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ACTUALIZACIN

Infecciones vricas
F. Galn-Snchez, C. Fernndez-Gutirrez del lamo y M. Rodrguez-Iglesias
Unidad de Gestin Clnica de Microbiologa. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Virus

Los virus pueden causar enfermedad, tras superar las barreras protectoras naturales del organismo y evadir el control inmunolgico, destruyendo clulas o desencadenando una respuesta inflamatoria e inmunitaria que puede causar dao al propio organismo. El desarrollo de la infeccin vrica est determinado por el tipo de relacin virus/hospedador y la respuesta de este a la infeccin.
Las infecciones vricas pueden ser lticas o persistentes (latencia, recurrencia y/o transformacin
de la clula). La respuesta inmunitaria es la mejor herramienta para controlar la diseminacin del
virus; sin embargo, en ocasiones, contribuye a la patognesis de la infeccin. El laboratorio aporta
informacin relevante mediante la descripcin del efecto citoptico inducido por el virus, la deteccin de las partculas vricas utilizando microscopa electrnica, el aislamiento y crecimiento del
virus en medios celulares in vitro, la deteccin de componentes vricos (protenas y cidos nucleicos) y la evaluacin de la respuesta inmunitaria del paciente frente al virus.

- Patognesis
- Infeccin
- Diagnstico

Keywords:

Abstract

- Virus

Viral infections

- Pathogenesis
- Infection
- Diagnosis

Viruses cause disease after they break through the natural protective barriers of the body, evade
immune control, and either kill cells of an important tissue or trigger a destructive immune and
inflammatory response. The outcome of a viral infection is determined by the nature of the virushost interaction and the hosts response to the infection. Viral infections can be lytic or persistent
(latency, recurrence and / or transformation of the the cell). Immune response is the best
treatment, but it often contributes to the pathogenesis of a viral infection. The laboratory methods
accomplish the following results: description of virus-induced cytopathologic effects (CPEs) on
cells, electron microscopic detection of viral particles, isolation and growth of the virus, detection
of viral components (proteins and nucleic acids) and evaluation of the patients immune response
to the virus.

Introduccin
Los virus pueden causar enfermedad, tras superar las barreras protectoras naturales del organismo y evadir el control
inmunolgico, destruyendo clulas o desencadenando una
respuesta inflamatoria e inmunitaria que puede causar dao
al propio organismo. El desarrollo de la infeccin vrica est
determinado por el tipo de relacin virus/hospedador y la
respuesta de este a la infeccin (tabla 1). La respuesta inmunitaria es la mejor herramienta para controlar la disemina-

cin del virus; sin embargo, en ocasiones, puede contribuir


a la patognesis de la infeccin. El tejido diana del virus define la naturaleza de la enfermedad y sus sntomas1. Factores
vricos y del hospedador modulan la gravedad de la misma,
siendo importantes el inculo vrico y su virulencia, as como
el estado general del hospedador. La capacidad de controlar
la infeccin por la respuesta inmunitaria determina la menor
o mayor gravedad y duracin de la enfermedad vrica2,3.
Los virus que tienen en comn un tropismo tisular determinado pueden causar enfermedades similares tales como
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Enfermedades INFECCIOSAS (I)


TABLA 1

Los determinantes que modulan la infeccin vrica

TABLA 2

Progreso de la infeccin vrica

Caracterstica Gravedad

Entrada en el organismo

Tejido diana

Capacidad citoptica del virus

Inicio de la infeccin en el lugar primario

Puerta de entrada

Tamao del inculo vrico

Activacin de las defensas innatas

Acceso del virus al tejido diana

Competencia del sistema inmunitario

Tropismo tisular del virus

Inmunidad previa al virus

Permisividad celular para la replicacin Inmunopatologa


Virulencia de la cepa vrica

Estado general y nutricional de la persona

Predisposicin gentica

Edad

hepatitis, cuadros respiratorios o encefalitis. Por otro lado,


un mismo virus puede ser responsable de enfermedades diferentes e incluso infecciones asintomticas. Muchas infecciones vricas benignas pueden llegar a ser una amenaza vital en
pacientes inmunodeprimidos, nios y ancianos.
Los virus patgenos se caracterizan por expresar factores
de virulencia que incrementan la eficiencia de la replicacin
vrica, la transmisin, la llegada y unin al tejido diana o tener la capacidad de neutralizar las defensas del hospedador y
su respuesta inmunitaria eficaz. La prdida de los factores de
virulencia supone la atenuacin del virus pero no implica una
dificultad de crecimiento en cultivos celulares, por lo que se
ha empleado como estrategia de vacunacin para la obtencin de cepas vricas inmungenas y avirulentas.

Principales mecanismos etiopatognicos


Desarrollo de la infeccin vrica
La enfermedad vrica progresa mediante una serie de pasos
definidos (tabla 2) relacionados con la replicacin del virus.
Al inicio, la incubacin de la enfermedad puede ser asintomtica o producir sntomas inespecficos denominados prodrmicos, en muchos casos debido a la respuesta inmediata
del sistema inmunitario y a las defensas locales. Los sntomas
de la enfermedad estn causados por el dao tisular provocado por la replicacin del virus y, en ocasiones, por la activacin del propio sistema inmunitario del hospedador. Estos
sntomas pueden mantenerse en un periodo de convalecencia
mientras el dao tisular est siendo reparado. El desarrollo
de una respuesta inmunitaria especfica y eficaz puede proteger de futuros encuentros con el virus.
El virus penetra en el organismo por la entrada pasiva a
travs de la piel (cortes, picaduras, pinchazos) o cruzando la
barrera mucosa a distintos niveles (tractos respiratorio, urogenital y gastrointestinal, conjuntiva ocular y mucosa oral).
Existen defensas locales que impiden la entrada del virus. La
piel intacta es una barrera excelente y se aaden otras defensas como el moco y el epitelio ciliado de la mucosa respiratoria, el cido gstrico, la bilis y la presencia de inmunoglobulina (Ig) A en las mucosas.
En el lugar de entrada del virus se produce su replicacin. Para ello necesita clulas que expresen receptores adecuados y sean permisivas para su replicacin. Muchos virus

Periodo de incubacin (replicacin en el lugar primario y diseminacin al secundario)


Replicacin en el tejido diana
Respuesta inmunitaria y posible accin inmunopatolgica
Liberacin del virus y posibilidad de transmisin y contagio
Resolucin o infeccin crnica y/o persistente

inician su replicacin en las clulas de la mucosa oral y del


tracto respiratorio superior. La replicacin en el lugar primario puede ser sintomtica y conduce a la diseminacin a otros
tejidos a travs de la sangre o del sistema linftico. Tambin
ciertos virus utilizan las prolongaciones neuronales para diseminarse en el sistema nervioso.
A travs del aparato circulatorio y el sistema linftico el
virus puede llegar a todo el organismo. De este modo, tras
provocar el dao tisular que favorece la llegada de macrfagos, utiliza a estos como transporte y proteccin. Las clulas
mucoepiteliales tambin pueden contener al virus y facilitar
su difusin.
El transporte del virus a travs de la sangre se denomina
viremia. El virus puede desplazarse libre en el plasma o en el
interior de linfocitos y macrfagos. La replicacin en el interior de los macrfagos, las clulas endoteliales o las clulas
del sistema reticuloendotelial pueden amplificar e iniciar el
desarrollo de una viremia secundaria. En ocasiones esta viremia secundaria precede a la llegada del virus al tejido diana y
al inicio en la manifestacin de los sntomas.
Los virus tambin pueden acceder al sistema nervioso
central a travs de la sangre, las envueltas menngeas, la migracin de los macrfagos infectados o la infeccin de las
terminaciones neuronales.

Patognesis vrica
Una infeccin vrica puede evolucionar de tres formas diferentes:
1. Infeccin ltica que provoca la destruccin celular debido al dao provocado por la replicacin del virus.
2. Infeccin persistente, en la que el virus se replica sin
provocar la muerte de las clulas. Estas infecciones persistentes pueden ser crnicas (productivas pero no lticas), latentes
(con replicacin parcial sin produccin de partculas vricas
completas), recurrentes (con periodos de latencia y replicacin) y transformantes (que al inmortalizar la clula infectada pueden provocar la transformacin tumoral).
3. Infeccin abortiva, debido a la aparicin de mutantes
vricas que no pueden multiplicarse dentro de la clula.
La naturaleza de la infeccin depende de las caractersticas del virus y de la clula diana. Una clula no permisiva,
debido a la falta del receptor adecuado, los activadores transcripcionales necesarios o la expresin de mecanismos antiv-

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infecciones vricas

ricos evita la replicacin del virus. Por el contrario, la clula


permisiva aporta la maquinaria de biosntesis necesaria para
la replicacin completa del virus. Esta replicacin puede provocar cambios y alteraciones en la clula, en su aspecto y sus
propiedades funcionales4.
Infecciones lticas
La replicacin del virus puede causar efectos que provoquen
la muerte de la clula que infecta. En su afn de obtener las
condiciones necesarias para su multiplicacin, hay virus que
inhiben la sntesis de macromolculas celulares o producen
enzimas degradativas y txicas. As, los herpesvirus inhiben la
sntesis del ADN celular o ARNm y sintetizan protenas que
degradan el ADN del hospedador obteniendo material para
su replicacin5. La sntesis de protenas celulares puede estar
bloqueada por enzimas o de forma pasiva por la hiperproduccin de ARNm vrico que compite con el celular. La acumulacin de componentes y nuevas partculas vricas dentro
de la clula rompe su estructura interna y altera su funcionalidad, causando la muerte celular. La expresin de molculas
vricas, reconocidas como antgenos, en la superficie de la
clula facilita la accin del sistema inmunitario que contribuye a la destruccin de las clulas enfermas6.
En algunos casos, los efectos de la infeccin vrica inducen la apoptosis de la clula, facilitando la liberacin del virus, aunque ello suponga la destruccin de la maquinaria de
replicacin. Por ello, algunos virus (herpesvirus, papilomavirus, adenovirus) han desarrollado mecanismos de inhibicin
de la apoptosis.
La expresin en la superficie celular de glucoprotenas
vricas de envuelta puede inducir seales de fusin de membrana con las clulas contiguas y la formacin de sincitios
(paramixovirus, retrovirus). Esta situacin le permite al virus
la difusin de clula a clula escapando de la deteccin por
los anticuerpos, aunque los sincitios celulares son frgiles y
muy susceptibles a la lisis.
Algunas infecciones vricas inducen cambios celulares
en el aspecto y las funciones celulares. Se pueden producir
alteraciones cromosmicas y cambios histolgicos. En ocasiones se forman nuevas estructuras (cuerpos de inclusin),
en citoplasma o ncleo como producto de la replicacin del
virus y que son tiles en el diagnstico de ciertas infecciones vricas por sus caractersticas microscpicas. Tambin
aparece vacuolizacin y cambios celulares e histolgicos
inespecficos.
Infecciones no lticas
Cuando la clula no es destruida en el proceso de la replicacin vrica nos encontramos ante una infeccin persistente7, lo
que consiguen algunos virus con una produccin limitada de
nuevas partculas y la liberacin por exocitosis o gemacin
de la partcula vrica envuelta en un fragmento de membrana
celular.
La replicacin vrica puede estar latente durante periodos de tiempo determinados en determinados virus (herpesvirus), debido a que la clula no aporta los factores de transcripcin necesarios para iniciar la replicacin de las partculas
vricas. Esta situacin puede cambiar por la activacin de la
clula a travs de efectos hormonales o de citocinas, situacio-

nes de estrs u otros estmulos, pudiendo desencadenar la


replicacin del virus.
Infecciones transformantes
Algunos virus ADN y retrovirus pueden establecer infecciones persistentes que estimulan el crecimiento celular causando la transformacin e inmortalizacin de la clula infectada
y comportarse como virus potencialmente oncognicos. Los mecanismos de inmortalizacin celular incluyen la activacin
o adicin de genes estimuladores del crecimiento, el bloqueo o
inactivacin de mecanismos celulares que limitan la sntesis
de ADN y la replicacin celular o mediante la prevencin de
la apoptosis.
La inmortalizacin de las clulas infectadas por algunos
virus ADN implica una replicacin defectiva e incompleta
del virus. En algunos casos el genoma vrico se integra en
el cromosoma celular y expresan protenas que alteran los
mecanismos de control celular (papilomavirus). En otras
ocasiones (retrovirus oncognicos), sintetizan protenas oncognicas similares a protenas celulares involucradas en la
activacin del crecimiento celular o estimulacin de la expresin de estas protenas mediante genes transactivadores.
Algunos virus, aun teniendo mecanismos de transformacin directa, pueden inducir una oncognesis indirecta (virus
de la hepatitis B [VHB] o C [VHC]) debido al dao producido por la infeccin persistente y a la accin de los mecanismos de reparacin celular que pueden promover mutaciones
que originan transformacin celular. Esta situacin, en un
contexto de inmunosupresin como la provocada por las
infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH), es facilitada por la ausencia de mecanismos inmunolgicos eficaces en la deteccin y destruccin de las clulas
infectadas.
Aunque la transformacin celular inducida por el virus es
un primer paso necesario, puede no ser suficiente para causar
la oncognesis y formacin del tumor. Sin embargo, las clulas inmortalizadas son ms sensibles a la hora de acumular
mutaciones o modificaciones cromosmicas, as como a la
accin de promotores del crecimiento celular.

Defensas frente a la infeccin vrica


El objetivo de la respuesta antivrica del hospedador es prevenir la entrada y difusin del virus, contribuyendo a su eliminacin y a la destruccin de las clulas infectadas por el
mismo. La respuesta inmunitaria es el mecanismo ms ptimo y consigue, en la mayora de los casos, el control de la
infeccin vrica. Tanto la respuesta inmunitaria celular como
la humoral son esenciales en los mecanismos de defensa antivricos. Aunque existen barreras naturales que previenen la
entrada del virus a nivel de piel y mucosas, una vez que han
sido superadas se activan defensas inmunitarias innatas e
inespecficas (interfern, macrfagos, clulas dendrticas, clulas citotxicas naturales [NK -natural killer-]) que intentan
limitar y controlar la replicacin y diseminacin vrica desde
el lugar de penetracin. Las molculas vricas, incluyendo su
genoma, son reconocidas por receptores de membrana y endocticos que activan la expresin de los genes que codifican
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Enfermedades INFECCIOSAS (I)

la sntesis de interfern y otros mediadores facilitadores de la


respuesta celular.
Aunque la respuesta especfica de anticuerpos precisa varios das para estar disponible y ser eficaz en un primer contacto con el virus, este mecanismo puede ser suficiente para
resolver la infeccin. Los anticuerpos son eficaces frente a
los virus citolticos y esenciales en controlar la diseminacin
del virus a otros rganos en la fase de viremia. La inmunidad
celular se requiere para la eliminacin de las clulas infectadas con virus no citolticos8,9.
La primoinfeccin vrica genera una memoria inmunolgica en linfocitos T y B que respondern de forma inmediata
ante nuevas infecciones de virus similares, limitando la difusin del virus, y los anticuerpos sricos neutralizan la posible
viremia. La eficacia de la respuesta secundaria al contacto
con el virus es la base de la prevencin primaria mediante
vacunas.
Algunos virus han desarrollado mecanismos de escape al
control inmunolgico, incluyendo bloqueo de la sntesis de
interfern, difusin entre clulas, presentando cambios antignicos o alterando los mecanismos de presentacin antignica y funcin linfocitaria.

Inmunopatologa
La mayora de los sntomas en una infeccin vrica estn producidos
por la reaccin inflamatoria ocasionada por la respuesta inmunitaria antivrica. Los efectos del interfern y las citocinas producidas en la respuesta innata son responsables del cuadro
inespecfico en una infeccin vrica respiratoria y que, a veces, preceden (periodo prodrmico) a la sintomatologa ms
caracterstica una vez que el virus alcanza su rgano diana.
Ms tarde, los inmunocomplejos circulantes, la respuesta inducida por linfocitos CD4 y la accin citoltica de los linfocitos CD8 son responsables del dao tisular que conlleva en
ocasiones una infeccin vrica. La liberacin de mediadores
inflamatorios provoca una situacin difcil de controlar,
como ocurre en las infecciones por virus envueltos. La respuesta inmunitaria menos activa en los nios, especialmente
en sus clulas NK, da lugar a que las infecciones vricas en la
infancia se desarrollen con menores sntomas y sean ms leves, aunque la falta de una respuesta inmunitaria eficaz puede
llevar a una infeccin crnica persistente de algunos virus.

Clasificacin sindrmica
La susceptibilidad de una persona y la gravedad de una enfermedad vrica son relativas y dependen de diversos factores: a) los mecanismos y el lugar de exposicin a la infeccin;
b) factores del hospedador, como edad, situacin inmune,
estado de salud y predisposicin gentica y c) factores vricos,
como inculo y virulencia de la cepa infectante.
Una vez que la persona ha sido infectada, es la competencia de su sistema inmunitario el factor ms determinante en
la evolucin de la enfermedad vrica. Durante el periodo de
incubacin, el virus comienza su replicacin pero an no ha
producido suficiente dao tisular. El periodo de incubacin

es relativamente corto (1-2 das) si el lugar primario de la


infeccin es el rgano diana y presentar los sntomas caractersticos de la enfermedad. Sern necesarios periodos de
incubacin ms largos (a veces, aos) cuando el virus requiera diseminarse a otros lugares del organismo donde se encuentran las clulas idneas para su replicacin y provocar el
dao tisular directo o inmunopatolgico.
La naturaleza y gravedad de los sntomas de la enfermedad vrica estn relacionadas con la funcin del rgano afectado (cerebro, hgado, etc.) y la importancia de la respuesta
inmunopatolgica desencadenada por la infeccin. En la tabla 3 se resumen los sndromes ms importantes de etiologa
vrica y rganos preferentemente afectados. En muchas ocasiones la infeccin es inaparente debido a que el tejido infectado no es daado, la infeccin es controlada antes de que el
virus alcance el rgano diana, o es posible que el tejido afectado del rgano diana pueda ser destruido sin afectar a la
funcin, daado de forma mnima o rpidamente reparado.
Las infecciones inaparentes, al cursar de forma silente, son
una fuente importante de contagio y transmisin en las infecciones vricas.

Estrategias diagnsticas
La metodologa diagnstica de las infecciones vricas se ha
modificado sustancialmente en los ltimos aos, de modo
que en la actualidad existen mltiples opciones para conseguir una sensible y precisa identificacin de la infeccin vrica a partir de muestras clnicas. La mejor calidad de los anticuerpos monoclonales para la deteccin directa de antgenos
vricos y la revolucin tecnolgica que han supuesto los mtodos moleculares para la identificacin directa del genoma
vrico consiguen, cada vez con menor tiempo de respuesta, la
deteccin e identificacin vrica, lo que permite una eleccin
precoz de las alternativas teraputicas adecuadas.
La historia clnica y los sntomas del paciente ofrecen las
primeras claves para diagnosticar una infeccin vrica, excluyendo otros tipos de infeccin (bacterianas, fngicas). Los
estudios de laboratorio pretenden: a) confirmar el diagnstico identificando el agente vrico responsable de la infeccin;
b) determinar el tratamiento antivrico adecuado; c) definir
el curso y evolucin de la enfermedad vrica; d) monitorizar
epidemiolgicamente la enfermedad y e) servir de informacin al personal sanitario y a los pacientes.
El laboratorio puede aportar informacin relevante mediante: a) la descripcin del efecto citoptico inducido por el
virus en las clulas infectadas; b) la deteccin de las partculas
vricas utilizando microscopa electrnica; c) el aislamiento y
crecimiento del virus en medios celulares in vitro; d) la deteccin de componentes vricos (protenas y genomas); y e) la
evaluacin de la respuesta inmunitaria del paciente frente al
virus (serologa).
Los procedimientos basados en la microscopa, tanto ptica como electrnica, cuya finalidad era la observacin directa de la partcula vrica o la deteccin del efecto citoptico
en la clula infectada, solo tienen sentido en muy contadas
situaciones de diagnstico clnico y requieren unas condiciones de equipamiento reservadas a laboratorios de alto nivel.

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infecciones vricas
TABLA 3

Etiologa de los principales sndromes vricos


Tejido Enfermedad

Virus

Cardaco

Miocarditis, pericarditis

ADV, enterovirus, virus de la gripe, metaneumovirus

Cutneo

Exantema maculopapular

ADV, enterovirus, VHH-6, virus del sarampin, parvovirus B19, virus rubeola

Exantema vesicular

Enterovirus, VHS, poxvirus, VVZ

Fetal, neonato

CMV, VHB, VIH, parechovirus tipo 3, parvovirus B19, virus rubeola

Gastrointestinal

Diarrea

ADV tipos 40 y 41, astrovirus, CMV, norovirus, parechovirus, rotavirus

Hepatitis

ADV, CMV, VEB, VHA, VHB, VHC, VHD, VHE

Parotiditis

ADV, CMV, enterovirus, VEB, VHH-6, VIH, virus parotiditis, virus parainfluenza

Hematopoytico

Anemias

Parvovirus B19

Linfomas

VEB, VIH, virus de leucemia de clulas T humanas

Ocular

Conjuntivitis

ADV, enterovirus, VHH-6, virus sarampin, parvovirus B19, virus rubeola

Coriorretinitis

CMV, VHS, VVZ

Queratoconjuntivitis

ADV, VHS, VVZ

Respiratorio

Bronquiolitis

ADV, enterovirus, coronavirus, metaneumovirus, virus de la gripe, virus parainfluenza, VRS, rinovirus

Crup

Metaneumovirus, virus de la gripe, virus parainfluenza, rinovirus, VRS

Faringitis

ADV, CMV, VEB, enterovirus, VHS, coronavirus, VRS

Neumona

ADV, CMV, hantavirus, VHS, coronavirus, metaneumovirus, virus de la gripe, virus parainfluenza, rinovirus, VRS, VVZ

Rinitis

ADV, coronavirus, enterovirus, metaneumovirus, virus de la gripe, virus parainfluenza, rinovirus, VRS

SNC

Encefalitis Arbovirus, CMV, VEB, virus de fiebres hemorrgicas, VHS, VIH, virus sarampin, virus parotiditis, virus rabia,
parechovirus, VVZ

Leucoencefalopata multiforme progresiva

Virus JC

Meningitis

Arbovirus, enterovirus, VHS, virus coriomeningitis linfocitaria, virus sarampin, parechovirus

Urogenital

Cervicitis

ADV, VHS

Cistitis hemorrgica

ADV tipo 11, virus BK

Molluscum contagiosum Poxvirus

Uretritis, herpes genital

VHS, VVZ

Verrugas genitales, carcinoma

Papilomavirus

ADV: adenovirus; CMV: citomegalovirus; VEB: virus de Epstein-Barr; VHA: virus de la hepatitis A; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VHD: virus de la hepatitis D; VHE: virus de la
hepatitis E; VHH-6: virus herpes humano tipo 6; VHS: virus del herpes simple; VIH: virus de inmunodeficiencia humana; VRS: virus respiratorio sincitial; VVZ: virus de la varicela zoster.

De forma anloga, los cultivos celulares que han sido,


desde su desarrollo, el mtodo de referencia para el diagnstico vrico, se han visto superados en sensibilidad por las tcnicas moleculares que tambin han conseguido una especificidad excelente. De este modo, se evita el aislamiento del
virus, que la mayora de las veces es innecesario para un diagnstico correcto, y evita o reduce los riesgos para el personal
del laboratorio. No obstante, mantiene un papel imprescindible en el estudio de la infeccin vrica a nivel celular y la
caracterizacin de variantes y nuevas cepas vricas. Por ello
queda limitado su uso a centros de referencia y laboratorios
de investigacin.

Toma de muestras
Los sntomas del paciente y su historia clnica, incluyendo
viajes recientes, edad, estacin del ao en la que se desarrolla
el cuadro clnico y un diagnstico probable ayudan a determinar los procedimientos que deben ser utilizados para
identificar el agente vrico10. Por ejemplo, una encefalitis focalizada en el lbulo temporal precedida de cefaleas y desorientacin sugiere una infeccin por herpes y requiere analizar el lquido cefalorraqudeo (LCR) por tcnicas
moleculares. El desarrollo de sntomas menngeos durante el
verano puede relacionarse con una meningitis producida por

arbovirus, y se precisan muestras de LCR y sangre para el


estudio molecular y serolgico, o bien un enterovirus, en
cuyo caso, adems del LCR, sera interesante disponer de
muestras nasofarngeas y de heces para su anlisis molecular
e identificacin vrica. Por ello, la seleccin de la muestra
apropiada puede ser compleja, debido a que virus diferentes
ocasionan cuadros clnicos similares y pueden ser diagnosticados en muestras diferentes (tabla 4).
Las muestras deben ser recogidas de forma precoz en la
fase aguda de la infeccin, antes de que el virus disminuya
la capacidad replicativa. Los virus respiratorios, por ejemplo,
se eliminan preferentemente de 3 a 7 das desde el inicio de
la infeccin y desaparecen antes que los sntomas. Los virus
herpes simple y varicela zoster solo son detectables en lesiones de menos de 5 das de evolucin desde el comienzo de
los sntomas y los enterovirus solo son diagnosticados en el
LCR 2 o 3 das despus. Adems, la respuesta de anticuerpos
neutralizantes puede dificultar la deteccin del virus. La deteccin serolgica de la infeccin primaria hay que realizarla
en el momento adecuado para que el resultado sea clnicamente valorable (tabla 5).
Acortar los tiempos de recogida y transporte de la muestra al laboratorio aumenta la posibilidad del diagnstico,
siendo necesario que el laboratorio tambin disponga de las
condiciones y medios organizativos que le permitan dar una
respuesta lo ms inmediata posible. Los virus pueden ser
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Enfermedades INFECCIOSAS (I)


TABLA 4

Tipo de muestras para el diagnstico vrico


Virus

Tipo de muestras

ADV
ojos, biopsia

Sangre, LCR, heces, respiratorio, genital, oral, orina,

Arbovirus

Sangre, LCR, biopsia

Arenavirus

Sangre, LCR, respiratorio, orina

Mtodos de diagnstico directo

Astrovirus Heces
Calicivirus Heces
Coronavirus

Sangre, heces, respiratorio, biopsia

CMV Mdula sea, sangre, LCR, heces, respiratorio,


genital, oral, orina, ojos, biopsia, lquido amnitico
Enterovirus Sangre, LCR, heces, respiratorio, piel, oral, orina, ojos,
biopsia, lquido pericrdico
VEB

Mdula sea, sangre, LCR, biopsia

Filovirus

Sangre, respiratorio, biopsia

VHA

Sangre, heces

VHB Sangre
VHC

Sangre, biopsia

VHD Sangre
VHE

Sangre, heces

VHS Sangre, LCR, heces, respiratorio, piel, genital, oral,


ojos, biopsia, lquido amnitico
VHH-6

Mdula sea, sangre, LCR, biopsia

VHH-8

Sangre, piel, oral

Metaneumovirus

Respiratorio, biopsia

Virus de la gripe

Respiratorio, biopsia

Virus del sarampin

Sangre, respiratorio, orina, biopsia

Virus parotiditis

LCR, oral, orina, biopsia

Papilomavirus

Genital, biopsia

Virus parainfluenza

Respiratorio, oral, biopsia

LCR, heces, respiratorio

Poliomavirus

LCR, orina, biopsia

Poxvirus

Piel, oral

Virus de la rabia

Sangre, LCR, piel, oral, biopsia

VRS

Respiratorio, biopsia

Retrovirus

Sangre, LCR, respiratorio, genital, oral, biopsia

Rinovirus

Respiratorio, biopsia

Citologa. Los virus pueden producir efectos citopticos caractersticos en las muestras de tejido y en los cultivos celulares, incluyendo cambios morfolgicos como lisis celular,
vacuolizacin, sincitios y cuerpos de inclusin. Las muestras
citolgicas pueden ser examinadas para detectar la presencia
de antgenos vricos especficos mediante tcnicas de inmunofluorescencia directa y el genoma vrico puede ser identificado por hibridacin y/o reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) in situ. Este tipo de test al utilizar reactivos
especficos son seleccionados tras un diagnstico diferencial
adecuado.
Microscopa electrnica. La microscopa electrnica no es
un mtodo habitual entre las tcnicas del laboratorio de microbiologa clnica, pero pueden ser usadas para detectar e
identificar algunos virus presentes en la muestra con la suficiente cantidad de viriones, especialmente si se utilizan tcnicas de microscopa inmunoelectrnica.

Parvovirus Mdula sea, sangre, respiratorio, biopsia, lquido


amnitico
Parechovirus

rosos en los procedimientos para no perder posibilidades


diagnsticas.
En la tabla 6 se resume la relevancia que cada mtodo
diagnstico puede ofrecer en la deteccin e identificacin de
los virus.

Rotavirus Heces
Virus rubeola Mdula sea, sangre, heces, respiratorio, oral, orina,
biopsia, lquido amnitico
VVZ Mdula sea, sangre, LCR, respiratorio, piel, ojos,
biopsia
CMV: citomegalovirus; LCR: lquido cefalorraqudeo; VHA: virus de la hepatitis A; VHB: virus
de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VHD: virus de la hepatitis D; VHE: virus de la
hepatitis E; VHH-6: virus del herpes humano tipo 6; VHH-8: virus del herpes humano tipo 8;
VHS: virus del herpes simple; VRS: virus respiratorio sincitial; VVZ: virus de la varicela
zoster.
Modificada de Forman MS, et al11.

transportados correctamente en fro (hielo seco) o en medios


lquidos especiales para transporte de muestras vricas. No es
adecuado mantener la muestra a temperatura ambiente ni
debe ser congelada a -20 C. Los virus envueltos siempre son
ms lbiles que los no envueltos y es necesario ser muy rigu-

Cultivos celulares. Un virus puede crecer en cultivos celulares, huevos embrionados y animales de experimentacin.
Aunque los huevos embrionados an son utilizados en el crecimiento de virus necesarios para la fabricacin de algunas
vacunas, su utilizacin en el aislamiento de virus rutinario ha
sido sustituida por los cultivos celulares. Del mismo modo,
los animales de experimentacin son rara vez utilizados para
el aislamiento de virus.
Determinados tipos celulares son utilizados para la replicacin de los virus, mediante pases de los cultivos infectados
a medio celular fresco que aporta nuevas clulas susceptibles
de infeccin. Se utilizan clulas primarias, obtenidas a partir de rganos mediante disociacin con productos enzimticos, y que admiten un nmero de pases muy limitado; lneas
celulares diploides, capaces de permitir un mayor nmero
pero an limitado de pases y, finalmente, lneas tumorales
inmortalizadas que se caracterizan por la posibilidad de realizar muchos pases sin que se observen signos de senescencia
celular.
El virus es detectado e identificado en el cultivo celular
por la formacin de efectos citopticos, inmunofluorescencia
o anlisis molecular del genoma. En aquellos casos en los que
el crecimiento es muy lento y poco productivo o son virus
muy peligrosos para manejarlos y requieren medidas muy

TABLA 5

Serologa como herramienta diagnstica primaria


Al inicio de los sntomas

A los 4-10 das del inicio

ADV (IgM), VEB (IgM), hantavirus (IgM, IgG), VHA (IgM), VHB (IgM, IgG),
VHE (IgM), arbovirus
VHC (IgG), VHD (IgM, IgG), VIH (IgG), HTLV (IgG) parvovirus (IgM)

A las 2-4 semanas del inicio


Arbovirus, coronavirus, virus del sarampin, virus de la parotiditis,
virus de la rubeola

ADV: adenovirus; HTLV: virus linfotrpico humano; Ig: inmunoglobulina; VEB: virus de Epstein-Barr; VHA: virus de la hepatitis A; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VHD: virus de la
hepatitis D; VHE: virus de la hepatitis E; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana;

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infecciones vricas
TABLA 6

Mtodos para la deteccin e identificacin de virus




Cultivo

Deteccin
de antgenos

Deteccin de cidos
nucleicos

Microscopa
electrnica

Deteccin de
anticuerpos

Adenovirus

+++ +++ +++ + +

Arbovirus

+ - ++ + +++

Bocavirus

- - +++
- +

Citomegalovirus

+++ +++ +++ + ++

Coronavirus

+ + +++
+ ++

Enterovirus/parechovirus

+++ -

Filovirus/arenavirus

+++ +++ +++ + ++

+++ -

Hantavirus

+ ++ +++
+ +++

Metaneumovirus

++ +++ +++ + -

Norovirus

- + ++ ++ -

Papilomavirus

- - +++
+ +

Parvovirus

- + +++
+ +++

Poliomavirus

+ ++ +++ ++ +

Poxvirus

+++ + +++ +++ +++

Priones

- + ++ + -

Rinovirus

+++ + +++ -

Rotavirus

+++ ++ + -

Virus de Epstein-Barr

++

+++

+++

Virus de la hepatitis A

+++

Virus de la hepatitis B

+++

+++

+++

Virus de la hepatitis C

+++

+++

Virus de la hepatitis D

++

++

+++

Virus de la hepatitis E

++

+++

Herpesvirus humano 6/7

+ + +++
+ ++

Herpesvirus humano 8

Virus herpes simple

+++ +++ +++ + ++

Virus de la inmunodeficiencia humana

+++

+++

Virus de la gripe

+++

+++

+++

++

Virus Hendra/Nipah

++ ++ +++ + +++

Virus leucemia de clulas T

Virus parainfluenza

+++ +++ +++ -

Virus parotiditis

+++
+ ++ + +++

++

++

++

+++

+++
+

Virus rabia

++ +++ ++ + ++

Virus rubeola

+++
- ++
- +++

Virus sarampin

++ ++ + + +++

Virus respiratorio sincitial

+++ +++ +++ + +

Virus varicela zoster

+++ +++ +++ + ++

Modificada de Landry L, et al12

estrictas de aislamiento es ms prctico y razonable utilizar


tcnicas moleculares y serolgicas.
Deteccin de antgenos vricos. Los anticuerpos pueden
ser utilizados como reactivos especficos y sensibles para detectar, identificar y cuantificar virus o antgeno vrico en
muestras clnicas o cultivos celulares (inmunohistoqumica).
Los anticuerpos monoclonales permiten distinguir de forma
especfica virus muy relacionados mediante tcnicas inmunofluorescentes, inmunoenzimticas (ELISA) y partculas de
ltex. Existen mltiples ensayos comerciales que ofrecen un
diagnstico rpido, sensible y especfico en el diagnstico de
algunos virus (virus respiratorio sincitial, rotavirus) que son
utilizados rutinariamente en el laboratorio.
Deteccin molecular de genoma vrico. La estructura y
secuencia gentica son caractersticas fundamentales para

discriminar entre virus. Existen diferentes mtodos que permiten diferenciar e identificar cepas vricas y las sondas de
ADN, con secuencias complementarias de regiones especficas del genoma vrico son una herramienta fundamental en
la deteccin de virus. Estas sondas pueden detectar virus
en estado no replicativo, no es posible el cultivo o la deteccin de antgenos mediante test inmunolgicos. Las secuencias genticas vricas pueden reaccionar con sondas complementarias en tejido fijado mediante el uso de la hibridacin
in situ. No obstante, es posible que el nmero de copias de
ADN presentes en la muestra no sea suficiente para ser detectada y, entonces, son necesarias tcnicas de amplificacin
genmica de fragmentos especficos, entre las cuales ha destacado de forma indiscutible la PCR.
La mayora de los laboratorios clnicos utilizan las tcnicas de PCR en el diagnstico de virus en muestras clnicas,
en sus diferentes aplicaciones y formatos. Es una tcnica que
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Enfermedades INFECCIOSAS (I)

ha conseguido adaptarse a la rutina, simplificando y automatizando el proceso sin perder, ms bien al contrario, sensibilidad y especificidad. Mediante la PCR en tiempo real, adems de obtener resultados en menos de una hora, es posible
cuantificar con exactitud la cantidad de copias del gen diana
del virus presente en la muestra, lo que ha conducido a la
determinacin de la carga vrica, esencial en la monitorizacin en los tratamientos y la evolucin de ciertas infecciones
como el VIH, la hepatitis B y C o el citomegalovirus. Como
tcnica complementaria es capaz de sintetizar material genmico idntico en el que puede ser estudiada la secuencia
como una combinacin nica y ser analizada de forma comparativa con un nivel discriminatorio insuperable.
Diagnstico indirecto (serologa)
La respuesta inmune humoral revela la historia de las infecciones de un paciente. Los estudios serolgicos son utilizados para la identificacin de virus que son difciles de aislar
en cultivo y/o que causan infecciones de larga duracin. Es
til para diferenciar serotipos, si la infeccin es aguda o crnica y determinar si la infeccin es primaria o una reinfeccin. La deteccin de anticuerpos de clase IgM especficos,
los cuales suelen estar presentes en las primeras 2-3 semanas
de la infeccin primaria, generalmente es diagnstica de una
infeccin primaria. La seroconversin supone la aparicin de
anticuerpos IgG en pacientes previamente negativos o el incremento en cuatro veces el ttulo de anticuerpos especficos
en dos muestras obtenidas con un periodo de 2-3 semanas de
diferencia durante la fase de convalecencia. Las reinfecciones
o recurrencias causan una respuesta de recuerdo que incrementa el nivel de anticuerpos, de ah que las recurrencias
frecuentes en algunos pacientes con infecciones herpticas
suponen que el nivel de anticuerpos se mantenga a niveles
altos.
Los mtodos serolgicos utilizados en el diagnstico de
las infecciones vricas son muy diversos, incluyendo tcnicas
de aglutinacin, inmunofluorescencia indirecta e inmunoenzimticas, por lo que segn la finalidad de la determinacin
se utilizar la tcnica ms adecuada con una sensibilidad y
especificidad ajustada al objetivo que se pretende con su realizacin. En la actualidad, las tcnicas inmunoenzimticas
quimioluminiscentes tienen excelente sensibilidad y especificidad, son muy automatizables y permiten obtener resultados en menos de una hora.
Sin embargo, la serologa tiene limitaciones que deben
ser reconocidas. La presencia de anticuerpos indica infeccin
previa pero no cundo se ha producido esta. No debe descartarse la posibilidad de resultados falsos positivos y negativos

y, en ocasiones, los anticuerpos estn formando inmunocomplejos con antgenos dificultando su deteccin. Las reacciones serolgicas cruzadas entre diferentes virus pueden originar confusin. No obstante, con un conocimiento profundo
de las tcnicas utilizadas y una eleccin adecuada del mtodo,
junto a la imprescindible valoracin clnica, la serologa es
una asequible y poderosa herramienta diagnstica en determinadas situaciones.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa

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ACTUALIZACIN

Infeccin por el VIH (I)


F. Lozano de Len-Naranjo
Unidad Clnica de Enfermedades Infecciosas y Microbiologa. Hospital Universitario Virgen de Valme. Sevilla. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- VIH

- Comorbilidades

Pese a que el mayor acceso al tratamiento antirretroviral ha propiciado una disminucin global
del nmero de nuevas infecciones, la pandemia por el VIH contina siendo un gravsimo problema
mundial de salud pblica. En Espaa la transmisin del VIH es ms frecuente entre hombres que
mantienen relaciones sexuales con hombres y el 46 % de los nuevos diagnsticos son efectuados
de forma tarda. El VIH se caracteriza por infectar muy activamente a los linfocitos T CD4+, provocando una importante reduccin de su nmero, a consecuencia de la cual se producen las infecciones y tumores oportunistas que definen al sida. Asimismo, ocasiona una constante activacin
inmunitaria y un estado inflamatorio crnico que, adems de contribuir notablemente a la deplecin de linfocitos CD4+, originan el proceso de envejecimiento prematuro, el dao multiorgnico y
las neoplasias no definitorias de sida que ocurren en esta enfermedad y que no revierten por completo con el tratamiento antirretroviral.

Keywords:

Abstract

- HIV

HIV infection (I)

- Sida
- Activacin inmunitaria
- Inflamacin crnica

- AIDS
- Immune activation
- Chronic inflammation
- Comorbilities

The access to antiretroviral treatment has contributed to a global decrease in the number of new
HIV infections, although the HIV pandemia continues to be a global challenge. In Spain, HIV
transmission is mainly attributed to sexual relations among men. A 46 % of the new diagnoses has
made lately. HIV infects CD4+ T lymphocytes, inducing an important reduction of the number of
these cells, favoring the opportunistic and neoplastic entities defining AIDS. Likewise, HIV infection
induces a persistent immune activation and a chronic inflammatory state, both implicated in the
decrease of CD4+ T cells number, premature aging, multiorganic damage and non-AIDS defining
neoplasias. The antiretroviral therapy has a limited activity against these immune and inflammatory
activation-related diseases.

Epidemiologa
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el agente
causal del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), se
transmite por tres vas: sexual, parenteral y vertical (durante
el embarazo, el parto o a travs de la lactancia). Existen dos
tipos de VIH: el VIH-1, de amplia distribucin mundial, y el
VIH-2, mucho menos prevalente y circunscrito casi exclusivamente a algunos pases del frica Occidental, por lo que,
en adelante, con la denominacin de VIH nos referiremos al
VIH-1. Segn los ltimos datos publicados por UNAIDS1, a

finales de 2011 haba en el mundo 34 [31,4-35,9] millones de


personas infectadas por el VIH, el 69 % de las cuales viva en
el frica Subsahariana, regin en la que la prevalencia del
VIH entre los adultos de 15-49 aos era del 4,9 % frente al
0,8 % a nivel global. Se estima que en ese ao hubo 2,5 [2,22,8] millones de nuevas infecciones, un 20 % menos que una
dcada antes, pero tal descenso no fue generalizado, pues
mientras que en el Caribe y en el frica Subsahariana disminuyeron un 42 % y un 25 %, respectivamente, en Europa del
Este, Asia Central y frica del Norte aumentaron de modo
considerable. La antedicha reduccin de nuevas infecciones
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Enfermedades INFECCIOSAS (I)

se debi fundamentalmente al mayor nmero de personas


que tuvieron acceso al tratamiento antirretroviral (TAR) en
los pases con escasos recursos econmicos1, pues el TAR es
muy eficaz en la prevencin de la infeccin por el VIH2. Por
el mismo motivo, el nmero global de muertes por sida en
2011 (1,7 [1,5-1,9] millones) fue un 24 % menor que
en 2005, estimndose que el TAR haba salvado 14 millones
de vidas en los pases ms desfavorecidos, 9 millones de las
cuales correspondan al frica Subsahariana1. No obstante,
pese a la inflexin negativa de ambos parmetros, la pandemia por el VIH contina siendo un gravsimo problema de
salud pblica a nivel mundial.
En Europa, el nmero total de nuevas infecciones sigui
aumentando en 2011, aunque su tendencia y su patrn de
transmisin fueron heterogneos, pues mientras que en la
zona occidental aquellas decrecieron y predominaron entre
los hombres que mantienen relaciones sexuales con hombres
(HSH), en la zona central permanecieron estables y en la
oriental aumentaron a expensas de los usuarios de drogas inyectadas (UDI)3. Ese mismo ao se notificaron en Espaa
2.763 nuevos diagnsticos de infeccin por el VIH (84,1 casos/milln de habitantes), el 83 % de los cuales correspondieron a varones y el 37 % a personas originarias de otros
pases. La transmisin fue ms frecuente entre HSH (54 %),
seguida de la que ocurri entre personas heterosexuales (31
%) y entre UDI (5 %), confirmndose, pues, su tendencia
ascendente en los HSH (109,4 casos/milln en 2011 frente a
93,1 en 2007), su estabilizacin en los heterosexuales y su
descenso persistente entre los UDI4. Hay que destacar que el
46 % de los nuevos diagnsticos fueron tardos4 (coincidentes con cifras de linfocitos CD4+ inferiores a 350 clulas/ml
y/o eventos oportunistas definitorios de sida)5, lo cual tiene
una gran trascendencia clnica y epidemiolgica, ya que el
retraso diagnstico implica una menor supervivencia individual y un mayor riesgo de transmisin en la poblacin del
VIH6-8. Por ello, en nuestro pas, donde mayoritariamente se
comporta como una infeccin de transmisin sexual, las estrategias frente a la infeccin por el VIH deben ir fundamentalmente dirigidas a prevenir este tipo de transmisin, en
particular entre los HSH, y a evitar el diagnstico tardo. A
este respecto, es necesario ampliar la oferta y el acceso a la
pruebas de cribado del VIH en todos los niveles del sistema
sanitario8, muy especialmente en Atencin Primaria9, cuyo
papel es esencial.

Etiopatogenia
Estructura y componentes del VIH
El VIH es un retrovirus de forma esfrica y 100-120 nm de
dimetro que est formado por un ncleo o core, un citoplasma y una membrana externa o envuelta. El core, constituido
a su vez por una matriz y una membrana que la envuelve
(nucleocpside), contiene dos cadenas de ARN, nueve genes
(gag, pol, env, tat, rev, nef, vif, vpr y vpu) que regulan la replicacin viral y tres enzimas (transcriptasa inversa, integrasa y
proteasa) esenciales para el ciclo vital del VIH. Tres de los
mencionados genes codifican la formacin de protenas es-

tructurales: gag la de las protenas de la cpside (la p24 entre


ellas) y de la matriz nucleares, pol la de las tres enzimas antedichas, y env la de la envuelta exterior. Los otros seis genes
codifican otras tantas protenas de igual denominacin que
desempean importantes funciones reguladoras en el ciclo
biolgico del VIH10.
La envoltura del VIH, que deriva de la membrana celular
humana, a partir de la cual se forma durante el proceso de
gemacin de nuevas partculas, est integrada por una bicapa
lipdica y una estructura proteica en forma de espcula (spikes),
denominada Env, la cual est compuesta, a su vez, por la glicoprotena 41 (gp41), mediante la que se ancla a aquella, y la
glicoprotena 120 (gp120) que se ubica en la zona externa de
la gp41. Env es la encargada de interaccionar con el receptor
CD4 y con los correceptores de quimiocinas CCR5 y
CRCX4 de las clulas humanas, por lo que es esencial para la
entrada en estas, y determina el tropismo celular del VIH.
Adems, es la responsable de que an no exista una vacuna
protectora frente a la infeccin por el VIH-1, ya que: a) la
zona ms externa de la gp120 tiene cinco regiones altamente
variables; b) los azcares que forman gran parte de su masa
constituyen una malla exterior (escudo de glicanos) que impide la unin de los anticuerpos al VIH y c) el sitio donde se
une con los correceptores CCR5 y CRCX4, su zona ms vulnerable a la neutralizacin por anticuerpos, no existe realmente hasta que no se produce el cambio en la conformacin
de la gp120 inducido por la interaccin con el receptor CD4
(enmascaramiento conformacional)10,11.

Ciclo biolgico del VIH


Consta de diversos pasos (fig. 1)10,11 que constituyen dianas
para la accin de los antirretrovirales. El primero de ellos es
la entrada, que, a su vez, se compone de varios procesos secuenciales: a) acoplamiento de la gp120 al receptor celular
CD4, tras el que se produce un cambio conformacional en
aquella, consistente en la exposicin de elementos estructurales de su asa o bucle V3 que hasta entonces estaban ocultos;
b) unin a los receptores de quimiocinas CCR5 o CXCR4
que induce a su vez otra reorganizacin estructural que habilita la insercin de la regin N-terminal de la gp41 (pptido
de fusin) en la membrana celular y c) fusin de las membranas vrica y celular que se produce tras el cierre en cremallera del componente HR2 de la primera y propicia la entrada a la clula del core. A ello sigue la decapsidacin de este,
merced a la cual se liberan las dos cadenas de ARN y las enzimas contenidas en l. Para que ello ocurra debe eludirse la
accin de la protena celular TRIM5a, lo que el VIH ha conseguido merced a la generacin de variantes de la nucleocpside. El tercer paso consiste en la retrotranscripcin, proceso
por el cual la transcriptasa inversa fabrica una cadena doble
de ADN a partir de las dos cadenas simples de ARN viral.
Esta enzima tiene una alta tasa de error (uno por cada 103104 nuclesidos), que contribuye a la gran variabilidad gentica del VIH. A este paso sigue la integracin en el ncleo
celular del ADN viral por accin de la enzima integrasa. Este
proceso consta, a su vez, de varias fases: a) unin del ADN
vrico con diversos componentes celulares y vricos forman-

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infeccin por el vih (I)

Entrada

CD4

gp120/gp41

CX

Maduracin

Transcriptasa
inversa
Decapsidacin
ARN vrico

CR

/C
R4

Gemacin

ADN retrotranscrito
total o parcialmente
Complejo de
preintegracin

Ensamblaje

Retrotranscripcin

Vpr

Poro nuclear
complex (NPC)

Integrasa

Integracin

Me
m
nu bra
cle na
ar

Sntesis de
protenas

ARN genmico

Provirus
Latencia

ADN no integrado

NF-B, Sp1, NF-AT


Transcripcin
Tat

ADN celular

Procesamiento
del ARNm
Rev

Elongacin
Fig. 1. Ciclo biolgico del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Tomada de Alcam J, et al.11.

do el denominado complejo pre-integracin; b) procesamiento 3-terminal de este; c) identificacin del lugar de


unin al ADN del hospedador y d) escisin del ADN del
VIH y transferencia de sus cadenas al ADN del hospedador.
De este modo, el ADN vrico queda integrado en el ADN del
hospedador, constituyendo la forma provrica del VIH. En
esta forma de ADN provrica el VIH puede permanecer latente, replicarse de forma controlada o experimentar una
replicacin masiva que conlleva a la muerte celular. El paso
ulterior, cuya puesta en marcha solo ocurre en clulas previamente activadas y no depende del virus sino del factor celular
NF-kB, consiste en la transcripcin del ADN integrado en
ARN, al que sigue la elongacin de este en una cadena larga
de ARN-mensajero (ARN-m), todo lo cual es activado por la
protena Tat. A continuacin se produce la translacin de dicha cadena de ARN-m desde el ncleo al citoplasma, su procesamiento en ARN de distinto tamao y el acoplamiento
del mismo a los ribosomas, en los que tiene lugar la sntesis
de las protenas vricas, funciones todas ellas reguladas por
Rev. El siguiente paso, efectuado por la enzima proteasa y
regulado por Vif, consiste en el procesamiento de las poliprotenas gag y pol, que son cortadas en cada uno de sus
componentes por separado, y en el ensamblaje correcto de

estos para formar partculas vricas. Vif impide asimismo la


incorporacin a los virones de la protena APOBEC3G, cuya
funcin es obstaculizar la retro-transcripcin en la siguiente
hornada de clulas infectadas. Finalmente se produce la maduracin definitiva de los virones durante el proceso de gemacin a travs de la membrana celular. La gemacin es activada por la protena Vpu, que inhibe la tetherina, una defensa
de la clula que impide la salida de virones a travs de su
membrana, con lo cual estos son liberados y pueden comenzar el ciclo del VIH en otras clulas CD4+10,11.

Patogenia y fisiopatologa
La fisiopatologa de la infeccin por el VIH/sida es un proceso sumamente complejo en el que estn involucrados numerosos mecanismos del virus y del hospedador11-13. La secuencia de la misma se inicia, tras atravesar el VIH la barrera
mucosa, con el atrapamiento de este por las clulas dendrticas, las cuales lo transportan por los conductos linfticos aferentes hasta los ganglios linfticos regionales. En ellos, entre
el segundo y tercer da tras de la infeccin, tiene lugar la
presentacin del VIH a los linfocitos CD4+ y la infeccin
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Enfermedades INFECCIOSAS (I)

solo propicia la destruccin de los linfocitos CD4+ especfiulterior de los mismos. Una semana despus de la infeccin
se produce la diseminacin hematgena del VIH a todos los
cos, sino tambin de los linfocitos T restringidos contra
rganos, la activacin de los linfocitos CD4+, que al pasar del
otros antgenos, de los linfocitos B y de las clulas NK y
estado de latencia al activado se vuelven mucho ms susceppresentadoras de antgenos12.
Adems de esta destruccin celular debida a un efecto
tibles a la infeccin por el VIH, y una rpida y masiva replicitoptico directo y a la apoptosis inducida por protenas vricacin de este, la cual, a su vez, provoca una gran destruccin
cas (gp120, Tat, Vpr, etc.) as como a la propia respuesta inde linfocitos CD4+. Esta es especialmente intensa (60-80 %)
en el tejido linfoide intestinal (lmina propia de la mucosa y
munitaria (linfocitos CD8+, etc.), la deplecin progresiva de
clulas CD4+ obedece tambin a otros mecanismos no desplacas de Peyer), que constituye la diana principal del VIH,
tructivos, entre los que cabe destacar: a) el bloqueo de la proa consecuencia de la cual este resulta profundamente devasduccin y maduracin de sus precursores en el timo y la mtado11,12,14. Ya en esta fase inicial de la infeccin, el VIH se
integra y acantona en sus reservorios celulares (principaldula sea; b) su secuestro en los ganglios linfticos y el bazo;
mente linfocitos CD4+ en estado de reposo).
c) la senescencia y el agotamiento del sistema inmunitario
Entre las semanas 12 y 16 se establece una respuesta inprovocados por la translocacin microbiana intestinal, la remunitaria celular y humoral, con lo que se inicia la fase crplicacin de virus herpes endgenos y el elevado nmero de
nica de la infeccin. No obstante, dicha respuesta inmunitaciclos de divisin celular que incesantemente han de efectuarria resulta insuficiente, ya que, aunque logra reducir la
se para intentar mantener el pool de linfocitos CD4+ (cada da
se produce 1 billn de virones y se destruyen 108-109 billones
replicacin vrica, tanto la actividad citotxica de los linfoci+
de estas clulas18) as como la fibrosis del tejido linfoide11,12.
tos T CD8 y de las clulas NK (natural killer) como la capacidad neutralizante de los anticuerpos especficos frente al
En la etapa inicial de la infeccin predomina la destruccin
VIH son incapaces de controlar la infeccin. Ello se debe a
directa y secundaria a apoptosis, mientras que cuando ya se ha
que este utiliza diversos mecanismos de escape, tales como:
establecido la respuesta inmunitaria intervienen tambin los
latencia en reservorios celulares, en los que est a salvo de las
otros mecanismos antedichos, los cuales llegan a ser los preclulas CD8+, inhibicin por Nef de la expresin de CD4 y
ponderantes en las fases avanzadas de la enfermedad.
HLA, gran variabilidad estructural de la envuelta, enmascaPor ltimo, la inflamacin crnica resultante de la activaramiento de los eptopos de neutralizacin, evolucin de vacin inmunitaria, a travs de la secrecin de citoquinas proriantes con mutaciones en los sitios cruciales para la interacinflamatorias (interleucina 6 [IL6], factor de necrosis tumocin con HLA del hospedador, etc., que lo protegen de la
ral alfa [TNFa], etc.) y factores procoagulantes, origina dao
accin de los anticuerpos13.
endotelial y tisular sistmico, los cuales, a su vez, causan arComo consecuencia de la deplecin de linfocitos CD4+
teriosclerosis y diversas enfermedades no definitorias de sida
en el tejido linfoide intestinal se produce un paso continuo
(fig. 2)13. El papel central de la activacin inmunitaria en la
de bacterias y otros microorganismos
(translocacin microbiana) a travs de
la mucosa intestinal. Esta translocacin
VIH
microbiana origina una hiperactivacin persistente del sistema inmunitario15, la cual es responsable de una maDeplecin CD4
Deplecin CD4
yor activacin de los linfocitos CD4+, y
Lesin mucosa
esta, a su vez, de un incremento de la
Mal control de patgenos
replicacin vrica y de la destruccin
Alteracin de la barrera
de los propios linfocitos CD4+, espeintestinal
cialmente de los del tejido linfoide inEnfermedades oportunistas
testinal, que se encuentran activados
asociadas a SIDA
Traslocacin bacteriana
por la gran sobrecarga antignica a la
que constantemente estn expuestos.
De esta forma se cierra el crculo vicioMal control de patgenos
ACTIVACIN INMUNE
so que lleva a la debacle al sistema inmunitario16. Hay que resaltar que esta
destruccin afecta esencialmente a los
Disminucin de funcin tmica
Inflamacin
linfocitos de fenotipo memoria (esDisfuncin linfocitaria T y B
Lesin tisular
Deplecin CD4
pecializados en el reconocimiento de
Fibrosis ganglionar
Coagulopata
antgenos extraos), pues para adquirir
esta funcin deben estar activados, y
Enfermedades (neoplasias, envejecimiento)
sobre todo a los especficos frente al
no asociadas a SIDA
VIH, con lo cual este aniquila de forma
preferente los linfocitos encargados de
Fig. 2. Patogenia de la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y papel de la activacin
reconocerlo, aumentando as el escape
inmunitaria crnica en el mismo. CMV: citomegalovirus; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. Adapa la respuesta inmunitaria11,12,17. No
tada de Klatt NR, et al.31.
obstante, la activacin inmunitaria no
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infeccin por el vih (I)

patognesis de la infeccin por el VIH es corroborado por


la estrecha relacin existente entre esta y la progresin de la
enfermedad19,20 y porque su ausencia es la principal caracterstica diferencial de la infeccin por el VIH-1 respecto a la
infeccin no patognica producida por el virus de la inmunodeficiencia del simio Sooty mangabey (SIVsm), en la que s existe tambin una elevada replicacin viral21. Del mismo modo,
la menor capacidad patognica de la infeccin por el VIH-2
se debe a la menor activacin inmunitaria que se produce en
sta.

Historia natural
La infeccin por el VIH consta de dos etapas: a) aguda o
primaria, de 12-24 semanas de duracin y b) crnica, de 7-10
aos de promedio. Desde un punto de vista clnico, esta ltima puede subdividirse, a su vez, en una fase silente y otra
sintomtica, cuya parte ms avanzada es el sida.

Fase aguda

Infeccin aguda
A partir de la primera semana ya puede detectarse la presencia de una carga vrica elevada, la cual refleja la intensa replicacin del VIH que ocurre en ese momento debido a la
inexistencia de una respuesta inmunitaria especfica. Por ello,
y pese a la alta concentracin de virus que existe, no se detectan anticuerpos especficos frente al VIH durante un lapso de
4-12 semanas (periodo ventana o de eclipse), hecho de gran
relevancia diagnstica. Debido a la elevada viremia, el riesgo
de transmisin del VIH es muy alto durante esta fase de la
infeccin22,23, lo que tiene importantes implicaciones epidemiolgicas. Asimismo, se detecta una deplecin ms o menos
cuantiosa de linfocitos CD4+ en sangre perifrica, resultado
de la destruccin de los mismos por el propio VIH, que es
mucho ms intensa en el tejido linfoide intestinal (fig. 3).
Entre las semanas 12 y 16 aparece la respuesta inmunitaria especfica, la cual, pese a ser deficiente, logra reducir la

Fase asintomtica aunque progresiva

Sida

108

Viremia plasmtica
(copias ml de plasma)

107
106
105
104
103

Riesgo de transmisin

102

Diversidad viral

10

Anticuerpos del VIH

700

Nmero de clulas/ttulo

600
500

CD8+ citotxico
Clulas T

400
300
CD4 + clulas T
200
100
CD4+ agotamiento en GALT

0
Semanas

Aos

Fig. 3. Evolucin virolgica e inmunolgica de la infeccin por el VIH. Tomada de Simon V, et al.24.
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Enfermedades INFECCIOSAS (I)

replicacin del VIH hasta un punto de equilibrio dinmico


entre produccin y aclaramiento (set point) que prefigura el
nivel de carga vrica que habr durante buena parte de la fase
crnica y constituye un marcador de la velocidad de progresin a sida25. De forma inversa, se produce una recuperacin
del nmero de linfocitos CD4+ circulantes, la cual suele alcanzar su nivel ms alto tras el establecimiento del set point
de la carga viral (fig. 3). En este momento finaliza la etapa
aguda y comienza la crnica.

Infeccin crnica
Durante gran parte de ella la carga vrica se mantiene en
niveles similares al del antedicho set point, aunque vuelve a
aumentar cuando se llega a la fase de sida. Tras recuperarse
parcialmente al final de la fase aguda, el nmero de linfocitos
CD4+ en sangre perifrica inicia una cada paulatina (habitualmente de 50-60 clulas/ml/ao), que persiste durante
todo el periodo de infeccin crnica, en la cual se mantiene
la profunda deplecin de los mismos a nivel intestinal (fig. 3).
Desde una perspectiva clnica, la fase silente de la infeccin
crnica se caracteriza por la ausencia total de sntomas o, a lo
sumo, por la presencia de pequeas adenomegalias en las cadenas ganglionares cervicales. Transcurrido cierto tiempo,
por lo general varios aos, y coincidiendo con que la cifra de
linfocitos CD4+ desciende por debajo de 350-300 clulas/ml,
suelen presentarse algunas enfermedades oportunistas menores. Ms tarde (promedio de 7-10 aos), cuando la cifra
de linfocitos CD4+ cae por debajo de 200 clulas/mm3, aparecen las enfermedades oportunistas definitorias de sida.
La duracin de esta etapa crnica vara considerablemente de unos pacientes a otros y depende del nivel de viremia
existente durante la misma. Los factores que modifican la
historia natural de la infeccin por el VIH, y por tanto su
duracin, se clasifican en tres grupos, segn dependan del
hospedador, del propio VIH o de la presencia de coinfecciones. Entre los primeros destacan determinados haplotipos de
HLA, estrechamente correlacionados con la progresin o no
progresin de la enfermedad, y diversas variantes genticas
que alteran la expresin de los correceptores celulares CCR5
o CCR212. Entre los relativos al VIH cabe mencionar: la variabilidad antignica del mismo, la infeccin por virus con
tropismo CXCR4, los cuales tienen la capacidad de formar
sincitios y de ser ms citopticos, determinadas mutaciones o
deleciones en sus genes, etc. Entre las coinfecciones merecen
destacarse las producidas por el virus de la hepatitis C, la
tuberculosis y el virus herpes simple tipo 2.
En funcin de la velocidad de progresin a sida, los pacientes pueden ser agrupados en tres categoras: a) progresores rpidos (5-10 %) que desarrollan sida en un lapso de
1-5 aos; b) progresores tpicos (80-85 %) que tardan
7-10 aos de promedio y c) progresores lentos (5-15 %), en
los que la evolucin se demora ms tiempo. En el extremo
ms favorable se hallan los denominados controladores de
lite (menos del 1 %), individuos que se caracterizan por
tener una mayor presencia de alelos HLA protectores y una
vigorosa respuesta de clulas CD8+, y que, en ausencia de
TAR, mantienen la carga vrica plasmtica por debajo de 50

copias/ml y niveles muy bajos de ADN proviral en los reservorios26.


El mejor marcador de progresin de la infeccin por el
VIH es la intensidad de la activacin inmunitaria19,20, aunque
en la prctica clnica se utilizan con este fin el recuento de
linfocitos CD4+ circulantes y la combinacin de este con la
carga vrica plasmtica, cuya capacidad predictiva es superior
a la de ambos parmetros por separado27. A este respecto, es
muy grfico el smil del tren del Dr. John Coffin, segn el
cual el tiempo que un tren (paciente) que se dirige a un precipicio (sida) tarda en caer en este depende de la distancia
que lo separa en ese momento del abismo (cifra de linfocitos
CD4+) y de la velocidad a la que va el tren (carga vrica plasmtica).
Adems de la inmunodeficiencia celular y de las enfermedades oportunistas derivadas directamente de ella, la infeccin por el VIH tiene otras consecuencias no menos importantes que dependen de la hiperactivacin inmunitaria
constante y de la inflamacin crnica que ella misma provoca. Entre estas consecuencias cabe destacar un envejecimiento prematuro, determinadas comorbilidades, tales como enfermedad cardiovascular y cerebrovascular aterosclerticas,
trastornos neuro-cognitivos, osteopenia/osteoporosis, etc., y
mltiples neoplasias no definitorias de sida13,16,28-30. Por todo
ello, actualmente se considera que el VIH provoca una enfermedad
esencialmente inmunolgica12 cuyas consecuencias no slo son infecciosas sino tambin inflamatorias13,16,28. Dichas comorbilidades
cobran cada vez ms importancia, pues al coincidir con las
que ocurren durante el proceso natural de envejecimiento y
las provocadas por algunos efectos txicos del TAR y por
otros factores asociados al estilo de vida de los pacientes (tabaquismo, etc.), cabe esperar un incremento de su incidencia
y, por tanto, de su morbimortalidad, a medida que aumente
la edad de estos29,30.
El TAR modifica la evolucin natural de la infeccin por
el VIH suprimiendo la replicacin de este y, consecuentemente, frenando la deplecin progresiva de linfocitos CD4+
y recuperando en mayor o menor medida la cuanta de los
mismos. No obstante, y pese a estos importantsimos beneficios virolgicos, inmunolgicos y clnicos, el TAR no suprime por completo la translocacin microbiana intestinal, la
hiperactivacin inmunitaria ni el estado inflamatorio que
esta induce13,15,16,28,31,32. Por ello, es capital diagnosticar precozmente la infeccin por el VIH e iniciar de forma temprana el TAR, antes de que el dao del sistema inmunolgico
sea considerable y las consecuencias del mismo irreversibles.

Estadios de la infeccin
Tradicionalmente se clasificaba a la infeccin por el VIH en
tres estadios clnicos, segn que la persona infectada se hallase en la fase de infeccin aguda, estuviese asintomtica o
mostrase adenomegalias (estadio A), presentase eventos relacionados con la infeccin por el VIH pero no definitorios
de sida (estadio B), o bien enfermedades oportunistas definitorias de sida (estadio C o sida). De forma simultnea, se
catalogaba en tres categoras inmunolgicas (I, II y III),
segn que el recuento de linfocitos CD4+ fuese mayor de

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infeccin por el vih (I)


TABLA 1

Clasificacin de la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana


(VIH) y definicin de sida para adultos y adolescentes mayores de 13 aos
de los Centers for Diseases Control de EE. UU. (2008)

TABLA 2

Enfermedades definitorias de sida segn la definicin de los Centers


for Diseases Control de EE. UU.
Infecciones bacterianas, mltiples o recurrentesa

Linfocitos CD4+a

Candidiasis de los bronquios, trquea o pulmones

Estadioa

Diagnstico
de laboratorio

N clulas/l

EDSbc

Candidiasis esofgicab

> 500

> 29

Ausente

Cncer cervical uterino invasorc

200-499

14-28 Ausente

Coccidioidomicosis diseminada o extrapulmonar

3 (sida)

< 200

< 14

Presente ( 1)

Criptococosis extrapulmonar

SD

SD

SD

Criptosporidiosis intestinal crnica (> 1 mes de duracin)

Desconocido +

EDS: enfermedad definitoria de sida; SD: sin datos.


a
En caso de discordancia entre el nmero y el porcentaje prima el peor de ambos.
b
Ver la tabla 2.
c
Su presencia prevalece sobre el nmero y el porcentaje de linfocitos CD4+.
Fuente: Schneider E, et al33.

Enfermedad por citomegalovirus (excepto de localizacin heptica, esplnica o


ganglionar) con comienzo a edad > 1 mes
Retinitis por citomegalovirus (con prdida de visin)b
Encefalopata por el VIH
Herpes simple: lceras crnicas (> 1 mes de duracin) o bronquitis, neumonitis o
esofagitis (comienzo a edad > 1 mes)

500 clulas/ml, estuviese comprendido entre 201 y 499 clulas/ml o fuese menor de 200 clulas/ml, respectivamente.
Pero en 2008 los Centers for Diseases Control (CDC) revisaron la clasificacin de la infeccin por el VIH y la combinaron con la definicin de caso y de sida33. La nueva clasificacin para adultos y adolescentes mayores de 13 aos
(tabla 1) exige un diagnstico de laboratorio confirmado y
comprende cuatro estadios, tres de ellos (1, 2 y 3) correlativos en funcin de la situacin inmunolgica y clnica y
otro denominado desconocido que engloba a los pacientes carentes de informacin respecto al nmero y porcentaje de linfocitos CD4+ y la existencia de enfermedades definitorias de sida (tabla 2)33.

Histoplasmosis diseminada o extrapulmonar


Isosporiasis intestinal crnica (> 1 mes de duracin)
Sarcoma de Kaposib
Neumona intersticial linfoide o hiperplasia pulmonar linfoidea,b
Linfoma de Burkitt (o terminologa equivalente)
Linfoma immunoblstico (o terminologa equivalente)
Linfoma cerebral primario
Enfermedad diseminada o extrapulmonar por Mycobacterium avium complex or
Mycobacterium kansasiib
Tuberculosis de cualquier localizacin (pulmonarb,c diseminadab o extrapulmonarb)
Enfermedad diseminadab o extrapulmonarb por cualquier otra especie o una especie
no identificada de Mycobacterium
Neumona por Pneumocystis jiroveciib
Neumona recurrenteb,c
Leucoencefalopata multifocal progresiva
Sepsis por Salmonella recurrente

Diagnstico de la infeccin por el VIH


Los mtodos diagnsticos de laboratorio para la infeccin
por el VIH pueden ser directos o indirectos, segn manifiesten la presencia del virus o algunos de sus componentes (cidos nucleicos o protenas) o bien la respuesta inmunitaria
humoral del hospedador frente a aquel (anticuerpos). Actualmente, y salvo en circunstancias especiales, el diagnstico se
realiza por tcnicas indirectas o serolgicas, las cuales, segn
el propsito con el que se usen, pueden clasificarse, a su vez,
en pruebas de cribado y confirmatorias.
Las tcnicas ms utilizadas para el cribado de anticuerpos
especficos frente al VIH, y por tanto para el diagnstico de
la infeccin causada por este, son las de enzimoinmunoanlisis (EIA o ELISA), que progresivamente han ido hacindose ms sensibles y especficas y han ido acortando la duracin
del periodo ventana a medida que han ido ganando en capacidad de deteccin. As, las de tercera generacin, que utilizan protenas recombinantes y pptidos sintticos del VIH-1
y VIH-2, pueden detectar no solo anticuerpos de tipo IgG
sino tambin IgM e IgA, lo que les confiere una mayor sensibilidad para el diagnstico de infeccin aguda y peditrica,
respectivamente34. Las tcnicas de cuarta generacin que detectan simultneamente anticuerpos y antgeno p24 alcanzan
una sensibilidad y una especificidad del 99,9 y 99,5 %, respectivamente, y reducen el perodo ventana a 13-15 das35.
Por tanto, estas pruebas excluyen virtualmente la posibilidad
de falsos negativos y minimizan la de falsos positivos, aun-

Toxoplasmosis cerebral de comienzo a edad > 1 mesb


Caquexia (wasting sndrome) atribuida al VIH
Solo para nios menores de 13 aos.
Entidades que pueden ser diagnosticadas presuntamente.
Solo para adultos y adolescentes 13 aos.
Tomada de: Schneider E, et al33.
a
b
c

que, para descartar estos por completo, todo resultado positivo debe ser ratificado mediante una prueba confirmatoria35.
Para poder efectuar el diagnstico en lugares donde no
es posible hacerlo con las tcnicas habituales de cribado o en
situaciones en las que urge saber si una persona est infectada o no, pueden realizarse pruebas serolgicas de deteccin
rpida (dot-blot, aglutinacin, etc.) que no necesitan aparatos
y mantienen una buena sensibilidad y especificidad diagnsticas. Con el mismo fin, se ha desarrollado una prueba de
deteccin rpida en saliva (OralQuick), aunque es preciso
tener en cuenta que todo resultado positivo de la misma debe
ser confirmado con las tcnicas diagnsticas habituales34.
En lo que respecta a las pruebas confirmatorias, la ms
utilizada es el Western blot (WB), que detecta anticuerpos
frente a las glicoprotenas de la envoltura gp160, gp120 y
gp41, a las codificadas por el gen gag p55, p24 y p17 y a las
protenas enzimticas p66, p51 y p311. Dichas protenas se
separan mediante electroforesis y se transfieren a una membrana de nitrocelulosa sobre la que se aade el suero del paciente. Si este posee anticuerpos frente a una determinada
protena, se origina una banda en el sitio correspondiente35.
El resultado de la prueba de WB puede ser: positivo (presenMedicine. 2014;11(49):2893-9012899

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Enfermedades INFECCIOSAS (I)

cia de al menos dos bandas de protenas de la envoltura


[OMS -Organizacin Mundial de la Salud] o dos bandas correspondientes a las protenas p24, gp41, gp120 o gp160
[CDC]); negativo (ausencia total de bandas de reactividad);o
indeterminado34,35. Las causas ms frecuentes de resultados
indeterminados son: infeccin por el VIH-2, infeccin aguda, fases muy avanzadas de sida, nios recin nacidos de madres con infeccin por el VIH, individuos de raza africana y
reactividad inespecfica34.
No obstante, en determinadas situaciones, como el periodo ventana de la infeccin aguda y tras el parto en nios
recin nacidos de madres con infeccin por el VIH, el diagnstico de infeccin por el VIH se realiza mediante la determinacin de cidos nucleicos vricos (ARN o ADN provrico), pues, al no haberse desarrollado aun anticuerpos en ellas,
el diagnstico serolgico no es factible. Asimismo, este es el
mtodo diagnstico de eleccin para los individuos con WB
indeterminado34,35. En todos estos casos, por su mayor facilidad y amplia estandarizacin, se usan preferentemente tcnicas de ARN (sobre todo las de reaccin en cadena de la polimerasa [PCR])35. Las dems pruebas directas apenas si
se utilizan en la prctica clnica con fines diagnsticos, si se
excepta la incorporacin del antgeno p24 al EIA de cuarta
generacin. El antgeno p24 suele detectarse tanto en la etapa de infeccin aguda como en la de sida, pero con mucha
menor frecuencia (10-20 %) durante la fase asintomtica de
infeccin crnica. Por ello, por su aparicin ms tarda durante la fase aguda (una semana despus) y por su menor
sensibilidad, la antigenemia p24 ha sido ampliamente superada por las pruebas de deteccin de cidos nucleicos, en
particular por la PCR34,35. El cultivo vrico con fines diagnsticos queda restringido a circunstancias excepcionales y a
contados laboratorios.
Los criterios de laboratorio actualmente recomendados
por los CDC para el diagnstico de infeccin por el VIH
son: a) un resultado positivo de una prueba de cribado para
la deteccin de anticuerpos del VIH (EIA) confirmado por
un resultado positivo de una prueba complementaria (WB) o
b) un resultado positivo o una cantidad detectable con cualquiera de las siguientes pruebas virolgicas (no basadas en
anticuerpos): deteccin de ARN o ADN provrico,del antgeno p24 o aislamiento del VIHmediante cultivo34. Una
prueba de cribado positiva en una ocasin debe ser repetida
en la misma muestra antes de ser valorada como tal. Todas las
pruebas de cribado repetidamente positivas deben ser analizadas mediante una prueba confirmatoria, preferentemente
el WB. Ante un resultado indeterminado del WB es obligado
repetirlo en una muestra diferente o realizar otra prueba
confirmatoria (inmunofluorescencia indirecta [IFI], inmunoensayo en lnea [LIA], radioinmunoprecipitacin [RIPA],
etc.) o una prueba de deteccin de ARN mediante PCR34,35.

Formas agudas de la infeccin


La infeccin aguda por el VIH es asintomtica en una tercera parte de los casos, pero, incluso en la mayora de los dos
tercios restantes, los sntomas suelen ser discretos e inespecficos, por lo que muy a menudo estos se reconocen de forma

retrospectiva. Los sntomas ms habituales son: fiebre o febrcula (60-75 %), astenia (30-68 %), mialgias (18-49 %),
exantema (8-48 %), cefalea (47 %), odinofagia (16-40 %),
adenomegalias (6-39 %), artralgias (30 %), sudoracin nocturna (28 %), diarrea (17-27 %) y vmitos (20 %)36-38 que,
combinados entre s, conforman tres sndromes principales:
pseudogripal, mononuclesico y febril-exantemtico. Las
manifestaciones clnicas suelen aparecer entre la primera y la
cuarta semana tras la infeccin, coincidiendo con la fase de
viremia elevada, y generalmente duran unos pocos das. Con
mucha menor frecuencia cursa con complicaciones neurolgicas (meningoencefalitis, mielitis, polirradiculoneuritis,
etc.), y ms raramente an con infecciones oportunistas graves (neumona por Pneumocystis jiroveci, candidiasis esofgica,
retinitis por citomegalovirus, etc.) debidas a una linfopenia
CD4+ muy profunda. Los sntomas clnicos pueden acompaarse de anomalas inespecficas de laboratorio tales como
trombopenia, leucopenia, elevacin de las transaminasas, etc.
Tanto la mayor intensidad como un mayor nmero de
sntomas durante la infeccin aguda se asocian con un set
point de carga vrica ms elevado al final de la misma y con
una progresin ms rpida a sida16,37,39. Pese a la trascendencia que la deteccin de la primoinfeccin tiene para la prevencin de la transmisin del VIH22,23 y de la progresin de
la enfermedad37,39, en la mayora de los casos, dada la inespecificidad y trivialidad de su cuadro clnico, el diagnstico de
la misma no llega a efectuarse. Para evitar esta circunstancia
es preciso tener siempre un alto ndice de sospecha. A este
respecto, la presencia de un sndrome vrico en adultos, bien
sea pseudogripal, mononuclesico o exantemtico, debe hacer considerar la posibilidad de una primoinfeccin por el
VIH, especialmente en individuos que hayan tenido exposiciones de riesgo para la transmisin de este. El mtodo diagnstico ms sensible de primoinfeccin por el VIH es la deteccin de cidos nucleicos vricos, puesto que las pruebas
serolgicas son negativas hasta que no se desarrollen anticuerpos especficos, lo que generalmente ocurre varias semanas ms tarde (periodo ventana).
Por ltimo, en lo que respecta a la terapia de la infeccin
aguda, el inicio generalizado del TAR en esta fase es an
controvertido, pues sus potenciales beneficios clnico-inmunolgicos a largo plazo son desconocidos. No obstante, por
todo lo antedicho, se recomienda iniciarlo en pacientes sintomticos cuyas manifestaciones clnicas duren ms de una
semana, presenten afectacin neurolgica o de cualquier
otro rgano, o bien sufran enfermedades oportunistas relacionadas con la inmunodeficiencia celular40. Asimismo, tanto
en pacientes con sntomas como sin ellos, se recomienda iniciar el TAR cuando el recuento de linfocitos CD4+ sea inferior a 350/ml o el tropismo vrico sea no-R5 (R4 o dual), as
como en las mujeres embarazadas cuya infeccin ocurra durante la gestacin y en todas las dems circunstancias que,
con independencia de la cifra de linfocitos CD4+, constituyen indicaciones para el inicio del TAR durante la infeccin
crnica40. Cuando se inicia el TAR, se recomienda hacerlo
siempre tras haber efectuado sendas pruebas genotpicas de
resistencia y de tropismo vrico, con los mismos regmenes
que en la infeccin crnica y tambin, al igual que en esta,
administrarlo por tiempo indefinido40.

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infeccin por el vih (I)

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa

1. Global Report: UNAIDS report on the global AIDS epidemic 2012. Ge


neva, UNAIDS, 2012. Disponible en: http://www.unaids.org/en/media/

unaids/contentassets/documents/epidemiology/2012/gr2012/20121120_
UNAIDS_Global_Report_2012_en.pdf
2.
Cohen MS, Chen YQ, McCauley M, Gamble T, Hosseinipour
MC, Kumarasamy N, et al. Prevention of HIV-1 infection with early
antiretroviral therapy. N Engl J Med. 2011;365:493-505.
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European Centre for Disease Prevention and Control; 2012. Disponible
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2012: Sistema de Informacin sobre Nuevos Diagnsticos de VIH y
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ACTUALIZACIN

Infeccin por el VIH (II)


A. Martn Aspas, C. Collado Prez, M. Montes de Oca Arjona y M.J. Orozco Czar
Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- VIH

Dada la eficacia del tratamiento antirretroviral actual, las infecciones en pacientes cumplidores
han disminuido su incidencia, cobrando importancia la enfermedad neoplsica. Los tumores son
con frecuencia la primera manifestacin de la infeccin, especialmente los definitorios de sida, si
bien otras neoplasias se presentan con mayor frecuencia en estos pacientes. Se describe la forma
de presentacin, el diagnstico, el tratamiento y la prevencin de los ms prevalentes. Las infecciones que presentan estn relacionadas con el nivel de linfocitos CD4 y la profilaxis de infecciones oportunistas; el tratamiento no ha variado mucho, pero s el diagnstico, pues tenemos disponibles nuevas tcnicas que debemos saber interpretar. Las enfermedades reumatolgicas son menos
prevalentes, pero haremos un repaso de las ms frecuentes y su forma de presentacin.

- Tumores
- Infecciones
- Enfermedades reumticas

Keywords:

Abstract

- HIV

HIV infection (II)

- Tumors
- Infections
- Rheumatic diseases

Given the efficacy of current antiretroviral therapy, infections incidence in compliant patients has
decreased, arising frequency of neoplastic disease. Tumors are often the first complication of HVI
infection, especially AIDS-defining malignancies, although other tumors occur more frequently in
these patients. We describe the presentation, diagnosis, treatment and prevention of the most
prevalent. Infections are related to the level of CD4 lymphocytes and prophylaxis for opportunistic
infections; treatment has not changed much, but new techniques for diagnosis are available, which
interpretation is important to know. Rheumatologic diseases are less prevalent, but we review the
most frequent and its presentation.

VIH y tumores

Neoplasias definitorias de sida

Inicialmente, la mayor parte de las complicaciones que presentaban los enfermos con sndrome de inmunodeficiencia
adquirida (sida) eran de origen infeccioso. En los ltimos
aos, debido al uso de la terapia antirretroviral de gran actividad (TAR) y a la profilaxis de las principales infecciones oportunistas, ha aumentado la supervivencia y han cobrado protagonismo enfermedades de tipo tumoral, entre otras. En la
actualidad, se diagnostica algn tipo de cncer en un 25-40 %
de los pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH) presentando una mortalidad prxima al 30 %, mientras que en las pocas previas a la TAR solo el 10 % de las
muertes en esta poblacin era de origen tumoral1.

Tres neoplasias se consideran definitorias de sida por su elevadsima incidencia en pacientes con infeccin por el VIH
desde el principio de la epidemia.
Sarcoma de Kaposi
El sarcoma de Kaposi (SK) es un tumor vascular multifocal
asociado al virus herpes humano tipo 8 (VHH-8). Afecta
fundamentalmente a varones homosexuales (HSH), habitualmente con recuentos bajos de linfocitos CD4 y antes de
haber iniciado la TAR2. Ocasionalmente el SK puede aparecer tras el inicio de la TAR en pacientes muy inmunodeprimidos, debido al sndrome de reconstitucin inmune (SRI).

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infecciones por el vih (II)

El VHH-8 est asociado asimismo a la enfermedad de Castleman multicntrica y al linfoma de cavidades.


Se caracteriza por lesiones cutneas papulares de color
violceo, en nmero variable, que pueden confluir y evolucionar hacia placas induradas o lesiones tumorales y oscurecerse; no suelen ser dolorosas ni pruriginosas. En su evolucin pueden asociar linfedema extenso, doloroso y muy
limitante en zonas afectas (piernas, genitales, cara, etc.) y a
adenopatas. Puede existir afectacin mucosa (especialmente
cavidad oral) y visceral. La afectacin pulmonar es frecuente,
incluso asintomtica, con patrones radiolgicos variables
(ndulos, patrn intersticial y/o alveolar, derrame, adenopatas); se aconseja realizar fibrobroncoscopia para confirmar el
diagnstico y excluir infecciones oportunistas. La biopsia de
piel permite diferenciarlo de otras patologas de aspecto similar, aunque menos frecuentes (angiomatosis bacilar, vasculitis, celulitis, angiosarcomas, etc.)3.
Aunque el tratamiento no consiga curar definitivamente
la enfermedad, el SK no suele ser la causa de muerte de estos

enfermos, salvo lesin extensa pulmonar. Sin embargo, estudios recientes han asociado la presencia de ADN de VHH-8
en plasma con un mayor riesgo de muerte y la necesidad de
tratamiento sistmico4.
El TAR, por s solo, puede ser efectivo hasta en el 30 %
de los pacientes, independientemente del rgimen usado, necesitando una media de 3-9 meses para valorar su respuesta.
El tratamiento local se reserva para aquellos que no toleran
el tratamiento sistmico o para el tratamiento sintomtico de
lesiones concretas (esttica, dolor, crecimiento exagerado):
ciruga, vinblastina intralesional para pequeos ndulos, radioterapia para lesiones mayores o gel de alitretinoina al 0,1
% administrado por el propio paciente. Para decidir si asociar quimioterapia al tratamiento se tienen en cuenta los criterios de Stebbing5 y Bower3 (tabla 1). Los frmacos quimioterpicos usados como primera opcin por su eficacia y
tolerabilidad son doxorubicina liposomal o daunorubicina
liposomal en monoterapia; paclitaxel se reserva como frmaco de segunda lnea si hay fracaso de los anteriores6. Lenali-

TABLA 1

Resumen de los procedimientos diagnsticos y teraputicos en las neoplasias definitorias de sida, la neoplasia cervical intraepitelial y el linfoma de Hodgkin
Neoplasia

Diagnstico

Tratamiento

Sarcoma de Kaposi

Si hay lesiones cutneas caractersticas realizar biopsia

Tratamiento antirretroviral siempre

Con tos, disnea, hemoptisis realizar Rx de trax y broncoscopia

Aadir quimioterapia segn:

Si anemia, sangre oculta en heces positiva realizar endoscopia

- Stebbing: no precisa si SK es la nica enfermedad definitoria de sida y si


CD4 > 100 cls/mm3. S precisa si > 50 aos y presencia de otra
enfermedad definitoria de sida
- Bower: aadir si hay lesiones cutneas extensas (> 25), lesin oral
extensa, edema sintomtico, enfermedad visceral sintomtica,
enfermedad progresiva
Local: quimioterapia intralesional, radioterapia externa, ciruga,
crioterapia, gel alitretinoina

Linfoma no hodgkininano
sistmico

Radiologa simple, TAC (cuello, trax, abomen y pelvis): estudio extensin


Biopsia y aspirado de mdula sea: estudio extensin
Puncin lumbar: citologa convencional y citometra de flujo
Estudio respiratorio (esputo, muestras por fibrobroncoscopia) para
descartar infeccin oportunista
Puncin aguja fina y biopsia (material para citometra e
inmunohistoqumica)

Tratamiento antirretroviral siempre (evitar inhibidores de proteasa


potenciados)
Esquemas: CHOP, EPOCH; para el L. Burkitt: CODOX-M/IVAC, hyperCVAD
Rituximab si CD4 > 50 cl/mm (clulas de linfoma CD20+)
Factor estimulante de colonias (filgrastim)
Quimioterapia intratecal profilctica (metotrexate) o radioterapia craneal
Radioterapia de campo afecto
Autotrasplante de mdula sea
Profilaxis oportunistas (Pneumocystis jiroveci, CMV, VHB)

Linfoma primario del SNC

TAC, RMN, SPECT con talio 201, PET con 18 FDG

Tratamiento antirretroviral siempre

Citologa LCR, serologa TXP, PCR para CMV, virus JC, y estudio de
micobacterias

Corticoides

ADN de VEB en LCR

Radioterapia metotrexate (si linfocitos CD4 > 100 cls/mm3)

Biopsia cerebral esteroatxica


Linfoma de cavidades

Linfoma de Hodgkin

Lquido pleural, pericrdico, peritoneal (estudio VHH 8)

Tratamiento antirretroviral siempre

Excluir sarcoma de Kaposi concomitante

Antraciclina liposomal bortezomib y prednisona

Similar a linfoma no Hodgkin sistmico pero no precisa puncin lumbar ni


estudio respiratorio sistemtico

Tratamiento antirretroviral siempre


Esquema ABVD
Radioterapia de campo afecto, factores estimulantes de colonias y
profilaxis oportunistas

Neoplasia cervical
intraepitelial

Citologa y colposcopia al diagnstico de VIH; si es normal repetir citologa


anual (semestral si PCR positiva para VPH); si patolgica, colposcopia y
biopsia

CIN bajo grado: vigilar (70-90 % regresin espontnea)


CIN alto grado: escisin (crioterapia, lser, conizacin)

ABVD: adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbacina; CHOP: ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona; CIN: neoplasia cervical intraepitelial; CMV: citomegalovirus; CODOX-M/IVAC:
ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, metotrexate, alternado con ifosfamida, etopsido, citarabina; EPOCH: etopsido, adriamicina, vincristina, ciclofosfamida, prednisona; hyperCVAD: ciclofosfamida
hiperfraccionada, vincristina, doxorubicina, dexametasona; LCR: lquido cefalorraqudeo; PCR: reaccin en cadena de polimerasa; PET con 18 FDG: tomografa emisin de positrones con 18
fluorodesoxiglucosa; RMN: resonancia magntica nuclear; SPECT: tomografa de emisin de fotn nico; TAC: tomografa axial computadorizada; TXP: toxoplasma; VEB: virus Epstein-Barr; VHB: virus
hepatitis B; VHH: virus herpes humano; VPH: virus papiloma humano
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Enfermedades INFECCIOSAS (I)

domida, un frmaco antiangiognico, obtuvo resultados preliminares esperanzadores pendientes de confirmacin (clinical
trial: NCT01057121).

cosa (FDG), al diagnstico (hay mayor porcentaje de falsos


positivos en pacientes con infeccin por el VIH) y es imprescindible para definir la curacin de la enfermedad8.
El LPSNC puede afectar a leptomeninges, mdula espinal y ojo. Se presenta con clnica neurolgica focal o signos
de encefalitis (trastornos del comportamiento, desorientacin, etc.) y sntomas B en el 80 %. El diagnstico diferencial
incluye la toxoplasmosis cerebral fundamentalmente y, con
menor probabilidad, la leucoencefalopata multifocal progresiva (LMP), TBC cerebral y encefalitis por citomegalovirus (CMV) (tabla 1). La captacin en la tomografa computadorizada por emisin de fotn simple (SPECT) con talio
201 y/o la presencia de ADN del VEB en el lquido cefalorraqudeo (LCR) tiene un valor predictivo negativo del 100
% para el diagnstico del LPSNC, pues nunca se detecta
ADN de VEB en pacientes no neoplsicos10, aunque estos
datos precisan confirmacin; esta aproximacin es especialmente til si no se puede realizar biopsia cerebral o esta es
infructuosa por el uso previo (con frecuencia necesario) de
corticoides (producen necrosis tumoral dificultando el diagnstico).
El LPC se presenta como derrame linfomatoso pleural,
peritoneal y/o pericrdico, sin masa tumoral, adenopatas
ni organomegalias, con o sin sntomas B. La presencia de
VHH-8 se puede detectar por inmunohistoqumica.
El TAR ha mejorado la supervivencia de los pacientes
con linfoma, relacionada con el grado de inmunodeficiencia
(y respuesta virolgica a TAR) y el ndice pronstico internacional (IPI); el TAR es un factor pronstico importante para
conseguir una respuesta completa a la quimioterapia11.
Los esquemas de tratamiento de primera lnea se describen en la tabla 1. El 90 % de los LNH expresan el antgeno
CD20, habindose demostrado una tendencia a mayor eficacia con la combinacin R-CHOP en el nico ensayo clnico
aleatorizado fase III, si bien asoci una mayor tasa de infecciones fatales (14 % frente a 2 %), especialmente si la cifra
de linfocitos CD4 es menor de 50 clulas/mm3 12. Anlisis de

Linfomas no hodgkinianos
La infeccin por el VIH aumenta notablemente el riesgo de
desarrollar linfomas, especialmente cuanto menor sea el recuento de linfocitos CD47. Desde el uso de la TAR, al mejorar la inmunidad, se ha observado un mejor pronstico de los
pacientes y una disminucin de la incidencia del linfoma
primario del sistema nervioso central (LPSNC), aunque no
tanto del linfoma B difuso de clula grande (LBDCG) debido a que su incidencia aumenta con la edad y los pacientes
con infeccin por el VIH tienen una larga supervivencia gracias al TAR8.
Prcticamente la totalidad son linfomas tipo B, con el
virus de Epstein-Barr (VEB) implicado en la etiopatogenia
de la mayora de estos casos. Se pueden clasificar desde un
punto de vista didctico en dos grupos: a) linfomas no hodgkinianos (LNH) con afectacin sistmica que incluye al
LBDCG (73 %), linfoma de Burkitt (LB) (19 %) y linfoma
primario de cavidades (LPC) (4 %) y b) LPSNC limitado al
eje craneoespinal.
Anticiparse al diagnstico es obviamente complicado,
pero se ha observado que un descenso de la cifra de linfocitos
CD4 en pacientes que mantienen carga vrica indetectable
tomando TAR, junto a un aumento de las cadenas ligeras en
plasma puede preceder al desarrollo del LNH9.
Aunque solo sea orientativo, el LB puede aparecer en
gente ms joven y con una cifra de linfocitos CD4 ms elevada (ms de 200 clulas/mm), el LBDCG en aquellos con
un recuento menor de 100 CD4/mm3 y el LPSNC en los
que presentan menos de 50 CD4/mm3. La gran mayora suelen tener una presentacin agresiva (80-90 %), con frecuente
afectacin extraganglionar (pulmonar y pleural, estmago,
hgado, mdula sea, sistema nervioso central [SNC]) y con
sntomas B (fiebre, sudoracin nocturna y prdida involuntaria de peso superior a 10 % en seis meses).
El diagnstico tiene que ser gil y
rpido. El LNH en su presentacin clnica y radiologa bsica es prcticamente indistinguible de la tuberculosis
(TBC) y otras micobacteriosis diseminadas en estos pacientes. Se requiere
un estudio microbiolgico respiratorio
de heces y orina que descarte la TBC y
obtener lo antes posible una muestra
por puncin con aguja fina (PAAF) de
alguna adenopata accesible que podr
orientar el diagnstico (fig. 1), independientemente de que se deba conseguir una adenopata completa para un
resultado anatomopatolgico definitivo. La tabla 1 resume las pruebas complementarias a realizar. Se aconseja
realizar, aunque no es imprescindible, Fig. 1. Radiografa de trax que muestra adenopatas mediastnicas, hiliares y supraclaviculares, con infiltrado
en lngula que borra silueta cardiaca y derrame pleural izquierdo, tanto el linfoma como la tuberculosis pueden
una tomografa por emisin de posi- dar esta imagen. La puncin aspiracin de una adenopata dar un patrn compatible con tuberculosis (imagen
trones (PET) con 18 fluorodesoxiglu- superior derecha, que muestra dos granulomas) o linfoma (imagen inferior derecha).
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infecciones por el vih (II)

datos agrupados de varios estudios confirman una mejor supervivencia total y libre de enfermedad en pacientes con infeccin por el VIH tratados con esquemas que incluyan rituximab si la cifra de linfocitos CD4 es mayor de 50 clulas/
mm3 13; debe asociarse profilaxis de infecciones oportunistas
y descartar hepatitis B activa. Metotrexate se usar en una
dosis profilctica en el LNH, y repetidas dosis en caso de que
haya afectacin del SNC en el momento del diagnstico. El
auto-TPH (trasplante de progenitores hematopoyticos) podra utilizarse como tratamiento de rescate en LNH y LH en
recada en condiciones de sensibilidad a la quimioterapia,
buen control de la infeccin por el VIH, buen estado general
y ausencia de comorbilidad importante. Actualmente, se estudia la posibilidad de considerar el uso del auto-TPH como
tratamiento de consolidacin de la primera remisin completa en los LNH con factores de mal pronstico e IPI elevado, en el seno de estudios clnicos8.
Carcinoma cervical uterino invasivo
Tanto la neoplasia cervical intraepitelial (CIN) (enfermedad
asociada al VIH y precursora del carcinoma) como el carcinoma cervical invasivo (definitorio de sida) son ms frecuentes en mujeres con infeccin por el VIH, y se deben a la
infeccin por virus de papiloma humano (VPH), especialmente por genotipos oncognicos: 16, 18, 33, 35, 52, 53. La
prevalencia aumenta a menor nmero de linfocitos CD4,
que condiciona la persistencia de la infeccin (mayor grado
de replicacin del VPH e integracin en clulas epiteliales de
crvix y ano) y la progresin hacia cncer. El tabaquismo
tambin est muy relacionado con esta neoplasia3, por lo que
su abandono est muy recomendado.
Los sntomas ms frecuentes son flujo y/o sangrado vaginal y hemorragia postcoital. Sin embargo, en la mayora de las
ocasiones y salvo en situaciones de enfermedad muy avanzada, las pacientes estn asintomticas en el momento del diagnstico (como ocurre con la CIN), llegndose al diagnstico
en una exploracin ginecolgica de rutina. Como ambas patologas son secuenciales, el diagnstico debe ser precoz desde que se conoce la infeccin por el VIH, con la temporalidad
descrita en la tabla 1. La citologa (test de Papanicolau) puede
realizarse en centros de Atencin Primaria, y puede ser normal o patolgica. En caso de citologa patolgica (ASCUS:
clulas epiteliales escamosas de significado incierto, LSIL:
lesin escamosa intraepitelial de bajo grado, HSIL: de alto
grado; esta clasificacin tambin se usa para la patologa anal),
la paciente ser remitida a un centro especializado para realizar colposcopia (visualizacin con actico) y biopsia (CIN 1:
lesin de bajo grado, CIN 2: lesin de alto grado con afectacin de los dos tercios basales del epitelio, CIN 3: lesin de
alto grado que afecta a todo el epitelio, carcinoma in situ); en
funcin del resultado o de que se observe macroscpicamente una lesin neoplsica, se realiza un tratamiento en funcin
de la estadificacin3,14. Se han descrito discordancias entre la
citologa y los resultados de la colposcopia, con falsos negativos en la citologa15, por lo que algunos autores, pero no las
guas habituales, recomiendan realizar una colposcopia rutinaria en pacientes con infeccin por el VIH3,14.
El tratamiento no difiere del que se realiza en mujeres sin
infeccin por el VIH, pero su enfoque debe ser, en la mayora

de las ocasiones, ms agresivo, porque son pacientes ms jvenes y con una esperanza de vida mayor gracias al TAR. El
pronstico depende de la precocidad del diagnstico, y el
tratamiento se basa en la ciruga y la radioterapia.
A diferencia de las anteriores neoplasias, el TAR no modifica la incidencia ni evolucin del carcinoma invasivo, por
lo que algunos autores postularon que se excluyese como
neoplasia definitoria de sida16; de cualquier manera, el TAR
est siempre indicado segn las guas de tratamiento de la
infeccin por el VIH.
Por su relacin directa con la infeccin con el VPH y la
demostracin de la eficacia de la vacuna frente a dicho virus
en la poblacin inmunocompetente, hay autores que recomiendan su utilizacin de forma rutinaria en pacientes con
infeccin por el VIH. En Espaa, actualmente existen dos
vacunas disponibles, una de ellas protege contra los virus tipo
6, 11, 16 y 18 y, la otra contra los tipos 16 y 18. Queda por
establecer el momento adecuado de la vacunacin y la duracin de la proteccin14.

Neoplasias no definitorias de sida


A partir del uso efectivo del TAR, la incidencia y mortalidad
de estas neoplasias ha aumentado en los pacientes con infeccin por el VIH, al incrementarse la esperanza de vida y disminuir la mortalidad por infecciones oportunistas y neoplasias definitorias de sida. Adems, presentan una mayor
incidencia de otros factores de riesgo, como el tabaco e infecciones por virus oncognicos (VPH, VEB, virus de la hepatitis B [VHB] y C [VHC]).
Las siguientes neoplasias tienen un mayor riesgo relativo
(RR) en enfermos con infeccin por el VIH respecto a individuos no infectados17: cncer anal, 42,9; cncer vaginal,
21,0; linfoma de Hogkin, 14,7; cncer heptico, 7,7; de pulmn, 3,3; melanoma, 2,6; orofaringe, 2,6; leucemia, 2,5; colorrectal, 2,3 y renal, 1,8; el cncer de prstata es el nico que
se presenta con menor incidencia en pacientes con infeccin
por el VIH (RR 0,6). El cncer heptico y pulmonar son los
que presentan mayor mortalidad. Suelen aparecer en pacientes ms jvenes, presentar un comportamiento ms agresivo
(metstasis y progresin) y tener una peor respuesta teraputica que en pacientes sin infeccin por el VIH.
El principal factor de riesgo en relacin con la infeccin
por el VIH es el tiempo que se permanece con linfocitos
CD4 bajos (menos de 200 clulas/mm), ms que la viremia
del VIH, especialmente en las neoplasias asociadas a infecciones vricas18. El TAR es un factor protector, pues mejora
la cifra de linfocitos CD4 y en el estudio SMART se comprob una mayor tasa de neoplasias relacionadas y no relacionadas con sida en los que realizaron una interrupcin
programada del TAR19. Estos datos, sin embargo, son controvertidos.
En la prevencin es de especial inters abordar el hbito
tabquico y de alcohol en estos pacientes, as como evitar la
exposicin solar extrema y realizar prcticas sexuales seguras.
La Sociedad Europea de SIDA tiene recomendaciones respecto al diagnstico precoz en algunas neoplasias, basadas en
las recomendaciones para la poblacin general (tabla 2)20.
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Enfermedades INFECCIOSAS (I)


TABLA 2

Mtodos de deteccin y diagnstico precoz de algunas neoplasias no sida


Neoplasia

Pacientes

Procedimiento

Evidencia del beneficio

Intervalo de estudio

Anal
Hombres homosexuales
Tacto rectal citologa anal

Desconocida: defendida
1-3 aos
por algunos expertos

Mama
Mujeres 50-70 aos
Mamografa

Disminuye la mortalidad
1-3 aos
por cncer de mama

Colorrectal
Pacientes 50-75 aos

Disminuye la mortalidad
1-3 aos
de cncer colorrectal

Test de sangre oculta


en heces

Comentarios
Si citologa con alteraciones:
rectoscopia

El beneficio es marginal

Hepatocelular
Pacientes con cirrosis
Ecografa

Diagnstico ms precoz
para mejorar la capacidad
de eliminacin quirrgica

Cada 6 meses

Prstata
Hombres > 50 aos
Tacto rectal PSA

El uso de PSA es un asunto


1-3 aos
Mejora el diagnstico precoz, pero el
muy discutido exceso de tratamiento no disminuye la
mortalidad relacionada con el cncer

PSA: antgeno prosttico especfico.

Cncer anal
Est asociado a la infeccin por VPH, especialmente por
los tipos 16 y 18, su comportamiento en el epitelio transicional del canal anal es similar al observado en el cuello de
tero, frecuentemente multifocal y con los mismos hallazgos citolgicos e histolgicos, por lo que se mantiene una
nomenclatura y una clasificacin similares (ASCUS, HSIL,
LSIL para la citologa y AIN 1, 2 o 3 para los hallazgos de
biopsia). En los pacientes con infeccin por el VIH hay una
mayor prevalencia y persistencia de infeccin anal y progresin de las lesiones hacia cncer ms rpida. Se ha detectado infeccin por el VPH hasta en el 93 % de los HSH
con infeccin por el VIH y en el 61 % de los HSH sin dicha
infeccin21. El TAR no disminuye el aclaramiento del VPH
ni la frecuencia de displasia, pero s aumenta la esperanza
de vida lo suficiente para que estas lesiones terminen derivando en cncer, pues cuanto mayor es el tiempo transcurrido desde el diagnstico de la infeccin por el VIH, mayor es el riesgo de cncer22. Ante esta situacin, la mayora
de los expertos, incluido el Grupo Espaol de estudio de
SIDA23, recomiendan un diagnstico y tratamiento precoz
de las lesiones displsicas, realizando una citologa anal
anual en HSH y mujeres con CIN3 o carcinoma cervical in
situ y, en caso de ser patolgica, anoscopia de alta resolucin para detectar, biopsiar y tratar las lesiones AIN2-3,
preferiblemente con termocoagulacin; en grados menores
se recomiendan revisiones cada tres o seis meses. Pero algunas sociedades an no la recomiendan, ya que no est
demostrado que el cribado y el tratamiento disminuyan la
incidencia de cncer anal, y tampoco la relacin coste/efectividad; algunos tratamientos podran ser innecesarios y no
estn exentos de efectos secundarios (estenosis, dolor, sangrado).
En ocasiones, el paciente ya se presenta con lesiones
avanzadas, palpables al tacto rectal, en cuyo caso se debe realizar una estadificacin mediante una tomografa computadorizada (TC) y abordaje teraputico multidisciplinar (ciruga, quimioterapia y/o radioterapia).
Para la prevencin es fundamental el abandono del tabaco, pues aumenta 8 veces el riesgo de cncer anal. Aunque ya
hay datos de la eficacia de la vacuna frente al VPH para prevenir lesiones asociadas al VPH en varones24, su uso an no
est aprobado en Espaa.

Linfoma de Hodgkin
Presenta una incidencia 11 veces superior a la de la poblacin
general, se asocia a infeccin previa por VEB en la mayora
de los casos (80-100 %) y suele ser del tipo celularidad mixta
y deplecin linfocitaria8. Habitualmente se presenta en fase
avanzada, con sntomas B y afectacin extraganglionar (mdula sea). En la actualidad no hay ningn mtodo de cribado definido. El diagnstico, estadificacin y tratamiento se
realizan igual que en los pacientes sin infeccin por el VIH
(tabla 1). En la actualidad, gracias al TAR el pronstico casi
se ha igualado al de los pacientes sin infeccin por el VIH: la
eficacia del TAR es un factor pronstico independiente de
respuesta al tratamiento del linfoma y mayor supervivencia
libre de enfermedad, por lo que todos los pacientes deben
recibir tratamiento antirretroviral.
Cncer de pulmn
Es la neoplasia no definitoria de sida ms prevalente en la
actualidad, se diagnostica unos diez aos antes que en los
pacientes sin infeccin por el VIH, y el adenocarcinoma es el
tipo histolgico ms frecuente25. El tabaquismo es un factor
clave, ms frecuente en los pacientes con infeccin por el
VIH, pero incluso ajustando por este factor, la incidencia sigue siendo 2-4 veces superior que en la poblacin general;
una posible explicacin seran las frecuentes infecciones respiratorias y la inflamacin en los pacientes con infeccin por
el VIH, que actuaran concomitantemente con el tabaquismo26. El diagnstico, estadificacin y tratamiento se realiza
igual que en poblacin general, pero se ha de tener en cuenta que la PET puede ser difcil de interpretar, sobre todo en
pacientes con mayor inmunodepresin que puedan presentar
otra patologa concomitante3. El TAR no parece tener influencia en la incidencia y gravedad en esta neoplasia.
La estrategia de diagnstico precoz no est definida en
estos pacientes, si bien parece razonable realizar una radiologa peridica de trax en pacientes con consumo acumulado
de tabaco elevado (ms de 40 aos, fumador de ms de 30
paquetes al ao) o enfermedad pulmonar obstructiva crnica
(EPOC). El papel de la TC de trax como diagnstico precoz est todava por definir en la poblacin general (se estima
un gasto de 90.000 dlares para prevenir una muerte) y, aunque parece razonable pensar que sera ms coste/efectivo en
pacientes con infeccin por el VIH al tener mayor prevalen-

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infecciones por el vih (II)

cia de neoplasia de pulmn, en estos pacientes tambin son


ms frecuentes los hallazgos inespecficos u otros diagnsticos (infecciones), lo que disminuira la sensibilidad y especificidad de la TC25.
Carcinoma hepatocelular
Se presenta en pacientes con cirrosis secundaria a VHC
principalmente, pero tambin a VHB. El carcinoma hepatocelular (CHC), al igual que la cirrosis, se desarrolla ms rpido en pacientes coinfectados: suelen ser ms jvenes con
tumores ms sintomticos, infiltrativos y metastsicos27. En
pacientes cirrticos coinfectados se debe realizar una ecografa seriada (tabla 2) para un diagnstico precoz. Si se confirma, la TC y la resonancia magntica (RM) ayudan a la estadificacin y a definir el tratamiento, que ser similar al del
VIH negativo.

VIH e infecciones
Su incidencia ha disminuido drsticamente con la accesibilidad al TAR, salvo la TBC, que sigue siendo ms frecuente en
estos pacientes. Aparte de las infecciones que afectan a la poblacin general, se tendrn en cuenta las infecciones oportunistas clsicamente ligadas a esta enfermedad en funcin de

que est realizando correctamente la profilaxis indicada en


cada caso y el recuento de linfocitos CD4 (tabla 3). Otro factor
importante es la procedencia del paciente o los viajes recientes, pues ciertas patologas como la histoplasmosis o isosporidiasis no son endmicas en Espaa, y el consumo activo de
drogas que aumenta el riesgo de bacteriemia y endocarditis.
Teniendo en cuenta estos factores, la atencin podr ser ambulatoria, si el paciente presenta un buen nivel de inmunidad
y los sntomas no revisten gravedad, u hospitalaria. La tabla 3
pretende hacer una aproximacin diagnstica resumida al paciente con infeccin por el VIH con sospecha de proceso infeccioso (que se puede presentar sin fiebre) y las patologas
ms probables en nuestro medio, si bien cualquiera de los cuadros incluye en el diagnstico diferencial etiologas de otro
tipo (tumoral, isqumica, autoinmune, etc.). Las guas americanas de manejo de infecciones oportunistas28, de acceso libre,
describen en detalle el diagnstico, tratamiento y profilaxis
(primaria y secundaria) de cada una de dichas infecciones.

Profilaxis y vacunas
La profilaxis antiinfecciosa y las vacunaciones28-30 sern tratadas en el protocolo especfico (profilaxis antiinfecciosa) en
esta misma unidad temtica.

TABLA 3

Etiologa ms probable en distintos procesos infecciosos en pacientes con infeccin por el VIH segn los sntomas de presentacin
Sntomas

Pruebas diagnsticas iniciales

Germen (pruebas especficas adicionales)

Oftalmolgicos

Exploracin corneal y fondo de ojo


PCR de CMV

VHS (queratitis) y VVZ (zoster oftlmico)


CMV (retinitis)

Neurolgicos (convulsiones,
TC y/o RM
Normal/afectacin difusa
focalidad motora/sensitiva,
Puncin lumbar
trastorno del comportamiento)
(si no contraindicada)

Meningitis grmenes habituales (Gram y cultivo)


VHS, LMP, CMV (PCR)
Criptococo (Gram, tinta china, cultivo)
Encefalitis VIH (carga viral VIH)
Micobacterias (PCR y cultivo especfico)


Lesin nica o mltiple,

con efecto masa

Toxoplasmosis (IgG en plasma y ensayo teraputico)


Linfoma (ver tabla 1)
Tuberculosis (PCR y cultivo especfico, biopsia)

Diarrea
Coprocultivos, estudio parsitos en heces

Toxina Clostridium difficile

Hemocultivos

Viral o enterobacterias habituales


Clostridium difficile
Giardia (sobre todo en varones homosexuales)
Criptosporidium y Microsporidium (difcil aislamiento)
CMV (sanguinolenta, PCR y colonocopia)

Disfagia

Exploracin oral
Endoscopia oral (si no muguet o fracaso al tratar candida)

Candidiasis esofgica (se asume si muguet oral)


CMV y VHS (lesiones tpicas en endoscopia: biopsia y PCR)

Respiratorio Aguda (< 7 das)




Radiologa simple de trax


Hemocultivos
Cultivo habitual, baciloscopia y cultivo mycobacterias en esputo
Antgeno de neumococo y Legionella en orina

Bacterias habituales de la comunidad


Pneomocystis jirovecii menos probable
Mycobacterias (PCR en esputo)


Subaguda o crnica Similar al anterior

(> 7 das)

Serologa de atpicas

Estudio Pneumocystis jirovecii (esputo inducido o muestras

por fibrobroncoscopia

Pneumocystis jirovecii (tratamiento emprico si alta sospecha clnica y


radiolgica)
Mycobacterias (PCR en esputo)
Aspergilosis (galactomanano en sangre)
Nocardia (lesiones cavitadas)

Adenopatas
Radiografa simple de trax y ecografa abdominal

Serologa (toxoplasma, sfilis, leishmania, CMV)

PAAF (prioritario, ver figura 1) biopsia (microbiologa e histologa)

Mycobacterium tuberculosis y mycobacterias atpicas


Toxoplamosis
CMV
Sfilis secundaria

Pancitopenia
Hemocultivos

Radiografa simple de trax y ecografa abdominal

Frotis sanguneo y estudio de mdula sea (microbiologa e histologa)

Leishmaniasis visceral
Micobacterias atpicas y Mycobacterium tuberculosis
CMV (PCR), parvovirus B16 (serologa)
Sndrome hemofagoctico

Los siguientes grmenes causan la patologa descrita segn cifra de linfocitos CD4:
< 200/mm3: Pneumocystis jirovecii, Candida spp., VHS, virus JC (leucoencefalopata multifocal progresiva), Leishmaniasis.
< 100/mm3: Toxoplasma gondii, Crytococcus, Cryptosporidium spp., Mycrosporidium, aspergilosis.
< 50/mm3: Mycobacterium avium complex (MAC), CMV.
CMV: citomegalovirus; LMP: leucoencefalopata multifocal progresiva; PCR: reaccin en cadena de polimerasa; PAAF: puncin aspiracin con aguja fina; RMN: resonancia magntica nuclear, TAC:
tomografa axial computadorizada; VHS: virus herpex simple; VVZ: virus varicela zoster;

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Enfermedades INFECCIOSAS (I)

Diagnstico
En el diagnstico de infecciones actualmente est muy extendido el uso de PCR-RT (reaccin en cadena de polimerasa en
tiempo real), consiguiendo resultados mucho ms rpidos y
fiables que los medios usados anteriormente, pero no debemos olvidar sus limitaciones. Muy utilizada en el anlisis del
LCR, en general tiene una alta especificidad (mayor del 95
%) para los grmenes disponibles, pero la sensibilidad es
variable: ms del 80 % para CMV, VEB, virus del herpes simple (VHS) y virus de la varicela zoster (VVZ), entre 50-75 %
para virus JC y muy variable (33-90 % dependiendo de la
carga bacteriana y la tcnica usada) para M. tuberculosis31, de
tal manera que un resultado negativo no siempre puede excluir el diagnstico.
El uso de PCR-RT (Xpert MTB/RIF, capaz de detectar
resistencia a rifampicina) en esputo tiene tambin sus limitaciones: la sensibilidad global en pacientes con infeccin por
el VIH es del 80 %, pero en los casos de baciloscopia negativa baja al 67 %, la especificidad en ambos casos es del
98 %32. En muestras extrarrespiratorias no est validado,
aunque lo usemos ocasionalmente, por lo que la interpretacin de resultados debe hacerse con mucha cautela, especialmente los resultados negativos. En caso de sospecha de infeccin tuberculosa extrapulmonar, debemos solicitar
baciloscopia y cultivo de sangre, heces u orina, que aunque
tengan baja sensibilidad, son fciles de procesar.
El CMV puede diagnosticarse por la presencia de cuerpos
de inclusin tpicos (por tincin directa o inmunohistoqumica) en muestras remitidas sobre todo del tracto digestivo; aunque muy especfica, es poco sensible. Actualmente la prueba de
antigenemia p65 ha quedado reemplazada por la PCR-RT,
muy sensible y capaz de cuantificar virus. Esta caracterstica es
imprescindible, pues en sujetos sin enfermedad activa, la PCRRT puede ser positiva si se ha tenido infeccin previa por
CMV, as que se considera indicativa de enfermedad activa si
detecta ms de 10.000 copias/ml (dependiendo de la tcnica
utilizada) ante un cuadro clnico compatible, aunque en fase
clnica inicial puede ser inferior y aumentar en muestras sucesivas. En la afectacin retiniana y digestiva la carga vrica de
CMV puede ser menor, incluso indetectable33.
En caso de diarrea prolongada, con estudios iniciales negativos (cultivo, toxina de Clostridium difficile, parsitos), debido a la alta frecuencia de Giardia lamblia realizamos tratamiento emprico con metronidazol; si fracasa y el paciente
est inmunodeprimido, se realizan tcnicas endoscpicas y
microbiolgicas especficas para el diagnstico de CMV,
VHS, Cryptosporidium y Microsporidium (estas dos ltimas de
difcil diagnstico microbiolgico).
En el paciente con buen cumplimiento de TAR y buena
situacin inmunolgica podemos manejar la infeccin respiratoria como en el paciente sin infeccin por el VIH. En este
subgrupo de enfermos, la incidencia de neumona por Pneumocystis jiroveci es menor del 1 %34. Ahora bien, en pacientes
sin TAR o con linfocitos CD4 inferiores a 200 clulas/mm3
y sin profilaxis la incidencia es del 80 %, por lo que ante un
cuadro subagudo de fiebre, disnea (con o sin hipoxemia en
reposo), tos no productiva y radiografa normal (en fases ini-

ciales) o con patrn intersticial, iniciaremos un tratamiento


emprico frente a este germen. La presencia de muguet oral
y una concentracin srica elevada de lctico deshidrogenasa
(LDH) tambin deben hacer pensar en este patgeno.

Infecciones de transmisin sexual


Las infecciones de transmisin sexual (ITS) son un problema
clnico frecuente, sobre todo en pacientes con parejas mltiples y sexo sin proteccin, observndose un aumento de incidencia en personas que ejercen la prostitucin y en HSH.
La presencia de enfermedades ulcerativas aumenta hasta 15
veces el riesgo de transmisin del VIH.
Los principales sndromes clnicos son la uretritis, lesiones ulcerativas, cervicitis, vaginitis, enfermedad plvica inflamatoria y la proctitis. Infecciones locales bacterianas como la
epididimitis, prostatitis y abscesos perianales son ms frecuentes en HSH. Sin embargo, muchas de estas enfermedades cursan de forma asintomtica. As, ante un paciente atendido por cualquier ITS, debe hacerse un cribado del resto de
ITS (hepatitis vricas, sfilis, y otras como VHS, uretritis,
vaginitis y proctitis en funcin de grupo de riesgo) y del
VIH, pues muchos nuevos casos de VIH se diagnostican a
partir de una ITS. No debe olvidarse la evaluacin de las
parejas. En pacientes sexualmente activos y de riesgo se debe
realizar al menos una vez al ao cribado de ITS que puedan
ser asintomticas: sfilis, virus de la hepatitis, N. gonorrhoeae
(uretral/cervical, rectal y farngeo) y C. trachomatis (uretral/
cervical y rectal). Se puede realizar mediante cultivo (usando
el medio adecuado) (fig. 2) y por la tcnica de amplificacin
de cidos nucleicos que puede realizarse en orina, pero an
no est disponible en todos los centros.
Para una lectura detallada sobre el diagnstico y tratamiento de cada una de estas patologas, remitimos al lector al
documento de consenso del grupo de expertos espaol, de
acceso libre35.

VIH y complicaciones inmunolgicas


El padecimiento de enfermedades reumatolgicas en los pacientes infectados por el VIH es consecuencia de factores
genticos y geogrficos, as como de la cifra de linfocitos
CD4 y la toma de TAR.

Autoanticuerpos en enfermos con infeccin


por el VIH
La activacin inmune persistente en enfermos con infeccin
por el VIH, en gran medida secundaria a la ruptura de la
barrera intestinal y a la translocacin bacteriana, determina
un aumento del porcentaje de pacientes con autoanticuerpos
presentes en suero36. Hasta en el 20 % de ellos se detectan
autoanticuerpos a ttulos bajos, sin asociacin clnica, especialmente anticuerpos antinucleares (ANA); y hasta en un 46 %
anticuerpos anticardiolipina. Habitualmente estos ttulos ba-

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infecciones por el vih (II)

La artritis reactiva y la artritis psorisica


presentan una clnica similar a la de los enfermos sin infeccin por el VIH, aunque
presentan con menor frecuencia uvetis y
afectacin de columna y sacroiletis. Ante un
paciente con psoriasis grave, es obligado
descartar la infeccin por el VIH.
El SLID se caracteriza por un aumento
bilateral de glndulas salivares (con aumento de captacin en la gammagrafa con galio) y lagrimales, indolora y de duracin
superior a seis meses, con sntomas de sndrome seco (Sjgren-like), afectacin pulmonar intersticial (25-50 %), parlisis facial
(30 %) y menos frecuentemente neuropata perifrica, polimiositis, afectacin renal
con acidosis y progresin a linfoma; los
autoanticuerpos anti-Ro y anti-La son
negativos.
Fig. 2. Distintas torundas a utilizar en el diagnstico de las enfermedades de transmisin sexual, de izquierda a derecha: para gonococo (con gel, el material de la punta no puede ser algodn, pues reduce la
En pacientes sin TAR, tambin pueden
rentabilidad del cultivo), exudados en general (con gel, para resto de bacterias y hongos), torunda sin gel
aparece brotes de artralgias o artritis seronepara la realizacin de PCR (herpes), kit para estudio de Chlamydia por inmunofluorescencia (cervical,
gativa no infecciosas, no erosivas y autolimirectal y uretral) que precisa extensin de la muestra sobre el porta y fijacin con medio lquido. Las
muestras se han de procesar en pocas horas para su mayor rentabilidad.
tadas en seis semanas. La artritis sptica,
habitualmente monoarticular, est muy ligada al uso de drogas por va parenteral (artrijos de autoanticuerpos se asocian a recuentos disminuidos de
tis por S. aureus) o a la hemofilia (artritis por Salmonella spp.);
linfocitos T CD4 y se resuelven tras instaurar TAR.
las infecciones bacterianas no estn tan ligadas al nivel de
Ttulos altos de anticuerpos o aquellos ms especficos s
linfocitos CD4 como lo estn grmenes relacionados con
se asocian a enfermedad clnica (anti-ADN de doble cadena,
avanzada inmunosupresin (micobacterias, Candida ssp.)37.
Las vasculitis son raras (menos del 1 %); de todas ellas la
anti-Sm, antibeta-2 glicoprotena I).
panarteritis nodosa es la ms frecuente: se caracteriza por no
estar asociada al VHB y afectar fundamentalmente al mscuFormas clnicas
lo y nervio perifrico, con buena respuesta a corticoides y sin
dejar secuelas sistmicas graves38.
La tabla 4 resume las patologas autoinmunes relacionadas
La artritis reumatoide (AR), el lupus eritematoso sistmicon la infeccin por el VIH. Las ms frecuentes antes de la
co (LES), la sarcoidosis y la polimiositis son muy poco freinstauracin del TAR son la artritis reactiva (ARe), la artritis
cuentes en pacientes inmunodeprimidos y se manifiestan
psorisica (APs), el sndrome de linfocitosis infiltrativa difusa
fundamentalmente entre 3 y 27 meses despus de la instau(SLID) y la trombopenia autoinmune (PTI), mejorando su
racin del TAR, dentro del SRI al mejorar la cifra de linfociclnica tras la instauracin del TAR.
tos CD4 y conseguirse carga vrica del VIH indetectable. Las
TABLA 4

Manifestaciones reumticas durante la infeccin por el VIH


Manifestaciones en cualquier momento durante la infeccin por el VIH
Manifestaciones asociadas a TAR
Espondiloartritis
Osteoporosis y necrosis avascular
Artritis reactiva
Vasculitis por hipersensibilidad
Artritis psorisica
Miopata por frmacos
Espondilitis anquilopoytica
Espondiloartritis indiferenciada
Sndrome de linfocitosis infiltrativa difusa
Artralgias y artritis no infecciosa asociadas al VIH
Vasculitis
Poliarteritis nodosa
Prpura de Schnlein-Henoch
Granulomatosis de Wegener
Poliangetis microscpica
Polimiositis
Trombopenia autoinmune
Manifestaciones asociadas a infeccin por el VIH avanzada
Manifestaciones asociadas al SRI
Piomiositis
Enfermedades autoinmunes
Vasculitis
Lupus eritematoso sistmico
Vasculitis aislada del sistema nervioso central
Artritis reumatoide
Artritis por grmenes oportunistas (micobacterias, hongos)
Tiroiditis autoinmune
Psoriasis grave y extensa
Sarcoidosis
Osteoporosis
Progresin de tumores e infecciones (Kaposi, LMP, TBC, MAI)
LMP: leucoencefalopata multifocal progresiva; MAI: mycobacterium avium intracellulare; SRI: sndrome de reconstitucin inmune; TAR: terapia antirretroviral de gran actividad; TBC: tuberculosis
Modificada de Nguyen BY, et al37.
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Enfermedades INFECCIOSAS (I)

manifestaciones clnicas del LES pueden ser similares a las


de la patologa asociada al VIH (trombopenia, artralgias, glomerulonefritis, sntomas neurolgicos, elevacin de la protena C reactiva y la velocidad de sedimentacin), pero el
descenso de niveles de C4 y los autoanticuerpos especficos
(anti-ADN y antiSm) son caractersticos del LES39.
La crioglobulinemia mixta, generalmente asociada a la
infeccin por el VHC, se caracteriza por lesiones purpricas
cutneas, glomerulonefritis y artritis.

Tratamiento
Es similar al realizado en pacientes sin infeccin por el VIH,
salvo por la vigilancia que hay que tener en pacientes con
bajos niveles de linfocitos CD4 ante el riesgo de infecciones
oportunistas. Se ha de tener precaucin con las interacciones, especialmente con los inhibidores de la proteasa. Cada
vez hay mayor evidencia de la efectividad y seguridad de los
tratamientos biolgicos cuando estn indicados40, realizando
la profilaxis frente a tuberculosis e infecciones oportunistas
cuando sea pertinente.

Agradecimientos
A la Dra. Mara Jess Palomo del departamento de Anatoma
Patolgica por las imgenes de citologa.

8. Miralles P, Berenguer J, Ribera JM, Calvo F, Daz J, Dez-Martn

JL, et al. Recomendaciones de GESIDA/PETHEMA sobre el diag-

nstico y el tratamiento de los linfomas en pacientes infectados por


el virus de la inmunodeficiencia humana. Med Clin (Barc). 2008;130:
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Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa

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infecciones por el vih (II)


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ACTUALIZACIN

Tratamiento de la infeccin
por el VIH
F. Guerrero Snchez, A. Arizcorreta Yarza, D. Gutirrez Saborido y B. Ruiz Estvez
Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Tratamiento antirretrovrico

El tratamiento antirretrovrico ha modificado la historia natural de la infeccin por VIH. El tratamiento consigui inicialmente salvar vidas y posteriormente suprimir los efectos indeseables graves
de los frmacos. La aparicin en los ltimos aos de nuevos frmacos con mejor perfil de seguridad permiten no slo tratar sino incluso prevenir. Las estrategias para facilitar la adherencia se
convierten en la base para evitar la aparicin de resistencias.

- Adherencia
- Simplificacin
- Rescate

Keywords:

Abstract

- Antiretroviral therapy

Treatment of HIV infection

- Adherence
- Simplification
- Rescue

Antiretroviral therapy has modified the natural history of the HIV infection. The antiretroviral
treatment has evolved from an initial phase in which the main and probably sole objective was
saving the life to the actual phase in which an additional objective is to avoid the adverse effects.
Adherence to therapy is the basis to attain these objectives and prevent viral resistances.

Introduccin
La historia natural de la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se ha modificado radicalmente
gracias a la sucesiva aparicin de diferentes frmacos activos
frente al VIH que han conseguido una reduccin efectiva de
su morbimortalidad. Actualmente la combinacin adecuada
de diferentes frmacos antirretrovricos (FAR) permite controlar la replicacin vrica y preservar o restaurar el sistema
inmune en la gran mayora de los pacientes, de manera que
la esperanza de vida se va aproximando cada vez ms a la de
la poblacin general. A pesar de ello, persisten importantes
desafos, como la imposibilidad de erradicar el virus del organismo precisando tratamiento de por vida, la complejidad
de algunos regmenes y sus efectos adversos, que pueden dificultar la adherencia teraputica y conducir a la aparicin de
resistencias a diferentes frmacos, adems del elevado coste
de estos medicamentos, que dificulta su administracin en
los pases en vas de desarrollo.
Sin embargo, es preciso constatar que la erradicacin del
VIH no se consigue con las pautas disponibles de tratamien-

to antirretrovrico (TAR) a pesar de la supresin de la carga


vrica plasmtica (CVP) por debajo de los lmites de detectabilidad de las tcnicas disponibles1. Esto ocurre principalmente porque un grupo de linfocitos T CD4 se infecta de
forma latente en los estadios ms tempranos de la infeccin
y persiste a lo largo de la vida a pesar de la supresin de la
viremia plasmtica2,3.
La supresin mxima y duradera de la viremia plasmtica
ha reducido la morbilidad relacionada con la inflamacin y la
activacin inmune, retrasa e impide la seleccin de mutaciones de resistencia a frmacos, preserva los linfocitos T CD4
y confiere sustanciales beneficios clnicos4,5.
Los objetivos principales que se persiguen para iniciar el
TAR son los siguientes: a) reducir la morbilidad asociada al
VIH y prolongar la duracin y la calidad de la supervivencia;
b) restaurar y preservar la funcin inmunolgica; c) conseguir la supresin mxima y duradera de la carga viral del VIH
en plasma y d) prevenir la transmisin del VIH.
Los principios generales que guan actualmente el TAR
se resumen en los siguientes puntos siguiendo las guas en
curso6-9:

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tratamiento de la infeccin por el vih

1. La clnica, la cifra de linfocitos CD4 en sangre perifrica y la CVP son los elementos bsicos para establecer las decisiones teraputicas y monitorizar la efectividad del TAR. El
recuento de linfocitos CD4 y la CVP se utilizan para indicar
el TAR, monitorizar su eficacia y tomar decisiones respecto a
cambios. Ambos son factores predictores independientes de la
progresin de la enfermedad. Adems, el nivel de CD4 indica
el riesgo de padecer eventos oportunistas y seala el momento
de iniciar las profilaxis de las infecciones oportunistas. Existe
una buena correlacin entre la respuesta virolgica, inmunolgica y clnica (restauracin de la inmunidad celular, retraso
en la progresin y aumento de supervivencia).
2. El objetivo del tratamiento es suprimir y mantener la
CVP por debajo de los lmites de deteccin (menos de 50
copias/ml). La recuperacin inmune y el incremento del recuento de linfocitos CD4 dependen del nivel de inmunodeficiencia con el que se inicia la terapia. Con las pautas actuales de TAR es posible cierta restauracin cuantitativa y
cualitativa del sistema inmune independientemente de la inmunodepresin de partida. La recuperacin es lenta y constante mientras el TAR sea efectivo, y es ms difcil a partir de
un determinado grado de deterioro y en la edad avanzada.
3. El TAR se basa en combinaciones de al menos tres
frmacos que retrasan la progresin clnica (morbilidad e ingresos hospitalarios), reducen los costes y aumentan la supervivencia. Se han establecido pautas eficaces con menor nmero de frmacos para simplificacin y rescate que no estn
autorizadas como tratamiento de inicio. La adherencia al
TAR es determinante del grado y duracin de la respuesta
antiviral.
4. La aparicin de resistencias es inevitable cuando el
VIH contina replicndose bajo la presin selectiva ineficaz
de los frmacos. La deteccin de las mutaciones de resistencias por mtodos genotpicos es muy til en el fracaso virolgico para seleccionar el nuevo TAR con mayor posibilidad
de xito.
5. La toxicidad del TAR a medio y largo plazo es un factor limitante que obliga a buscar nuevas opciones teraputicas manteniendo la potencia antiviral.
6. Hay diversas pautas de TAR que son similares en cuanto a potencia antirretrovrica. La eleccin depender de
factores como tolerabilidad, seguridad, adherencia, tratamientos previos, resistencias cruzadas, interacciones farmacolgicas, disponibilidad y coste, as como de las preferencias
del mdico o del paciente.
7. La prevencin de la infeccin por el VIH es un aspecto fundamental que debe abordarse de forma sistemtica en
la educacin de los pacientes y de las personas de su entorno.
8. La deteccin precoz de los nuevos casos es imprescindible para mejorar el pronstico de los pacientes y fundamental para la prevencin de la transmisin de la infeccin.

Indicaciones de inicio del tratamiento


antirretrovrico
La razn principal para iniciar el TAR es disminuir la morbilidad y la mortalidad en los pacientes con infeccin por el
VIH-110; a pesar de ello, la esperanza de vida de estos pacien-

tes est disminuida respecto a la poblacin general11. Sin embargo, en el anlisis de supervivencia de un estudio de cohorte de pacientes infectados por el VIH que haban recibido
TAR al menos 6 aos, en aquellos cuyo recuento de CD4
super las 500 clulas/mm3 la mortalidad fue similar a la de
la poblacin general12.
La decisin para iniciar el TAR se ha basado clsicamente en el recuento de linfocitos T CD4+ en sangre perifrica.
Debido a la imposibilidad de erradicar el VIH, se hace necesario el TAR para toda la vida, dificultando la adherencia
mantenida, con el consiguiente riesgo de aparicin de resistencias, toxicidad y efectos secundarios del TAR a corto y
largo plazo. La mejora gradual de las pautas de inicio en
cuanto a tolerabilidad y simplicidad, la evidencia de un efecto negativo directo del propio VIH, el incremento de opciones de rescate tras un fracaso virolgico y la prevencin de la
transmisin han provocado que algunos expertos recomienden un inicio ms precoz del TAR.
Las recomendaciones actuales (6-9) para iniciar el TAR
se basan en las manifestaciones clnicas, nmero de linfocitos
CD4+, CVP y presencia de comorbilidades. Se recomienda
iniciar TAR si se da una de las siguientes situaciones.

Infeccin sintomtica
Presencia de clnica atribuible a la infeccin por el VIH o
patologa oportunista asociada, es decir, eventos clnicos B o
C de la clasificacin de los CDC de 2003. Ante estas situaciones se recomienda iniciar el TAR en todos los casos.

Infeccin aguda sintomtica por el VIH


Se recomienda iniciar TAR de forma inmediata cuando se
presente:
1. Afectacin neurolgica (meningoencefalitis, sndrome
de Guillain-Barr, etc.) o de cualquier otro rgano o sistema
(hepatitis, miopericarditis, trombocitopenia, etc.).
2. Duracin prolongada: duracin mayor de 7 das.
3. Eventos clnicos B o C relacionados con la inmunodepresin.
4. Inmunodepresin celular avanzada: CD4+ inferior a
350/mm3.
5. Tropismo vrico no-R5 o una CVP a los tres meses de
la infeccin superior a 100.000 copias/ml.
6. En la infeccin aguda asintomtica o en la infeccin
reciente por el VIH se recomienda iniciar TAR si cumple
uno de los dos ltimos criterios.

Infeccin aguda asintomtica


El inicio del TAR se basa en el nmero de linfocitos CD4+,
la CVP o en determinadas comorbilidades o caractersticas
del paciente:
1. Se recomienda iniciar el TAR si el recuento de linfocitos T CD4+ es menor de 350/mm3, segn la gua americana7,
o menor de 500 clulas/mm3, segn la gua espaola6.
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Enfermedades INFECCIOSAS (I)

2. Se desconoce actualmente si es mejor iniciar el TAR o


diferirlo en caso de que el recuento de linfocitos CD4+ sea
mayor de 500 clulas/mm3.
3. En determinadas situaciones est indicado el TAR independientemente del valor de CD4 que presente; estas situaciones son las siguientes: a) mujeres embarazadas antes
del tercer trimestre, el TAR previene la transmisin perinatal13; b) parejas serodiscordantes en las que un miembro est
infectado y otro no, el TAR reduce la transmisin a la pareja
sexual14; c) hepatopata crnica por virus de la hepatitis B
(VHB) y C (VHC), la infeccin VIH aumenta el riesgo de
progresin de la hepatopata15; d) CVP mayor de 105 copias/
ml16; e) proporcin de linfocitos CD4+ inferior al 14 %17; f)
edad mayor o igual a 55 aos, la recuperacin inmune est
comprometida en mayores de 50 aos18 y aunque no se ha
establecido claramente un corte de edad a partir del cual sea
ms beneficioso iniciar el TAR, los estudios observacionales
sugieren que el riesgo de progresin est aumentado por encima de los 55-60 aos de edad19; g) riesgo cardiovascular
elevado20, est indicado TAR cuando el riesgo a 10 aos es
mayor del 20 %; h) deterioro neurocognitivo asociado al
VIH, la supresin vrica efectiva reduce drsticamente la demencia y patologa oportunista grave del SNC21,22; i) nefropata asociada al VIH23; j) cnceres no asociados que precisen
quimioterapia o radioterapia y k) enfermedades autoinmunitarias.

Tratamiento antirretrovrico:
asociaciones
Una vez indicada la terapia inicial debe disearse una pauta,
teniendo en cuenta las caractersticas y circunstancias del paciente y de los frmacos que se vayan a usar.
Con relacin al paciente, tendremos en cuenta sus preferencias, disposicin a la adherencia, interacciones con
otros frmacos que precise, patologa concomitante, pareja
serodiscordante, edad, etc. La decisin de iniciar el TAR
debe tomarse individualizando cada caso, dando la informacin necesaria y adaptada al paciente para valorarlo conjuntamente.
En cuanto a los frmacos sern importantes la eficacia
virolgica, tolerabilidad, toxicidad, nmero de comprimidos
al da, frecuencia de las dosis, coste del TAR, etc.
Se recomienda realizar un test de resistencia genotpica
antes de iniciar el TAR, repetir y confirmar los niveles de
CD4 y de ARN-VIH para determinar los valores iniciales y
evaluar la consiguiente respuesta.
Se debe realizar determinacin de HLA-B*5701, ya que
su presencia contraindica la administracin de abacavir
(ABV) por asociarse a una reaccin de hipersensibilidad potencialmente grave24.
Actualmente disponemos de ms de 20 FAR incluidos en
7 familias, diferenciados segn su mecanismo de actuacin;
en la tabla 1 presentamos las dosis habituales y sus principales efectos indeseables.
El tratamiento de eleccin de la infeccin por el VIH-1

consiste en una asociacin de al menos tres frmacos que


incluya:
- Dos inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de
nuclesidos o nucletidos (ITIAN). Las combinaciones de
ITIAN de eleccin para regmenes de inicio son TDF/FTC
o ABC/3TC. Se recomienda el uso de nuclesidos coformulados. La combinacin TDF/FTC debe utilizarse con precaucin en pacientes con insuficiencia renal y la combinacin ABC/3TC debe ser empleada con precaucin en
pacientes con CVP elevada (ms de 100.000 copias/ml), especialmente si el tercer frmaco es un inhibidor de la transcriptasa inversa no nuclesido (ITINN).
- Asociados a un tercer frmaco a elegir entre:
1. Un inhibidor de la transcriptasa inversa no nuclesido
(ITINN), fundamentalmente efavirenz (EFV), cuyas ventajas incluyen menores interacciones farmacolgicas, mejor
tolerancia, presentacin coformulada con TDF y FTC
(ATRIPLA) (que facilita su administracin una sola vez al
da en un solo comprimido, favoreciendo la adherencia). Actualmente tambin disponemos de rilpivirina (RPV) coformulada con TDF y FTC; esta ltima combinacin no se
recomienda para pacientes con CVP mayor de 100,000 copias/ml ni en pacientes con CD4 menores de 200 clulas/
mm3 por la mayor probabilidad de fracaso por fallo virolgico. El uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP) con
RPV est contraindicado25.
2. Un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir
(IP/r). Los estudios han demostrado que la administracin
de un IP potenciado con RTV (LPV/r, SQV/r, FPV/r,
ATV/r, DRV/r) tiene ventajas de eficacia y barrera gentica
respecto a los IP no potenciados, y el principal inconveniente de la potenciacin es el aumento de efectos adversos.
3. Un inhibidor de la integrasa (InInt). RAL ha demostrado mayor eficacia que EFV en la respuesta virolgica e
inmunolgica al combinarlos con TDF/FTC26. A pesar de
ello se sigue utilizando ms EFV por su facilidad de dosificacin (RAL 2 veces al da + TDF/FTC 1 comprimido ms al
da, frente a ATRIPLA un solo comprimido una vez al da),
adems de por su menor costo. La combinacin elvitegravir/
cobicistat/tenofovir/emtricitabine (EVG/COBI/TDF/FTC),
an no comercializada en Espaa, es una combinacin fija
recomendada como rgimen alternativo en pacientes con
aclaramiento de creatinina mayor de 70 ml/minuto. Dolutegravir, un nuevo InIn, ha demostrado no ser inferior en eficacia y tener un perfil similar de seguridad a raltegravir; administrado una vez al da con dos ITIAN en combinacin
con dosis fija se convierte en una buena opcin para el TAR
de inicio27.
Con la mayora de estas combinaciones se puede conseguir una CVP menor de 50 copias/ml en ms del 70 % de los
casos a las 48 semanas28.
Las preparaciones combinadas se muestran en la tabla 2;
son las preferidas por mejorar la adherencia y en consecuencia disminuir las resistencias29.
En la tabla 3 se muestran las pautas actualmente aconsejadas segn las indicaciones de las guas clnicas6-8, distinguindose las pautas preferentes y las pautas alternativas.

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tratamiento de la infeccin por el vih


TABLA 1

Frmacos antirretrovricos de uso ms frecuente, dosis y toxicidad ms importante


Familia

Frmaco

Dosis

Toxicidad especfica

Inhibidor de la transcriptasa
inversa, nuclesido

Zidovudina* (AZT)

250-300 mg bid

Mielotoxicidad

Didanosina* (ddI)

< 60 kg: 250 mg qd


> 60 kg: 400 mg qd

Neuropata perifrica
Pancreatitis

Estavudina* (D4T)

< 60 kg: 30 mg bid


> 60 kg: 40 mg bid

Neuropata perifrica
Pancreatitis

Lamivudina (3TC)

150 mg bid
300 mg qd

Buen perfil de seguridad

Emtricitabina (FTC)

200 mg qd

Buen perfil de seguridad

Abacavir (ABC)

300 mg bid
600 mg qd

Hipersensibilidad sistmica

Tenofovir (TDF)

300 mg qd

Afectacin renal tubular


y glomerular
Disminucin de la densidad sea

Inhibidor de la transcriptasa
inversa, nucletido

Inhibidor de la transcriptasa inversa


Nevirapina* (NVP)
no nucletido

Inhibidor de la proteasa

Inhibidores de la integrasa

Toxicidad mitocondrial:
neuropata perifrica
Miopata
Cardiomiopata
Pancreatitis
Hepatomegalia
Esteatosis heptica
Hepatitis
Acidosis lctica
Mielotoxicidad
Lipoatrofia
Hiperlipemia y resistencia insulnica

200 mg qd 14 das, seguir con 200 mg Hipersensibilidad


bid
Hepatotoxicidad

Efavirenz (EFV)

600 mg qd

Efectos neuropsiquitricos
Dislipemia
Teratgeno

Etravirina (ETV)

200 mg bid
400 mg qd

Rash cutneo
Buen perfil de seguridad

Rilpivirina (RPV)

25 mg qd

Rash cutneo
Depresin, insomnio, cefaleas
Hepatotoxicidad

Ritonavir (RTV)

Se utiliza para potenciar los otros IP Intolerancia gastrointestinal


en dosis de 100-200 mg junto al otro IP

Saquinavir* (SQV)

SQV/r: 1000/100 mg bid

Las propias de la familia

Fosamprenavir (FPV)

FPV/r: 700/100 mg bid

Las propias de la familia

Lopinavir (LPV)

LPV/r: 400/100 mg bid

Intolerancia gastrointestinal

LPV/r: 800/200 mg qd

Probable mayor riesgo de infarto de


miocardio

Atazanavir (ATV)

ATV: 400 mg qd
ATV/r: 300/100 mg qd

Hiperbilirrubinemia indirecta
Nefrolitiasis
Colelitiasis

Darunavir (DRV)

DRV/r: 600/100 mg bid


DRV/r: 800/100 mg qd

Rash cutneo

Tipranavir* (TPV)

TPV/r: 500/200 mg bid

Hepatotoxicidad
Hemorragia craneal

Raltegravir (RAL)

400 mg bid

Buen perfil de seguridad


Elevacin de CPK por mecanismo
desconocido

Dolutegravir (DTV)

50 mg qd

Cefaleas, somnolencia

Elvitegravir (EVG)^

EVG/COB: 150/150 mg qd

Acidosis lctica
Cobicistat incrementa levemente la
concentracin de creatinina srica

Maraviroc (MVC)

150, 300, 600 mg bid dependiendo de


las interacciones con otros frmacos. Buen perfil de seguridad
En ausencia de interacciones: 300 mg
bid

Enfuvirtide (T20)

90 mg bid

Inhibidor de los receptores CCR5

Inhibidor de la fusin

Toxicidad por familia

Hipersensibilad:
Exantema (extensin y gravedad
variable)
Afectacin multiorgnica
Fiebre

Hiperlipemia y lipodistrofia:
Hipertrigliceridemia (especialmente)
Hipercolesterolemia
Lipoacumulacin intraabdominal
Inhibicin del citocromo P450 que
puede dar mltiples interacciones
farmacolgicas

Diarrea, cefalea, nuseas

Buen perfil de seguridad


Riesgo de infecciones respiratorias

Reacciones cutneas en el punto de


inyeccin

*Frmaco menos usados o en desuso actualmente; bid: 2 veces al da; COB: cobicistat; qd: 1 vez al da.
^No comercializado en Espaa.

Tratamiento antirretrovrico: estrategias


e individualizacin teraputica
En el diseo de un TAR para un determinado paciente la
eleccin de una familia tiene ciertas ventajas sobre otras6:
1. Interacciones farmacolgicas (de menos a ms): InInt,
ITINN, IP/r.

2. Mayor barrera gentica: IP/r.


3. Menor coste: ITINN (adems el momento idneo del
uso de los ITINN de primera generacin es el tratamiento
inicial, ya que en las pautas de rescate tienen menos actividad
que otras familias de FAR).
Puede utilizarse la combinacin de 2 ITIAN+1 ITINN,
2 ITIAN+1 IP/r o 2 ITIAN+InInt como tratamiento de inicio, teniendo en cuenta las siguientes consideraciones:
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Enfermedades INFECCIOSAS (I)


TABLA 2

Preparaciones coformuladas de frmacos antirretrovricos


Coformulacin

Frmacos que la integran

Familia a la que pertenecen

Kivexa

Abacavir + lamivudina

ITIAN

Truvada

Tenofovir + emtricitabina

ITIAN

Combivir

Zidovudina + lamivudina

ITIAN

Trizivir

Zidovudina + lamivudina + abacavir

ITIAN

Atripla

Tenofovir + emtricitabina + efavirenz

ITIAN + IINAN

Eviplera

Tenofovir + emtricitabina + rilpivivirina

ITIAN + IINAN

QUAD

Elvitegravir + cobicistat + tenofovir + emtricitabina

Inin + ITIAN

Frmacos

es positivo el ABC est contraindicado; si es negativo no se puede descartar completamente la reaccin de hipersensibilidad, por lo que se debe
informar al paciente y vigilar su posible aparicin.
5. IP/r: ATV/r se tolera mejor que
LPV/r (estudio CASTLE30). DRV/r se
tolera mejor y es ms eficaz que LPV/r
(estudio ARTEMIS31).

Caractersticas de los pacientes

1. EFV. No se recomienda su uso en mujeres embarazadas o


en mujeres con anticoncepcin no fiable; no activo frente a
VIH-2 y VIH-1 grupo 0.
2. RPV. Solo si la CVP es menor de 100.000 copias; IBP
contraindicado, los antagonistas H2 deben tomarse 12 horas
antes o 4 horas despus de la RPV.
3. Nevirapina (NVP): usar con precaucin en mujeres
con CD4 menor de 250/mm3 y hombres con CD4 mayor de
400/mm3; no activo frente a VIH-2 y VIH-1 grupo 0.
4. Abacavir (ABV). Se debe determinar el HLA B*5701
a todos los pacientes en el momento del diagnstico o
cuando vayan a comenzar TAR con ABC. Si el HLA B*5701

1. Diagnstico simultneo de la infeccin por el VIH-1 y una


infeccin oportunista definitoria de sida: el TAR debe administrarse precozmente (primer mes o primeras dos semanas).
2. Infectados por el VIH con tuberculosis: se inicia TAR
con cualquier recuento de linfocitos CD4+, ya que reduce el
riesgo de muerte. Si el CD4+ es menor de 50 clulas/mm3, se
debe iniciar el TAR a las dos semanas del tratamiento de la
tuberculosis y una vez comprobada la buena tolerancia al tratamiento antituberculoso, ya que ello reduce el riesgo de
muerte y sida. Si los linfocitos CD4+ son superiores a 50
clulas/mm3 se debe iniciar el TAR una vez finalizada la fase
intensiva del tratamiento de la tuberculosis, ya que ello reduce el riesgo de efectos adversos y de
sndrome inflamatorio de reconstituTABLA 3
cin inmune sin comprometer la suPautas seleccionadas para el tratamiento antirretrovrico (TAR) de inicio segn las guas clnicas
pervivencia32.
Gua
Pautas preferentes
Pautas alternativas
3. Tratamiento con metadona: el
empleo concomitante de NVP y en
Se ordenan segn el rgimen en el que se basa la eleccin del tercer frmaco
mayor medida de EFV disminuye la
DHHS (Departament of Health and
ITINAN
ITINAN (en orden alfabtico)
Human Services) panel guidelines
EFV + ABC/3TCa
vida media de la metadona, por lo que
a
EFV/TDF/FTC
(febrero 2013)
RPV/TDF/FTCa
hay que aumentar la dosis de metadoRPV + ABC/3TCa
IP (en orden alfabtico)
IP (en orden alfabtico)
na manteniendo una estrecha vigilana
ATV/r + TDF/FTCa
ATV/r + ABC/3TC
DRV/r + ABC/3TCa
cia para evitar el sndrome de abstiDRV/r (qd) + TDF/FTCa
a
FPV/r (qd or bid) + ABC/3TCa o TDF/FTC
nencia.
LPV/r (qd o bid) + ABC/3TCa o TDF/FTCa
InInt
InInt
4. Mujeres embarazadas: el TAR de
RAL + TDF/FTCa
EVG/COBI/TDF/FTCa
RAL + ABC/3TCa
inicio de la mujer embarazada debe incluir zidovudina (ZDV) y otro ITIAN
European AIDS Clinical
ITINAN
Elementos para pautas alternativas:
EFV o RPV + ABC/3TC o TDF/FTC
IP/r alternativos
que tambin atraviese la barrera plaSociety Guidelines (noviembre 2012) NVP + TDF/FTC
SQV/r
IP/r
FPV/r
centaria (3TC, FTC, TDF o ABC). En
ATV/r + ABC/TC o TDF/FTC
ITIAN alternativos
general, la mujer con infeccin por el
DRV/r + ABC/TC o TDF/FTC
TDV-3TC
LPV/r + ABC/TC o TDF/FTC
ZDV/3TC
VIH que ya realiza TAR y se queda
InInt
ddI/3TC o ddI/FTC
RAL + TDF/FTC
Inhibidor del CCR5
embarazada debe mantener su rgiMVC (slo si VIH con tropismo CCR5)
men previo si es eficaz. La combinaDocumento de consenso
ITINAN
ITINAN
cin de ITIAN + IP de eleccin en
de Gesida/Plan Nacional
TDF/FTC/EFV
ABC/3TC+EFV
sobre el Sida (enero 2013)
IP/r
TDF/FTC/RPV
embarazo es: ZDV + 3TC + LPV/r.
TDF/FTC+ATV/r
TDF/FTC+NVP
Otras combinaciones con un nivel
TDF/FTC+DRV/r
IP/r
InInt
TDF/FTC+LPV/r
aceptable de evidencia son: ZDV +
TDF/FTC+RAL
ABC/3TC+ATV/r
ABC/3TC+LPV/r
3TC + ATV/r y TDF + FTC + ATV/r.
InInt
La combinacin ABC + 3TC es tamABC/3TC+RAL
bin una combinacin de nuclesidos
a
3TC puede sustituirse por FTC o viceversa. Las siguientes combinaciones estn disponibles en coformulaciones con dosis fijas:
ABC/3TC, EFV/TDF/FTC, EVG/COBI/TDF/FTC, LPV/r, RPV/TDF/FTC, TDF/FTC y ZDV/3TC.
aceptable. La combinacin TDF +
ABC: abacavir; ARV: antirretroviral; ATV/r: atazanavir/ritonavir; COBI: cobicistat; CrCl: aclaramiento de creatinina; DRV/r: darunavir/
FTC est especialmente indicada en
ritonavir; EFV: efavirenz; EVG: elvitegravir; FPV/r: fosamprenavir/ritonavir; FTC: emtricitabine; IBP: inhibidor de la bomba de
protones; InInt: inhibidor de la integrasa; INSTI: inhibidor de la integrasa; IP: inhibidor de la proteasa; ITINAN: inhibidor de la
pacientes coinfectadas por el VHB. Si
transcriptasa inversa no-nuclesido; LPV/r: lopinavir/ritonavir; MVC: maraviroc; NRTI: inhibidor nuclesido de la transcriptasa
inversa; NVP: nevirapina; RAL: raltegravir; RPV: rilpivirina; RTV: ritonavir; TAR: tratamiento antirretrovrico; TDF: tenofovir disoproxil
hubiera resistencias que comprometan
fumarato; 3TC: lamivudine; ZDV: zidovudina.
la eficacia de LPV/r y ATV/r, DRV/r
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tratamiento de la infeccin por el vih

es una alternativa como tercer frmaco si el virus es sensible33.


5. Hepatitis crnica por virus de la hepatitis B: los frmacos activos frente al VIH-1 y al VHB son 3TC, FTC y TDF.
El TAR en estos pacientes debe incluir dos frmacos activos
frente al VHB para evitar resistencias34.
6. Hepatitis crnica por virus de la hepatitis C: debe evitarse el uso de DDI, d4T y AZT con el frmaco anti-hepatitis C ribavirina por el incremento del riesgo de toxicidad
mitocondrial. Actualmente con el uso de los nuevos inhibidores de la proteasa del VHC boceprevir y telaprevir se complica el manejo de estos pacientes porque se han descrito
interacciones importantes entre los inhibidores de la proteasa del VHC y los FAR. Existe una web especfica donde se
puede consultar las interacciones de los frmacos para el tratamiento de la hepatitis C (hep-druginteractions.org/)35y un
documento elaborado por la Agencia Espaola del Medicamento con recomendaciones para el empleo de antirretrovricos en pacientes tratados con boceprevir y telaprevir36.
7. Patologa renal establecida o patologa de base predisponente a esta: debe evitarse tenofovir y vigilar la posibilidad
de nefrolitiasis en caso de utilizar atazanavir. En el caso de la
nefropata asociada a VIH (glomeruloesclerosis focal y segmentaria con colapso glomerular) puede emplearse TDF.
8. Riesgo cardiovascular elevado: de eleccin NVP, atazanavir y raltegravir.

Tratamiento antirretrovrico:
simplificacin
Es el cambio a una pauta teraputica ms simple, manteniendo la supresin vrica para mejorar la adherencia, disminuir
los efectos indeseables y evitar las resistencias.

El cambio a un rgimen QD (una vez al da)


Es una de las estrategias ms efectivas en pacientes virolgicamente suprimidos con pautas ms complejas, mejorando la
adherencia37. Se ha comunicado una mejora significativa del
perfil lipdico y de diferentes biomarcadores asociados con
arteriosclerosis (inflamacin, resistencia insulnica e hipercoagulabilidad)38 con la simplificacin de pautas con IP/r a
RAL, en un estudio aleatorizado a seguir con el mismo tratamiento o cambiar el IP/r a RAL39.

Monoterapia con IP/r para disminuir la


toxicidad de los ITIAN
Evaluada sobre todo con LPV/r y DRV/r; una revisin sistemtica de los ensayos clnicos aleatorizados, en los que se
compar la terapia de mantenimiento con IP/r solos frente a
la triterapia en pacientes con CVP suprimida demostr un
incremento absoluto del riesgo de fracaso virolgico al ao
del 10-13 %, recuperndose la supresin viral en el 93 % de
los pacientes en los que se reintrodujeron los ITIAN por

fracaso. En consecuencia, se concluye que en pacientes con


una adherencia excelente y virolgicamente suprimidos en
los que no se pueden o no se deben usar los ITIAN la monoterapia con IP sera una opcin40.

Biterapia
Esta nueva estrategia evala una pauta de biterapia con 3TC
y un IP/r en pacientes con supresin viral con un rgimen de
triple terapia; se ha comunicado que a las 96 semanas tras el
inicio del estudio el 85 % de los pacientes continuaba presentando CVP indetectable en el anlisis por ITT41. Existen
asimismo estudios en curso con la combinacin MVC y un
IP/r y con RAL y un IP/r.
Es importante seleccionar muy bien los pacientes a los
que se desea simplificar el TAR y la estrategia a seguir. La
simplificacin no se puede realizar a costa de la prdida de
eficacia virolgica. Slo se puede plantear una simplificacin
si no ha existido fracaso previo y si se utilizan frmacos plenamente activos para mantener el xito virolgico6.

Tratamiento de rescate
El objetivo del TAR es conseguir y mantener la supresin
virolgica (CVP menor de 50 copias/ml). Se define como
fracaso virolgico8 la presencia de una CVP mayor de 50
copias/ml 6 meses despus de comenzar el tratamiento (inicio o modificacin) en pacientes que continan en TAR.
Las medidas generales ante el fracaso son8:
1. Revisar la historia de TAR.
2. Evaluar adherencia, cumplimiento, tolerancia, interacciones farmacolgicas, interacciones alimentarias y factores
psicosociales.
3. Realizar un test de resistencias en el momento del fracaso (normalmente disponible para niveles de CVP mayores
de 350-500 c/ml y en laboratorios especializados para menores niveles de viremia) y obtener la historia de resistencias
para averiguar las mutaciones previas.
4. Test de tropismo CCR5 o CXCR4.
5. Considerar la monitorizacin farmacocintica.
6. Identificar opciones de tratamiento y combinaciones
farmacolgicas activas y potencialmente activas.
7. Revisar la potencia esperada de la pauta elegida.
El TAR debe modificarse precozmente para evitar la acumulacin de mutaciones. Con los frmacos actualmente disponibles resulta sencillo disear un TAR de rescate precoz,
aunque siempre se debe contar con una prueba de resistencias y tropismo del VIH16.
El estudio de resistencias debe hacerse siempre mientras el
enfermo est realizando el tratamiento que fracasa (a esto se le
denomina estar bajo presin farmacolgica) para garantizar
el anlisis de mutaciones del virus en el que ha fracasado el
TAR actual. Cuando se proponga el nuevo TAR, deben considerarse todas y cada una de las mutaciones de los estudios de
resistencias realizados a lo largo de la historia del paciente.
Se recomienda la determinacin del tropismo vrico en
todos los pacientes que hayan fracasado en cualquier lnea de
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Enfermedades INFECCIOSAS (I)

tratamiento y vayan a iniciar un TAR de rescate, sobre todo


si se tiene previsto emplear un frmaco inhibidor del receptor CCR5. La informacin del tropismo debe estar disponible junto al estudio de resistencias para facilitar la seleccin
del tratamiento de rescate ms ptimo.
El objetivo de la nueva pauta es conseguir una CVP menor de 400 copias/ml al cabo de 3 meses y menor de 50 copias/ml al cabo de 6 meses8.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa
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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Protocolo de profilaxis infecciosa


en la infeccin por el VIH
M.A. Cornejo Saucedo, E. Sifuentes Daz, I.M. Ros Holgado y M.J. Soto Crdenas
Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- VIH

La principal medida de profilaxis antiinfecciosa en enfermos infectados por el VIH es la instauracin de tratamiento antirretrovrico. Las indicaciones de profilaxis farmacolgica se han mantenido
similares durante los ltimos aos, con supresin de la misma en caso de conseguirse de modo
mantenido recuentos de linfocitos T CD4 aceptables (por regla general mayor de 200/mm3) y carga
vrica indetectable. Se insiste en los protocolos de vacunacin actuales que incluyen la vacunacin anti-hepatitis A y B, gripe, neumococo y, en determinados casos, virus del papiloma humano.

- Infecciones oportunistas
- Profilaxis
- Inmunizaciones

Keywords:

Abstract

- HIV

Infectious prophlyaxis in HIV infection

- Opportunistic infections
- Prophylaxis
- Immunization

Antiretroviral treatment is the main measure to infectious prevention in HIV patients.


Pharmacological prophylaxis has not changed in the last few years. The convenience of
suppressing the pharmacological prophylaxis of infections when both CD4 count is over 200/mm3
and viral load is undetectable is still considered as a valid general rule. Protocols of vaccination
against hepatitis virus A and B, influenza virus, pneumococcus and, in certain cases, virus of the
human papilloma are emphasized.

Introduccin
Durante los primeros aos de la epidemia por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), las intervenciones teraputicas se centraban en el control de las infecciones oportunistas que aparecan como consecuencia del deterioro inmunolgico producido por el virus, y que eran responsables de
la importante morbimortalidad de los sujetos infectados1,2.
Desde la introduccin del tratamiento antirretrovrico de
gran actividad (TARGA), fundamentalmente en los pases
desarrollados, se ha conseguido una drstica disminucin en
la adquisicin de dichas infecciones oportunistas mediante la
inhibicin de la replicacin vrica y la mejora del sistema inmunolgico1,2.
En la actualidad, el TARGA es la mejor estrategia para
prevenir las infecciones oportunistas en estos enfermos; no
obstante, en la prctica clnica, las pautas de profilaxis de infecciones oportunistas continan estando presentes, debido a

que un porcentaje importante de pacientes con infeccin por


el VIH se encuentran en situacin de inmunodepresin debido a un diagnstico tardo, al fracaso del TARGA, a la no
realizacin del mismo o la falta de recuperacin inmunolgica a pesar de obtener inhibicin de replicacin viral con el
tratamiento antirretroviral.
En la actualidad, la necesidad del empleo de profilaxis de
infecciones oportunistas en nuestro pas se debe, en gran
parte, a la alta tasa de diagnstico tardo3,4 (ver en esta misma
unidad temtica el apartado sobre epidemiologa de la actualizacin dedicada a la infeccin por el VIH).

Profilaxis primaria y secundaria


El TARGA se ha constituido como la mejor estrategia de
profilaxis de infecciones oportunistas en los pacientes con
infeccin por el VIH1, gracias a su capacidad para inhibir la

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Protocolo de profilaxis infecciosa en la infeccin por el vih

replicacin vrica y mejorar la respuesta del sistema inmune,


teniendo especial relevancia en aquellos microorganismos
para los que no existe profilaxis especfica, como es el caso de
la leucoencefalopata multifocal progresiva producida por el
virus JC.
Sin embargo, como hemos comentado anteriormente, el
diagnstico tardo es una de las principales causas que condicionan el riesgo de infecciones oportunistas, y el xito de las
estrategias encaminadas a conseguir el diagnstico precoz de
los nuevos casos de infeccin por el VIH conducira a reducir
de forma significativa el riesgo de infecciones oportunistas.
De este modo, el diagnstico precoz se podra considerar
tambin una importante herramienta de prevencin de infecciones oportunistas, siendo necesario incrementar los esfuerzos para identificar los nuevos casos en estadio precoz,
antes de que la situacin inmunolgica est comprometida.
No obstante, no debemos olvidarnos de la necesidad de
llevar a cabo una profilaxis especfica para ciertos microor-

ganismos, ya que en muchos casos existe la posibilidad de


realizar una quimioprofilaxis, cuya indicacin va a depender
de la cifra de linfocitos T CD4+. En las tablas 1 y 2 se detallan las indicaciones, frmacos de eleccin y alternativas en
funcin de los principales microorganismos causantes de infecciones oportunistas en nuestro medio. Por otro lado, es
necesario conocer que adems de los agentes infecciosos incluidos en este protocolo existen otros microorganismos
que, aunque menos prevalentes, tambin pueden requerir la
indicacin de quimioprofilaxis en determinadas circunstancias1.
Finalmente, antes de iniciar la profilaxis, se deben valorar
otros aspectos relevantes como la posibilidad de interacciones farmacolgicas con el TARGA, la presencia de situaciones concomitantes como insuficiencia heptica o renal, o la
seguridad durante el embarazo. Las pautas de profilaxis en
nios se especifican en las guas de prctica clnica publicadas
al respecto5.

Tabla 1

Profilaxis de las principales infecciones oportunistas en la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) producidas por bacterias, hongos
y parsitos
Microorganismo

Profilaxis primaria

Profilaxis secundaria

M. tuberculosis

Indicacin: Mantoux positivo 5 mm/contacto estrecho con bacilferos/


anrgicos con Mantoux positivo previo o periodos de tiempo prolongados en
centros penitenciarios sin profilaxis

No indicada

Pauta de eleccin: isoniacida 300 mg QD, 9 meses sola o 3 meses asociada a


rifampicina 600 mg QD
Alternativa: isoniacida 900 mg DDS 9 meses o rifampicina 600 mg QD 4 meses
Complejo M. avium

Indicacin: no recomendada de forma generalizada/valorar si CD4 < 50/mm3


en pacientes que no reciben TARGA
Pauta de eleccin: claritromicina 500 mg BID o azitromicina 1.200 mg UDS

S. pneumoniae

Indicacin: adultos y adolescentes (mejor con CD4 > 200/mm3)

Indicacin: tras infeccin diseminada con inmunosupresin grave


Pauta de eleccin: claritromicina 500 mg BID + etambutol 15 mg/kg QD
Alternativas: claritromicina 500 mg BID + rifabutina 300 mg QD, azitromicina
500 mg QD + etambutol 15 mg/kg QD
No indicada

Pauta de eleccin: vacuna de 23 valencias (Pneumovax 23)* o vacuna de


13 valencias (Prevenar 13)**
Candida albicans

No indicada

Indicacin: recidivas frecuentes y/o graves orofarngea, esofgica o vaginal


Pauta de eleccin: fluconazol 100-200 mg QD o 200 mg TDS
Alternativas: itraconazol 100 mg BID, anfotericina B IV 1 mg/kg UDS
(resistencia a azoles)

Pneumocystis
jirovecii

Indicacin: CD4 < 200/mm3 o 200-250/mm3 sin posibilidad de hacer recuento


con frecuencia/candidiasis oral/enfermedad definitoria de SIDA/fiebre
inexplicada de > 20 das
Pauta de eleccin: TMP/SMZ forte (160/800 mg) TDS
Alternativas: TMP/SMZ forte o normal QD, dapsona 50 mg BID o 100 mg QD,
pentamidina aerosol o IV 300 mg cada 28 das, atovacuona 1.500 mg QD
pirimetamina 50-75 mg UDS + cido folnico 15 mg UDS, dapsona +
pirimetamina + cido folnico (varias pautas de dosificacin), sulfadoxinapirimetamina DDS

Toxoplasma gondii

Pauta de eleccin: TMP/SMZ forte (160/800 mg) TDS o QD


Alternativas: dapsona 50 mg BID o 100 mg QD, dapsona 50 mg QD +
pirimetamina 50 mg UDS + cido folnico 15 mg UDS, pentamidina aerosol o
IV 300 mg cada 28 das, atovacuona 1.500 mg QD pirimetamina 50-75 mg
UDS + cido folnico 15 mg UDS, sulfadiacina 1 g BID + pirimetamina 25 mg
QD + cido folnico 15 mg QD, sulfadoxina-pirimetamina UDS

Indicacin: serologa IgG positiva y CD4 < 100/mm3

Indicacin: tras toxoplasmosis cerebral

Pauta de eleccin: TMP/SMZ forte (160/800 mg) TDS

Pauta de eleccin: sulfadiacina 1 g BID + pirimetamina 25 mg QD + cido


folnico 15 mg QD, sulfadiacina 1 g BID TDS + pirimetamina 50 mg TDS +
cido folnico 15 mg TDS

Alternativas: TMP/SMZ forte o normal QD, pirimetamina 50 mg TDS + cido


folnico 15 mg TDS, dapsona + pirimetamina + cido folnico (varias pautas
de dosificacin), sulfadoxina-pirimetamina DDS

Leishmania
infantum

Indicacin: tras neumona por este microorganismo

No indicada

Alternativas: clindamicina 500 mg TID o azitromicina 500-1.000 mg QD +


pirimetamina 25 mg QD + cido folnico 15 mg QD, TMP/SMZ forte BID,
sulfadoxina-pirimetamina UDS
Indicacin: tras leishmaniasis visceral
Pauta de eleccin: anfotericina complejo lipdico IV 3 mg/kg cada 3 semanas,
anfotericina liposomal IV 3-5 mg/kg cada 2-4 semanas, antimonio
pentavalente IM 850 mg/mes
Alternativas: anfotericina B desoxicolato IV, miltefosina, pentamidina IV 500
mg cada 3-4 semanas

BID: dos veces al da; DDS: dos das a la semana; QD: una vez al da; TDS: tres das a la semana; TID: tres veces al da; UDS: un da a la semana.
Salvo que se indique lo contrario, la va de administracin de los frmacos ser la oral.
*Repetir cada 5 aos.
**Uso aprobado en adultos a partir de 50 aos.
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Enfermedades infecciosas (I)


TABLA 2

Profilaxis de las principales infecciones oportunistas en el VIH producidas por virus


Microorganismo

Profilaxis primaria

Profilaxis secundaria

Citomegalovirus (CMV)

Indicacin: serologa positiva y CD4+ < 50/mm3

Indicacin: retinitis por CMV en remisin tras un ciclo de induccin

Pauta de eleccin: TARGA y revisin oftalmoscpica cada 2-4 semanas


durante 3-4 meses

Pauta de eleccin: valganciclovir 900 mg QD

Virus herpes simple


(VHS)

Alternativa: valganciclovir 900 mg QD

Alternativas: ganciclovir IV 5-6 mg/kg 5-7 das/semana o 10 mg/kg TDS,


foscarnet IV 90-120 mg/kg 5-7 das/semana, cidofovir IV 5 mg/kg cada 2
semanas, implante de ganciclovir, fomivirsen intravtreo 330 microg/mes

No indicada

Indicacin: herpes genital con 6 recidivas anuales y/o graves


Pauta de eleccin: aciclovir 400 mg TID u 800 mg BID, famciclovir 500 mg
BID, valaciclovir 500 mg BID
Alternativas: foscarnet o cidofovir IV

Virus varicela zoster


(VVZ)

Indicacin: individuos con ausencia de IgG especfica y en contacto con


personas con varicela o zoster diseminado

No indicada

Pauta de eleccin: inmunoglobulina anti-VVZ IM en las primeras 96 horas


tras el contacto
Alternativa: aciclovir 800 mg 5 veces al da durante 7 das
Virus hepatitis A (VHA)

No indicada

Indicacin: anti-VHA (-) y CD4+ > 200/ml/en todos los pacientes con
hepatopata crnica por VHC
Pauta de eleccin: vacuna 2 dosis (0 y 6 o 12 meses)
Alternativa: vacuna 3 dosis (0, 1 y 6 meses) si CD4 200-300/l

Virus hepatitis B (VHB)

Indicacin: Ag-HBs (-) y Ac-HBc (-) (si inmunodepresin importante,


profilaxis tras iniciar TARGA y conseguir carga viral de VIH indetectable)

No indicada

Pauta de eleccin: vacuna 3 dosis (0, 1 y 6 meses) estndar (20 g) o con


doble cantidad de antgeno (40 microg)
Alternativa: vacuna 4 dosis (0, 1, 2 y 6 meses) con doble cantidad de antgeno
(40 microg)
Virus de la gripe

Indicacin: en todos los casos (incluso embarazadas)

No indicada

Pauta de eleccin: vacuna antigripal anual


Virus papiloma humano
(VPH)

Indicacin: hasta los 26 aos si no han sido vacunados previamente segn


calendario vacunal (entre 9 y 12 aos)

No indicada

Pauta de eleccin: vacuna bivalente (HPV 16 y 18) o tetravalente (HPV 16, 18,
6 y 11)
BID: dos veces al da; QD: una vez al da; TDS: tres das a la semana; TID: tres veces al da; UDS: un da a la semana.
Salvo que se indique lo contrario, la va de administracin de los frmacos ser la oral.

Vacunaciones
Las vacunaciones especficas recomendadas para individuos
con infeccin por el VIH se detallan en las tablas 1 y 2.
Las vacunas inactivadas pueden administrarse de manera
segura independientemente de la cifra de linfocitos CD4, si
bien son ms efectivas cuando estos son mayores de 200 clulas/mm3. Estn indicadas la vacuna antigripal anual y frente
al virus de la hepatitis A (dos dosis) y B (tres dosis) si presentan serologa negativa (confirmando despus respuesta y revacunando si ha sido negativa) y la antineumoccica cada 5
aos. Recientemente se ha aprobado la vacuna neumoccica
polisacrida conjugada para adultos con infeccin por el
VIH, frente a 13 serotipos, que confiere una mayor respuesta inmunitaria que la vacuna polisacrida frente a 23 serotipos. Se administra una nica dosis, y un mes despus la
polisacrida frente a 23 serotipos (en caso de que ya se haya
administrado esta, se recomienda esperar un ao antes de
administrar la conjugada)6. En Espaa la vacuna neumoccica conjugada an no est financiada por el sistema de salud
en menores de 50 aos. Las vacunas vivas atenuadas estn
contraindicadas en pacientes con linfocitos CD4 < 200/mm3
(sarampin, rubeola, polio oral, fiebre tifoidea oral)1.

Profilaxis de infecciones
oportunistas importadas
En los ltimos aos, en Espaa hemos asistido a un incremento en el nmero de casos de infeccin por el VIH en
inmigrantes. Los ltimos datos publicados estiman que
aproximadamente el 40 % de los nuevos diagnsticos son
inmigrantes, muchos de ellos procedentes de frica (8 %) y
pases latinoamericanos (20 %)4,7, siendo estas regiones endmicas para determinados procesos infecciosos.
Por motivos de espacio, no incluimos en este protocolo
las especificaciones acerca de cada una de estas infecciones
oportunistas importadas. Las recomendaciones respecto a
pautas de profilaxis van a depender de la zona geogrfica en
cuestin, y se detallan en las guas de prctica clnica y documentos de consenso publicados por las distintas organizaciones1,2.
Por otro lado, en el caso de sujetos que consideren viajar
a zonas geogrficas endmicas de infecciones no frecuentes
en nuestro medio, las pautas especficas de profilaxis dependern tambin de la regin de destino. No obstante, en cualquier caso, se recomienda seguir ciertas pautas generales1
como son:

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Protocolo de profilaxis infecciosa en la infeccin por el vih

1. Beber agua con garantas sanitarias o embotellada.


2. No consumir alimentos crudos o mal lavados.
3. No andar descalzo.
4. Evitar baarse en ros y lagos (sobre todo en frica
subsahariana).
5. Evitar el contacto estrecho con animales.
6. Prevenir picaduras de artrpodos que puedan servir
como vectores mediante el uso de repelentes.

Criterios de retirada y reinicio de


profilaxis
En general, la retirada de la profilaxis se considera segura
tras recibir TARGA durante al menos 6 meses, con respuesta
inmunolgica y virolgica durante un mnimo de 3 meses
(una cifra de linfocitos T CD4+ superior a 200/ml y carga
vrica indetectable), aunque hay excepciones a esta regla
como el caso del Mycobacterium avium complex (ms de 100
CD4+/ml) o la retinitis por citomegalovirus (ms de 100-150
CD4+/ml). En caso de que se produzca de nuevo la situacin
de inmunodepresin, la profilaxis debe reiniciarse de nuevo.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
1. Prevencin de las infecciones oportunistas en pacientes adultos

y adolescentes infectados por el VIH en el ao 2008. Recomenda-

ciones del Grupo de Estudio del Sida (GESIDA)/Plan Nacional sobre el Sida. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2008;26:437-64.
2.
Guideline for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents. Recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV
Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America.
April 10, 2009. Disponible en: www.cdc.gov/mmwr.
3. rea de vigilancia de VIH y conductas de riesgo. Diagnstico tardo de la
infeccin por VIH: situacin en Espaa. Secretara del Plan Nacional
sobre el Sida/Centro Nacional de Epidemiologa. Madrid; 2011. Disponible en: www.msssi.gob.es.
4. rea de Vigilancia de VIH y Conductas de Riesgo. Vigilancia Epidemiolgica del VIH/sida en Espaa: Sistema de Informacin sobre Nuevos
Diagnsticos de VIH y Registro Nacional de Casos de Sida. Secretara
del Plan Nacional sobre el Sida/Centro Nacional de Epidemiologa. Madrid. Actualizacin 30 de junio de 2012. Disponible en: www.msssi.gob.es.
5. Centers for Diseases Control and Prevention. Guidelines for the
Prevention and Treatment of Opportunistic Infections Among HIVExposed and HIV-Infected Children. Recommendations from
CDC, the National Institutes of Health, the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric
Infectious Diseases Society, and the American Academy of Pediatrics. August 26, 2009. Disponible en: www.cdc.gov/mmwr.
6. Use of 13-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine and 23-Valent Pneumococcal Polysaccharide Vacine for Adults with Immunocompromising Conditions: Recommendations of the Advisory
Committee on Immunization Practices (ACIP). MMRW 2012; 61:
816-9. Disponible en:www.cdc.gov/mmwr
7. Observatorio Permanente de la Inmigracin. Extranjeros residentes en
Espaa a 31 de marzo de 2013. Secretara General de Inmigracin y Emigracin. May 2013. Disponible en: extranjeros.empleo.gob.es.

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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Protocolo diagnstico diferencial


de la nefropata en un paciente
con infeccin por el VIH
J.A. Girn Gonzlez, M.J. Mrquez-Borrego, M. Mrquez-Coello y J. Soto Bentez
Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz. Espaa. Facultad de Medicina. Universidad de Cdiz.
Cdiz. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Enfermedad renal

Las alteraciones renales en el enfermo infectado por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
pueden ser debidas a insuficiencia renal aguda o a enfermedad renal crnica, a su vez causada por
alteraciones glomerulares (nefropata asociada a VIH, diversos tipos de glomerulonefritis, estas ltimas con frecuencia asociadas a la coinfeccin por virus de la hepatitis B o C, o por las alteraciones derivadas de la diabetes mellitus o hipertensin arterial) o tubulares (preferentemente relacionadas con frmacos antirretrovricos, sobre todo tenofovir). Se ha descrito un incremento de la
mortalidad global y por causas renal y cardiovascular en enfermos con infeccin por VIH con alteraciones renales.

- Infeccin por el VIH


- Nefropata asociada al VIH
- Glomerulonefritis
- Insuficiencia renal aguda
- Tenofovir

Keywords:

Abstract

- Kidney disease

Differential diagnosis of kidney disease in HIV-infected patients

- Human immunodeficiency
virus infection
- HIV associated nephropathy
- Glomerulonephritis
- Acute renal failure
- Tenofovir

Kidney diseases in human immunodeficinecy (HIV)-infected patients can be due to acute renal
insufficiency or to chronic kidney diseases. Chronic renal diseases are grouped in function of a
predominantly glomerular (HIV-associated nephropaty, glomerulonephritis frequently related with
hepatitis B or C virus coinfection, or concomitant diabetes mellitus of arterial hypertension) or a
tubular (usually related with tenofovir or other antiretroviral drugs) alteration. Global and kidney- or
cardiovascular-related mortality is increased in HIV-infected patients with renal disease.

Introduccin
Las alteraciones renales, tanto agudas como crnicas, son ms
comunes en enfermos con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que en la poblacin general,
estando presentes hasta en un 30 % de dichos pacientes. La
enfermedad renal en el enfermo con infeccin por el VIH se
ha convertido en una causa frecuente de enfermedad renal
terminal que requiere dilisis y/o transplante y tiene repercusiones sobre la incidencia futura de la enfermedad cardiovascular y sobre la mortalidad1. Las alteraciones renales en enfermos con infeccin por el VIH se presentan en la tabla 1.

Insuficiencia renal aguda en el


enfermo con infeccin por el VIH
El Adult AIDS Clinical Trial Group ha definido la insuficiencia
renal aguda (IRA) como un incremento de la creatinina srica por encima de 1,5 mg/dl (o un incremento de 1,3 veces
por encima del rango superior de lo normal para cada laboratorio) que retorna a la normalidad tras tres meses. Un
10 % de los enfermos con infeccin por el VIH presentarn
al menos un episodio de IRA a lo largo de su evolucin. Los
factores precipitantes/causales y la presentacin clnica son
los que exponemos a continuacin1.

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Protocolo DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LA NEFROPATA EN UN PACIENTE CON INFECCIN POR EL VIH


TABLA 1

da en este momento, ya que permite


mediciones fiables incluso con valores
prximos a la normalidad (vlida hasta
Tipo de nefropata
Enfermedades especficas
Patogenia y/o anatoma patolgica
un aclaramiento de creatinina de 90
Insuficiencia renal aguda
Sepsis, frmacos, hepatopata crnica
Necrosis tubular aguda txica
ml/minuto), hecho que no presentan
Enfermedades glomerulares
Nefropata asociada a infeccin por el VIH Glomeruloesclerosis focal
y segmentaria
las anteriores4.

Glomerulonefritis por inmunocomplejos Glomerulonefritis proliferativa
La ERC ha sido graduada en funmesangial con depsitos IgA
cin
del filtrado glomerular estimado
Glomerulonefritis proliferativa difusa
con depsitos de IgG, IgM, C3 y/o C1q
(eFG) en 5 estadios: estadio I, funcin

Otras glomerulopatas
Glomerulopata membranosa
renal alterada con eFG normal o au Glomerulonefritis
mentado (90 ml/minuto o superior);
membranoproliferativa
estadio II, eFG ligeramente disminui
Glomeruloneferitis inmunotactoide
da (60-89 ml/minuto); estadio III, eFG
Nefropata vascular
Sndrome hemoltico-urmico Microangiopata, trombos
glomerulares hialinos, necrosis,
moderadamente disminuida (30-59
edema del endotelio glomerular
ml/minuto); estadio IV, eFG graveNefritis tbulo-intersticial
Nefritis tbulo-intersticial aguda o crnica Reacciones inmunes a frmacos
mente alterada (15-29 ml/minuto); es
Toxicidad tubular directa (tenofovir)
tadio V, insuficiencia renal terminal
2
Modificada de Maggi P, et al .
(menos de 15 ml/minuto) o situacin
que requiere dilisis.
La
ERC
incluye
un
estadio I en el que el eFG es an
Enfermedades concomitantes
normal pero existen anomalas renales (albuminuria, proteinuria o incremento del tamao renal [detectado por ecoEn algo ms de la mitad de los casos, la IRA ocurre como
grafa]). La determinacin en la orina de la presencia de proparte de enfermedades concomitantes a la infeccin por el
teinuria (mediante tira reactiva) o preferentemente mediante
VIH, generalmente infecciones sistmicas; en las situaciones
medicin en orina de la relacin protenas/creatinina (norde infeccin como fenmeno precipitante de la insuficiencia
mal: menor de 50 mg/g; valores superiores a 300 mg/g imrenal, la presentacin clnica habitual es como insuficienplican la existencia de una proteinuria significativa) o alcia renal prerrenal o como necrosis tubular aguda.
bmina/creatinina (normal hasta 30 mg/g) permite detectar
estos casos. Como medida de deteccin se prefiere la relacin proteinuria/creatininuria, puesto que detecta proteiFrmacos
nuria secundaria tanto a enfermedad glomerular como tubular, mientras que la relacin albuminuria/creatininuria
En un tercio de los casos, la IRA es consecuencia de la admidetecta fundamentalmente lesin glomerular5.
nistracin de frmacos (antibiticos betalactmicos y aminoSe recomienda que todos los enfermos atendidos por inglucsidos, frmacos antirretrovirales [tenofovir, indinavir,
feccin por el VIH tengan una valoracin inicial de la posiatazanavir], contrastes radiolgicos, antiinflamatorios no esble existencia de alteraciones renales mediante una estiteroideos y litio); la presentacin clnica en estos casos es ms
macin del filtrado glomerular y una valoracin mediante
variable: necrosis tubular aguda, nefritis intersticial, cristalutira reactiva de orina o cuantificacin de la relacin proteria/obstruccin o insuficiencia prerrenal en caso de prdidas
nas/creatinina en orina (tabla 2). La estimacin de la funcin
digestivas atribuibles a los frmacos citados.
renal permite asimismo al mdico la eleccin y ajuste de la
medicacin antirretrovrica que precise el individuo. En ausencia de proteinuria y/o deterioro del eFG (filtrado gloSndrome hepatorrenal
merular estimado menor o igual de 60 ml/minutos) en la
valoracin inicial, se recomienda la repeticin anual de
En torno a un 10 % la insuficiencia renal aguda es consela valoracin en individuos de alto riesgo (raza negra, recuencia de un sndrome hepatorrenal en el contexto de una
cuento de linfocitos T CD4+ menores de 200/mm3, carga
hepatopata crnica, habitualmente secundaria a una infecvrica VIH plasmtica mayor de 4.000 copias/ml, coexistencin por el virus de la hepatitis C (VHC)3.
cia de coinfeccin por virus de la hepatitis B (VHB) o C,
diabetes mellitus o hipertensin arterial, tratamiento con
tenofovir, atazanavir o indinavir). Ante la presencia de proteinuria o deterioro de la funcin renal en dicha valoracin
inicial, los enfermos deberan ser sometidos a un estudio
reglado que incluya ecografa nefrourolgica, determinacin
La enfermedad renal crnica (ERC) es definida como una
de serologa de virus de la hepatitis B y C, deteccin de analteracin de la funcin renal que persiste al menos 3 meses.
ticuerpos antinucleares (ANA) y anticitoplasma de neutrfiEntre las frmulas que estiman la funcin renal se encuenlos (ANCA), cuantificacin de inmunoglobulinas y completran las siguientes: MDRD (Modification of the Diet in Renal
mento en suero, determinacin de crioglobulinas y/o
Disease), Cockcroft-Gault y CKD-EPI (Chronic Kidney Diseainmunocomplejos circulantes y, posiblemente, valoracin
se-Epidemiology Collaboration); esta ltima es la ms aconsejapor el nefrlogo ante la posibilidad de biopsia renal.
Alteraciones renales en enfermos con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

Alteraciones renales crnicas en el


enfermo con infeccin por el VIH

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TABLA 2

Medidas de deteccin de enfermedad renal en enfermos con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana
Filtrado glomerular estimado

Proteinuria

(Protenas orina/creatinina
orina) (P/C)

60 ml/min

30-59 ml/min

P/C < 50 g/g

Seguimiento regular

P/C = 50-100 g/g

Comprobar factores de riesgo para enfermedad renal

< 30 ml/min
Comprobar factores de riesgo para enfermedad renal
crnica

Valorar nefrotxicos, incluidos antirretrovirales

Valorar frmacos nefrotxicos, incluidos


antirretrovirales

Ajustar dosis de frmacos

Ajustar dosis de frmacos

Realizar ecografa renal

Realizar ecografa renal

Remitir al nefrlogo si existe: a) hematuria, b) deterioro progresivo de filtrado


glomerular

Remitir a nefrlogo

P/C > 100 g/g

Adaptada de European AIDS Clinical Society5..

Alteraciones anatomopatolgicas renales


en enfermos con infeccin por el VIH
con enfermedad renal crnica
Las alteraciones renales crnicas pueden ser subdivididas en
funcin de que las manifestaciones principales deriven de las
lesiones tubulares o de alteraciones glomerulares, aunque es
frecuente que puedan coexistir ambas.
Enfermedades glomerulares
La enfermedad glomerular caracterstica de la infeccin por
el VIH es la denominada nefropata asociada a VIH, caracterizada por una glomeruloesclerosis focal y segmentaria, con
frecuente colapso del glomrulo y lesiones tubulointersticiales asociadas. Predomina sobre todo en la raza negra, lo que
apoya la participacin de factores genticos en la misma. Se
caracteriza clnicamente por proteinuria, a menudo de rango
nefrtico, ausencia de hipertensin y edema y evolucin progresiva a insuficiencia renal terminal. Sin embargo, esta entidad no es la responsable de las anomalas renales de hasta
en un 40 % de casos, siendo necesario considerar otras posibilidades diagnsticas, entre las que figuran la glomerulopata membranosa, asociada a la coinfeccin por VHB o VHC
por sfilis; la glomerulonefritis (GN) membranoproliferativa
asociada a crioglobulinemia relacionada con la coinfeccin
por el VHC; la GN por inmunocomplejos, diferentes a los
indicados en el caso anterior, que puede presentarse como
una GN mesangial IgA o como una GN proliferativa difusa
con depsitos de IgG, IgM, C3 y/o C1q. En todos los casos
de GN se detecta la presencia de hematuria y los valores de
tensin arterial tienden a estar elevados, a diferencia de lo
que ocurre en los casos de nefropata asociada a VIH y de la
glomerulopata membranosa. No debe olvidarse que el enfermo con infeccin por el VIH puede presentar asimismo
procesos patolgicos renales propios de la poblacin no infectada por el VIH, tales como diabetes mellitus o hipertensin, cuya frecuencia ha ido aumentando progresivamente a
lo largo de estos ltimos aos; e incluso otros distintos, como
aquellos secundarios a colagenosis o vasculitis6. Debido a
la diversidad de diagnsticos que pueden formar parte de la
patologa glomerular en enfermos infectados por el VIH, el
patrn oro contina siendo la biopsia renal.

Los procederes diagnsticos se presentan en la figura 1.


Las indicaciones de la biopsia renal en estos enfermos son las
mismas que las de la poblacin no infectada por el VIH. Incluyen proteinuria significativa, sndrome nefrtico agudo
(proteinuria ms hematuria + hipertensin arterial + deterioro del filtrado glomerular), deterioro del filtrado glomerular presente en el momento del diagnstico o empeoramiento progresivo de la funcin renal (incremento de la
proteinuria, disminucin de eFG)7.
Enfermedades tubulares
Las alteraciones tubulares son con frecuencia consecuencia de
la nefrotoxicidad inducida por frmacos antirretrovirales, aunque pueden ser consecuencia de otros procesos (nefritis intersticial inmune). Entre los antirretrovirales, tanto indinavir -hoy
escasamente empleado- como atazanavir han sido implicados
en la aparicin de nefrolitiasis (cristaluria, hematuria, dolor
lumbar, insuficiencia renal aguda ocasional) como de nefritis
intersticial (descenso gradual de eFG, proteinuria + hematuria
y en caso de formas agudas, eosinofiluria)5. Por la frecuencia
de su empleo y por las caractersticas propias, analizaremos en
mayor profundidad la lesin tubular proximal inducida por
otro frmaco antirretrovrico, tenofovir.
Toxicidad renal inducida por tenofovir. Se ha descrito sobre todo en estudios de cohortes, con una proporcin menor
en ensayos clnicos. Su frecuencia oscila entre un 2 y un
15 % de los enfermos tratados con este frmaco. Consiste en
una disfuncin tubular proximal manifestada como proteinuria, fosfaturia (e hipofosfatemia), glucosuria con normoglucemia, aminoaciduria, acidosis tubular y descenso progresivo del eFG, bien aislados o asociados en un sndrome de
Fanconi. Son factores de riesgo para la nefrotoxicidad por
tenofovir la existencia de disfuncin renal previa, modificaciones genticas de los transportadores renales, el tratamiento concomitante con inhibidores de la proteasa potenciados
con ritonavir o con didanosina, diabetes mellitus, hipertensin arterial, edad avanzada o uso concomitante de otros frmacos nefrotxicos (tales como antiinflamatorios no esteroideos, aciclovir, gangliclovir, anfotericina B, etc.). La toxicidad
renal por tenofovir con frecuencia desaparece cuando se
elimina el frmaco del tratamiento antirretrovrico, aunque
no siempre es reversible la alteracin producida8.

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Protocolo DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LA NEFROPATA EN UN PACIENTE CON INFECCIN POR EL VIH

Alteraciones del filtrado glomerular y/o proteinuria


Valoracin basal
(genrica para enfermos infectados por el VIH)

Valoracin especfica de patologa


renal

Recuento de linfocitos T CD4+


Carga vrica VIH
Tratamiento antirretrovrica recibido
Diabetes mellitus
Hipertensin arterial
Serologa virus de hepatitis B o C
Serologa de sfilis

Inmunoglobulinas/complemento
Crioglobulinas
Anticuerpos antinucleares
Anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos
Ecografa renal

Proteinuria aislada

Proteinuria + hematuria

Nefropata asociada al VIH


Glomerulopata membranosa
Diabetes mellitus
Hipertensin arterial
Tratamiento con tenofovir

Glomerulonefritis membranoproliferativa asociada a


virus de la hepatitis B o C
Glomerulonefritis por depsito de inmunocomplejos
No relacionadas (litiasis renal, pielonefritis, etc.)

Valorar biopsia renal

PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Estudios a realizar para valorar la existencia de alteraciones renales en enfermos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. Posibilidades diagnsticas ms frecuentes de
aquellos con proteinuria aislada o combinada con hematuria.
Fig. 1.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

3.

4.

Bibliografa
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa
1. Mocroft A, Reiss P, Gasiorowski J, Ledergerber B, Kowalska J, Chiesi A,

et al. EuroSIDA Study Group. Serious fatal and nonfatal non-AIDS-defining illnesses in Europe. J Acquir Immune Defic Syndr. 2010;55:262-70.
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and future. AIDS Rev. 2012;14:37-53.
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Panel de expertos de Gesida y Plan Nacional sobre el Sida. Documento de consenso de Gesida/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de
la inmunodeficiencia humana (Actualizacin enero 2013). Disponible en www.gesida-seimc.org [Consultado 9 de septiembre de
2013].
European AIDS Clinical Society. Guidelines (versin 7.0, cctubre 2013). Disponible en: www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf [Consultado 21 de octubre de 2013].
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5.


6.

7.

8.

Medicine. 2014;11(49):2924-72927

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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Protocolo diagnstico y tratamiento emprico


del paciente con infeccin por el VIH con
sintomatologa respiratoria
A. Arizcorreta Yarza, F. Guerrero Snchez, A. Martn Aspas y B. Lpez Alonso
Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Infeccin por el VIH

La patologa pulmonar, fundamentalmente infecciosa, asociada a la infeccin por el VIH contina


siendo una causa importante de comorbilidad. Las neumonas bacterianas y las bronquitis agudas
son las infecciones que suceden con mayor frecuencia, aunque la neumona por Pneumocystis jiroveci (PCP) es la infeccin oportunista ms comn en los pases desarrollados entre pacientes
con mal control inmunolgico. La incidencia de neoplasias no definitorias de sida (cncer de pulmn) ha aumentado, siendo la primera causa de mortalidad por neoplasia no asociada a sida entre
los pacientes con infeccin por el VIH.

- Neumona bacteriana
- Neumona por Pneumocystis
jirovecii
- Cncer de pulmn

Keywords:
- HIV infection
- Bacterial pneumonia
- Pneumocystis jiroveci
pneumonia
- Lung cancer

Abstract
Diagnosis and empirical treatment of HIV-infected patients with respiratory symptoms
HIV-associated pulmonary diseases are mainly related with infection. They remain as a major
cause of morbidity. Bacterial pneumonia and acute bronchitis are frequent, although Pneumocystis
jiroveci pneumonia (PCP) is the most common opportunistic infection in developed countries
between patients with poor immune control. The incidence of non-AIDS defining malignancies
(lung cancer) has increased. Lung cancer is the leading cause of death among non-AIDS-related
neoplasms.

Introduccin
Existen una serie de factores a considerar para alcanzar un
diagnstico etiolgico (tabla 1) de presuncin en la patologa
respiratoria del enfermo infectado por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)1:
1. Es preciso obtener una historia clnica exhaustiva que
incluya los antecedentes personales. El uso de drogas por va
parenteral propicia patologas pulmonares no relacionadas
con la infeccin por el VIH como el edema pulmonar no
cardiognico, neumotrax, broncoaspiraciones, tromboembolia sptica o aneurismas micticos.

2. Tambin es necesario tener informacin de causas


preexistentes de patologa pulmonar que pueden propiciar o
complicar el cuadro respiratorio en estudio (tabaquismo,
asma).
3. La situacin inmunolgica se correlaciona estrechamente con microorganismos especficos y con el riesgo de
neoplasia, y los distintos patrones radiolgicos pueden servir
de aproximacin etiolgica (tabla 2).
4. Por otra parte, el sndrome de reconstitucin inmune
tambin puede afectar al pulmn, observando neumonitis
que no sucedan en situaciones de compromiso inmunolgico.

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Protocolo dIAGNSTICO Y TRATAMIENTO EMPRICO DEL PACIENTE CON INFECCIN POR EL VIH
CON SINTOMATOLOGA RESPIRATORIA
TABLA 1

Etiopatogenia de la enfermedad pulmonar en enfermos infectados por el virus de la inmunodeficiencia


humana (VIH)
Etiologa

Comn

Menos frecuente

Rara

Bacterias

Streptococcus pneumoniae

Pseudomonas aeruginosa

Actinomyces

Haemophylus influenzae

Sthaphylococcus aureus

Nocardia asteroides


Legionella

Rhodococcus equi

Hongos

Pneumocystis jiroveci

Branhamella catharralis

Aspergillus spp

Criptococcus neoformans

Histoplasma capsulatum

Coccidioides immitis

Micobacterias

Mycobacterium tuberculosis

el diagnstico mediante fibrobroncoscopia3 y cuando falla el tratamiento


tras una fibrobroncoscopia diagnstica
o no (fig. 1).

Principales procesos
infecciosos y
tratamiento emprico
Infecciones bacterianas

Micobacterias no tuberculosas

Virus

Citomegalovirus

Herpes simple

Varicela zoster

Sarampin

Son las infecciones ms frecuentes y


ocurren entre el 5 y el 30 % de los

Influenza
Adenovirus
pacientes con infeccin por el virus de
Parsitos
Toxoplasma gondii
Cryptosporidium
la inmunodeficiencia humana (VIH).
Neoplasias
Carcinoma de pulmn
Sarcoma de Kaposi
Pueden aparecer en cualquier mo
Linfoma
mento de la evolucin (incluso con

Linfangitis carcinomatosa
recuentos de linfocitos CD4 superioMiscelnea
EPOC
Edema pulmonar
Hemorragia alveolar
res a 500), aunque su frecuencia se

Neumonitis intersticial linfoide (nios) Embolismos pulmonares
Sarcoidosis
incrementa en una proporcin inversa


Neumonitis linfoctica intersticial Neumonitis por frmacos
al recuento de linfocitos CD44. El


Hipertensin pulmonar
cuadro
clnico tiene tendencia a la rEPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crnica.
pida progresin: cavitacin, derrame
paraneumnico y formacin de empiemas. Los grmenes que con mayor frecuencia causan
5. Finalmente, deberemos considerar que la frecuencia
neumona bacteriana son Streptococcus pneumoniae y Haemode presentacin de las diferentes patologas puede variar sephilus influenzae.
gn la localizacin geogrfica2.
Asimismo, hay mayor incidencia de bronquitis, bronEl diagnstico de las diversas patologas pulmonares se
quiolitis y bronquiectasias que en pacientes sin infeccin por
alcanza con frecuencia con mtodos no invasivos (esputo, esel VIH, an entre los no fumadores.
puto inducido), aunque la sensibilidad diagnstica de la
El tratamiento emprico de las infecciones respiratorias
muestra es directamente proporcional a la agresividad del
bacterianas5 en pacientes con infeccin por el VIH se descriprocedimiento de obtencin. Por ello, en aquellos pacientes
be en la tabla 3. A medida que la inmunodepresin avanza, el
que precisen un diagnstico precoz o en aquellos que han
riesgo de infeccin por patgenos no bacterianos aumenta.
fracasado al tratamiento previo debern considerarse los mPor ello, en muchas ocasiones el tratamiento antibitico emtodos invasivos. La biopsia pulmonar abierta contina siendo
prico inicial va dirigido tanto hacia las infecciones bacteriael procedimiento de mayor sensibilidad en el diagnstico de
nas como hacia la neumona por Pneumocytis jiroveci (PCP)
la enfermedad pulmonar. Est indicada cuando no se alcanza
hasta que se pueda llegar a un diagnstico de certeza.
TABLA 2

Etiologa ms frecuente de infiltrados pulmonares segn hallazgos radiolgicos




Ndulos o
infiltrados
Infiltrado nodulares Adenopatas

Radiografa
intersticial
Consolidacin
con o sin
hiliares y

normal
difuso
focal
cavitacin
Ndulos
mediastnicas

Derrame pleural

PCP

X* X X**

Micobacterias

X X* X X

X X

Hongos

X X X X***

Neumona bacteriana X X
Sarcoma de Kaposi

Linfoma X X*
Neumonitis intersticial inespecfica

Embolia sptica

Aspergilosis invasiva X
Citomegalovirus X X X
*Poco frecuente.
**En profilaxis con pentamidina inhalada.
***Cavitacin ms frecuente en criptococosis.
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Presencia de sntomas respiratorios en pacientes con infeccin por el VIH+


Esputo: Gram, cultivo, baciloscopias, LW, IFD P. jiroveci

Sospecha de etiologa bacteriana

No sospecha de etiologa bacteriana

Identificacin de microorganismo?

Identificacin de microorganismo?

No

No

Tratamiento etiolgico

Tratamiento emprico

Tratamiento etiolgico

Plantear tratamiento
emprico si la
gravedad impide
fibrobroncoscopia

Mejora?

Fibrobroncoscopia,
CTO, LBA
S

No

Completar tratamiento

Fibrobroncoscopia
Puncin-aspiracin

Diagnstico?

Diagnstico?

No

Tratamiento etiolgico

Tratamiento emprico
Plantear biopsia

No

Repetir fibrobroncoscopia
con CTO y LBA + biopsia
transbronquial

Tratamiento
etiolgico

Diagnstico?

No

PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Algoritmo diagnstico de la patologa pulmonar en enfermos infectados por el virus


de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Fig. 1.

CTO: cepillado; IFD: inmunofluorescencia directa; LBA: lavado broncoalveolar; LW: medio de Lowenstein.
Las recomendaciones de vacunacin frente a neumococo se
especifican en el protocolo de profilaxis infecciosa en la infeccin por el VIH que se incluye en esta misma unidad temtica.
En sntesis, disponemos actualmente de una vacuna conjugada
frente a 13 serotipos de neumococo y una vacuna polisacrida
frente a 24 serotipos. La vacuna neumoccica es ms eficaz en

pacientes con recuento de linfocitos CD4 superior a 200 clulas/ml y con carga vrica suprimida. En pacientes que han recibido previamente una o ms dosis de vacuna polisacrida, la
vacuna conjugada se administrar al ao siguiente o despus. En
pacientes no vacunados se administrar una dosis de vacuna
conjugada seguida a las 8 semanas de la vacuna polisacrida.

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Protocolo dIAGNSTICO Y TRATAMIENTO EMPRICO DEL PACIENTE CON INFECCIN POR EL VIH
CON SINTOMATOLOGA RESPIRATORIA
TABLA 3

Tratamiento antibitico emprico de las neumonas bacterianas en pacientes con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
Indicacin

Tratamiento de eleccin

Paciente ambulatorio Tpica: amoxicilina-clavulnico 875 mg/8 h o 2 g/12 h durante 5-7 das oral o levofloxacino 500 mg, 1 g/24 h,
5-7 das va oral

Atpica: claritromicina 500 mg/12 h o levofloxacino 500 mg, 1 g/24 h, 7 das o azitromicina 500 mg/24 h, 3 das

Paciente que no precisa UCI

Tpica: amoxicilina-clavulnico 2 g/8 h IV o ceftriaxona 1-2 g/24 h IV

Atpica, alrgicos o indeterminada: levofloxacino 500 mg, 1g/24 h IV

Paciente que precisa UCI

Ceftriaxona 2 g/24 h IV ms claritromicina 500 mg/12 h IV

Alrgicos: aztreonam 2 g/8 h IV ms levofloxacino 500 mg/12 h IV

Riesgo de infeccin por Pseudomonas

Piperacilina-tazobactan 4 g/8 h IV ms claritromicina 500 mg/12 h IV

Fracaso de antibioterapia previa, riesgo de enterobacterias productoras


de beta-lactamasas

Ertapenem 1 g/24 h ms levofloxacino 500 mg, 1 g/24 h (si es grave o con sospecha de Legionella)

Riesgo de infeccin por S. aureus meticilin-resistente

Aadir vancomicina 1 g/12 h o linezolid 600 mg/12 h

Temporada de gripe con insuficiencia respiratoria

Aadir oseltamivir 75 mg/12 h VO

IV: intravenoso; UCI: Unidad de Cuidados Intensivos; VO: va oral.

Neumona por Pneumocystis jirovecii

Tuberculosis

La PCP sigue siendo frecuente en los pases desarrollados.


Aparece tpicamente cuando existe un mal control inmunolgico (portador de VIH desconocido, fracaso teraputico, incumplimiento) y el recuento de CD4 es inferior a 200 clulas/
ml. En los pacientes con infeccin por el VIH la presentacin
clnica de la PCP es subaguda. El dao pulmonar y la gravedad clnica se relacionan ms con el grado de inflamacin
pulmonar que con el efecto directo del microorganismo y el
beneficio clnico de los corticoides apoya estas observaciones.
Una quinta parte de los pacientes precisar ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) por insuficiencia respiratoria, y en la actualidad se estima una mortalidad del 10-20 %.
La rentabilidad diagnstica del esputo inducido es del
50-90 % y si el resultado es negativo hay que recurrir a la
realizacin de un procedimiento invasivo. Las muestras de
lavado broncoalveolar (LBA) presentan una mayor rentabilidad diagnstica. En la actualidad la PCR en tiempo real posee un elevado valor predictivo negativo que permite excluir
el diagnstico de PCP, pero un resultado positivo sin clnica
acompaante podra suponer un sobretratamiento, ya que no
diferencia la infeccin de la colonizacin6.
El tratamiento de eleccin es trimetoprim-sulfametoxazol. Otras alternativas teraputicas son: pentamidina, clindamicina-primaquina, dapsona-trimetoprima y atovacuona.
Las dosis empleadas en el tratamiento son: trimetoprim (1520 mg/kg/da) ms sulfametoxazol (75-100 mg/kg/da) repartidos en 3-4 tomas durante 21 das. En los casos graves
(pO2 menor de 70 mm Hg o gradiente alveoloarterial mayor
de 35 mm Hg) se aconseja la administracin intravenosa junto con corticoides (prednisona 40 mg/12 horas, durante 3-5
das).
La profilaxis debe iniciarse cuando la cifra de linfocitos T
CD4 sea inferior a 200 clulas/ml o siempre que exista alguna enfermedad definitoria de sida, candidiasis oral o fiebre
inexplicada de ms de 20 das de duracin (recomendacin
AI). Se realiza con trimetoprim-sulfametoxazol en dosis de
160/800 mg cada 48 horas. Se podr suspender tras alcanzar
recuentos de linfocitos CD4 superiores a 200 clulas/ml y
carga vrica indetectable durante 3-6 meses.

La incidencia contina siendo mayor de lo esperado incluso


en pacientes con elevado recuento de CD4. Muchos casos
son infecciones de nueva adquisicin ms que reactivaciones
de una infeccin antigua. La infeccin por tuberculosis
(TBC) puede inducir un deterioro inmunolgico con progresin de la infeccin por el VIH.
Las caractersticas radiolgicas dependen del grado de
inmunodepresin, siendo en estadios iniciales de apariencia
similar a la de la poblacin general (consolidacin focal, en
ocasiones cavitada en segmentos apical y posterior del lbulo
superior y segmento apical del inferior, con afectacin pleural) y en inmunodeprimidos graves es ms frecuente la TBC
con tendencia a la diseminacin hematgena (miliar) o broncopulmonar (consolidacin) y la presencia de adenomegalias.
La positividad de la prueba de la tuberculina o Mantoux
depende del recuento de linfocitos CD4: una prueba negativa (induracin menor de 5 mm) en pacientes con recuento de
CD4 inferior a 300 clulas/ml no descarta una infeccin latente ni activa. El diagnstico microbiolgico directo, mediante tcnicas de tincin de Ziehl-Neelsen (baciloscopia), es
la tcnica menos sensible pero la ms rpida. El cultivo en
medio slido clsico de Lwenstein-Jensen es un mtodo
sensible pero de crecimiento muy lento, habindose introducido medios lquidos (BACTEC, Middlebrook) que aumentan la sensibilidad de la tcnica y adems acortan el tiempo
medio de diagnstico (de 23 a 14 das). La implementacin
de tcnicas de biologa molecular ha supuesto un gran avance. La PCR en tiempo real permite confirmar el diagnstico
el mismo da de la recogida de la muestra e identificar si la
micobacteria es resistente a rifampicina; muestra una sensibilidad y una especificidad del 90 y 99 % respectivamente.
Todos los pacientes con infeccin por el VIH y tuberculosis deben recibir tratamiento antirretroviral (TAR), cualquiera que sea su recuento de linfocitos CD4. Las interacciones farmacolgicas, el riesgo de toxicidad farmacolgica y el
desarrollo del sndrome inflamatorio de reconstitucin inmune (SIRI) asociado al inicio del TAR son los principales
factores que condicionan la decisin de inicio del TAR adems del tuberculosttico7. En pacientes con un recuento de
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Enfermedades infecciosas (I)

linfocitos CD4 menor de 50 clulas/ml se debe iniciar el


TAR a las dos semanas del tratamiento de la TBC, mientras
que en aquellos con cifras de linfocitos CD4 mayores de 50
clulas/ml se debe iniciar el TAR una vez finalizada la fase
intensiva del tratamiento de la tuberculosis (8 semanas), ya
que ello reduce el riesgo de efectos adversos y de SIRI sin
comprometer la supervivencia. Se aconseja el empleo de isoniazida ms rifampicina ms pirazinamida ms etambutol
durante 2 meses, seguido de 7 meses ms con isoniazida ms
rifampicina.

Bibliografa
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
1. Estbanez-Muoz M, Soto-Abnades CI, Ros-Blanco JJ, Arribas JR. Ac
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Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Diagnstico y tratamiento emprico


en el paciente con infeccin por el VIH
con diarrea aguda
C. Rodrguez Ramosa, F. Galn Snchezb, M. Rivas Rivasa y J.A. Girn Gonzlezc
Servicios/Unidades de Gestin Clnica de Aparato Digestivo. Servicios de bMicrobiologa y cMedicina Interna. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Infeccin por el VIH

La diarrea es una de las complicaciones principales en los pacientes con infeccin por el virus
de la inmunodeficiencia humana (VIH) a pesar del tratamiento antirretrovrico de gran actividad
(TARGA). La etiologa de la diarrea aguda es multifactorial e incluye causas infecciosas y no infecciosas. Los pacientes con infeccin por el VIH en los estadios iniciales de la infeccin o con estado inmunitario conservado por el TARGA sufren infecciones por los mismos enteropatgenos que
los pacientes inmunocompetentes. Si progresa la inmunodeficiencia, estos pacientes se hacen
susceptibles a infecciones oportunistas. La principal causa de diarrea no infecciosa en los pacientes con infeccin por el VIH es el propio TARGA.

- Diarrea aguda

Keywords:
- HIV infection

Abstract

- Acute diarrhea

Diagnosis and empiric therapy of acute diarrhea in HIV-infected patients


Diarrhea is a major complication in patients with human immunodeficiency virus (HIV) infection
despite the use of highly active antiretroviral therapy (HAART). The etiology of acute diarrhea is
multi-factorial including infectious and non-infectious causes. In the early stages of
immunodeficiency and when the immune status is improved with HAART, HIV-infected patients are
susceptible to the same enteric pathogens that cause diarrhea in the immunocompetent host.
However, as immunosuppression progresses, these patients become susceptible to a wide variety
of opportunistic infections. The main non-infectious cause of diarrhea in HIV-infected persons is
HAART.

Introduccin
En los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la diarrea en cualquiera de sus formas
es uno de los sntomas ms frecuentes, afectando al 40-80 %
de los individuos no tratados con tratamiento antirretrovrico de gran actividad (TARGA)1. La prevalencia actual en un
entorno con amplia difusin del TARGA es ms difcil de
precisar, aunque algunos estudios la mantienen en cifras tan
altas como el 50 %2,3. La persistencia de una elevada frecuencia de diarrea en los pacientes con infeccin por el VIH se
explica porque, a pesar de que la restauracin del sistema

inmune inducida por el TARGA ha disminuido notablemente la incidencia de infecciones oportunistas gastrointestinales, han surgido otras causas relevantes de diarrea como el
propio tratamiento antirretrovrico y ha aumentado la incidencia de otras diarreas infecciosas como las ocasionadas por
Clostridium difficile4.
La diarrea aguda se define como la presencia de tres o
ms deposiciones de consistencia disminuida al da durante
un periodo mximo de dos semanas. Si la duracin del cuadro se prolonga entre dos y cuatro semanas se define como
diarrea persistente, y cuando se mantiene ms de cuatro semanas se considera diarrea crnica. Atendiendo a este criteMedicine. 2014;11(49):2933-72933

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Enfermedades infecciosas (I)

rio estrictamente temporal toda diarrea crnica es aguda


durante los primeros catorce das de evolucin, pero si queremos realizar una actuacin diagnstica y teraputica eficiente en la diarrea aguda del paciente con infeccin por el
VIH, teniendo en cuenta la frecuencia del cuadro y la multiplicidad de su etiologa, es fundamental seguir una sistemtica escalonada con la que valoraremos inicialmente las causas
ms frecuentes y con mayor trascendencia clnica. Slo cuando la diarrea persista ms all de las dos semanas a pesar de
una actuacin correcta ser necesario considerar otras causas
que originan diarrea crnica en el paciente con infeccin por
el VIH, entre las que se incluyen la mayor parte de las infecciones intestinales oportunistas tpicamente asociadas a la
infeccin por el VIH.

Etiologa
Diarrea aguda infecciosa
Los microorganismos que ocasionan diarrea aguda en el paciente con infeccin por el VIH son bsicamente los mismos
que afectan a los individuos inmunocompetentes5. Sin embargo, los pacientes con infeccin por el VIH con inmunidad
deteriorada pueden presentar adems mltiples infecciones
gastrointestinales oportunistas que suelen ocasionar diarrea
crnica.
Diarrea aguda bacteriana
Los pacientes con infeccin por el VIH presentan un mayor
riesgo de desarrollar diarrea aguda bacteriana con respecto a
los individuos sanos y, adems, el curso clnico de estas infecciones puede ser ms agresivo en forma de infeccin persistente o de enfermedad invasiva y bacterimica1. Las bacterias
implicadas con mayor frecuencia en la diarrea aguda del paciente con infeccin por el VIH son Salmonella spp., Campylobacter jejuni, Shigella spp., Escherichia coli y Clostridium
difficile5. La incidencia de infecciones por Salmonella y Campylobacter en pacientes con infeccin por el VIH es hasta
20-30 veces superior que en pacientes inmunocompetentes.
C. difficile aparece en estudios recientes como la principal
causa de diarrea bacteriana asociada a la infeccin por el
VIH, probablemente a causa del amplio uso de antibiticos
en estos pacientes, y tambin debido a una mayor susceptibilidad inducida por las alteraciones inmunitarias que ocasiona
el VIH a nivel intestinal6.
Diarrea aguda vrica
Los virus entricos de los gneros norovirus, rotavirus y adenovirus son una causa frecuente de diarrea aguda en los pacientes con infeccin por el VIH al igual que en la poblacin
general7. Tambin se han aislado otros virus en heces de pacientes con infeccin por el VIH y diarrea, generalmente
crnica, como picobirnavirus, calicivirus o astrovirus, aunque
su papel como agentes etiolgicos es actualmente materia de
controversia1.
La enfermedad gastrointestinal por citomegalovirus
(CMV), que ha disminuido notablemente su incidencia en la
era del TARGA, se manifiesta habitualmente en forma de un

cuadro diarreico que puede prolongarse durante semanas si


no se instaura un tratamiento y puede ocasionar graves complicaciones como megacolon, perforacin intestinal o hemorragia. Esta entidad debe considerarse en la evaluacin de la
diarrea aguda en el paciente con infeccin por el VIH para
obtener un diagnstico precoz8.
Diarrea aguda por protozoos
Giardia lamblia ocasiona diarrea aguda en pacientes con infeccin por el VIH con una incidencia similar a la que se
presenta en individuos inmunocompetentes y sin diferencias reseables en el cuadro clnico5. En nuestro medio, la
incidencia de diarrea por Entamoeba histolytica es baja, pero
se describe como una causa importante de diarrea aguda en
pacientes con infeccin por el VIH en otros mbitos geogrficos como Estados Unidos, Brasil o India. Blastocystis
hominis presenta una alta prevalencia en reas tropicales y
subtropicales y puede aislarse en casos de diarrea aguda
asociada a la infeccin por el VIH, pero su capacidad patognica es discutida. La infeccin por Cryptosporidium parvum
en los pacientes con infeccin por el VIH puede manifestarse como una enfermedad diarreica aguda autolimitada en
aquellos pacientes con un mejor estado inmunitario gracias
al TARGA9, pero en los sujetos con inmunosupresin severa evoluciona a una diarrea crnica de difcil tratamiento,
por lo que es una etiologa que debe investigarse en fases
iniciales de la diarrea. En los brotes epidmicos de diarrea
por Cryptosporidium se ha comunicado una incidencia de
infeccin semejante en pacientes con infeccin por el VIH
y en la poblacin general10.
Infeccin por micobacterias
La infeccin diseminada por grmenes del complejo Mycobacterium avium puede ocasionar diarrea crnica hasta en un
15-20 % de los casos. Suele acompaarse de fiebre y hepatoesplenomegalia y afecta a pacientes gravemente inmunodeprimidos (con recuento de CD4 inferior a 50-100/mm3)3,5.
La tuberculosis extrapulmonar puede afectar a pacientes con
infeccin por el VIH con un estado inmunitario relativamente conservado y provocar diarrea, pero esta no suele ser
un sntoma predominante3. Debido a la trascendencia clnica
de estas infecciones en los pacientes con infeccin por el
VIH es importante incluirlas en la sistemtica diagnstica de
la diarrea aguda para facilitar un diagnstico precoz.

Diarrea aguda no infecciosa


Diarrea aguda asociada a medicamentos
Este tipo de diarrea suele presentarse al poco tiempo de
iniciar el tratamiento con un frmaco determinado o al incrementar su dosis. Los frmacos antirretrovricos originan
diarrea clnicamente relevante como efecto secundario hasta en un 20 % de los pacientes. Los inhibidores de la proteasa,
en particular ritonavir, nelfinavir, lopinavir y fosamprenavir, son los frmacos que se asocian con mayor frecuencia a
diarrea3. Es importante tambin descartar la acidosis lctica
(afortunadamente mucho menos frecuente que en etapas
previas, fundamentalmente por el prctico abandono de di-

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diagnstico y tratamiento emprico en el paciente con infeccin por el vih con diarrea aguda

danosina, zidovudina y estavudina) en pacientes con


TARGA, ya que puede manifestarse como un cuadro diarreico agudo.
Por mecanismos independientes de la infeccin por
C. difficile los antibiticos son tambin otra causa frecuente
de diarrea asociada a frmacos en los pacientes con infeccin
por el VIH.

Valoracin clnica inicial


En la evaluacin inicial del paciente con infeccin por el
VIH con diarrea aguda es especialmente relevante la obtencin de aquellos datos que nos permitan orientar el diagnstico etiolgico y determinar la repercusin sistmica del cuadro, ya que esta informacin condicionar la actitud
diagnstica y teraputica. Por ello es obligado que entre los
antecedentes personales figuren el ltimo recuento de CD4,
el consumo actual de frmacos (con especial atencin a la
adherencia al TARGA) y los hbitos sexuales. Deben recogerse tambin los antecedentes personales y epidemiolgicos
adecuados para la valoracin de un cuadro diarreico agudo:
viajes recientes, ingesta de agua o alimentos sin garanta sanitaria, posesin de mascotas, personas cercanas con un cuadro similar, comorbilidades, etc.
Las caractersticas sintomticas del cuadro diarreico suelen variar en funcin de cul sea el segmento gastrointestinal
ms intensamente afectado, por lo que puede diferenciarse
entre un patrn de enteritis por afectacin de intestino delgado y un patrn de colitis por afectacin colnica. Especial
mencin requiere la proctitis infecciosa de transmisin sexual, ya que puede manifestarse como un cuadro de falsa diarrea por la frecuente emisin de contenido mucosanguinolento rectal que generalmente se acompaa de dolor anal,
fiebre y linfadenopata; los microorganismos causales suelen
ser Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Treponema
pallidum, herpes simplex y papilomavirus11.
La afectacin sistmica y la enfermedad invasiva graves
se manifiestan por la presencia de fiebre, deshidratacin importante, dolor abdominal intenso o hematoquecia.
Por ltimo, es importante estratificar a los pacientes en
funcin del recuento de linfocitos CD4, ya que el grado de
inmunosupresin condiciona las etiologas ms probables del
cuadro diarreico agudo en estos pacientes.
En la tabla 1 se muestran los agentes etiolgicos involucrados con mayor probabilidad en la diarrea aguda del paciente con infeccin por el VIH segn la informacin obtenida en la valoracin clnica inicial de estos pacientes.

Sistemtica diagnstica
La determinacin de un diagnstico etiolgico de sospecha
permite iniciar un tratamiento emprico adecuado con prontitud pero, dada la diversidad de los agentes causales de la
diarrea aguda en el paciente con infeccin por el VIH es
preciso seguir un procedimiento escalonado de tcnicas
diagnsticas en funcin de la evolucin del cuadro para establecer un diagnstico etiolgico de certeza y su tratamiento

TABLA 1

Claves para establecer un diagnstico etiolgico de sospecha


en la diarrea aguda del paciente infectado por el virus
de la inmunodeficiencia humana
Claves diagnsticas

Agentes etiolgicos ms probables

Patrn sintomtico
Enteritis

Salmonella spp.

- Deposiciones acuosas y voluminosas


generalmente de presentacin
postprandial y que disminuyen con el
ayuno

E. coli

- Hinchazn y flatulencia

Cryptosporidium parvum

- Dolor clico en hemiabdomen superior


o periumbilical

TARGA1

Virus entricos1
Giardia lamblia

- Deshidratacin y malnutricin en casos


graves
Colitis

Campylobacter jejuni

- Deposiciones frecuentes de escaso


volumen normalmente acompaadas
de sangre o moco

Shigella spp.
E. coli enteroinvasivo

- Dolor clico en hemiabdomen inferior y


tenesmo

C. difficile

Diarrea recurrente tras cesar


antibioterapia

Salmonella spp.

Citomegalovirus

Recuento de linfocitos CD4


Ms de 200

Diarrea bacteriana autolimitada


Virus entricos
Giardia lamblia
Criptosporidiasis autolimitada
Tuberculosis
TARGA

Entre 50 y 200

Las causas referidas en pacientes con


CD4 > 200/mm3
Diarrea bacteriana invasiva/
bacterimica
C. difficile

Menos de 50

Las causas referidas en pacientes con


CD4 > 50/mm3
Citomegalovirus
Mycobacterium avium

Antecedentes epidemiolgicos

Tratamiento antibitico en las ltimas 3


semanas, hospitalizacin reciente o
consumo de frmacos inhibidores de la
secrecin gstrica

C. difficile

Contacto sexual anal-oral

Salmonella spp.
Campylobacter jejuni
Shigella spp.
Yersinia spp.
Cryptosporidium parvum
Giardia lamblia
Entamoeba spp.

Brote epidmico transmitido por


alimentos

Salmonella spp.

Brote epidmico transmitido por agua

Cryptosporidium parvum

E. coli

Sntomas asociados
Odinofagia o defectos visuales

Citomegalovirus (esofagitis o retinitis)

Metstasis spticas

Salmonella spp.

Deshidratacin grave y acidosis


metablica refractaria

Cryptosporidium parvum

Fiebre y hepatoesplenomeglia

Infeccin por micobacterias

TARGA: tratamiento antirretroviral de


gran actividad.
Generalmente no ocasionan dolor abdominal.

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Diarrea aguda
VIH
Valoracin clnica inicial

Diarrea tipo enteritis

Sin afectacin
sistmica

Diarrea tipo colitis

Con afectacin
sistmica

CD4 > 200

CD4 < 200

Observacin
Medidas generales

Sin mejora
en 48 h

SISTEMTICA DIAGNSTICA INICIAL


Coprocultivo (x3)
Huevos y parsitos (x3)
Deteccin toxina de C. difficile
Hemocultivos (si fiebre)
Cultivos para micobacterias (si fiebre o hepatoesplenomegalia
en CD4 < 200)
Tincin acidorresistente para Cryptosporidium (si CD4 < 200)

Iniciar tratamiento emprico: fluorquinolonas metronidazol

Diarrea tipo enteritis

Negativo

Mantener tratamiento emprico durante 7 das


Considerar la retirada de frmacos
potencialmente implicados

Diarrea tipo colitis

Positivo

Tratamiento
especfico

Positivo

Sin mejora
Rectosigmoidoscopia
y biopsia
Endoscopia oral y
biopsia/aspirado duodenal
(estudio microscpico y cultivo)

Colonoscopia con
ileoscopia y biopsia
Negativo

Negativo

Considerar frmacos
antidiarreicos y reevaluar en
4 semanas si persiste el cuadro
PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Sistemtica diagnstica y teraputica en la diarrea aguda del paciente con infeccin por
el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Fig. 1.

especfico1. El estudio microbiolgico de heces constituye la


base del proceso diagnstico y permitir la identificacin del
germen responsable aproximadamente en un 50 % de los
casos3,4. Las tcnicas endoscpicas se emplearan en un segundo tiempo de forma dirigida en funcin de la sintomatologa. En la figura 1 se establece una propuesta de actuacin
diagnstica y teraputica.

Tratamiento emprico
Debido a la especial fragilidad de estos pacientes, es aconsejable el ingreso hospitalario para el manejo diagnstico y
teraputico de la diarrea aguda en las situaciones enumeradas
en la tabla 2.
Los cuadros de diarrea con patrn de enteritis sin afecta-

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diagnstico y tratamiento emprico en el paciente con infeccin por el vih con diarrea aguda
TABLA 2

Criterios de ingreso hospitalario en la diarrea aguda del paciente con


infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
Pacientes con CD4 < 200/mm3
Fiebre, sospecha de bacteriemia y/o datos de afectacin sistmica
Hepatoesplenomegalia
Deshidratacin grave, acidosis o alteraciones hidroelectrolticas graves

cin sistmica en pacientes con recuento de CD4 mayores de


200/mm3 suelen ser secundarios a frmacos o bien ser autolimitados y relativamente benignos; de ah que sea apropiado
mantener una actitud expectante en estos casos y adoptar
medidas teraputicas generales relativas a rehidratacin, modificaciones dietticas y tratamiento sintomtico. En el resto
de los casos, debido al mayor riesgo de recurrencia, septicemia y progresin a diarrea crnica, es prudente iniciar un
tratamiento antibitico emprico una vez que se han tomado
las muestras necesarias para el estudio microbiolgico inicial12. Este tratamiento debe dirigirse frente a los enteropatgenos gramnegativos habituales, por lo que debe incluir
una fluorquinolona como ciprofloxacino o levofloxacino y
mantenerse durante siete das, aunque en casos de alta sospecha de salmonelosis debe prolongarse a 14 das. La adicin
de metronidazol estara justificada en casos de sospecha de
infeccin por Giardia. En caso de sospecha de colitis por
toxina de C. difficile el tratamiento de eleccin es vancomicina o fidaxomicina por va oral. El tratamiento antibitico
emprico debe sustituirse por la pauta teraputica especfica
para cada microorganismo una vez obtenido el diagnstico
etiolgico1,12 (fig. 1).
Debemos tener en cuenta que el inicio o ajuste del
TARGA es una medida que puede contribuir a la resolucin
de algunas causas de diarrea, como en el caso de la infeccin
por Cryptosporidium o CMV, y a la disminucin del riesgo de
recurrencias o complicaciones, como las asociadas a la infeccin por Salmonella1.
Los frmacos antidiarreicos no deben utilizarse salvo en
aquellos casos de diarrea sin afectacin sistmica y con evaluacin diagnstica negativa que deterioren la calidad de vida
del paciente. Los frmacos que disminuyen la motilidad intestinal son los ms empleados, pero deben considerarse
tambin los antisecretores y los adsorbentes3.

En los casos en que sea el TARGA el potencial causante


de la diarrea, y esta no responda a tratamiento sintomtico,
tendr que modificarse o suprimirse temporalmente, sustituyendo los frmacos supuestamente implicados en la diarrea
por otros sin este efecto secundario, siempre que se garantice
que el cambio de tratamiento no afecta a la eficacia virolgica del TARGA.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa

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CASOS CLNICOS

Paciente con infeccin por el VIH


y alteracin de la marcha
D. Gutirrez Saborido, M.J. Soto Crdenas, L. Vela Manzano y E. Luna Chaves Rodrguez
Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz. Espaa.

Caso clnico

aciente varn de 41 aos que acude al Servicio de Urgencias por presentar de


forma paulatina movimientos involuntarios en la mano y la pierna derecha de
6 meses de evolucin que se haban agravado en las ltimas semanas. Refera
prdida de fuerza en hemicuerpo derecho de instauracin progresiva, llegando a
dificultar la marcha. Junto a este cuadro, haba notado prdida de peso de unos 6
kg desde el inicio del proceso, astenia y anorexia. No presentaba cefalea ni fiebre
asociadas.
Los antecedentes eran: fumador de 10 cigarrillos al da con un ndice de consumo
acumulado de tabaco (ICAT) de 10 paquetes/ao, y bebedor con un consumo
medio de 67 g de etanol diarios. Haba sido usuario de drogas por va parenteral,
aunque abandon el consumo unos aos antes. Estaba diagnosticado de infeccin
por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) de 20 aos de evolucin, estadio A2 segn criterios de CDC, sin haber presentado infecciones oportunistas
hasta la fecha. Abandon el tratamiento antirretrovrico (TAR) hace 4 aos y no
realizaba profilaxis primaria contra Pneumocystis jiroveci. Tena infeccin crnica
por el virus de la hepatitis C (VHC) genotipo 1b con hepatopata crnica asociada, para la que no haba recibido tratamiento; no haba presentado datos de descompensacin de la misma.
A su llegada, el paciente estaba afebril y las constantes vitales eran normales. El
nivel de conciencia estaba preservado y mantena una adecuada orientacin temporoespacial. En la exploracin neurolgica destacaba la presencia de una parlisis facial supranuclear izquierda, junto a una prdida de fuerza en hemicuerpo
derecho con coreoatetosis asociada, lo que ocasionaba una alteracin evidente en
la marcha que era inestable, con cada lateral y hacia atrs. Los reflejos osteotendinosos del miembro inferior derecho estaban exaltados respecto a los contralaterales; no se evidenciaban signos menngeos. La auscultacin cardiopulmonar no
present hallazgos de inters, as como el resto de la exploracin fsica.
En las pruebas de laboratorio realizadas presentaba unas cifras de leucocitos de
3900 clulas/ml con 1000 linfocitos/ml y una elevacin de transaminasas (GPT 79
U/l, GOT 43 U/l). El resto de los parmetros analticos, incluido el estudio de
coagulacin, no presentaban alteraciones.

A partir de la exposicin
clnica, cul sera el
diagnstico sindrmico
inicial?
Qu pruebas
complementarias
estaran indicadas?
Cul sera la sospecha
diagnstica actual y el
diagnstico diferencial?
Cul fue el
procedimiento
diagnstico de certeza?
Cul sera el
planteamiento
teraputico?
El caso completo se publica ntegramente
en la pgina Web de Medicine
www.medicineonline.es/casosclinicos

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paciente CON INFECCIN POR EL VIH Y ALTERACIN DE LA MARCHA

Qu diagnstico clnico le sugiere


el cuadro?
La aparicin de sintomatologa neurolgica de forma progresiva y curso subagudo y la ausencia de signos menngeos,
unido a la asimetra que presenta en la exploracin fsica el
paciente, orientara a una lesin focal a nivel del sistema
nervioso central (SNC) como origen ms probable del cuadro clnico. El antecedente de infeccin por el VIH de larga
evolucin y sin tratamiento desde hace 4 aos aumenta la
posibilidad de infeccin por grmenes oportunistas asociados a la inmunodepresin, sin poder descartar grmenes
pigenos habituales, patologa tumoral primaria de SNC, as
como metstasis a distancia de un tumor primario en otro
territorio.

Qu pruebas complementarias
estaran indicadas?
Dado que se trata de un paciente con infeccin por el VIH
sin tratamiento, uno de los factores principales para realizar
un diagnstico diferencial sera el grado de inmunosupresin1. En pacientes con recuentos de CD4 mayores de 500/
ml, los tumores benignos y malignos del sistema nervioso
central, as como las metstasis a dicho nivel son las causas
ms frecuentes de lesin ocupante de espacio. En pacientes
con inmunodepresin grave con recuentos de CD4 menores
de 200/ml son ms frecuentes los tumores asociados a sida,
como el linfoma cerebral primario y las infecciones oportunistas1. El recuento de CD4 del paciente fue de 18 clulas/

Fig. 1. Resonancia nuclear magntica del enfermo en discusin. Se aprecia una


extensa lesin hiperintensa en secuencia flair que afecta a la sustancia blanca
crtico-subcortical y sustancia blanca profunda de la regin frontoparietal del
hemisferio cerebral derecho, llegando a atravesar la lnea media a travs
del cuerpo calloso hacia la sustancia blanca del lbulo frontal izquierdo.

ml.
Se realiz un estudio radiolgico craneal mediante resonancia magntica (RM) ante los datos de focalidad neurolgica que mostraba el paciente. En dicho estudio, en la regin
supratentorial, se observa una extensa lesin de hiperintensidad en secuencia Flair que comprometa a la sustancia blanca
crtico-subcortical y sustancia blanca profunda de la regin
frontoparietal del hemisferio cerebral derecho, llegando a
atravesar la lnea media a travs del cuerpo calloso hacia la
sustancia blanca del lbulo frontal izquierdo (fig. 1). Dicha
lesin no mostraba realce tras la administracin de gadolinio.
La RM es ms sensible que la tomografa computadorizada
(TC) para determinar si una lesin es realmente nica o no,
caracterizndose por una mayor sensibilidad en aquellas enfermedades que afectan la sustancia blanca, as como para la
deteccin de lesiones en fosa posterior2. Basados en las imgenes de RM y la ausencia de efecto masa de la lesin, se
realiz una puncin lumbar, obteniendo un lquido cefalorraqudeo (LCR) con presin de salida del mismo no elevada.
El resultado citobioqumico mostr una escasa celularidad (2
clulas/ml) y una concentracin de protenas y glucosa en
LCR dentro de la normalidad.

Cul sera el diagnstico


diferencial en funcin de las
pruebas realizadas?
El diagnstico diferencial de una lesin en el SNC en un
paciente con infeccin por VIH se sustentara fundamentalmente en la clnica del paciente, el nivel de inmunodepresin
asociada y las caractersticas radiolgicas de la lesin (fig. 2).
La encefalitis por Toxoplasma gondii sera una de las causas
ms importantes a valorar debido al grado de inmunodepresin del paciente. Suele representar la reactivacin de la enfermedad tras una primoinfeccin, por lo que los test serolgicos suelen mostrar positividad para IgG1. Sin embargo, la
negatividad de la serologa de Toxoplasma hace muy poco
probable que se trate de una toxoplasmosis cerebral. Las caractersticas radiolgicas de la lesin del paciente (lesin nica sin efecto masa ni captacin de gadolinio) son diferentes a
la afectacin por Toxoplasma gondii, cuyas lesiones suelen ser
mtiples, con efecto masa y captacin de contraste1.
El linfoma cerebral primario es uno de los tumores ms
frecuentes en pacientes con sida. Suelen ser lesiones nicas,
aunque en ocasiones son mltiples, por lo que puede ser dificultosa la diferenciacin con la afectacin por Toxoplasma. Sin
embargo, al igual que ocurre con los abscesos por grmenes
pigenos, suelen ser lesiones que se realzan tras la administracin de contraste y presentan cierto efecto masa3, patrn radiolgico que no corresponda a la lesin de nuestro paciente.
Dentro de las entidades clnicas asociadas a las lesiones
del SNC sin efecto masa y sin realce tras la inyeccin de
material de contraste que afectan a este grupo de pacientes
inmunodeprimidos se encuentran la leucoencefalopata multifocal progresiva (LMP), la encefalopata por el VIH y, de
forma menos frecuente, la encefalitis por citomegalovirus4.
La LMP es una enfermedad producida por virus JC, perMedicine. 2014;11(49):2938e1-e4e2

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Enfermedades INFECCIOSAS (I)

Paciente con infeccin por VIH y sntomas de afectacin focal del SNC

CD4/carga vrica

TAC/RMN

Lesin(es) sin efecto masa

Lesin(es) con efecto masa

Serologa TXP1

Riesgo de herniacin?
S

No

Corticoides
Biopsia abierta
Descompresin

Puncin
lumbar
segura?
S

Estudio en LCR

Tratamiento dirigido

Puncin lumbar segura?

No

No

Tratamiento
anti-TXP
No

Biopsia

S
No

Estudio en LCR
S

Ha mejorado tanto clnica


como radiolgicamente a
las 2 semanas?
S

Seguir
tratamiento
anti-TXP

Tratamiento
dirigido

Fig. 2. Diagnstico diferencial de lesiones ocupantes de espacio intracraneales en enfermos con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana. LCR: lquido
cefalorraqudeo; RMN: resonancia magntica nuclear; SNC: sistema nervioso central; TAC: tomografa axial computadorizada; Txp: Toxoplasma gondii; VIH: virus de
la inmunodeficiencia humana;

teneciente a la familia de papovavirus. Produce, en pacientes


inmunodeprimidos, una enfermedad desmielinizante progresiva que asocia dficit neurolgico focal en forma de hemiparesia, dficits visuales, ataxia y deterioro cognitivo. Suelen ser lesiones asimtricas que afectan, de forma
predominante, la sustancia blanca subcortical. No suelen
mostrar realce tras la administracin de contraste intravenoso, salvo en algunos casos en el contexto de un sndrome de
reconstitucin inmune, durante el cual pueden mostrar cierto realce2. El anlisis por reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) en LCR del virus JC muestra una especificidad
muy elevada para el diagnstico (cercana al 100 %) en pacientes sin tratamiento antirretroviral4. En pacientes en los

que resulta negativa, es necesario recurrir a la biopsia cerebral por estereotaxia. En nuestro paciente se realiz PCR de
virus JC en LCR, cuyo resultado fue positivo.
El diagnstico final fue de leucoencefalopata multifocal
progresiva.

Qu tratamiento aplicaramos?
El tratamiento recomendado sera el inicio de TAR adaptado
al perfil de resistencias adquirido a los diferentes antirretrovirales4. Es frecuente que muchos de los dficits neurolgicos persistan a pesar del tratamiento, y slo una minora ex-

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paciente CON INFECCIN POR EL VIH Y ALTERACIN DE LA MARCHA

perimenta una mejora funcional. El paciente, a pesar del


inicio del TAR, desarroll una disfagia progresiva que precis la realizacin de una gastrostoma endoscpica percutnea
(PEG) para alimentacin, con posterior estabilizacin del
resto de las alteraciones neurolgicas.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

1. Skiest DJ. Focal neurological disease in patients with acquired

immunodeficiency syndrome. Clin Infect Dis. 2002;34:103-15.


2. Sahraian MA, Radue EW, Eshagi A, Besliu S, Minagar A. Progres
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3. Panel on Opportunistic Infections in HIV-infected adults and

adolescents. Guideline for the prevention and treatment of oppor-

tunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: recommendations from the Centers for Disease Control and prevention,
the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious DiseaseSocietyofAmerica. [Consultado13 de
agosto de 2013]. Disponible en: aidsinfo.nih.gov/contentfiles/
lvguidelines/adult_oi.pdf.
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Lancet Infect Dis. 2009;9:625-36.

Importante Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa

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