JP, Day LW. Idiopathic AIDS enteropathy and treatment of gas
trointestinal opportunistic pathogens. Gastroenterology. 2009;136:195265.
Medicine. 2014;11(49):2933-72937
27/02/14 10:23
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CASOS CLNICOS
Caso clnico
A partir de la exposicin
clnica, cul sera el
diagnstico sindrmico
inicial?
Qu pruebas
complementarias
estaran indicadas?
Cul sera la sospecha
diagnstica actual y el
diagnstico diferencial?
Cul fue el
procedimiento
diagnstico de certeza?
Cul sera el
planteamiento
teraputico?
El caso completo se publica ntegramente
en la pgina Web de Medicine
www.medicineonline.es/casosclinicos
2938e1Medicine. 2014;11(49):2938e1-e4
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Qu pruebas complementarias
estaran indicadas?
Dado que se trata de un paciente con infeccin por el VIH
sin tratamiento, uno de los factores principales para realizar
un diagnstico diferencial sera el grado de inmunosupresin1. En pacientes con recuentos de CD4 mayores de 500/
ml, los tumores benignos y malignos del sistema nervioso
central, as como las metstasis a dicho nivel son las causas
ms frecuentes de lesin ocupante de espacio. En pacientes
con inmunodepresin grave con recuentos de CD4 menores
de 200/ml son ms frecuentes los tumores asociados a sida,
como el linfoma cerebral primario y las infecciones oportunistas1. El recuento de CD4 del paciente fue de 18 clulas/
ml.
Se realiz un estudio radiolgico craneal mediante resonancia magntica (RM) ante los datos de focalidad neurolgica que mostraba el paciente. En dicho estudio, en la regin
supratentorial, se observa una extensa lesin de hiperintensidad en secuencia Flair que comprometa a la sustancia blanca
crtico-subcortical y sustancia blanca profunda de la regin
frontoparietal del hemisferio cerebral derecho, llegando a
atravesar la lnea media a travs del cuerpo calloso hacia la
sustancia blanca del lbulo frontal izquierdo (fig. 1). Dicha
lesin no mostraba realce tras la administracin de gadolinio.
La RM es ms sensible que la tomografa computadorizada
(TC) para determinar si una lesin es realmente nica o no,
caracterizndose por una mayor sensibilidad en aquellas enfermedades que afectan la sustancia blanca, as como para la
deteccin de lesiones en fosa posterior2. Basados en las imgenes de RM y la ausencia de efecto masa de la lesin, se
realiz una puncin lumbar, obteniendo un lquido cefalorraqudeo (LCR) con presin de salida del mismo no elevada.
El resultado citobioqumico mostr una escasa celularidad (2
clulas/ml) y una concentracin de protenas y glucosa en
LCR dentro de la normalidad.
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Paciente con infeccin por VIH y sntomas de afectacin focal del SNC
CD4/carga vrica
TAC/RMN
Serologa TXP1
Riesgo de herniacin?
S
No
Corticoides
Biopsia abierta
Descompresin
Puncin
lumbar
segura?
S
Estudio en LCR
Tratamiento dirigido
No
No
Tratamiento
anti-TXP
No
Biopsia
S
No
Estudio en LCR
S
Seguir
tratamiento
anti-TXP
Tratamiento
dirigido
Fig. 2. Diagnstico diferencial de lesiones ocupantes de espacio intracraneales en enfermos con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana. LCR: lquido
cefalorraqudeo; RMN: resonancia magntica nuclear; SNC: sistema nervioso central; TAC: tomografa axial computadorizada; Txp: Toxoplasma gondii; VIH: virus de
la inmunodeficiencia humana;
que resulta negativa, es necesario recurrir a la biopsia cerebral por estereotaxia. En nuestro paciente se realiz PCR de
virus JC en LCR, cuyo resultado fue positivo.
El diagnstico final fue de leucoencefalopata multifocal
progresiva.
Qu tratamiento aplicaramos?
El tratamiento recomendado sera el inicio de TAR adaptado
al perfil de resistencias adquirido a los diferentes antirretrovirales4. Es frecuente que muchos de los dficits neurolgicos persistan a pesar del tratamiento, y slo una minora ex-
e3Medicine. 2014;11(49):2938e1-e4
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Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
tunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: recommendations from the Centers for Disease Control and prevention,
the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious DiseaseSocietyofAmerica. [Consultado13 de
agosto de 2013]. Disponible en: aidsinfo.nih.gov/contentfiles/
lvguidelines/adult_oi.pdf.
4. Cinque P, Koralnik IJ, Gerevini S, Miro JM, Price RW. Progressive multifocal leukoencephalopathy complicating HIV-1 infection.
Lancet Infect Dis. 2009;9:625-36.
Medicine. 2014;11(49):2938e1-e4e4
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