La sensibilizacin central: Implicaciones para el

diagnstico y tratamiento del dolor

Resumen
Entradas nociceptivas pueden desencadenar un aumento prolongado pero reversible en la
excitabilidad y la eficacia sinptica de las neuronas nociceptivas en las vas centrales, el
fenmeno de la sensibilizacin central. La sensibilizacin central se manifiesta como
hipersensibilidad dolor, la alodinia tctil especialmente dinmico, punteada secundaria o
hiperalgesia presin, aftersensations, y suma temporal mejorada. Puede ser obtenido
fcilmente y rpidamente en voluntarios humanos por diversos experimentales nocivos
estmulos condicionantes a la piel, los msculos o las vsceras, y adems de producir
hipersensibilidad dolor, resulta en cambios secundarios en la actividad cerebral que se
pueden detectar mediante tcnicas electrofisiolgicas o imgenes. Los estudios en cohortes
clnicas revelan cambios en la sensibilidad al dolor que se han interpretado como que revela
una importante contribucin de la sensibilizacin central en el fenotipo del dolor en
pacientes con fibromialgia, artrosis, trastornos musculoesquelticos con hipersensibilidad
generalizada dolor, dolor de cabeza, trastornos de la articulacin temporomandibular, dolor
dental, el dolor neuroptico trastornos de hipersensibilidad, dolor visceral y dolor
postquirrgico. La comorbilidad de esos sndromes de hipersensibilidad que presentan
dolor en ausencia de inflamacin o una lesin neural, su patrn similar de presentacin
clnica y la respuesta al centralizada analgsicos de accin, puede reflejar una comunidad
de la sensibilizacin central a su fisiopatologa. Una cuestin importante que an queda por
determinar es si hay individuos con una propensin hereditaria ms alto de desarrollar la
sensibilizacin central que otros, y si es as, si esto conlleva un mayor riesgo tanto de
desarrollar condiciones con hipersensibilidad dolor, y su cronificacin. Los criterios de
diagnstico para establecer la presencia de la sensibilizacin central en pacientes ser de
gran ayuda el fenotipado de los pacientes para elegir los tratamientos que producen
analgesia por la normalizacin de la actividad neuronal central de hiperexcitabilidad. Sin
duda, hemos recorrido un largo camino desde el primer descubrimiento de la plasticidad
sinptica dependiente de actividad en la mdula espinal y la revelacin de que se produce y
produce hipersensibilidad dolor en los pacientes. Sin embargo, el descubrimiento de los
contribuyentes genticos y ambientales a las y los biomarcadores objetivos de
sensibilizacin central ser altamente beneficioso, como las opciones de tratamiento de
voluntad adicional para prevenir o reducir esta forma prevalente y promiscua de la
plasticidad dolor.

Introduccin
En 1983 publiqu un estudio que indica que muchas caractersticas de la
hipersensibilidad dolor que acompaa a la lesin tisular o inflamacin
perifrica fueron el resultado directo de un aumento de la sealizacin
sensorial en el sistema nervioso central [ 255 ]. Una amplificacin central
durante la angina de pecho se haba postulado exactamente 100 aos
antes por W Allen Sturge MD, que en un documento de 1883 en Brain
prev una posible "conmocin ...... pasado desde abajo" del sistema
nervioso central que de alguna manera contribuy a las caractersticas
clnicas de isquemia dolor cardaco. Sin embargo, la importancia de esta
visin clnica estaba prcticamente inactivo durante un siglo, a excepcin
de un estudio en voluntarios humanos en la hiperalgesia secundaria que
fue reconocido por los autores como indicativos de una posible
contribucin fundamental para la difusin de la sensibilidad al dolor
[ 101 ]. Lo que encontr en un estudio preclnico sobre las relaciones
estmulo-respuesta de la mdula espinal fue que la actividad aferente
perifrica inducida por la lesin provoc un aumento duradero de la
excitabilidad de las neuronas de la mdula espinal, cambiando
profundamente la ganancia del sistema somatosensorial [ 255 ] . Esta
facilitacin central que se manifiesta como una reduccin en el umbral
(alodinia), un aumento en la capacidad de respuesta y secuelas
prolongada a estmulos nocivos (hiperalgesia), y una expansin campo
receptivo que permiti la entrada a partir de tejido no lesionado para
producir dolor (hiperalgesia secundaria) [ 255 - 256 ; 273 ; 51 ; 268 ].
He revisado recientemente las circunstancias que rodearon el
descubrimiento de la plasticidad sinptica dependiente de actividad en la
mdula espinal que genera el dolor despus de la lesin de
hipersensibilidad [ 259], y que lleg a ser llamado "sensibilizacin
central" [ 272 ], as como el estado actual de comprensin de los
mecanismos celulares y moleculares responsables de esta forma de
plasticidad neuronal [ 147 ]. Lo que me gustara abordar especficamente
en esta revisin son las implicaciones clnicas de este fenmeno. Qu ha
sensibilizacin central nos ense acerca de la naturaleza y los
mecanismos del dolor en los pacientes, y cules son las implicaciones de
la sensibilizacin central para el diagnstico y la terapia del dolor? Antes
de hacer esto, sin embargo, es importante primero comprender

exactamente lo que representa la sensibilizacin central, cmo ha

cambiado nuestra comprensin general de los mecanismos del dolor, as
como la revisin de los datos sustanciales sobre la sensibilizacin central
derivados de estudios sobre dolor experimental en voluntarios humanos.

Qu es la sensibilizacin central?
Antes del descubrimiento de la sensibilizacin central, la opinin
predominante en el procesamiento del dolor en el sistema nervioso
central era de un rel neuronal en gran medida pasiva que transportado
por los potenciales de accin codificados, la informacin sobre el inicio,
la duracin, la intensidad, la ubicacin y la calidad de los estmulos
nocivos perifricos, al igual que un cable de telfono, de un sitio a
otro. Ms especficamente, la va del SNC fue visto para constituir
conexiones anatmicas particulares en la mdula espinal, el tronco
cerebral, el tlamo y la corteza (la "va del dolor"), que une la entrada
sensorial generada en alto umbral aferentes primarios con esas partes de
la corteza que conducen a la conciencia de las sensaciones dolorosas. La
teora de control de la mdula por Melzack y Wall en 1965 haba puesto
de relieve que este sistema de relevo sensorial podra ser modulada en la
mdula espinal por los controles inhibitorios [ 163 ], y el progreso
considerable haba sido hecha por la dcada de 1980 en la identificacin
de tales circuitos inhibitorios [ 18 ] . De hecho esto, unido al
descubrimiento de las encefalinas y endorfinas [ 109 ; 98 ], difundir
controles inhibitorios nocivos [ 150 ], la estimulacin nerviosa
transcutnea [ 224 ], y el redescubrimiento de la acupuntura [ 25 ],
generan un nfasis mucho mayor en ese momento en endgena controles
inhibitorios que en aquellos factores que pueden aumentar la excitacin,
y por lo tanto producen hipersensibilidad dolor. Sin embargo, hubo una
excepcin, lo que relaciona con el descubrimiento de la sensibilizacin
perifrica en los aos 1970 [ 178 ]. Trabajo por Iggo [ 112 ; 28 ] y Perl
[ 33 ; 177 ; 20 ] haba identificado las neuronas sensoriales de alto
umbral especficos ajustados para responder slo a estmulos nocivos, de
ah su nombre nociceptores [ 265 ], un trmino acuado por Sherrington
basado en sus estudios el estmulo nocivo evocado reflejos de
flexin. Adems, primero Perl entonces otros mostr que los terminales

perifricas nociceptivas podran convertirse en "sensibilizado" despus

de la lesin, reduciendo su umbral, para calentar principalmente
estmulos, y slo en el sitio de la lesin donde el terminal se expuso a
moduladores inflamatorios, la zona de hiperalgesia primaria
[ 178 ; 146 ; 138 ; 41 ; 23 ]. Si bien este fenmeno es claramente un
factor muy importante para el dolor inflamatorio hipersensibilidad [ 22 ],
no puede dar cuenta de la alodinia dinmica tctil, la suma temporal del
dolor, o hiperalgesia secundaria. Alguna otra explicacin era necesaria
como base neurobiolgica de estos sntomas, que result ser aumento de
la funcin sinptica provocada dentro del SNC por entradas nociceptivas
[ 257 ; 237 ; 268 ].
La comprensin de que las sinapsis estaban sujetos a una forma de uso
que dependen de la plasticidad que podra aumentar su fuerza o eficacia
haba ido ganando terreno a principios de 1980. El fenmeno primero
haba sido descrita en el SNC como de corta duracin una potenciacin
post-tetnica de sinptica mono IA entrada sinptica de las neuronas
motoras por Lloyd en 1949 [ 155 ], que podra extenderse a otras sinapsis
en las neuronas motoras [ 21 ]. Esto fue seguido por el descubrimiento de
la cuerda en las neuronas del asta dorsal de Mendell y Wall en 1965
[ 164 ], donde se encontraron repetida estimulacin de baja frecuencia de
un nervio en la fuerza de las fibras C constante para provocar un
aumento progresivo de potencial de accin disparando a lo largo del
estmulo. Un avance transformador fue la primera descripcin de la
potenciacin a largo plazo (LTP) en el hipocampo por Bliss y Lomo en
1973, donde una entrada breve alta frecuencia coincidente produjo un
aumento persistente en la eficacia sinptica, abriendo la puerta a un
estudio extenso y an en curso en los mecanismos moleculares de la
plasticidad sinptica. LTP se registr por primera vez en la mdula
espinal en 1993 [ 182 ], donde representa un componente particular del
fenmeno general de la sensibilizacin central [ 113 ; 122 ; 114 ].En
1976 Kandel y sus colegas describieron una sensibilidad del reflejo de
retirada de enmalle en el caracol marino Aplysia, que se asoci con una
facilitacin de la sinapsis entre las neuronas sensoriales y motoras
[ 29 ]. Sin embargo, estos datos se interpret como un reflejo de la
memoria y el aprendizaje en lugar de un modelo de invertebrados de
hipersensibilidad dolor, aunque, por supuesto, los dos fenmenos

convergen en este y otros sistemas modelo, aunque hay diferencias

tambin [ 274 ; 122 ].
Lo que encontr en mis estudios pre-clnicos originales de 1983 y
posteriores con colegas de la Universidad College de Londres, fue que
una breve (~ 10 a 20 segundos), de baja frecuencia (1-10Hz) irrumpi de
potenciales de accin en el SNC generadas por la estimulacin elctrica o
la activacin natural de los nociceptores aument la eficacia sinptica en
las neuronas nociceptivas en el asta dorsal de la mdula espinal y esto se
prolong durante decenas de minutos despus del final de los estmulos
acondicionado
[ 255 ; 244 ; 256 ; 267 ; 50 ; 245 ;273 ; 51 ; 272 ; 263 ; 230 ; 264 ]. Este
fenmeno difera de cuerda, lo que represent una salida
progresivamente creciente durante el transcurso de un tren de estmulos
idnticos (llamado tcnicamente potenciacin
homosinptica); sensibilizacin central se refiere en cambio con la
facilitacin que se manifest despus del final de los estmulos de
acondicionamiento, y que una vez disparado permaneci autnoma
durante algn tiempo, o slo se requiere un nivel muy bajo de la entrada
de nociceptores para sostenerlo. Adems, la sensibilizacin central
representa una condicin en la entrada en un conjunto de fibras
sensoriales nociceptivas (la entrada acondicionado) amplifica las
respuestas posteriores a la otra no estimuladas no-nociceptivas o
nociceptivas fibras (la entrada de prueba; esta forma de facilitacin se
denomina potenciacin heterosinptica para distinguirlo de potenciacin
homosinptica donde la prueba y la entrada de acondicionamiento son
los mismos) [ 231 ]. La forma clsica de LTP en el hipocampo es
homosinptica con cambios en la eficacia restringidas a las sinapsis
activadas, una plasticidad convergente, y mientras esta es una
caracterstica de algunos aspectos de la sensibilizacin central [190 ], la
mayor parte de sus atributos clnicamente relevantes se refieren a su
heterosinptica divergente componentes [ 147 ]. La base neurobiolgica
subyacente de la sensibilizacin central es que para la mayora de los
circuitos centrales, las propiedades de los campos receptivos de las
neuronas definidos por el disparo de potenciales de accin es slo la
"punta del iceberg". La mayor parte de la entrada sinptica de las
neuronas es subliminal [ 262 - 263 ], que acta de manera subliminal, ya
sea porque la entrada sinptica es demasiado dbil o excitabilidad de la

membrana est restringido por las entradas inhibitorias. El aumento de la

fuerza sinptica por un aumento presinptica en un comunicado de
transmisor excitador o en la respuesta post sinptica al transmisor
[264 ; 271 ; 231 ; 129 ; 247 ; 130 ; 133 ; 154 ; 46 ; 100 ; 151 - 152 ; 227 ]
o por la reduccin de la inhibicin
[208 ; 168 ; 12 ; 103 ; 180 ; 165 ; 226 ] o el aumento de la excitabilidad
de la membrana puede reclutar estas entradas normalmente subliminales
a suprathreshold potenciales de accin, produciendo profundos cambios
en las propiedades funcionales [ 270 ]. Ms recientemente se ha
convertido en apreciar que adems de la plasticidad sinptica
dependiente de actividad, los cambios en la microgla, astrocitos, uniones
gap, excitabilidad de la membrana y la transcripcin de genes todos
pueden contribuir al mantenimiento de la sensibilizacin central
[ 234 ;189 ; 43 ; 48 ; 88 ; 104 ; 205 ; 44 ; 47 ; 186 .] Las figuras
1 y y22 resumir el procesamiento sensorial en circunstancias normales y
los cambios que resultan de la induccin de la sensibilizacin central.
Una implicacin importante de estos estudios de ciencias bsicas
tempranas era la posibilidad de que el dolor que experimentamos puede
no reflejar necesariamente la presencia de un estmulo nocivo
perifrico. Nosotros aprendemos de nuestra experiencia cotidiana de
interfaz con el ambiente externo para interpretar el dolor como un reflejo
de la presencia de un estmulo nocivo perifrico, y de hecho esto es
fundamental para su funcin protectora. La sensibilizacin central
introduce otra dimensin, una donde el SNC puede cambiar, distorsionar
o amplificar el dolor, el aumento de su grado, la duracin y la extensin
espacial de una manera que ya no refleja directamente las cualidades
especficas de los estmulos nocivos perifricos, sino ms bien los
estados funcionales particulares de circuitos en el SNC. Con el
descubrimiento de la sensibilizacin central, el dolor conceptualmente al
menos se haba convertido en "centralizada" en lugar de ser conducido
exclusivamente perifricamente. En este sentido la sensibilizacin central
representa un desacoplamiento de la relacin estmulo-respuesta clara
que define el dolor nociceptivo. El dolor nociceptivo refleja la
percepcin de estmulos nocivos. En ausencia de tales estmulos
potencialmente perjudiciales no hay dolor nociceptivo. Sin embargo, tras

el descubrimiento de la sensibilizacin central se hizo evidente que un

estmulo nocivo suficiente mientras que no era necesario para producir
dolor. Si se aument la ganancia de neuronas en la "va del dolor" en el
SNC, podran ahora comenzar a ser activado por el umbral bajo, entradas
inocuos. En el dolor consecuencia, en estas circunstancias podra
convertirse en el equivalente de una percepcin ilusoria, una sensacin
que tiene la calidad exacta de ese evocada por un estmulo nocivo real,
sino que se produce en ausencia de un estmulo, tal perjudicial. Esto no
significa que el dolor no es real, slo que no es activado por estmulos
nocivos. Tal dolor puede ya no ser llamado nociceptivo, sino que refleja
un estado de hipersensibilidad inducida por dolor, con casi exactamente
el mismo perfil "sntoma" a la encontrada en muchas condiciones
clnicas. Esto plante la pregunta obvia inmediata, fue la sensibilizacin
central contribuye a la hipersensibilidad clnica del dolor?
Estas nociones fueron generalmente no muy bien recibidas inicialmente,
sobre todo por los mdicos, que crean que el dolor en ausencia de
patologa se debe simplemente a las personas que buscan trabajo o
compensacin relacionada con seguros, los solicitantes de drogas
opioides, y los pacientes con trastornos psiquitricos; es decir, los
simuladores, mentirosos y la histeria. Que una amplificacin central del
dolor podra ser un "verdadero" fenmeno neurobiolgico, que
contribuye a la diversidad de condiciones de dolor clnico, les pareca
poco probable, y la mayora de los mdicos prefiere el uso de etiquetas
diagnsticas sueltos como trastorno psicosomtico o somatomorfo para
definir las condiciones de dolor que no entenda. Podemos ahora 30 aos
ms tarde, en base a datos de muchos estudios en voluntarios humanos y
los pacientes, si dirigimos la sensibilizacin central, que se define
operacionalmente como una ampliacin de la sealizacin neuronal en
el SNC que provoca hipersensibilidad dolor , es un fenmeno real o no,
y podemos evaluar su contribucin relativa a los trastornos de dolor
inflamatorio, neuroptico y disfuncionales en pacientes [ 258 ; 53 ].
Ir a:
La sensibilizacin central en voluntarios humanos
La primera demostracin clara de la sensibilizacin central en
voluntarios humanos provino de un estudio psicofsico por LaMotte y sus

colegas en la hiperalgesia cutnea secundaria que se suscit por la

inyeccin intradrmica de capsaicina (que activa el receptor
TRPV1). Encontraron dolor localizado intenso minutos de duracin en el
lugar de la inyeccin, inmediatamente seguidos de tres zonas de
hiperalgesia; una pequea zona de hiperalgesia trmica cerca del sitio de
la inyeccin que dura 1-2 horas, una zona intermedia de la alodinia tctil
dinmica propagacin ms all del rea de hiperalgesia calor y duran
varias horas, y la zona ms grande de pinchazo, camino fuera del sitio de
la inyeccin, que se mantuvo presente durante un mximo de 24 horas
[ 145 ].Los investigadores entonces mostraron que la hiperalgesia
mecnica secundaria requiere flujo de entrada sensorial en el SNC
debido a la anestesia local antes de la inyeccin de capsaicina
bloqueado. Adems debido a que la sensibilidad al dolor cruz una banda
apretada que impeda la circulacin en la piel, llegaron a la conclusin de
que no era debido a una difusin local de la capsaicina o cualquier
mediador inflamatorio perifrico. Una demostracin ms directa de que
la actividad de la sensibilizacin central dependiente fue responsable de
la alodinia tctil y la hiperalgesia secundaria en los seres humanos vino
de un segundo estudio de La Motte, esta vez con Torebjork en 1992
[ 233 ]. Se utiliz de nuevo la inyeccin intradrmica de la capsaicina
para inducir un rea de la alodinia tctil que dur 2 horas. Experimentos
de bloqueo del nervio revelaron que mientras que la capsaicina y el calor
del dolor se realiz por fibras C, la alodinia mecnica se transfiri al
SNC por fibras mielinizadas de bajo umbral. La parte ms elegante del
estudio fue la constatacin de que la estimulacin elctrica de las fibras
intraneural mecanorreceptoras individuales A que provocaban una
sensacin tctil dolorosa no antes de la inyeccin de capsaicina, comenz
a producir dolor si campo receptivo de las fibras cay dentro de la zona
de hiperalgesia mecnica secundaria. Anestesia de lidocana del territorio
de inervacin cutnea de la fibra estimulada no revirti el dolor, lo que
demuestra que no era perifrica en origen. Llegaron a la conclusin de
que el dolor evocado por acariciar el rea de piel que rodea a una
inyeccin intradrmica de la capsaicina doloroso "es debido a los
cambios reversibles en la central de procesamiento de entrada
mechanoreceptive a partir de fibras mielinizadas que normalmente
evocan sensaciones tctiles no doloroso".

Otro de los primeros estudios, esta vez por Koltzenburg y Torebjork, el

uso de aceite de mostaza (que activa TRPA1) como el estmulo doloroso
acondicionado, juntos de nuevo con bloqueos nerviosos diferenciales,
confirm que la alodinia mecnica cepillo evocada fue mediada por bajo
umbral fibras A que normalmente codifican no sensaciones tctiles
dolorosa de [ 140 ]. A diferencia despus de la capsaicina, sin embargo,
el aceite de mostaza evoc la alodinia tctil requiere una entrada de bajo
nivel en curso de nociceptores C para sostenerlo, lo que indica que las
fibras sensoriales diferentes pueden tener diferentes acciones centrales,
algunos cortos y otros de larga duracin, y de hecho otros estudios han
demostrado diferencias en la duracin de la alodinia tctil despus de la
capsaicina y el aceite de mostaza [ 139 ], la importancia de que no fue
apreciado un tiempo porque no estaba claro entonces que estos irritantes
actuaron en muy diferentes receptores TRP.
Que la sensibilizacin central podra causar una propagacin de la
sensibilidad al dolor en todos los territorios de los nervios perifricos, el
dogma neurolgico para el diagnstico de una enfermedad de la central
en lugar de sistema nervioso perifrico, fue demostrado por Max y
colegas utilizando el modelo de capsaicina intradrmica en voluntarios
junto con radial o nervio cubital bloques para identificar claramente
territorio del nervio individual [ 192]. Como complemento a esto, un
estudio que compara la hiperemia de la piel inducido por una lesin por
quemadura de la piel encontr que los cambios en el flujo de sangre de la
piel inducidas por la lesin haba desaparecido en el momento
hiperalgesia mecnica secundaria alcanz su punto mximo, y los dos no
estaban correlacionados en el tiempo o en el espacio, el apoyo a la
conclusin de que mecanismos perifricos no contribuyen a la
hiperalgesia secundaria [ 198 ]. An ms dramtico quizs, fue la
demostracin relativamente reciente que la capsaicina intradrmica
induce hiperalgesia y alodinia contralateral que se retrasa en su
manifestacin y reduce en medida en comparacin con la hiperalgesia
secundaria ipsilateral, pero presente en la mayora de los sujetos [ 206 ],
una forma tal vez de "hiperalgesia terciario" que no puede ser perifrica
en origen.Lo que la sensibilidad al dolor que sentimos entonces, puede
ser determinado por el estado de excitabilidad de las neuronas en el
sistema nervioso central.

Amplificacin central de entrada de prueba de fibra nociceptores A tras

una entrada de acondicionamiento C-fibra ha demostrado contribuir al
pinchazo / punteada hiperalgesia secundaria, de nuevo utilizando el
modelo de capsaicina intradrmica [ 279 ], lo que subraya la diferente
identidad de las seales aferentes que provocan la sensibilizacin central
como estmulo acondicionado (fibras C) de los que provocan la alodinia
(A) o hiperalgesia (A), una manifestacin ms clara de la facilitacin
heterosinptica. En la misma lnea, otro estudio encontr que los
pinchazos hiperalgesia inducida en respuesta a la capsaicina intradrmica
fue en realidad mediada por las vas aferentes capsaicina y minsculas, lo
que demuestra que las entradas de prueba y acondicionamiento en esta
configuracin son muy diferentes [ 87 ], mientras que la hiperalgesia
secundaria provocada por capsaicina intradrmica fue demostrado por
otros investigadores an, estar restringida a los estmulos mecnicos, sin
correlacin entre la magnitud de capsaicina provoc el dolor y el grado
de hiperalgesia secundaria puntiforme o tctil [ 237 ]. Adems, suma
temporal de pinchazo en la zona de la inyeccin de capsaicina (como
modelo de homosinptica facilitacin / windup) fue mecnicamente
independiente del desarrollo de la hiperalgesia secundaria, porque
mientras que se increment la ganancia de la relacin estmulo-respuesta
en la zona del secundario, la de la cuerda no se ha cambiado, incluso
aunque el dolor real se mejor [ 158 ]. Una conclusin similar se hizo
despus de un estudio en el que se registraron intradrmicas repetidas
inyecciones de capsaicina para producir un dolor disminuyendo
progresivamente, presumiblemente debido a la desensibilizacin,
mientras que la alodinia e hiperalgesia punteada sigui aumentando
[ 254 ]. Otros dos estudios recientes que utilizan la estimulacin de alta
frecuencia que la entrada acondicionado para imitar las condiciones que
provocan la LTP, encontraron que mientras que los cambios en el sitio
acondicionado (sitio homotopic) ocurren, que vayan acompaados de un
desarrollo de hipersensibilidad dolor en el heterotpico no estimulado
adyacente sitio (reduccin de umbral, el dolor evocado por estmulos
luminosos tctiles, y exagerada respuesta a suprathreshold alfilerazos
estmulos [ 136; 240 ], y los dos grupos de investigadores concluy que
la facilitacin heterosinptica predomina en este modelo de la
sensibilizacin central, exactamente como lo hace para el bajo insumos
frecuencia acondicionado que imitan el campo de tiro natural de los

nociceptores. Generalizando, parece claro que los cambios

heterosinptica son una caracterstica importante de la presentacin de la
sensibilizacin central.
Aparte de los cambios en las medidas subjetivas de dolor, las
consecuencias de la sensibilizacin central tambin pueden ser
detectados utilizando biomarcadores objetivos. Estos incluyen cambios a
largo plazo en los reflejos nociceptivos de abstinencia [ 24 ] y el aumento
de potenciales relacionados con eventos corticales amplitudes
[240 ]. Formacin de imgenes fuente magntica revela un aumento en la
excitabilidad de las neuronas en la corteza somatosensorial evocada por
la estimulacin de umbral bajo de A dentro de la zona inducida por
capsaicina de la hiperalgesia secundaria [ 17 ], mientras que
magnetoencefalografa detecta cambios en los patrones de procesamiento
cerebral [ 159 ] y resonancia magntica funcional , los cambios en las
seales BOLD en la corteza, tanto durante la hiperalgesia secundaria
[ 16 ]. Otro estudio MRI encontr cambios en el tronco cerebral que
aparentemente son especficos para la sensibilizacin central, adems de
los cambios en la corteza somatosensorial primaria que estn
relacionados con la intensidad del dolor [ 153 ].
Si bien la mayora de los estudios han examinado los efectos de
acondicionamiento de la piel estmulos en la sensibilidad al dolor de la
piel, dolor muscular experimental producida por inyecciones de solucin
salina hipertnica produce cambios duraderos en la sensibilidad trmica
en el rea de dolor referido [ 203 ], mientras que la estimulacin
nociceptiva sostenido de los puntos gatillo miofasciales induce una
sensibilizacin central amplia difusin [ 273 ; 275 ]. Curiosamente, en
modelos preclnicos, los msculos y las fibras aferentes acondicionado
conjuntos tienen una accin ms duradera en la produccin de la
sensibilizacin central que los de piel [ 244 ]. Un enfoque inversa ha
demostrado que la capsaicina cutnea aumenta gatillo miofascial
sensibilidad a la presin en el punto de msculos en segmentos
relacionados [ 211 ]. Acondicionado estmulos nociceptivos originarios
de vsceras, como la exposicin de la parte inferior del esfago al cido,
tambin induce la sensibilizacin central, que conduce a viscerovisceral
(hipersensibilidad dolor en la parte superior del esfago) y la
hipersensibilidad viscerosomatic (alodinia en la pared torcica) [ 193 ]

que puede ser capturado por esofgico potenciales evocados [ 194 ], y se

asocia con una mayor suma temporal [ 196 ]. Un estudio reciente ha
replicado este modelo de esfago de la sensibilizacin central usando
infusiones de cido y la capsaicina, que muestra tambin trmica y
mecnica hipersensibilidad dolor en el recto despus de la estimulacin
esofgica [ 27 ], lo que indica cun extendido los efectos de la
sensibilizacin central son en el tracto gastro intestinal. Estos cambios
pueden ser mecnica relacionada con los sndromes de dolor
generalizados clnicos [ 95 ].
Una de las reas emergentes de gran inters es la utilidad de la
sensibilizacin central experimental en voluntarios humanos con la
eficacia de pruebas de drogas de accin central. Los frmacos con
eficacia en modelos preclnicos, tales como antagonistas del receptor de
NMDA [ 271 ] se pueden probar en la Fase 1b humana de prueba
principales estudios [ 212 ]. La ketamina inhibe suma temporal Central
[ 8 ] y la hiperalgesia mecnica secundaria [ 142 ] evocada por la
estimulacin elctrica repetitiva nociceptivo en los seres humanos, as
como la hiperalgesia primaria y secundaria despus de una lesin
experimental quemadura [ 116 ], insumos acondicionado viscerales
[ 253 ; 251 ] y de actualidad [ 6 ] o intradrmica [ 204 ] capsaicina, pero
no un delta mediada dolor nociceptivo [ 181 ]. La accin de la ketamina
en el dolor experimental puede ser detectado por fMRI [ 210 ].Actividad
similar se encuentra para iv dextromethophan [ 115 ]. En conjunto, estos
datos apoyan fuertemente un papel para el receptor de NMDA en la
sensibilizacin aguda dependiente de la actividad de [ 147 ]. Sin
embargo, los ensayos tambin indican la falta de ndice teraputico entre
la reduccin de la sensibilizacin central y la induccin de efectos
secundarios psicotomimticos. Otra clase de frmacos que ha sido
ampliamente estudiado en modelos experimentales humanos de la
sensibilizacin central es los gabapentanoids. Gabapentina oral a dosis
similares a la utilizada para el dolor neuroptico crnico cuando se
administra a voluntarios humanos reduce la alodinia tctil y la
disminucin de la hiperalgesia mecnica secundaria provocada por la
capsaicina intradrmica [92 ]. Incluso una sola administracin de
gabapentina tuvo un efecto antihiperalgsica en hiperalgesia secundaria
inducida por capsaicina y redujo firmas fMRI de sensibilizacin central
[ 110 ]. En otro estudio de gabapentina, curiosamente reducida cutnea

evoc la sensibilizacin central, pero no el dolor muscular [ 201 ]. Dos

estudios han examinado la eficacia de la pregabalina en experimental
sensibilizacin central humano, una evocada por estmulos elctricos
[ 49 ] y el otro por intradrmica de capsaicina [ 246 ]. Estos dos estudios
doble ciego demostr la eficacia de la pregabalina en trminos de la
alodinia tctil experimental y la hiperalgesia secundaria.Estos datos
sugieren que un componente importante de gabapentina o pregabalina de
mecanismo de accin es una reduccin de la sensibilizacin central
[ 238 ]. Muchos otros medicamentos de accin central con eficacia
analgsica en pacientes a reducir la sensibilizacin central preclnica,
incluyendo duloxetina, milnacipran y lamotrigene [ 118 ; 170 ; 15 ], pero
no se han probado para esta accin en los seres humanos. Los frmacos
que no han demostrado eficacia en estudios humanos de la
sensibilizacin central dependiente de la actividad son los antagonistas
del receptor NK1 [ 252 ] [ 49 ] y la COX-2 inhibidores
[ 35 ; 250 ; 49 ]. Un inhibidor de la COX-2 tiene eficacia aunque si la
sensibilizacin central es provocada por la inflamacin perifrica [ 225 ],
segn lo predicho por los modelos preclnicos [ 189 ].
Curiosamente, mientras que el gnero ha sido descrito como importante
para las diferencias en la sensibilidad al dolor nociceptivo, un estudio
sobre la hiperalgesia secundaria inducida por el calor y la capsaicina no
revel una diferencia de gnero [ 119 ]. Sin embargo, los datos recientes
muestran que la sensibilidad al dolor incluyendo hiperalgesia secundaria
y cepillo evoc alodinia es heredable, con un estimado de la contribucin
gentica del 50% a la varianza del dolor [ 172 ]. Los polimorfismos
genticos implicados en la susceptibilidad diferencial a la hiperalgesia
secundaria no han sido ampliamente investigados, aunque algunos
candidatos estn empezando a ser identificado en los estudios de la
sensibilizacin central experimental [ 228 ]. Esta es un rea que requiere
mayor investigacin.
Las siguientes conclusiones se pueden hacer de esta encuesta de los
estudios publicados de hipersensibilidad dolor experimental en
voluntarios humanos. La sensibilizacin central es un fenmeno robusto,
fcilmente inducida en voluntarios humanos en respuesta a diversas
formas de la activacin de los nociceptores (estimulacin elctrica, la
capsaicina, aceite de mostaza, cido, calor quemaduras, quemaduras UV,

solucin salina hipertnica). En general, esta actividad que dependen de

la plasticidad se manifiesta de inmediato, pero sus efectos persisten
durante muchas horas ms all de los condicionamientos inducir
estmulo, el tiempo de regresar, sin embargo, de nuevo a la lnea de base,
lo que indica su reversibilidad completa de costumbre. El fenmeno
puede ser provocada por el condicionamiento de la piel, msculo u
rganos viscerales, y se presenta tpicamente como la alodinia tctil y la
hiperalgesia punteada dinmica, pero tambin aument la presin, y en
algunos casos, la sensibilidad trmica, extendindose desde el sitio
acondicionado a la vecina no estimuladas sitios, e incluso a regiones muy
alejadas.Aunque no es un aspecto homosinptica (homotopic) al
fenmeno, su principal manifestacin es heterosinptica (heterotpico), y
por esta razn y su reversibilidad, es quizs inexacto equiparar la
sensibilizacin central con el LTP como fenmenos en la corteza que se
asocian especficamente con la memoria a largo plazo. Debido a la
sensibilizacin central puede ser inducida en casi todos los sujetos y se
detect usando medidas de resultado subjetivas y objetivas y es sensible
a las intervenciones farmacolgicas, es una herramienta til para
determinar la actividad de los frmacos sobre impulsado centralmente
hipersensibilidad dolor.
A nivel mundial, los datos obtenidos en estudios con voluntarios
humanos demuestran que la induccin de uso que dependen de la
facilitacin central en las vas nociceptivas centrales aumenta la
sensibilidad al dolor y puede, por lo tanto, contribuir a sndromes de
dolor clnico. Estudios experimentales en voluntarios humanos estn
necesariamente restringidos a usar insumos acondicionado no
perjudiciales, y por lo tanto se limitan a estudiar slo los componentes
dependientes de la actividad de hipersensibilidad dolor provocado por
estmulos sensoriales, y no los cambios de transcripcin dependientes y
estructurales que se manifiestan despus de la inflamacin o lesin del
nervio, que puede tener diferentes mecanismos, cursos de tiempo y
presentaciones
[ 269 ; 171 ; 121 ; 160 ;261 ; 189 ; 123 ; 229 ; 97 ; 53 ; 242 ]. La
experiencia limitada con lesin experimental humana ms grave indica
que la sensibilizacin central tambin contribuye a la tarde hiperalgesia
presente en este modelo [ 58 , 176 ].

Ir a:
La sensibilizacin central y el fenotipo clnico de dolor
Qu caractersticas del fenotipo clnico puede ser aportados o generado
exclusivamente por la sensibilizacin central? Mientras que los estudios
experimentales humanos examinados anteriormente indican que si un
paciente tiene la alodinia tctil dinmico, hiperalgesia puntan / presin
secundaria, sumacin temporal y secuelas sensoriales, la sensibilizacin
central puede muy bien estar involucrado. Cualquier experiencia
sensorial mayor en amplitud, la duracin y la extensin espacial que se
esperara de un perifrico de entrada definido en circunstancias normales,
califica como potencialmente refleja una amplificacin central debido al
aumento de la excitacin o la inhibicin reducida. Estos cambios podran
incluir una reduccin en el umbral de, respuesta exagerada a un estmulo
nocivo, dolor despus del final de un estmulo, y una extensin de la
sensibilidad del tejido normal. Sin embargo, porque no podemos medir
directamente entrada sensorial, y porque los cambios perifricos
podemos contribuir a la amplificacin sensorial, al igual que con la
sensibilizacin perifrica, dolor de hipersensibilidad por s misma no es
suficiente para hacer un diagnstico irrefutable de la sensibilizacin
central. Una complicacin adicional es que debido a la entrada perifrica
comnmente es el desencadenante de la sensibilizacin central, una
reduccin en la sensibilidad al dolor producido por dirigidas a un gatillo
perifrica con un anestsico local no excluye la amplificacin central,
pero ms bien puede indicar un papel de perifrico de entrada en su
mantenimiento [ 140 ]. Sin embargo, hay algunas caractersticas de los
sntomas del paciente que son ms probables para indicar la contribucin
central en lugar de perifrico a la hipersensibilidad dolor. Estos incluyen
dolor mediado por fibras A bajo umbral (determinado por bloqueo
nervioso o estimulacin elctrica), una propagacin de la sensibilidad al
dolor a las reas sin patologa demostrable, aftersensations, mejora la
suma temporal, y el mantenimiento del dolor por estmulos de baja
frecuencia que normalmente no se evocar cualquier dolor continuo. Para
evaluar la forma en el centro de la sensibilizacin puede presentarse en
pacientes, necesitamos un fenotipado detallado de diferentes cohortes de
pacientes para capturar exactamente qu cambios en la sensibilidad a
ocurrir, dnde y cundo [ 93 ; 188 ; 86 ; 9 ; 11 ; 197 ; 55 ]. Lo ideal sera

que esto debe combinarse con medidas objetivas de la actividad central,

tales como la resonancia magntica funcional, por lo que los criterios de
diagnstico claros para determinar la presencia de la sensibilizacin
central en pacientes puede ser establecida. La utilidad de los criterios de
diagnstico para la presencia de la sensibilizacin central no slo sera
profundizar en los mecanismos fisiopatolgicos responsables de producir
dolor, pero ms an en la definicin de las posibles estrategias de
tratamiento. Si el dolor de un paciente particular, es principalmente el
resultado de la actividad anormal en los nociceptores, como en pacientes
con eritromelalgia primaria [ 74 ], la terapia ptima requerida es probable
que sea diferente de un paciente cuya alodinia tctil y la hiperalgesia
secundaria son totalmente mantenida por la sensibilizacin central
debido a los cambios en la eficacia sinptica en la mdula espinal. Este
es el fundamento de un enfoque basado en el mecanismo para el
diagnstico y tratamiento del dolor [266 ; 258 ]. De hecho la respuesta a
un tratamiento de ensayo, tales como a la antagonista del receptor de
NMDA ketamina, puede ser en s un potencial de diagnstico para la
presencia sensibilizacin central.

Para que los sndromes clnicos contribuye sensibilizacin

central?
Dadas las advertencias sobre la falta de criterios de diagnstico absolutos
para identificar la presencia de la sensibilizacin central en los pacientes,
un nmero bastante grande de estudios han identificado, sin embargo,
supuestamente este fenmeno como contribuir al dolor fenotipo de los
pacientes. Voy a revisar brevemente estos, basado en la enfermedad.
La artritis reumatoide (RA)

Los pacientes con AR, la enfermedad articular inflamatoria prototpica,

tienen sensibilidad extra-articular que se correlaciona con el grado de
enfermedad de las articulaciones [ 141 ], pero si este es el resultado de la
sensibilizacin perifrica o central no se ha estudiado. Un estudio sobre
la artritis crnica juvenil reportaron una mayor sensibilidad a estmulos
nocivos tanto en las articulaciones y en las zonas remotas de los
pacientes con y sin enfermedad activa, lo que sugiere la posibilidad de

que la enfermedad, cuando los conjuntos activos hasta un estado de

sensibilizacin central autnoma [ 107 ]
La osteoartritis (OA)

Esta enfermedad degenerativa de las articulaciones con la destruccin del

cartlago y caracterstica alteracin en el hueso es una causa muy comn
de dolor crnico, particularmente en los ancianos. El grado de dolor no
siempre se correlaciona con el grado de dao de la articulacin o la
presencia de inflamacin activa que plantea la posibilidad de que puede
haber un componente central al dolor [ 26 ]. En apoyo de esta es el grado
mejorada y duracin del dolor y la hiperalgesia secundaria evocada por
inyeccin intramuscular de la solucin salina hipertnica en pacientes
con OA en comparacin con los controles [ 13 ]. Los pacientes con dolor
de alta pre-operatorio y un bajo umbral de dolor tienen un mayor riesgo
de dolor persistente despus del reemplazo total de rodilla para la OA, lo
que fue interpretado como un reflejo de la sensibilizacin central
[ 157 ]. Otro estudio en 62 pacientes mostr que el dolor de origen neural
central (generalizadas reducidos umbrales de dolor a la presin) impact
negativamente en la capacidad funcional de la rodilla [ 117 ]. Pacientes
con OA tienen un menor umbral de dolor y tienen hiperalgesia punteada
en las zonas de dolor referido, que se asocia con una mayor activacin en
el tronco enceflico como se detecta por fMRI, lo que representa un
posible biomarcador para cambios centrales [ 99 ]. La accin central
duloxetina inhibidor de la absorcin de amina que reduce la
sensibilizacin central en modelos preclnicos [ 124 ; 15 ], reduce
significativamente el dolor ms que el placebo en un ECA en 231
pacientes con dolor de la OA de rodilla [ 45 ], lo que indica que drigs que
se dirigen a la sensibilizacin central son eficaces en esta poblacin de
pacientes. En un reciente estudio de fenotipos en 48 pacientes con OA de
rodilla dolorosa y 24 controles emparejados por edad, los pacientes
haban reducido los umbrales de dolor a la presin tanto en la
articulacin y en las zonas remotas, y el aumento de suma temporal. Si
bien el grado de sensibilizacin correlaciona con el dolor, que no se
correlacion con los hallazgos radiolgicos, lo que lleva a la conclusin
de que la sensibilizacin central es un importante contribuyente al dolor
de la osteoartritis de rodilla [ 7 ]. En conjunto, estos datos sugieren que
curiosamente el dolor de la artrosis, una patologa perifrica, tiene un

importante componente central, y esto es claramente merecedor de ms

estudios para comprender su alcance, mecanismo y consecuencias
teraputicas.
Los trastornos temporomandibulares (TTM)

A diferencia de la OA, la fisiopatologa de este sndrome es mucho

menos conocido. Sin embargo, TMD se ha encontrado para ser asociado
con un aumento en la sensibilidad al dolor generalizado despus de la
contraccin isomtrica de los msculos orofaciales [ 166 ], y
generalizada bilateral mecnica [ 78 ] y trmica [ 175 ] se inform de la
sensibilidad al dolor en mujeres con miofascial en comparacin con
TMD controles emparejados por edad, lo que se interpret como una
sugerencia de la sensibilizacin central generalizada. Adems, un mayor
dolor referido se provoca desde los puntos de disparo ms frecuentes que
se encuentran en estos pacientes, que en los controles [ 77 ].
En cuanto a otros tipos de dolor facial, la alodinia mecnica es una
caracterstica importante de la inflamacin perirradicular (periodontitis
perirradicular) con umbral reducido tambin en los dientes contalateral
no inflamadas, lo que refleja la sensibilizacin central [ 132 ]. Despus
de una tercera evidencia de extraccin molar para la sensibilizacin
central puede ser detectado durante al menos una semana (una mayor
respuesta a pinchazo repetitivo intraoral y la estimulacin elctrica,
aftersensations y la hiperalgesia extraoral) [ 126 ].
La fibromialgia (FM)

Una de las primeras sugerencias de que los pacientes con fibromialgia

pueden haber generalizadas sensibilizacin central provino de un estudio
psicofsico que identific a la reduccin generalizada de los umbrales de
dolor trmico y mecnico, as como una mayor lser cerebral potenciales
evocados [ 90 ], un hallazgo replicado poco despus [ 156 ]. Otro estudio
temprano pequea utilizando ketamina, mostr un componente NMDAdependientes a la fibromialgia y sugiri que los puntos sensibles pueden
representar hiperalgesia secundaria debido a la sensibilizacin central
[ 209 ]. En apoyo de esta, Arendt-Nielsen y sus colegas se encuentran en
estudio pequeo que los pacientes con fibromialgia tenan umbrales de
presin ms bajos y una mayor suma temporal a la estimulacin

muscular, y que las inyecciones salinas hipertnicas intramusculares

provocaron un dolor ms duradero y ms extendido. En un estudio
relacionado, encontraron que el dolor referido, suma temporal,
hiperalgesia muscular y dolor muscular en pacientes con fibromialgia
fueron atenuadas por la ketamina [ 96 ]. En 2001 Staud y Precio iniciaron
una serie de estudios sobre la fibromialgia, que muestran el primer
sumacin temporal y despus de las sensaciones del dolor provocado por
estmulos trmicos cutneas repetitivas y estmulos mecnicos repetitivos
de los msculos [ 221 ]. En un segundo estudio encontraron que suma
temporal ocurri a las fuerzas sustancialmente ms bajas y en una menor
frecuencia de estimulacin en pacientes con fibromialgia que en los
sujetos de control, y que despus de sensaciones dolorosas fueron
mayores en amplitud y ms prolongada [ 215 ]. El dolor experimental
mejorada en los pacientes con fibromialgia ha demostrado contribuir a la
varianza de la clnica del dolor [ 220 ]. Estos investigadores mostraron
entonces que el mantenimiento del dolor inducido experimentalmente en
pacientes con fibromialgia requiere estimulacin significativamente
menos frecuente que en los controles normales, y concluyeron que este
aumento de la sensibilidad a las entradas de muy baja frecuencia
contribuye a la dolor persistente en estos pacientes [ 218 ]. Un estudio
posterior demostr que la suma temporal del dolor y su mantenimiento
era generalizada, y podra ser igualmente suscit de las manos o los pies,
lo que lleva a la conclusin de que la sensibilizacin central en estos
pacientes se generaliz en todo el neuroeje [ 219 ]. En un estudio de
fMRI entonces encontraron un estmulo y la activacin dependiente de la
frecuencia en varias regiones del cerebro en pacientes con fibromialgia y
controles, incluyendo ipsilateral y contralateral tlamo, el tlamo medial,
S1, S2 bilateral, nsula medio y posterior, corteza cingulada rostral y
mediados de anterior . Las temperaturas de estmulo necesarias para
evocar niveles equivalentes de la actividad cerebral eran, sin embargo,
significativamente menor en los pacientes con fibromialgia, lo que
sugiere que los mecanismos neuronales mejoradas en la fibromialgia no
son el resultado de la mejora selectiva en niveles corticales [ 216 ]. El
Staud y Grupo de precios entonces experimentos diseados para ver si la
sensibilizacin perifrica puede contribuir a la suma temporal mejorada
de dolor trmico en pacientes con fibromialgia y llegaron a la conclusin
de que no es as, sobre la base de los umbrales trmicos

[ 214 ].Recientemente se han encontrado utilizando inyecciones

anestsicas locales, sin embargo, que la entrada perifrica del msculo
parece ser importante en el mantenimiento de la sensibilizacin central
en pacientes con FM [ 217 ].Esto significara que la fibromialgia puede
tener contribuciones tanto perifricas como centrales, cuya extensin
puede variar de paciente a paciente. Ciertamente aferentes musculares
parecen tener una capacidad potente en preclnica [ 244 ] y los estudios
experimentales humanos [ 275 ] para inducir la sensibilizacin central.
Un estudio pruebas sensoriales cuantitativas en 85 pacientes con
fibromialgia y 40 controles emparejados encontr que los pacientes
haban alterado calor y umbrales fra y una reduccin de la tolerancia
para el dolor, as como un umbral del reflejo nociceptivo reducida, una
medida de la excitabilidad Central [ 65 ]. Este ltimo hallazgo era
suficientemente diferente de los controles que los autores sugieren que
podra ser utilizado como una medida de diagnstico de la
sensibilizacin central, la identificacin de pacientes para quienes las
drogas de accin central pueden ser particularmente beneficioso. Otros
estudios han confirmado el aumento de la sensibilidad generalizada en
pacientes con FM a la presin y los estmulos trmicos
[ 179 ]; [ 94 ; 173 ] y para la estimulacin elctrica de la piel y el
msculo, con una mejora de potenciales corticales evocados [ 66 ]. Los
datos parecen en general para apoyar un papel importante para la
sensibilizacin central en la generacin de los sntomas de la FM, y el
xito de los tratamientos de accin central, tales como pregabalina o
duloxetina en el tratamiento de estas condiciones, puede reflejar una
reduccin en la sensibilizacin central en estos pacientes.
Trastornos musculoesquelticos Varios

Dolor de cuello crnico resultante de latigazo cervical se asocia con

bajos umbrales de dolor en el tejido no lesionado [ 57 , 222 ]. La
inyeccin de anestsico local en los puntos gatillo miofasciales en estos
pacientes se traduce en un aumento inmediato en el rango de movimiento
y la elevacin de los umbrales de dolor a la presin, que se sinti a
reflexionar mantenimiento dinmico de la sensibilizacin central por
desencadenantes aferentes [ 85]. Los pacientes con sndrome de
compresin del hombro tambin muestran sensibilidad muscular

generalizada y un mayor nmero de puntos gatillo [ 105 ]. Una

generalizada (bilateral) mecnica hipersensibilidad dolor se observ en
los pacientes con epicondilalgia unilateral (codo de tenista) interpretado
como una indicacin de la sensibilizacin central, posible inducida por
un disparador perifrica [ 75 ]. Similar hiperalgesia generalizada de
tejido profundo tambin puede ser demostrada en pacientes con
enfermedad crnica que irradia el dolor lumbar con hernia de disco
intervertebral [ 173 ]. En conjunto, estos datos indican que diversos
trastornos musculoesquelticos se caracterizan por una propagacin de la
sensibilidad al dolor al tejido no lesionado profunda y que los insumos
perifricos de bajo nivel pueden mantener este.
Dolor de cabeza

El primer indicio de que los dolores de cabeza tienen un importante

componente mediado por la sensibilizacin central provino de un estudio
de los dolores de cabeza de tipo tensional espontneas que encontraron
que, incluso en ausencia de sensibilidad muscular pericranial dolor de
cabeza fue mayor en los pacientes en comparacin con los sujetos
control. Durante el dolor de cabeza, dolor muscular y aumenta el umbral
del dolor trmico disminuy en la regin temporal, pero se mantuvo
normal en la mano lo que fue interpretado como una indicacin de que
segmentaria sensibilizacin central contribuy al dolor en los pacientes
con frecuencia de la cefalea tensional [ 120]. Esto fue seguido por la
observacin de por Bernstein y sus colegas que alodinia cutnea
desarrollado en 79% de los pacientes durante los ataques de migraa en,
y algunas veces ms all del rea de dolor referido [ 36 - 37 ].Este
hallazgo se ha repetido en varios estudios desde entonces
[ 161 ; 135 ; 207 ; 52 ]. Mientras alodinia ceflica y extracephalic est
bien descrita, dolor de cuerpo espontneo y alodinia tambin ha sido
reportado como precedentes los ataques de migraa [ 56 ]. Laser evoc
los umbrales de dolor cutneas se reducen durante los ataques de migraa
y potenciales evocados corticales aumento [ 62 ]. No hay cambios en los
umbrales de dolor de calor se encuentran en crnica la cefalea tensional,
pero hay dolorimiento [ 63 , 80 ] y la hiperalgesia de los msculos del
hombro cuello [ 81 ]. Nociceptivo de entrada de los msculos ha sido
sugerido para contribuir a la induccin de la sensibilizacin central en la
cefalea tensional [ 79 ], tanto como ha sido sugerido para FM. En los

pacientes con cefalea en racimo el umbral del reflejo de flexin

nociceptivo se reduce en el lado sintomtico [ 191]. En un estudio de
poblacin en los dolores de cabeza primarios en 523 pacientes, la
evidencia de hipersensibilidad dolor se encontr en aquellos con dolor de
tipo tensional, con una mayor perturbacin en individuos con dolores de
cabeza crnicos o ms frecuentes, lo que implica que la sensibilizacin
central puede contribuir a la cronificacin del dolor de cabeza [ 30 ], algo
que se apoya en datos epidemiolgicos [ 31 ]. En un estudio prospectivo
longitudinal sobre si el aumento de la sensibilidad al dolor es una causa o
un efecto, un estudio en 100 personas encontr que los sujetos tenan
umbrales normales anteriores al desarrollo de dolor de cabeza, pero esta
disminucin en los que luego se desarroll crnica de tipo tensional
dolor de cabeza, lo que sugiere que la hipersensibilidad dolor es
consecuencia de los dolores de cabeza de tipo tensional frecuentes, y no
un predictor o factor de riesgo [ 32 ], un hallazgo interpretado como
muestra de que la sensibilizacin central juega un papel en la
cronificacin de los dolores de cabeza de tipo tensional. Curiosamente,
un estudio en pacientes con migraa crnica, ya sea crnica y cefalea
tensional, que se encuentra en ambas cohortes reducido umbral de
presin, pinchazo, abrir y cerrar, y el reflejo de flexin nociceptivo, as
como los ratios ms altos de cuerda [ 83 ], lo que posiblemente refleja un
comn papel para la sensibilizacin central en la cronificacin de
diferentes tipos de dolor de cabeza.
El dolor neuroptico

La primera demostracin de una posible contribucin de la

sensibilizacin central en el dolor neuroptico vino de un estudio
realizado por Campbell y sus colegas, quienes mostraron que un bloqueo
de la conduccin isqumica de las grandes fibras mielinizadas reduce
especficamente dinmico alodinia tctil [ 42 ], un hallazgo que pronto
fue replicado [ 140 ]. Dado que los estudios fenotpicos entonces
cuidadosos de condiciones como el sndrome del tnel carpiano se han
puesto de manifiesto una mayor sensibilidad bilateral y una extensin
extraterritorial de los sntomas en pacientes con atrapamiento del nervio
unilateral o individual, el apoyo a una contribucin de la sensibilizacin
central [ 61 ; 76 ; 82 ; 278 ]. Dolor Adems, reduce estableci ketamina
perifrico neuroptico [125 ] y crnico dolor de miembro fantasma [ 73 ]

que indica que actividad- curso y NMDA dependiente del receptor

plasticidad sinptica pueden contribuir a mantener el dolor
neuroptico. Que los antidepresivos tricclicos, inhibidores de la
recaptacin dual y canales de calcio alfa (2) ligandos -delta, todos los
frmacos de accin central que normalizan una mayor actividad neural,
son los actuales tratamientos de primera lnea para el dolor neuroptico
[ 72 ], refuerza la importancia del componente central de la dolor y su
idoneidad como un objetivo para el tratamiento.
El sndrome de dolor regional complejo (CRPS)

Una caracterstica destacada de CRPS1 crnica es tctil hiperestesia y

presin hiperalgesia [ 241 ], que puede ser registrado como mayor
activacin S1 por un neuromagnetometer [ 243 ]. Tambin hay
hiperalgesia trmica en pacientes CRPS1 agudas, que en el lado
ipsilateral a la miembro enfermo, puede tener un componente perifrica
debido a la inflamacin asptica en curso, pero la presencia de
hipersensibilidad contralateral en ausencia de cualquier cambio
inflamatorias apunta a una participacin de la SNC [ 108 ]. En un
pequeo ensayo controlado con placebo, aleatorizados ketamina
intravenosa redujo el dolor CRPS [ 200 ].
El dolor post-quirrgico

Este es un grupo muy heterogneo que comprende el dolor

postoperatorio agudo y dolor persistente de mltiples causas, incluyendo
dolor neuroptico inducido quirrgica [ 131 ; 1 ]. En la fase aguda, dolor
incisional se asocia con una hiperalgesia punteada secundario que es
sensible ketamina [ 223 ], sin diseminacin en la sensibilidad trmica
[ 143 ] que indica la induccin de la sensibilizacin central. Existe una
considerable controversia acerca de si el tratamiento preventivo dirigido
sensibilizacin central es superior al tratamiento postoperatorio en el
tratamiento, ya sea el dolor postoperatorio agudo o su transicin al dolor
crnico
[ 260 ; 68 ; 128 ; 60 ; 149 ; 70- 71 ; 102 ; 4 - 5 ; 54 ; 236 ]. Sorprendente
mente, a causa de numerosos problemas tcnicos relacionados con el
diseo, la realizacin y la interpretacin de esos estudios, este resulta ser
un tema difcil de resolver [ 167 ; 134 ].Este no es el lugar para revisar la
bibliografa completa sobre la analgesia preventiva, sin embargo, mi

visin personal de los datos disponibles es que parece que hay una
pequea seal para el pre-tratamiento analgsico postoperatorio frente en
algunos lugares, pero es probable que no generalmente clnicamente
relevante. Parece claramente importante, sin embargo, que los pacientes
tienen la analgesia completa establecido en la recuperacin de una
anestesia general o anestesia regional adecuada durante la ciruga, y que
esta se mantendr hasta que la curacin quirrgica est muy avanzada
[ 19 , 277 , 14 ]. El plan de tratamiento para controlar el dolor
postoperatorio potencialmente puede incluir frmacos con accin sobre
la sensibilizacin central, tales como la ketamina [ 184 ], la pregabalina
[ 162 ; 34 ], la gabapentina [ 202 ] y la duloxetina [ 106 ], que en el
nmero limitado de ensayos muestran actualmente disponibles alguna
eficacia, pero ms ECA son necesarios para evaluar su utilidad en el
tratamiento del dolor postoperatorio agudo o en la reduccin del riesgo
de desarrollar dolor crnico [ 59 ].
Dolor visceral hipersensibilidad Sndromes

Hipersensibilidad El dolor es una caracterstica de varios trastornos

comunes del tracto gastrointestinal, incluyendo sndrome del intestino
irritable, dolor de pecho no cardiaco y la pancreatitis crnica, que todos
parecen tener un componente central de la sensibilizacin. La mayora de
los pacientes con SII tienen tanto rectal y la hipersensibilidad somtica
[ 249 ]. Estimulacin repetitiva sigmoide en pacientes con SII induce
hiperalgesia rectal y remisin viscerosomatic [ 169 ]. Anestesia local
rectal reduce el dolor rectal y somtica en los pacientes del sndrome del
intestino irritable, el apoyo a la posibilidad de que la hiperalgesia visceral
e hiperalgesia cutnea secundaria en el sndrome del intestino irritable es
el resultado de la sensibilizacin central mantenida dinmicamente por la
entrada del GIT. Los pacientes con dolor torcico no cardiaco tienen
hipersensibilidad esofgica [ 195 ], con una tolerancia reducida a la
distensin repetida, el aumento de tamao de dolor referido y una mayor
propensin a mostrar hiperalgesia secundaria despus de la infusin de
cido en el esfago inferior [ 69], todo interpretado como un reflejo de la
consecuencia de la sensibilizacin central. La pancreatitis crnica se
asocia con hiperalgesia generalizada presin profunda [ 39 ; 174 ] y los
pacientes que se vea mayor grado y espacial medida hiperalgesia
secundaria provocada por la estimulacin repetitiva experimental, lo que

sugiere una mayor sensibilizacin central [ 67 ], que se reduce por un

denervacin esplcnica toracoscpica [ 38 ], lo que puede reflejar esa
entrada visceral del pncreas mantiene la sensibilizacin central.
En el tracto urolgico, hipersensibilidad dolor es una caracterstica de la
cistitis intersticial, prostatitis crnica, endometriosis, y la vulvodinia,
condiciones cuya fisiopatologa y etiologa es, sin embargo, poco
conocida. Aunque la sensibilizacin central ha sido la hiptesis de
contribuir [ 137 ], no la cantidad de datos est disponible y se han
realizado pocos estudios. Los hombres con prostatitis crnica han
aumentado a pesar de la sensibilidad al dolor en el perin [ 276 ; 239 ],
mientras que las mujeres con vulvodinia tienen una mayor alodinia
capsaicina mensaje y hiperalgesia secundaria en comparacin con los
controles [ 84 ].
Co-morbilidad de las condiciones de dolor que se caracteriza por
hipersensibilidad dolor

El dolor puede ser definido como nociceptivo cuando se genera por

estmulos nocivos, inflamatorias cuando se produce por lesin de los
tejidos y / o activacin de clulas inmunes, y neuroptico , cuando se
debe a una lesin del sistema nervioso. Qu hay de condiciones de dolor
sin embargo, donde no hay estmulo nocivo, inflamacin o dao en el
sistema nervioso? Hay varios sndromes comunes que se presentan con
hipersensibilidad dolor, pero ningn factor etiolgico claro, es decir, se
consideran "inexplicable" y que en realidad podra no reflejar la
patologa perifrica, pero una disfuncin primaria del sistema
nervioso. Estos incluyen fibromialgia, dolor de cabeza de tipo tensional,
enfermedad de la articulacin temporomandibular y sndrome del
intestino irritable, todos los cuales pueden tener una contribucin
especfica a su fenotipo por la sensibilizacin central, como se detall
anteriormente. Si una mayor sensibilidad del sistema nervioso central o
una mayor propensin a desarrollar la sensibilizacin central es una
caracterstica comn de estos sndromes, uno esperara que puede haber
aumento de co-ocurrencia o la comorbilidad de las diferentes
condiciones. Tambin es posible que una mayor capacidad para producir
o mantener la sensibilizacin central es el defecto primario en algunos de
estos sndromes.

En un estudio sobre casi 4.000 gemelos de la comorbilidad de la fatiga

crnica, dolor de espalda, sndrome del intestino irritable, cefalea
tensional crnica, enfermedad de la articulacin temporomandibular, la
depresin mayor, ataques de pnico y el trastorno de estrs posttraumtico, no se encontraron asociaciones que super con creces los
esperados por casualidad, y la conclusin fue que estas condiciones
comparten una etiologa comn [ 199 ].Otro gran estudio epidemiolgico
en 44.000 personas, incluidos los gemelos de comorbilidad con dolor
crnico generalizado, que se encuentra co-ocurrencia de fatiga crnica,
dolor en las articulaciones, sntomas depresivos, y el sndrome del
intestino irritable, lo que lleva a la conclusin de que las asociaciones
entre el dolor crnico generalizado y sus comorbilidades pueden incluir
factores genticos [ 127 ]. Sin embargo, otro estudio sobre 2.299
individuos por cuatro sndromes inexplicables; dolor crnico
generalizado, dolor orofacial crnico, intestino irritable y la fatiga
crnica, encontraron una vez ms que la aparicin de mltiples
sndromes fue mayor de lo esperado por casualidad [ 2 ]. Estos hallazgos
epidemiolgicos sugieren fuertemente que puede haber una base
mecnica comn para estas diversas condiciones, y que puede tener un
componente hereditario.
Estudios ms pequeos han encontrado comorbilidad entre la
fibromialgia y las siguientes condiciones: la migraa en las mujeres pero
no en los hombres [ 111 ], cefalea primaria [ 64 ], los sntomas de fatiga
crnica [ 89 ], el lupus eritematoso sistmico [ 213 ], el sndrome del
intestino irritable [ 144 ], reumatoide artritis [ 183 ], el sndrome
premenstrual [ 3 ], urticaria crnica [ 235 ] y el sndrome de dolor
miofascial cervical [ 40 ]. La comorbilidad se ha demostrado tambin
para el dolor de espalda y los trastornos temporomandibulares [ 248 ], la
migraa y los trastornos temporomandibulares [ 91 ], el sndrome del
intestino irritable y la dispepsia funcional, la fibromialgia y el dolor
plvico crnico [ 185 ], y, finalmente, entre la migraa y el sndrome del
intestino irritable, fatiga crnica y la fibromialgia [ 232 ]. Tambin hay
un solapamiento entre los trastornos urolgicos como dolor plvico
crnico, la cistitis intersticial, sndrome de vejiga dolorosa, prostatitis
crnica y la vulvodinia con la fibromialgia, fatiga crnica, trastornos
temporomandibulares y sndrome del intestino irritable [ 187 ], y ms

especficamente entre la vulvodinia, la fibromialgia y del intestino

irritable sndrome [ 10 ].
La conclusin abrumadora de estos diversos estudios epidemiolgicos es
que la hipersensibilidad dolor crnico en ausencia de inflamacin o dao
a los nervios en los resultados aparentemente fenotpicamente diferentes
sndromes dependiendo del tejido / rganos afectados. Sin embargo, la
similitud global de los cambios de sensibilidad puede reflejar una
contribucin comn de la sensibilizacin central, y esto puede explicar la
inesperadamente alta tasa de comorbilidad de las aparentemente
diferentes sndromes diferentes. Para probar si efectivamente
existensndromes sensibilizacin central, vamos a necesitar un
conjunto claro de criterios de diagnstico y biomarcadores para el
fenmeno. Si esta hiptesis es correcta, las consecuencias pueden ser que
las estrategias de tratamiento dirigidas a la normalizacin de la
hiperexcitabilidad en el SNC pueden tener una eficacia compartida por
las diferentes manifestaciones del sndrome de sensibilizacin central.
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Conclusiones
El dolor clnico no es simplemente la consecuencia de un "encendido"
del "sistema del dolor" en la periferia por una patologa en particular,
sino que refleja en un grado considerable, el estado de excitabilidad de
los circuitos centrales nociceptivo. La induccin de los aumentos
dependientes de la actividad en la funcin sinptica en estos circuitos,
provocada y mantenida por entradas nociceptoras dinmicos, cambia la
sensibilidad del sistema de tal manera que los insumos normalmente
inocuos pueden activarlo y las respuestas perceptuales a insumos nocivos
son exageradas, prolongada y propagacin del dolor ampliamente. Estos
cambios sensoriales son la manifestacin de la sensibilizacin central y
extensa medicina experimental y la investigacin clnica en los ltimos
veinte aos, han revelado a ser un componente importante de la
hipersensibilidad dolor presentan muchos pacientes. Si bien se han hecho
progresos considerables en las burlas de los mecanismos celulares y
moleculares responsables [ 148 ], queda mucho an por aprender, sobre
todo que los contribuyentes genticos y ambientales aumentan el riesgo
de desarrollar la sensibilizacin central en sistemas particulares,

exactamente lo que desencadena y mantiene el fenmeno , y lo que es

responsable en algunos individuos para su persistencia. Sin embargo, la
identificacin de la contribucin de la sensibilizacin central a muchos
"inexplicables" condiciones de dolor clnico ha proporcionado tanto una
explicacin mecanicista, y ofreci una diana teraputica.