Cirrose biliar primria

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Realizao:

SOCIEDADE BRASILEIRA
DE HEPATOLOGIA

FEDERAO BRASILEIRA DE
GASTROENTEROLOGIA

Editorial
A Sociedade Brasileira de Hepatologia tem como um de
seus objetivos primordiais a promoo de Educao Mdica
Continuada de elevada qualidade cientfica. Neste projeto
ela se prope a faz-lo atravs de discusso de casos
clnicos, entrevistas e revises de atualizao sobre temas
fundamentais em Hepatologia, abordados por renomados
especialistas da rea.
A Zambon participa desta iniciativa, levando classe
mdica a melhor mensagem tcnico-cientfica, com o apoio
da Sociedade Brasileira de Hepatologia.
Nesta edio o mdico ter a oportunidade de atualizar seus
conhecimentos atravs da informao mais precisa e atual
sobre um importante problema: Cirrose biliar primria.
Angelo Alves de Mattos

Presidente

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SOCIEDADE BRASILEIRA
DE HEPATOLOGIA

Cortesia:

Atha Comunicao e Editora e-mail: 1atha@uol.com.br

Criao e Coordenao editorial

FEDERAO BRASILEIRA DE
GASTROENTEROLOGIA

Cirrose biliar primria

Rosngela Teixeira
Professora Associada do Departamento de Clnica Mdica da Faculdade de Medicina da
UFMG. Coordenadora do Ambulatrio de Hepatites Virais do Instituto Alfa de Gastroenterologia
do Hospital das Clnicas da UFMG. Mestre e Doutora em Medicina Tropical. Ps-doutora em
Hepatologia pelo Royal Free Hospital School of Medicine (Londres) e Mount Sinai Hospital
(Nova York).

Introduo
A primeira descrio da cirrose biliar primria (CBP) como
doena colesttica crnica, lentamente progressiva, de
etiologia autoimune, foi feita em 1951 por ADDISON e de
pacientes no apresentar a cirrose como evento final.

Epidemiologia
So escassos, na literatura, os estudos de prevalncia de
base populacional da CBP em razo da relativa baixa prevalncia dessa doena. Assim, as publicaes apresentam
fatores limitantes importantes que impedem compar-los,
como a descrio da prevalncia de casos em regies especficas, a heterogeneidade metodolgica e, principalmente, a falta de padronizao dos critrios diagnsticos. At o
final da dcada de 80, reportava-se incidncia de CBP entre 0,6 a 13,7 e prevalncia entre 23 e 128 por milho de
habitantes. A partir da dcada de 90, taxas maiores foram
observadas, como a incidncia anual de 11 a 32 casos por
milho de habitantes, no Reino Unido, e de mais de 200
casos por milho de habitantes, em toda Europa.3
A tendncia ao diagnstico mais precoce da CBP nos ltimos anos, atribuda difuso do conhecimento mdico, e
maior disponibilidade de testes diagnsticos, so provveis
explicaes para o aumento relativo da incidncia dessa
doena. Contudo, pode-se supor que h, de fato, aumento
absoluto de incidncia, uma vez que no h variao significativa na mdia de idade dos pacientes ao diagnstico.3
fato irrefutvel a expressiva maior prevalncia de CBP em
mulheres, na proporo de nove para cada homem, com
acometimento principal na quinta dcada de vida. Pouco se
conhece a respeito da influncia da raa ou etnia na epidemiologia dessa doena.3

Etiopatogenia
H evidncias contundentes da participao de fatores
genticos e ambientais na etiopatogenia dessa doena.4 A
influncia de infeces bacterianas na gnese da CBP ,
ainda, controversa. Mais recentemente, o isolamento de
um retrovrus humano de portadores de CBP, capaz de desencadear um fentipo especfico da CBP com expresso

aberrante do componente E2 do complexo piruvato desidrogenase E2 (PDC-E2),5 sugere fortemente a participao

de um vrus na patogenia da CBP.
Os colangicitos tambm foram implicados na patogenia
da CBP por meio da expresso de molculas de adeso em
sua superfcie e por sua atuao como molculas apresentadoras de antgenos.6 Alm disso, clulas apoptticas so
fagocitadas pelos colangicitos e podem tornar-se fonte de
autoantgenos. As imunoglobulinas de classe A (IgAs) apresentam especificidade para o complexo mitocondrial PDCE2 e so denominadas anticorpo antimitocondrial (AMA).
Essas IgAs-AMA so altamente especficas para CBP, sendo detectadas nos fluidos corporais em quase 100% dos
pacientes.7 Seu papel na patognese da CBP incerto, uma
vez que no h correlao entre os nveis dessas imunoglobulinas e os diversos estgios clnicos da doena.
O anticorpo antinuclear (ANA) com especificidade para
glicoprotenas dos poros da membrana nuclear (gp210 e
p62) e para o receptor B da laminina pode ser detectado
em cerca de 30% dos pacientes AMA negativos e tem correlao com a gravidade e a progresso da doena.7
Linfcitos T CD4+ e CD8+ tambm esto envolvidos na patognese da CBP, considerando que a infiltrao autorreativa
de clulas T no fgado e nos espaos periductulares constitui uma das principais caractersticas da doena.4

Diagnstico laboratorial
A trade diagnstica clssica composta pela presena
dos autoanticorpos AMA e ANA, das leses dos ductos biliares e de testes bioqumicos, como a elevao de fosfatase alcalina (FA) e de gama-glutamiltranspeptidase (GGT).2 O
diagnstico provvel quando esto presentes pelo menos
dois desses critrios.2,3 Em cerca de 10% dos casos, em
que o AMA negativo, a correlao com a histologia heptica e com os mtodos de imagem, como a colangiografia,
auxiliam no diagnstico. H discreta elevao das aminotransferases (ALT e AST).2
O padro da imunofluorescncia do ANA, especificamente
o anticentrmero, o nuclear pontilhado contra a frao microssomal de fgado/rim e os anticorpos contra as prote-

nas do envelope nuclear, reforam o diagnstico de CBP,

particularmente na ausncia de AMA. Trombocitopenia,
leucopenia e anemia podem ser observadas nos pacientes
com hipertenso portal e hiperesplenismo.
O colesterol srico eleva-se em pelo menos 50% dos pacientes, podendo alcanar nveis de 1000 mg/dL em pacientes com xantelasma.

So quatro estgios histolgicos que caracterizam a CBP:2

(1) inflamao restrita s trades portais; (2) inflamao
que se estende alm dos tratos portais para o parnquima
intralobular, com reduo numrica dos ductos biliares
normais; (3) septos fibrosos ligando tratos portais adjacentes; e (4) cirrose.

Mtodos de imagem

Histologia heptica
A alterao histopatolgica tpica da CBP a colangite
crnica no supurativa e destrutiva, que envolve os ductos
biliares interlobulares de 40-80m de dimetro associada
presena de infiltrado inflamatrio portal com reduo
de ductos biliares2 (Figura 1).

Figura 1 - Cirrose Biliar Primria: ducto biliar interlobular circummarginado e permeado por infiltrado inflamatrio de mononucleares,
com destruio parcial do epitlio (H&E, x100). Acervo dos Profs.
Lcia P. Fonseca e Nivaldo H. Toppa Faculdade de Medicina da
UFMG.

Os mtodos de imagem no so necessrios para confirmar o diagnstico de CBP nos pacientes em que se detecta a presena de AMA. No entanto, nos casos em que
a pesquisa dos anticorpos negativa e o quadro clnico
sugestivo de CBP, imprescindvel o estudo das vias biliares atravs da colangiopancreatografia por ressonncia
magntica ou por via endoscpica.2 Esses exames so
importantes, ainda, para excluir a colangite esclerosante
primria. A linfadenomegalia, embora inespecfica, pode
ser observada em cerca de 80% dos pacientes com CBP.
Depois de instalada a cirrose e suas complicaes, os mtodos de imagem tm pouca contribuio para o diagnstico de CBP.
O algoritmo empregado para o diagnstico da CBP, adaptado de KUMAGI e HEATHCOTE (2008),2 apresentado na
Figura 2.

Manifestaes clnicas
Doena assintomtica
Em geral, os pacientes so assintomticos por anos ou
mesmo dcadas e no so conhecidos os indicativos do
aparecimento dos sintomas. No h correlao entre
sintomas e gravidade da doena heptica.2 Na prtica, os

Fosfatase alcalina aumentada

Figura 2 - Algoritmo empregado para o diagnstico da CBP. Adaptado de Kumagi T e Heathcote J. Orphanet J
Rare Dis 2008; 23: 1.

pacientes assintomticos so diagnosticados quando se

detectam, em exames de rotina, elevaes de FA ou GGT8
ou em investigaes clnicas de causas de hepatomegalia
ou esplenomegalia. tambm frequente o diagnstico de
CBP nos familiares de portadores de CBP.

Doena sintomtica
O sintoma mais caracterstico da CBP o prurido cutneo,
presente em cerca de 50% dos pacientes ao diagnstico.8
Em geral, ele precede em meses ou at em anos a ictercia
e pode melhorar com a progresso da doena. Acomete
toda a superfcie corprea, especialmente as palmas das
mos e plantas dos ps. Costuma ser menos grave no vero e piorar ao anoitecer.2,8 A ictercia ocorre nos estgios
mais avanados da doena.12 Atualmente, a ictercia est
presente em menos de 5% dos pacientes no momento do
diagnstico.8
A fadiga um sintoma muito frequente na CBP, em cerca de 80% dos pacientes. No se correlaciona com idade,
durao e gravidade da hepatopatia.8 Recentemente, sintomas de disfuno autonmica, como tonturas, hipotenso
postural e insnia, foram observados em pacientes com
CBP. Cerca de 10% dos pacientes queixam-se de dor vaga
ou desconforto no quadrante superior direito.8
Outras manifestaes tpicas da CBP incluem hiperpigmentao cutnea, xantelasmas e xantomas em conseqncia
das alteraes metablicas do colesterol. Leses cutneas
prprias do ato de coar e a hiperpigmentao secundria
a depsitos de melanina so comuns nas fases avanadas
da doena.
Com a progresso da CBP, surgem perda de peso, desnutrio, esteatorreia e osteoporose, associadas m absoro de vitaminas lipossolveis.9 Complicaes graves,
como a cegueira, so, atualmente, excepcionais.
A ascite e varizes esofagogstricas foram relatadas em
5% a 7% dos pacientes.8 O mecanismo de carcinognese
heptica na CBP no completamente esclarecido e especula-se que a maior frequncia do CHC na CBP pode ter
relao com a maior sobrevida atual desses pacientes.3

Doenas associadas
Diversas doenas autoimunes podem associar-se CBP
em cerca de 70% dos pacientes.9 Entre elas, destacamse a esclerodermia, a sndrome de Sjgren e a sndrome
de CREST (calcinose, fenmeno de Raynaud, dismotilidade
esofagiana, esclerodactilia, telangectasia).

Tratamento dos sintomas e complicaes

A fadiga um sintoma inespecfico. Na prtica, avaliado
por mtodos quantitativos indiretos e nenhum medicamento tem sido eficaz em alivi-lo.9
A manifestao clnica do prurido bastante varivel, sugerindo a influncia de fatores subjetivos de difcil quantificao na prtica clnica.10 A heterogeneidade das drogas utilizadas para alivi-lo pode refletir as dificuldades do
tratamento desse sintoma. Estudos clnicos controlados
no demonstram a melhora do prurido com o uso do cido
ursodesoxiclico (UDCA).

Contudo, a menor freqncia da doena sintomtica nas

ltimas duas dcadas, perodo em que o UDCA tem sido
mais amplamente utilizado, pode sugerir possvel benefcio
do UDCA no seu alvio.10
A colestiramina, uma resina de troca inica de uso oral,tem
sido a base do tratamento do prurido na colestase. A
dose inicial de 4 gramas/dia, podendo ser aumentada
at 16 gramas/dia, e deve ser administrada antes das
refeies.11 Age poucos dias aps o incio do tratamento,
mas ineficaz em cerca de 10% a 20% dos pacientes.
Seus efeitos colaterais so principalmente disppticos,
diarreia ou constipao, podendo diminuir a aderncia ao
tratamento.9
A rifampicina amplamente conhecida por aliviar o prurido na colestase. Seu mecanismo de ao sobre o prurido
permanece desconhecido, porm, acredita-se que altere a
composio do cido biliar e estimule o sistema de transporte hepatobiliar.12 A combinao de rifampicina e UDCA
potencialmente benfica, mas no h estudos conclusivos a este respeito.
Alguns autores sugerem o emprego dos antagonistas
opioides, por via intravenosa ou oral, para aliviar o prurido.
Trs drogas tem sido utilizadas: a naloxona, a naltrexona e
o nalmefeno. Estas substncias, de comprovada ao antipruriginosa, podem causar sintomas de abstinncia aps a
suspenso, o que pode limitar o seu uso.11
A participao do sistema serotoninrgico na mediao
da nocicepo parece ser o ideal no uso de drogas que
atuam neste sistema. Assim, a sertralina, um inibidor da
recaptao de serotonina, pode aliviar o prurido.13 Da
mesma forma, observaes no controladas sugerem
possveis efeitos benficos do dronabinol, um canabinoide
receptor B1, no alvio do prurido, pela sua atuao no sistema canabiodrgico que tambm tem papel mediador na
nocicepo.11
Em alguns pacientes, o prurido compromete seriamente a
qualidade de vida, a despeito de tentativas de alvio farmacolgico, podendo levar a distrbios do sono e depresso
grave e justificar o transplante heptico.2
A osteomalcia pode ser corrigida pela suplementao
parenteral de vitamina D (vitamina D3, 100.000 UI mensalmente, por via intramuscular). A suplementao com
carbonato de clcio (1g/dia) tem sido amplamente recomendada com base nas consideraes fisiopatolgicas e
em informaes indiretas oriundas da experincia com a
osteoporose ps-menopausa. Os benefcios da terapia de
reposio hormonal so controversos. Alguns autores
so favorveis, embora os resultados satisfatrios sejam
contestados por outros.14,15 H evidncias das vantagens
do emprego do alendronato para este fim,17 enquanto a
calcitonina isolada no tem eficcia garantida e o UDCA
no apresenta efeito especfico no tratamento da perda
ssea.
O tratamento da hiperlipidemia associada CBP questionvel, j que a maior concentrao de colesterol que
ocorre na colestase no aumenta o risco de aterosclerose.
Assim, o tratamento est indicado quando h concomitante hiperlipidemia familiar ou de origem nutricional. Estudos

pilotos demonstraram as vantagens da sinvastatina e da

atorvastatina na reduo do colesterol srico em pacientes
com CBP.18,19
A m absoro de lpides, com consequente esteatorreia
e perda de peso, ocorre nos casos de CBP avanada com
colestase grave. Nessas situaes, est indicada a reduo
de 40 mg da gordura da dieta e reposio lipdica atravs
da administrao de triglicerdeos de cadeia mdia.
A suplementao preventiva de vitamina D aconselhvel
nos casos em que h alteraes significativas nos marcadores bioqumicos de colestase. A reposio de vitamina K por
via parenteral est indicada se houver aumento do tempo
de protrombina.9

com resposta bioqumica tm maior sobrevida em geral e

livre de transplante.2,20 A sua interrupo reverte a melhora
bioqumica, advertindo que o seu uso poder ser duradouro
e indefinido.
O tratamento combinado com Sulindac, uma droga no esteride anti-inflamatria, parece beneficiar pacientes com
resposta incompleta ao UDCA,11 mas so necessrios estudos adicionais para confirmar os resultados preliminares.
O cido norurdeoxiclico (norUDCA), um homlogo C23
(C24-nor) do UDCA, uma nova droga promissora atualmente investigada em estudos experimentais e em voluntrios humanos.20

Tratamento especfico
cido ursodesoxiclico

Os imunossupressores e agentes biolgicos no oferecem

benefcios no tratamento da CBP somado s limitaes de
seus efeitos colaterais e toxicidade.20 Alguns estudos sugerem que o tratamento combinado de imunossupressor mais
UDCA superior ao UDCA em monoterapia, contudo,as
informaes disponveis so insuficientes para garantir os
benefcios dessa combinao.

O UDCA um cido biliar hidroflico natural com propriedades menos hepatotxicas do que os cidos biliares endgenos que tem sido amplamente utilizado, na atualidade, no
tratamento da CBP. Seu mecanismo de ao no completamente conhecido, mas sabe-se que tem diversas funes
relacionadas, como a expanso do total de cidos biliares
hidroflicos, aes colertica direta e anti-inflamatria, alm
de efeitos antiapoptticos sobre o epitlio heptico.20
Aps a administrao oral, o UDCA pode reduzir a absoro
ileal de cidos biliares endgenos atravs de inibio competitiva no nvel do leo terminal.20 A dose tima segura e de
maior relao custo/efetividade a de 13 a 15 mg/kg por
dia, em uma ou duas tomadas dirias. H melhora da funo heptica com o uso prolongado, incluindo a diminuio
de bilirrubinas e outros marcadores de colestase.20
O UDCA uma droga segura e apresenta poucos efeitos
colaterais. Cerca de 30% dos pacientes tm resposta completa ao tratamento, com normalizao bioqumica e melhora ou estabilizao das leses histolgicas.20 Pacientes

Agentes imunossupressores e biolgicos

Novas possibilidades teraputicas: o futuro

do tratamento da cirrose biliar primria
A identificao de um beta-retrovrus associado ao desenvolvimento da CBP5 despertou grande interesse de cientistas dedicados investigao de novos tratamentos dessa
doena. Diversos estudos randomizados foram conduzidos
com a lamivudina isolada21 ou combinada com a zidovudina.22 A reverso da doena biliar com o tratamento combinado de antirretrovirais obtida nos resultados preliminares
garante a continuidade das investigaes. Esta nova modalidade de tratamento pode ser uma esperana, em um futuro prximo, para modificar o limitado cenrio teraputico
atual da CBP.

Referncias Bibliogrficas
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Estudo comentado
Joo Luiz Pereira
Chefe do Setor de Gastroenterologia e Hepatologia
Hospital Geral de Bonsucesso Ministrio da Sade RJ

Biochemical Response to Ursodeoxycholic Acid and Long-Term

Prognosis in Primary Biliary Cirrhosis.
Christophe Corpechot, Ludovico Abenavoli, Nabila Rabahi, Yves Chrtien, Tony Andrani, Catherine Johanet, Olivier Chazouillres e Raoul Poupon. Biochemical Response to Ursodeoxycholic Acid and Long-Term Prognosis in Primary Biliary Cirrhosis.
Hepatology 2008; 48:871-877.
A Cirrose Biliar Primria (CBP) uma doena colesttica crnica
caracterizada pela destruio granulomatosa dos dutos biliares
interlobulares por provvel mecanismo autoimune. A leso
progride com fibrose, inicialmente periportal, posteriormente
fibrose septal e finalmente segue para o estgio de cirrose, com
formao de ndulos regenerativos circundados por fibrose e
ductopenia.
O cido ursodesoxiclico (AUDC) atualmente o nico medicamento
aprovado pelo FDA para o tratamento da cirrose biliar primria.
Com o tratamento de longo prazo (dose 13-15 mg/kg/dia),
observa-se melhora tanto dos parmetros bioqumicos quanto
dos imunolgicos, no obstante seja de maneira varivel. Da
mesma forma, o AUDC induz melhoras histolgicas e retarda
a progresso da doena, particularmente se a teraputica
instituda nos estgios iniciais da CBP, sendo controversa sua
eficcia na doena avanada.
Tem sido demonstrada a correlao entre a resposta bioqumica
ao tratamento com AUDC e a evoluo da doena. Neste sentido,
um estudo recente de Barcelona (Gastroenterology 2006; 130:
715-20) verificou que a sobrevida dos pacientes aps um ano de
tratamento com AUDC, nos quais a fosfatase alcalina diminuiu
40% ou mais dos nveis basais, foi semelhante ao da populaocontrole.
No presente trabalho, os autores se propuseram a: 1- determinar
o melhor critrio bioqumico de resposta ao AUDC que permitisse
predizer a sobrevida dos pacientes com CBP; 2- avaliar o critrio
de Barcelona como ndice prognstico; 3- determinar se a
necessidade de avaliao histolgica poder ser reduzida, com
a utilizao de critrios bioqumicos de resposta ao AUDC.
Foram includos 292 pacientes, com CBP comprovada por
critrios sorolgicos e histolgicos. Destes, 125 (43%)
apresentavam estdio histolgico III ou IV e 145 (49%) com
hepatite de interface. O AUDC foi utilizado na dose de 13 a 15
mg/kg/dia, e parmetros bioqumicos comparados com os do
incio e aps um ano de tratamento. Os pacientes foram tratados
por um perodo mdio de 6,1 4,3 anos (mediana 5,3 anos;
limites, 1,0-21,5 anos). No total 53 pacientes faleceram (n=28)
ou foram submetidos a transplante heptico (n=25). A sobrevida
global foi de 94% aos 5 anos e 85% aos 10 anos. A sobrevida
sem transplante foi significativamente inferior ao da populaocontrole, mas superior prevista pelo modelo da Clnica Mayo (o
modelo estima a probabilidade de sobrevida em pacientes com
CBP sem tratamento, e o clculo automtico pode ser acessado
em: http://www.mayoclinic.org/gi-rst/mayomodel1.html), indicando o efeito benfico do tratamento com AUDC.
Aps um ano de tratamento, os autores avaliaram a eficcia de
vrias combinaes dos nveis da bilirrubina total (BT), fosfatase
alcalina (FA) e aspartato aminotransferase (AST) que pudessem
predizer o prognstico dos pacientes com CBP e a resposta ao
tratamento.

A com melhor acurcia discriminatria para identificar os

pacientes, de acordo com risco de bito ou transplante, foi obtida
com os seguintes resultados: FA < 3 vezes o limite superior de
normalidade (LSN), AST < 2 LSN e BT 1 mg/dL.
Um total de 179 pacientes (61%) respondeu ao tratamento, de
acordo com esta definio. Os pacientes que alcanaram este
conjunto de resultados (respondedores) tiveram uma sobrevida
de 10 anos livre de transplante de 90%, comparada com 51%
daqueles que no obtiveram estes resultados (no respondedores).
O risco de bito ou transplante foi reduzido em 60% nos
respondedores, quando comparados com os no respondedores.
A sobrevida livre de transplante dos respondedores foi semelhante
ao da populao-controle. A sobrevida dos no respondedores
no foi diferente daquela prevista pelo modelo da Clnica Mayo.
Utilizando-se o critrio de Barcelona, 189 pacientes (65%)
responderam ao tratamento. A sobrevida livre de transplante
aos 10 anos foi de 79% nos respondedores e de 63% nos
no respondedores, com reduo de 30% no risco de bito ou
transplante nos respondedores. A sobrevida livre de transplante
nos respondedores, por este critrio, foi significativamente
inferior ao da populao-controle, e a dos no respondedores no
foi diferente da esperada pelo modelo da Clnica Mayo. Podendose inferir, por este estudo, que o critrio de resposta proposto
se mostrou superior ao critrio de Barcelona, como ndice
prognstico dos doentes com CBP.
Numa anlise multivariada, quatro variveis permaneceram como
fatores preditivos independentes de bito ou transplante: BT > 1
mg/dL (RR 1,7), estdio histolgico III ou IV (RR 1,5), hepatite
de interface (RR 1,9), no momento da incluso, e no resposta
bioqumica ao AUDC (RR 2,3).
Os pacientes com pior resposta bioqumica foram aqueles
com alteraes bioqumicas ou histolgicas mais intensas ao
incio do tratamento. No entanto, os autores enfatizam que a
resposta bioqumica foi obtida em aproximadamente 40% dos
pacientes com estdios avanados da doena e que 15% dos
no respondedores apresentavam estdios iniciais da doena.
Em concluso, o modelo apresentado pelos autores franceses,
que podemos chamar de critrios de Paris, identificou os
pacientes com CBP que se beneficiam do tratamento com AUDC
e que passam a apresentar excelente prognstico. Os pacientes
respondedores, definidos pelos valores de trs variveis
laboratoriais ao final de um ano de tratamento: FA < 3 x LSN,
AST < 2 x LSN e BT 1 mg/dL, apresentaram sobrevida sem
transplante semelhante ao da populao-controle. A sobrevida
dos no respondedores, com qualquer estdio de doena, foi
idntica esperada dos no tratados (utilizando-se o modelo da
Clnica Mayo), indicando a ineficcia do tratamento com AUDC
neste grupo de pacientes e a necessidade de novas alternativas
teraputicas.

202628 - Ursacol/sbhfasc11/abr09