UNIVERSIDAD TCNICA DE MANAB

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

CARRERA DE MEDICINA
CUARTO NIVEL - PARALELO D

ANATOMA PATOLGICA
TEMA DE EXPOSICIN:

RENOVACIN Y REPARACIN TISULAR

INTEGRANTES.

Cedeo Cedeo Narcisa Mabel

Giler Bardellini Cinthya Alexandra
Mantuano Ibarra Karen Yomaira
Medranda Cevallos Gema Melissa
Mero Rivadeneira Roberto Alexander
Moreira Bravo Jael
Moreira Vera Fanny
Murillo Mera Andrea Monserrate
Ponce Roldn Mara Fernanda
Ruiz Navarrete Ivn Fernando
Snchez Campozano Vielka Tatiana
Tates Velsquez Sully Mercedes
Velasco Bravo Jeniffer Scarlett
Vergara Macas Cristhian Ramiro
Vinces Bravo Janehira Elizabeth
Vinces Cevallos Gema Elizabeth

Docente:
Dr. JOHNNY TORRES PARRALES

Fecha:
27/06/2014

RENOVACIN, REPARACIN Y REGENERACIN

TISULAR
Las lesiones de las clulas y los tejidos activan una serie de
acontecimientos que contienen el dao inicial del proceso de
cicatrizacin. Este proceso se puede separar en forma amplia en
regeneracin y reparacin.
La regeneracin permite la recuperacin completa del daado o
lesionado, mientras que la reparacin puede recuperar alguna de sus
estructuras originales, pero puede producir alteraciones estructurales.
En los tejidos sanos, la cicatrizacin, en forma de regeneracin o
reparacin se produce prcticamente en forma tras cualquier agresin
que produzca destruccin del tejido y resulta esencial para que el
organismo sobreviva.
Recuperacin alude a la proliferacin de clulas y tejidos para remplazar
las estructuras perdidas, como el crecimiento de un miembro amputado
en un anfibio. En los mamferos, los rganos y tejidos complejos no salen
regenerar tras la lesin este trmino se emplea para procesos como el
crecimiento del hgado tras una reseccin parcial o necrosis, aunque
procesos corresponden a un crecimiento compensador ms que a una
verdadera regeneracin. Los tejidos con una elevada capacidad
proliferativa, como el sistema hematopoytico y los epitelios de la piel o
el tubo digestivo, se renuevan de forma constante y pueden regenerar
tras una agresin siempre que sus clulas madres no se destruyan.
La reparacin suele incluir combinacin de regeneracin y formacin de
cicatriz mediante el depsito de colgeno. La contribucin relativa de la
cicatrizacin y la regeneracin en la reparacin tisular depende de la
capacidad del tejido de regenerarse y de la exencin de la lesin. Por
ejemplo, una herida cutnea y superficial se cicatriza mediante la
regeneracin del epitelio de superficie. Sin embargo, como se comenta
despus, la formacin de cicatrices es el tipo de curacin predominante
cuando una lesin daa la trama de la matriz extracelular (MEC).
La inflamacin crnica asociada a lesiones persistente tambin estimula
la formacin de cicatrices por la produccin local de factores de
crecimiento y citosinas que inducen la proliferacin de fibroblastos y

sntesis de colgeno. El termino Fibrosis alude el deposito extenso de

colgeno que se produce en estas circunstancias. Los componentes de la
MEC resultan esenciales para la curacin de las heridas, porque aportan
un soporte para la migracin celular, mantienen la polaridad correcta de
las clulas durante el reensanblaje de las estructuras con mltiples
capas y participan en la formacin de neovasos (angiogenia). Adems en
la MEC (fibroblastos, macrfagos y otros tipos de celulares) producen
factores de crecimiento, citosinas y quimosinas esenciales para la
regeneracin y reparacin. Aunque la reparacin es un proceso de
curacin puede causar por s mismo una disfuncin tisular, como sucede
por ejemplo durante el desarrollo de la ateroesclerosis.
Comprender los mecanismos de la regeneracin y la reparacin existe
algunos conocimientos sobre el control y la proliferacin celular y las
vas de traduccin de seales y sobre las diversas funciones de los
componentes de la MEC.
CONTROL DE LA PROLIFERACIN CELULAR
TISULAR NORMALES

Y EL CRECIMIENTO

En los tejidos adultos, el tamao de las poblaciones celulares viene

determinado por la velocidad de la proliferacin celular, la diferenciacin
la muerte celular por apoptosis, y puede producirse un incremento del
nmero de clulas por el aumento de la proliferacin o reduccin de la
muerte celular.
La influencia de la diferenciacin depende del tejido en el que sucede,
en algunos, las clulas diferenciadas, no se pueden reponer, mientras
que en otras mueren y son sustituidas de forma continua por clulas por
clulas nuevas, generadas a partir de las clulas madre.
Es posible continuar la proliferacin celular en condiciones fisiolgicas y
patolgicas.

Actividad proliferativa tisular

A Las clulas de los tejidos que se dividen continuamente:
Proliferan durante toda la vida y sustituyen a las clulas que se
destruyen.
En la mayora de las clulas de estos tejidos, las clulas maduras,
derivan de las clulas madres adultas. En ellas se incluyen los
epitelios de superficie Epitelio escamoso estratificado de la piel,
cavidad oral, vagina y cuello de uterino; la mucosa que divide los

conductos excretores como de las glndulas corporales; el epitelio

cilndrico del tuvo digestivo y el tero; el epitelio transitorio del
aparato urinario y las clulas de la medula sea y los tejidos
hematopoyticos.
B Los tejido quiescentes:
Suelen tener un nivel de replicacin bajo pero sus clulas pueden
sufrir divisiones rpidas en respuesta a estmulos y son capases de
reconstruir el tejido de origen. Dentro de este grupo encontramos
Cuelas parenquimatosas hepticas, renales, y pancreticas; las
clulas mesenquimatosas como musculo liso y fibroblastos; las
clulas endoteliales vasculares; y los linfocitos y los leucocitos.

C Las clulas que no se dividen:

Contienen clulas que han abandonado el ciclo celular y no
pueden sufrir mitosis en la vida posnatal. En este grupo se incluye
Neuronas y las clulas musculares cardiacas y esquelticas

Clulas madre
Las investigaciones sobre clulas madre se encuentra entre las ms
puteadas de la investigacin biomdica modera y son el ncleo de un
nuevo campo llamado medicina regenerativa. El entusiasmo generado
por los investigadores sobre clulas madre deriva de algunos hallazgos
que pone en duda algunos puntos de vista establecidos sobre la
diferenciacin celular y tambin de la esperanza de que algn da sea
posible emplear estas clulas madres para reparar los tejidos humanos
lesionados, como el corazn, encfalo, hgado, y musculo esqueltico.
Las clulas madres se caracteriza por su capacidad de autor renovacin
y de generar estirpes celulares diferenciadas. Para originar estas
estirpes, las clulas madres se deben mantener durante toda la vida del
organismo. Este mantenimiento se consigue mediante dos mecanismos:
a Replicacin asimtrica obligatoria, de la que con cada divisin
celular una de las clulas hijas conserva su capacidad de
autorreovacin, mientras que la otra entra en una va de
diferenciacin.
b Diferenciacin estocstica en la que una poblacin de clulas
madres se mantienen por el equilibrio entre las divisiones de
clula madre que genera dos clulas madre con capacidad de

autor renovarse o dos que se diferencia. En los estadios precoces

del desarrollo embrionario, las clulas madre que se llama clulas
madre embrionarios (CME) son pluripotenciales con una capacidad
de desarrollo ms limitada y al final da lugar a clulas
diferenciadas de las tres capas embrionarias. El termino
transdiferenciacin indica un cambio en el compromiso de lnea de
una clula madre.
En los adultos se ha descrito clulas madre con una capacidad de
generar distintos tipos celulares ms limitada en muchos tejidos. Se ha
estudiado en detalle la piel, el revestimiento intestinal, la crnea y sobre
todo el tejido hematopoytico. Un hallazgo inesperado ha sido la
identificacin de clulas madre adultas y neurogenia en el reas del
sistema nerviosos central de animales y personas adultas. Las clulas
madre adulta o somtica residen en su mayor parte en un ambiente
especial que se llama nicho. Se cree que las clulas mesenquimatosas
endoteliales y de otros tipos. Se cree que las clulas de los nichos
generan estmulos que regulan la autorrenovacin de las clulas madre
y la generacin de clulas descendientes.
Recientes estudios muy innovadores han demostrado que es posible
reprogramar a las clulas diferenciadas de roedores y humanos para
convertirlas en clulas pluripotenciales parecidas a CME mediante la
transduccin de los genes que codifican los factores de transcripcin de
las CME. Estas se han llamado clulas madre pluripotenciales inducidas.
CELULAS MADRES EMBRIONARIAS
La masa interna de las clulas del blastocisto durante el desarrollo
embrionario precoz contiene una clulas madres pluripontenciales que
se llaman CME. Las clulas aisladas del blastocisto se pueden mantener
en cultivo como lneas celulares indiferenciadas o se les puede inducir la
diferenciacin a lneas especficas, como clulas cardiacas o hepticas.
Se han empleado las CME para estudiar las seales especficas y
los pasos de diferenciacin

necesarios para el desarrollo de

muchos tejidos.
Las CME permitieron producir ratones defectivos, una herramienta
esencial para estudiar la biologa de un gen determinado y

desarrollar modelos de la enfermedad humana. El primer paso de

la produccin de ratones defectivos es la inactivacin o delecin
de un gen

en las CME en cultivo. Las clulas se inyectan en

blastocistos, que se implantan dentro del tero de la madre de

alquiler. Los blastocistos modificados llegan a ser embriones
completos, siempre que el defecto gentico no provoque la
mortalidad del embrin
Las CME se podran emplear

en el futuro para repoblar los

rganos lesionados. Las CME capaces de diferenciarse en clulas

pancreticas secretoras de insulina, clulas nerviosas, clulas
miocrdicas o hepatocitos se han implantado en animales con
diabetes, defectos neurolgicos, infarto de miocardio o lesiones
hepticas inducidas de forma experimental, respectivamente.

REPROGRAMACION DE LAS CELULAS DIFERENCIADAS: CELULAS

MADRES PLURIPOTENCIALES INDUCIDAS.
Las clulas diferenciadas de los tejidos adultos pueden ser
reprogramadas para convertirse en pluripotenciales mediante la
transferencia de su ncleo a un ovocito enucleado. Los ovocitos
implantados en una madre de alquiler pueden generar embriones
clonados que llegan a ser animales completos. Este procedimiento que
se llama clonacin reproductiva, se mostr con buenos resultados en
1997 cuando se consigui clonar a la oveja Dolly.
Se han depositado grandes esperanzas en que esta tcnica
de
transferencia nuclear a los ovocitos se pueda emplear para la clonacin
teraputica en el tratamiento de las enfermedades humanas. En esta
tcnica el ncleo de un fibroblasto cutneo de un paciente se introduce
en el ovocito humano enucleado para generar CME, que se mantiene en
cultivo y en las que despus se pueden introducir la diferenciacin a
distintos tipos celulares. En principio es posible transportar estas clulas
al paciente para repoblar los rganos lesionados.

Hasta hace poco tiempo no se disponan de datos sobre los mecanismos

que mantienen la pluripotencialidad de las CME.
Una
serie de
experimentos de referencia han demostrado que la pluripotencialidad de
las CME del ratn depende de la expresin de cuatro factores de
transcripcin, Oct3/4, Sox2, c-myc y Kfl4 mientras que la protena de
homeocaja. Los fibroblastos
d adulto y recin nacidos
se han
programado a las clulas pluripotenciales mediante la transduccin de
los cuatro genes que lo modifican los factores de transcripcin (Oct3/4,
Sox2, c-myc y Kfl4 en un laboratorio; Oct3/4, Sox2, Nanog y Lin28 en los
experimentos realizados en otro laboratorio). Las clulas reprogramadas,
que se llaman CMPi, pueden generar clulas de origen ectodrmico,
mesodrmico y endodrmico.
De forma ms frecuente, se han generado CMPi pluripotenciales
transfretando los hepatocitos, las clulas gstricas y linfocitos B
maduros con diferenciacin terminal de ratn con los genes de estos
cuatros factores de transcripcin. Por tanto las CMPi pueden convertirse
en una fuente de clulas para tratamiento con clulas madre de un
paciente especfico sin la necesidad de3 transferencia nuclear a los
ovocitos.

CELULAS MADRE SOMATICAS

Las clulas somticas son aquellas que conforman el crecimiento de
los tejidos y rganos de un ser vivo pluricelular, las cuales proceden
de clulas madre originadas durante el desarrollo embrionario y que
sufren un proceso de proliferacin celular y apoptosis.
Las clulas somticas son todas genticamente iguales, con una
dotacin gentica completa, cuya mitad procede de la madre y la otra
mitad del padre, unidas en la fecundacin.
En el organismo adulto existen clulas madre en los tejidos que se
dividen de forma continua, como la medula sea, la piel y el
revestimiento del tubo digestivo. Pueden existir tambin clulas madre
en rganos como el hgado, el pncreas y el tejido adiposo, en los que
en condiciones normales no producen de forma activa estirpes celulares

diferenciadas. Las clulas madres se dividen de forma muy lenta en la

mayor parte de los tejidos, pero existen prueba de que pueden sufrir
ciclos continuos en el epitelio del intestino delgado.
Independientemente de la actividad proliferativa, las clulas madre
somticas generan clulas que se dividen con rapidez y que se llaman
clulas amplificadoras en trnsito. Estas clulas pierden su capacidad de
autoperpetuacin y dan lugar a clulas con una capacidad de desarrollo
limitada, que se denominan clulas progenitoras. Por desgracia los
trminos clula madre y clula progenitora se siguen usando como
sinnimo, a pesar de que estas jerarquas de estirpe celular solo se han
definido con claridad para las clulas madre hematopoyticas.
Un cambio en diferenciacin de una clula de un tipo a otro se llama
transdiferenciacin y la capacidad de transdiferenciarse a distintas
estirpes celulares de una clula se llama plasticidad del desarrollo. Las
CMH mantenidas en cultivo se pueden transdiferenciar en otros tipos
celulares, como hepatocitos o neuronas. Adems, algunos estudios
indican que cuando se inyectan en los lugares adecuados, las CMH se
pueden transdiferenciar in vivo a clulas como neuronas, musculo
esqueltico y musculo cardiaco y hepatocitos. Sin embargo, muchos de
los hallazgos atribuidos a la transdiferenciacin de las CMH in vivo han
sido difciles de reproducir, dado que no se ha conseguido detectar las
clulas que se suponan producto de la transdiferenciacin o que
estaban frecuente con muy baja frecuencia.

Adems, la generacin descrita de neuronas, miocitos esquelticos y

hepatocitos a partir de CMH inyectadas, parece deberse principalmente
a la fusin de las clulas hematopoyticas o sus descendientes con
clulas diferenciadas o progenitoras en los tejidos adecuados.
Por tanto, hasta este momento se dispone de escasos datos
concluyentes de que la transdiferenciacin de la CMH contribuya a la
renovacin de los tejidos en la homeostasis normal o la regeneracin y
reparacin tisular tras las agresiones. Por un lado, es posible que las
CMH migren a sitios de inflamacin y lesin, donde pueden generar
clulas inmunitarias innatas o liberar factores de crecimiento y citosinas
que fomenten la reparacin y replicacin celular mediante un efecto
para crino.

CLULAS MADRE EN LA HOMEOSTASIS TISULAR

La importancia de las clulas madre en el mantenimiento y la
regeneracin de los tejidos, comentaremos de forma breve aspectos
relacionados con las clulas madre de la mdula sea, piel, intestino,
hgado, encfalo, msculo y crnea.

Mdula sea. En la mdula sea existen CMH y clulas

estromales (llamadas tambin clulas estromales multipotenciales,
clulas madre mesenquimatosas o CMM). Clulas madre
hematopoyticas. Las CMH dan lugar a todas las estirpes celulares
sanguneas, pueden reconstituir la mdula sea tras su deplecin
en una enfermedad o tras la radiacin, y se emplean mucho en el
tratamiento de las enfermedades hematolgicas. Pueden
obtenerse de forma directa de la mdula sea, de la sangre del
cordn umbilical y de la sangre perifrica de pacientes tratados
con citocinas, como el factor estimulador de las colonias de
granulocitos y macrfagos, que moviliza a las CMH. 34 Se estima
que la mdula sea humana produce unas 1,5 10 6 clulas
sanguneas por segundo, una velocidad de generacin celular
sorprendente!
Clulas estromales medulares. Las CMM son multipotenciales.
Tienen importantes implicaciones teraputicas, porque pueden dar
lugar a condrocitos, osteoblastos, adipocitos, mioblastos y
precursores de las clulas endoteliales segn el tejido al que
emigran. Las CMM emigran hacia los tejidos lesionados y generan
clulas estromales o de otra estirpe, pero no participan en la
homeostasis de los tejidos normales.

Hgado. El hgado alberga clulas madre/progenitoras en los

conductosde Hering. la unin entre el sistema de conductos
biliares y los hepatocitos del parnquima. Las clulas localizadas
en este nicho pueden dar origen a una poblacin de clulas
precursoras, que se llaman clulas ovales , que son progenitores
bipotenciales, capaces de diferenciarse tanto a hepatocitos como
a clulas biliares. A diferencia de las clulas madre de los tejidos
que proliferan, las clulas madre hepticas sirven como un

compartimento secundario o de reserva que slo se activa cuando

se bloquea la proliferacin de los hepatocitos. La proliferacin y
diferenciacin de las clulas ovales es llamativa en los hgados de
pacientes que se estn recuperando de una insuficiencia heptica
fulminante, en la carcinogenia heptica y en algunos casos de
hepatitis crnica y cirrosis heptica evolucionados.
Encfalo. La neurogenia a partir de las clulas madre neurales
(CMN) se produce en el encfalo de roedores adultos y de las
personas. Por tanto, ahora se sabe que la idea largamente
mantenida de que no se generan neuronas nuevas en el encfalo
de los mamferos adultos normales era incorrecta. Las CMN
(llamadas tambin clulas precursoras neurales ), capaces de dar
lugar a neuronas, astrocitos y oligodendrocitos, se han descrito en
dos regiones de los encfalos adultos, la zona subventricular (ZSV)
y la circunvolucin dentada del hipocampo. 38 No est claro si las
neuronas generadas de novo en el encfalo adulto humano se
integran a los circuitos neurales en condiciones fi siolgicas y
patolgicas y, de forma ms general, tampoco se sabe cul puede
ser el objetivo de la neurogenia en adultos. 39 Existen muchas
esperanzas de que el trasplante de clulas madre, o la induccin
de la diferenciacin de las CMN endgenas, pueda emplearse en el
tratamiento del ictus, de algunos procesos neurodegenerativos,
como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, y de los
traumatismos medulares.
Piel. Se describen clulas madre en tres regiones distintas de la
epidermis: la protrusin del folculo piloso, las regiones
interfoliculares de la epidermis superficial y las glndulas
sebceas. La zona de protrusin del folculo piloso es un nicho
para las clulas madre que dan lugar a las tres estirpes celulares
del folculo piloso. Las clulas madre interfoliculares se disponen
de forma individual en la epidermis y no se disponen en nichos. Se
dividen con poca frecuencia, pero dan lugar a clulas de
amplificacin en trnsito que generan la epidermis diferenciada.
La epidermis humana muestra una elevada velocidad de recambio
de unas 4 semanas. Las clulas madre de la protrusin se ha
descrito en ratones y humanos. Contribuyen a la reposicin de las
clulas epidrmicas superficiales tras una herida cutnea, pero no
se reconocen en la homeostasis normal. Su activacin se regula

mediante seales estimuladoras de la va Wnt y la inhibicin de las

seales del sistema de las protenas morfognicas seas (BMP).

El epitelio intestinal. En el intestino delgado, las criptas son

estructuras monoclonales derivadas de una clula madre nica; la
vellosidad es un compartimento diferenciado que alberga clulas
de mltiples criptas. Las clulas madre de las criptas del intestino
delgado consiguen regenerar la cripta en 3-5 das. Igual que
sucede con las clulas madre de la piel, las vas Wnt y BMP son
importantes para la regulacin de la proliferacin y diferenciacin
de las clulas madre intestinales. Las clulas madre se pueden
localizar inmediatamente por encima de las clulas de Paneth en
el intestino delgado o en la base de la cripta, como sucede en el
colon.
Msculos cardaco y esqueltico. Los miocitos del msculo
esqueltico no se dividen, aunque sufran una lesin; el
crecimiento y la regeneracin del msculo esqueltico se
producen por la replicacin de las clulas satlite. Estas clulas,
localizadas por debajo de la lmina basal de los miocitos, son una
reserva de clulas madre que puede dar lugar a miocitos
diferenciados tras una lesin. La transmisin de seales de Notch
activa, que se estimula por la regulacin al alza de los ligandos
parecidos a delta (Dll), estimula la proliferacin de las clulas
satlite (la transmisin de seales mediante Notch se comenta
ms tarde en Mecanismos de la angiogenia). Se sigue
discutiendo si existen clulas madre en el corazn. Se ha
propuesto que en el corazn pueden existir clulas parecidas a las
progenitoras con capacidad de generar una poblacin tras una
lesin, pero no durante el envejecimiento fisiolgico.
Crnea. La transparencia de la crnea depende de la integridad
del epitelio corneal externo, que se mantiene gracias a las clulas
madre del limbo (CML) . Estas clulas se sitan en la unin entre el
epitelio de la crnea y la conjuntiva. Algunos procesos hereditarios
o adquiridos que provocan una deficiencia de CML y opacificacin
de la crnea se pueden tratar con un trasplante de limbo o injerto
de CML. Los experimentos animales sugieren que es posible
tambin corregir la prdida de los fotorreceptores que se describe
en las enfermedades degenerativas de la retina mediante el
trasplante de las clulas madre retinianas.

Ciclo celular y regulacin de la replicacin

celular
La proliferacin celular es un proceso regulado de forma estrecha en el
que participan muchas molculas y vas interrelacionadas. Para
comprender cmo proliferan las clulas durante la regeneracin y la
reparacin, resulta til resumir las principales caractersticas del ciclo
celular normal y su regulacin. Comentaremos los detalles del ciclo
celular y sus alteraciones. La replicacin de las clulas se estimula por
factores de crecimiento o mediante la transmisin de seales de los
elementos de la MEC a travs de las integrinas. Para conseguir la
replicacin y divisin del ADN, la clula debe sufrir una serie de
acontecimientos regulados de forma estrecha que se llaman ciclo
celular. El ciclo celular incluye las fases G 1 (pre sinttica), S (sntesis de
ADN), G 2 (premittica) y M (mittica). Las clulas quiescentes que no
han entrado en el ciclo celular se sitan en la fase G.
Cada fase del ciclo celular depende de la activacin adecuada y la
culminacin de la fase previa, y el ciclo se detiene en los lugares en los
que falla la funcin de un gen esencial. Dado el papel central en el
mantenimiento de la homeostasis tisular y la regulacin de procesos de
crecimiento fisiolgico, como la regeneracin y la reparacin, el ciclo
celular dispone de mltiples controles y redundancias, sobre todo
durante el paso de la fase G 1 a S. Entre estos controles se incluyen
activadores e inhibidores, adems de sensores responsables de los
puntos de control, que se describen ms adelante.
Las clulas pueden entrar a G 1 desde un estado G 0 (clulas
quiescentes) o tras completar la mitosis (clulas que se replican de
forma continua). Las clulas quiescentes deben sufrir primero la
transicin de G 0 a G 1 , el primer paso de decisin que sirve como una
va de entrada al ciclo celular. En esta transicin interviene la activacin
de la transcripcin de un gran nmero de genes, incluidos diversos
protooncogenes y genes necesarios para la sntesis de ribosomas y la
traduccin de las protenas. Las clulas de G 1 progresan por el ciclo y
alcanzan un estado crtico en la transicin G 1 /S, que se llama punto de
restriccin, y que es un paso limitante de la velocidad para la
replicacin). Cuando superan este punto de restriccin, las clulas
normales quedan comprometidas de forma irreversible para la
replicacin del ADN.

La progresin a travs del ciclo celular, sobre todo en la transicin G 1

/S, est regulada de forma estrecha por protenas llamadas ciclinas y las
enzimas asociadas a ellas, que se llaman cinasas dependientes de
ciclinas (CDK). Las CDK adquieren actividad cataltica mediante la unin
y formacin de complejos con las ciclinas. Las CDK activadas de estos
complejos dirigen el ciclo celular mediante la fosforilacin de unas
protenas fundamentales para las transiciones dentro del ciclo. Una de
estas protenas es la protena de susceptibilidad al retinoblastoma (RB),
que en condiciones normales impide que las clulas se repliquen
mediante la formacin de un complejo inactivo slido con el factor de
transcripcin E2F. La fosforilacin de RB condiciona que se libere, de
forma que se activa E2F y puede estimular la transcripcin de los genes
cuyos productos dirigen a las clulas a travs del ciclo. Se comentan
ms detalles de este mecanismo en el captulo 7.
La actividad de los complejos ciclina-CDK viene regulada de forma
estrecha por los inhibidores de CDK. Algunos factores de crecimiento
bloquean la produccin de estos inhibidores. Dentro del ciclo celular se
incorporan mecanismos de vigilancia, que tratan principalmente de
detectar lesiones en el ADN y los cromosomas. Estos controles de
calidad se llaman puntos de control y garantizan que las clulas con ADN
o cromosomas lesionados no puedan completar la replicacin.
El punto de control en G 1 /S vigila la integridad del ADN antes de la
replicacin, mientras que el punto de control en G 2 /M comprueba el
ADN tras la replicacin y vigila si la clula puede entrar en la mitosis de
forma segura. Cuando una clula percibe un dao en el ADN, la
activacin del punto de control retrasa el ciclo celular para activar los
mecanismos de reparacin del ADN. Cuando las alteraciones del ADN
son demasiado graves para poder repararlas, las clulas se eliminan
mediante apoptosis o entran en una fase de no replicacin, que se llama
senescencia, principalmente mediada por mecanismos dependientes de
p53. Los defectos de los puntos de control que permiten que clulas con
roturas en las hebras del ADN o alteraciones del cromosoma se dividan,
producen mutaciones en las clulas hijas y pueden ocasionar neoplasias.

FACTORES DE CRECMIENTO
La proliferacin de muchos tipos celulares esta regulada por polipptidos que se llaman
factores de crecimiento. Estos factores pueden tener dianas celulares mltiples o
limitadas, y tambin pueden fomentar la supervivencia celular, el movimiento, la
contractilidad, la diferenciacin y la angiogenia. Todos los factores de crecimiento actan
como ligandos que se unen a receptores especficos, que transmiten seales a las clulas
diana

Factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF).

HGF se aisl inicialmente de las plaquetas y el suero. Estudios
demostraron que es idntico a un factor de crecimiento previamente
identificado y aislado en los fibroblastos y que se llam factor de
dispersin.
Este factor se suele llamar HGF/SF, pero se usara como HGF. HGF tiene
efectos mitognicos sobre los hepatocitos y la mayor parte de las clulas
epiteliales, incluidas las clulas del epitelio biliar y tambin las de los
pulmones, riones, mama y piel. HGF se comporta como un morfgeno
durante el desarrollo embrionario, induce la dispersin y emigracin de
las clulas y fomenta la supervivencia de los hepatocitos.
Se produce en los fibroblastos y la mayor parte de las clulas
mesenquimatosas, endoteliales y clulas hepticas no parenquimatosas.
Se produce en forma de una sola cadena inactiva (pro-HGF), que se
activa por las proteasas de serina liberadas en los tejidos lesionados.
El receptor de HGF, c-MET, se suele expresar en grandes cantidades o
estar mutado en los tumores humanos, especialmente en los carcinomas
papilares renales o tiroideos. La transmisin de seales mediante HGF es
precisa para la supervivencia durante el desarrollo embrionario, como se
demuestra por los defectos en el desarrollo de los msculos, rin,
encfalo e hgado, y la mortalidad de los ratones defectivos que no
expresan c- met . En este momento se estn valorando varios

inhibidores de HGF y c- MET en ensayos clnicos para tratamiento del

cncer.
Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) .
PDGF es una familia de protenas estrechamente relacionadas, cada una
de las cuales est constituida por dos cadenas. Se secretan tres
isoformas de PDGF (AA, AB y BB) como molculas con actividad
biolgica. Las isoformas descritas de forma ms reciente PDGF-CC y
PDGF-DD necesitan una degradacin extracelular para liberar el factor
de crecimiento activo.
Todas las isoformas de PDGF realizan sus acciones mediante la unin a
dos receptores de la superficie celular, que se llaman PDGFR _ y _ que
presentan distintas especificidades por ligando. PDGF se almacena en
los grnulos de las plaquetas y se libera cuando estas se activan.
Lo producen diversas clulas, incluidos los macrfagos activados, clulas
endoteliales y musculares lisas y muchas clulas neoplsicas. PDGF
condiciona la emigracin y proliferacin de los fibroblastos, clulas
musculares lisas y monocitos hacia zonas de inflamacin y cicatrizacin
de las heridas cutneas, como se demuestra por los defectos en estas
funciones en los ratones que carecen de la cadena A o B de PDGF. PDGFB y C participan en la activacin de las clulas estrelladas hepticas en
los primeros pasos de la fibrosis heptica y estimulan la contraccin de
las heridas.
Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).

Los VEG son una familia de protenas homodimricas que incluyen VEGFA, que se llamar VEGF, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D y PIGF (factor de
crecimiento placentario).

VEGF es un potente inductor de la formacin de vasos durante las fases

iniciales del desarrollo (vasculogenia) y realiza un papel esencial en el
crecimiento de neovasos (angiogenia) en adultos

Induce la angiogenia durante la inflamacin crnica, la cicatrizacin de

las heridas y en los tumores. Los ratones que carecen de un alelo de
VEGF (ratones defectivos heterocigotos para VEGF) mueren durante el
desarrollo embrionario por un defecto en la vasculogenia y la
hematopoyesis.

Los miembros de la familia de VEGF transmiten seales a travs de tres

receptores de tipo tirosina cinasa: VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3.

VEGFR-2, que se localiza en las clulas endoteliales y de otros muchos

tipos, es el principal receptor para los efectos vasculognicos y
angiognicos de VEGF

El papel de VEGFR-1 se comprende peor, pero puede facilitar la

movilizacin de las clulas madre endoteliales y participa en la
inflamacin. VEGF-C y VEGF-D se ligan a VEGFR-3 y actan sobre las
clulas endoteliales linfticas induciendo la formacin de vasos linfticos
(linfangiogenia).

Factor de crecimiento fibroblstico (FGF).

Se trata de una familia de factores de crecimiento con ms de 20

miembros, de los que los mejor conocidos son el FGF cido (aFGF o FGF1) y bsico (bFGF o FGF-2).

Los FGF transmiten seales mediante cuatro receptores de tipo tirosina

cinasa (FGFR 1-4). El FGF-1 se liga a todos los receptores; FGF-7 se llama
factor de crecimiento de los queratinocitos o KGF. Los FGF liberados se

unen a heparn sulfato en la MEC y pueden servir como reservorio para

el almacenamiento de los factores inactivos.

Los FGF contribuyen a las respuestas de cicatrizacin de las heridas, la

hematopoyesis, la angiogenia, el desarrollo y otros procesos por varios
mecanismos:

Reparacin de las heridas: FGF-2 y KGF (FGF-7) contribuyen a

reepitelizar las heridas cutneas.

Formacin de nuevos vasos (angiogenia): FGF-2 es capaz

especialmente de inducir la formacin de nuevos vasos.

Hematopoyesis: se ha relacionado a los FGF con la diferenciacin

de estirpes de clulas sanguneas especficas y con el desarrollo
del estroma de la mdula sea.

Desarrollo: los FGF influyen en el desarrollo de los msculos

cardaco y esqueltico, la maduracin del pulmn y la
especificacin del hgado respecto de las clulas endodrmicas.

FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE

FACTORES DE CRECIMIENTO RELACIONADOS.

(TGF-B)

TGF-B pertenece a una superfamilia de unos 30 miembros, entre los que

se incluyen tres isoformas de TGF-B (TGF-B1, TGF-B2, TGF-B3) y factores
con mltiples funciones, como las BMP, activinas, inhibinas y sustancia
inhibidora mlleriana. La TGF-B1 tiene una amplia distribucin en
mamferos y es producida en varios tipos de clulas como plaquetas,
clulas endoteliales, linfocitos y macrfagos. Este TGF-B nativo se
secreta como protena precursora que sufre protelisis para formar el
factor de crecimiento y un segundo componente latente. Este TGF-B

activo se va a unir a dos receptores de la superficie celular (tipos I y II) y

activaban la fosforilacin de los factores de transcripcin citoplasmticos
llamados Smad el cual posee varias formas (1,2,3,5 y 8), estos Smad
fosfolilados se van a unir a Smad 4 para poder entrar al ncleo y
asociasarse a otras protenas ligadoras del DNA para de esta manera
activar o inhibir la transcripcin de los genes. El TGF-B puede realizar
mltiples efectos que por lo general son contrarios dependiendo del
tejido y del tipo de lesin, estos agentes que pueden causar efectos
mltiples se los conoce como pleiotrpicos.

TGF-B es un inhibidor del crecimiento de la mayora de las

clulas epiteliales.
Bloquea el ciclo celular al aumentar la expresin de inhibidores del
ciclo celular de las familias Cip/Kip e INKA/ARF. Los efectos de TGFB sobre las clulas mesenquimatosas depende del tipo de clula
epitelial, pero tambin pueden inducir la invasin y la metstasis
durante el crecimiento tumoral.

TGF-B es un potente agente fibringeno

Estimula la quimiotaxis de los fibroblastos e induce la produccin
de colgeno, fibronectina y proteoglucanos. Inhibe la degradacin
de colgeno al reducir las proteasas de la matriz y aumentar la
actividad de los inhibidores de las proteasas, participa en la
fibrosis de diversos procesos inflamatorios crnicos, a nivel
pulmonar, renal y heptico

TGF-B realiza una potente accin antiinflamatoria, pero

tambin puede fomentar reacciones inmunitarias
Los ratones defectivos que carecen del gen TGF-B1 en los
linfocitos T presentan defectos en los linfocitos T reguladores, y
eso ocasiona una inflamacin generalizada.

CITOCINAS
Actan como mediadores de la inflamacin y las respuestas
inmunitarias, algunas tambin se las puede considerar factores de
crecimiento porque tienen la actividad pueden inducir el crecimiento en
algunas clulas. El TNF e IL-1 participan en reacciones de curacin de las
heridas, TNF y IL-6 participan en la activacin de la regeneracin
heptica

MECANISMO DE TRANSMISIN DE SEALES EN EL

CRECIMIENTO CELULAR
Se basa en el proceso de transduccin de seales mediadas por
receptor, que se activa mediante la unin de ligandos como los factores
de crecimiento y citosinas para receptores especficos.
Los receptores y las diferentes vas van a activar una cascada de
procesos en la que la activacin de un receptor va a establecer la
expresin de genes especficos
Existen 3 modelos generales de transmisin de seales que vara segn
el origen del ligando y la localizacin de sus receptores:

Transmisin autcrina de seales

Las clulas responde a las molculas de seales que ellas mismas
secretan, lo que forma una asa autocrina. La regulacin autocrina
del crecimiento est implicada en la regeneracin heptica y la
proliferacin de los linfocitos estimulados por antgeno.

Transmisin parcrina de seales

Una clula produce el ligando, el cual acta sobre clulas diana
adyacentes que expresan el receptor adecuado, estas clulas
estimuladas estn en extrema proximidad a la clula que produce
el ligando y son por lo general clulas de otro tipo. Esta
estimulacin es frecuente en la reparacin mediante tejido
conjuntivo de las heridas en cicatrizacin en la que una clula por
ejemplo un macrfago secreta el ligando y produce un efecto de
crecimiento sobre otra clula como un fibroblasto, tambin acta
en la replicacin de los hepatocitos y para los efectos de Noch
sobre el desarrollo embrionario.

Transmisin endcrina de seales

Se refiere a una actividad hormonal que es producida por rganos
y que actan sobre clula diana alejadas del lugar de sntesis y el
cual se transporta por medio de la sangre. Varios citosinas son
tambin sustancias endcrinas y los factores de crecimiento
tambin pueden actuar a distancia como es el caso del HGF.

Receptores y vas de transduccin de seales

a) Receptores con actividad tirosina cinasa intrnseca.

Los ligandos de los receptores con actividad tirosina cinasa intrnseca

incluyen la mayor parte de los factores de crecimiento, como EGF,
TGF- HGF, PDGF, VEGF, FGF, el ligando de c-KIT y la insulina.
Los receptores de esta familia tienen un dominio de unin al ligando
extracelular, una regin transmembrana y una cola citoplasmtica
dotada de actividad tirosina cinasa intrnseca.
La unin del ligando determina la dimerizacin del receptor, la
fosforilacin de la tirosina y la activacin del receptor tirosina cinasa.
La actividad cinasa fosforila a su vez y activa muchas molculas
efectoras distales (molculas que median los efectos de la unin del
receptor a su ligando). La activacin de las molculas efectoras puede
ser directa o mediada por protenas adaptadoras. Una protena
adaptadora tpica es GRB-2, que se une al factor de intercambio de
guanosina trifosfato-guanosina difosfato (GTPGDP) llamado SOS. SOS
acta sobre la protena ligadora de GTP (G) RAS y cataliza la formacin
de RAS-GTP, que activa la cascada de protena cinasas activadas por
mitgenos (MAP cinasa). Las MAP cinasas activadas estimulan la sntesis
y fosforilacin de factores de transcripcin, como FOS y JUN. Los factores
de transcripcin que se activan por estas cascadas de transmisin de
seales pueden a su vez estimular la produccin de factores de
crecimiento, receptores para estos factores y protenas que controlan de
forma directa la entrada de la clula al ciclo celular. Otras molculas
efectoras activadas por receptores con actividad tirosina cinasa
intrnseca con fosfolipasa C g (PLC- ) y fosfatildil inositol-3 cinasa (PI3K).
PLC- cataliza la degradacin de los fosfolpidos de tipo inositol de la
membrana a inositol 1,4,5-trifosfato (IP 3 ), que aumenta las
concentraciones de calcio, una importante molcula efectora, y
diacilglicerol, que activa la protena cinasa C de tipo cinasa de serina y
treonina, que a su vez activa diversos factores de transcripcin. La PI3K
fosforila un fosfolpido de la membrana y genera productos que activan
la cinasa Akt (llamada tambin protena cinasa B), que participa en la
proliferacin celular y la supervivencia al inhibir la apoptosis.
Las alteraciones de la actividad tirosina cinasa y las mutaciones del
receptor se han descrito en muchos tipos de cncer y son importantes
dianas teraputicas
b) Receptores sin actividad tirosina cinasa intrnseca que
reclutan cinasas.
Los ligandos para estos receptores incluyen muchas citocinas, como IL-2
e IL-3, y otras interleucinas; interferones , y ; eritropoyetina; factor
estimulador de las colonias de granulocitos; hormona de crecimiento; y
prolactina. Estos receptores transmiten seales extracelulares hacia el
ncleo mediante la activacin de los miembros de la familia de protenas
JAK (cinasa Janus). Las JAK relacionan a los receptores con unos factores
de transcripcin citoplasmticos a los que activan y que se llaman STAT

(transductores de seales y activadores de la transcripcin), que se

introducen de forma directa en el ncleo y activan la transcripcin
gnica. Los receptores para citosinas pueden activar otras vas de
transmisin de seales, como las MAP cinasas, que ya se han
comentado.
c)Receptores acoplados a la protena G.
Estos receptores transmiten seales a la clula mediante protenas
trimricas que se unen al GTP (protenas G). Contienen siete hlices
transmembrana y suponen la familia ms extensa de receptores de la
membrana plasmtica, de forma que los receptores acoplados a la
protena G no olorosos representan un 1% de todo el genoma humano,
aproximadamente. Un gran nmero de ligandos transmiten sus seales
a travs de este tipo de receptores, como las quimiocinas, vasopresina,
serotonina, histamina, adrenalina y noradrenalina, calcitonina, glucagn,
hormona paratiroidea, corticotropina y rodopsina. Un enorme nmero de
frmacos habituales tienen como diana estos receptores. La unin del
ligando induce cambios en la forma de los receptores y determina su
activacin, permitiendo que interaccione con muchas protenas G
distintas. La activacin de las protenas G tiene lugar mediante el
intercambio del GDP, que existe en la protena inactiva, por GTP, que
activa la protena. Dentro de las mltiples ramas de la va de
transduccin de seales se encuentran las que implican al calcio y la
adenosina monofosfato 3,5-cclica (cAMP) como segundos mensajeros.
La activacin de los receptores acoplados a la protena G (adems de los
receptores tirosina cinasa que se ha comentado antes) produce inositol
trifosfato (IP 3), que libera calcio del retculo endoplsmico. La seales
de calcio, que suelen ser oscilatorias, tienen mltiples dianas, incluidas
las protenas del citoesqueleto, las bombas inicas activadas por cloro y
potasio, enzimas como la calpana y protenas quelantes del calcio,
como calmodulina. cAMP activa una serie de dianas ms limitadas, entre
otras la protena cinasa A y los canales inicos regulados por cAMP, que
son importantes en la percepcin visual y olfativa. Los defectos
hereditarios que afectan a la transduccin de seales acoplada al
receptor de protena G se asocian a la retinitis pigmentosa, la defi
ciencia de corticotropina y el hiperparatiroidismo.
d) Receptores de las hormonas esteroideas.
Estos receptores suelen localizarse en el ncleo y se comportan como
factores de transcripcin dependientes de ligando. Los ligandos difunden
a travs de la membrana citoplasmtica y se unen a receptores
inactivos, a los cuales activan. Entonces los receptores activados se
ligan a secuencias especficas del ADN que se llaman elementos de
respuesta hormonal dentro de los genes diana o pueden ligarse a otros
factores de transcripcin. Adems de las hormonas esteroideas, otros

ligandos que se unen a miembros de esta familia de receptores son la

hormona tiroidea, la vitamina D y los retinoides.
Un grupo de receptores de esta familia se llama receptores del
peroxisoma activados por proliferador. Se trata de receptores nucleares
implicados en una amplia gama de respuestas que incluyen la
adipogenia), la inflamacin y la aterosclerosis.
Factores de transcripcin
Muchos de los sistemas de transduccin de seales empleados por los factores de
crecimiento transmiten informacin al ncleo y modulan la transcripcin de los genes
mediante la actividad de los factores de transcripcin como c- MYC o c-JUN y genes
inhibidores del ciclo celular como p53. Los factores de transcripcin tienen un diseo
modular y contienen dominios para la unin del ADN y para la regulacin de la
transcripcin y esto permite que se unan motivos de ADN de secuencia corta que pueden
ser nicos para un gen diana especfico.
Los acontecimientos celulares que exigen una respuesta rpida no pueden depender de
la sntesis de nuevos factores de transcripcin, sino de modificaciones tras la traduccin
de que permiten su activacin. Entre estas modificaciones cabe citar:

Heterodimerizacin
Fosforilacin
Liberacin de la inhibicin
Liberacin de la membrana

CUESTIONARIO

1.-En qu tipos de clulas es producida la TGF-B1?

a) plaquetas, clulas endoteliales, linfocitos y macrfagos.
b) plaquetas, hepatocitos, linfocitos, eosinfilos.

c) plaquetas, clulas endoteliales, parnquima gstrico, linfocitos.

d) macrfagos, plaquetas, epitelio de la glndula suprarrenal.
2.-Mencione los tres mecanismos de transmisin de seales en
el crecimiento celular. Autcrina parcrina endcrina
3.-Subraye lo correcto:
a) Las CMH dan lugar a todas las estirpes celulares sanguneas,
b) Las CMM no son multipotenciales.
c) Las CMH dan lugar a todas las estirpes celulares sanguneas, pueden reconstituir la
mdula sea tras su deplecin en una enfermedad o tras la radiacin.
d) a y b son correctas
e) ninguna es correcta

4.-Encierre en un crculo lo correcto:

a) La zona de protrusin del folculo piloso es un nicho para las
clulas madre que dan lugar a las tres estirpes celulares del
folculo piloso.
b) En el intestino delgado, las criptas son estructuras monoclonales
derivadas de una clula madre clonada
c) La transparencia de la crnea depende no de la integridad del epitelio
corneal externo, y no mantiene a las clulas madre del limbo (CML).
d) Todas son correctas

5.-Verdadero o Falso

Una protena adaptadora tpica es GRB-2, que se une al factor de

intercambio de guanosina trifosfato-guanosina difosfato (GTPGDP)
llamado SOS.
(VERDADERO)

La unin del ligando induce cambios en la forma de los receptores y

determina su activacin, permitiendo que interaccione con muchas
protenas A distintas. (FALSO)

6.-Subraye lo correcto:
Cmo se le llama a la capacidad de transdiferenciarse
estirpes celulares?

a distintas

Transdiferenciacin.
Plasticidad del desarrollo
Clulas amplificadoras en trnsito.
Capacidad de autoperpetuacin.
Todas son incorrectas

7.- Que son las clulas somticas?

Son aquellas que conforman el crecimiento de los tejidos y rganos de
un ser vivo pluricelular.

8.-Escoja el literal correcto

Qu tejidos pertenecen al grupo que no se puede dividir?:

A Epitelios de superficie como, epitelio estratificado escamoso de
la piel y cavidad oral.
B Las clulas endoteliales vasculares.
C Las clulas de la medula sea.
D Las
neuronas
clulas
musculares
cardiacas
y
esquelticas.
Escoja el literal correcto con respecto a las clulas de los
tejidos que se dividen continuamente:
A Proliferan durante toda la vida y sustituyen las clulas que
se destruyen.
B Suelen tener un nivel de replicacin bajo.
C Suelen tener un nivel de replicacin medio bajo.
D Contienen las clulas que han abandonado el ciclo celular y no
pueden sufrir mitosis en su vida posnatal.
9.- QU CONTIENE LA MASA INTERNA DE LAS CELULAS DEL
BLASTOCISTO

DURANTE

EL

DESARROLLO

EMBRIONARIO

PRECOZ?
a Clulas madres pluripotenciales llamadas CME.
b Blastocistos modificados que llegan a ser embriones completos.
c Clulas pancreticas secretoras de insulina.
10.- CMO SE LLAMAN LAS CELULAS REPROGRAMADAS QUE
PUEDEN

GENERAR

CELULAS

MESODRMICO Y ENDODRMICO?

Se denominan CMPi

ORIGEN

ECTODRMICO,

11.-La progresin a travs del ciclo celular, sobre todo en la

transicin G 1 /S, est regulada de forma estrecha por protenas
llamadas: (pag. 86, 5to prrafo)
A
B
C
D
E

Ciclinas
Cinasas
CDK
A y B son correctas
Ninguna es correcta

12.-Cul es el punto de control que vigila la integridad del ADN

antes de la replicacin: (pag. 87 2do prrafo)
A
B
C
D
E

G 1 /S
G 2 /M
Ciclina-CDK
Fosforilacin de RB
Ninguna es correcta

13.-Escoja el literal correcto: La VCG es un potente inductor de

la formacin de vasos durante:

a) Fases Iniciales del desarrollo (vasculogenia) y formacin de vasos

linfticos (linfangiogenia)
b) Fases Iniciales del desarrollo (vasculogenia) y realiza papel
esencial en el crecimiento de neovasos (angiogenia) en adultos.
c) Formacin de vasos linfticos (linfangiogenia) y realiza papel esencial
en el crecimiento de neovasos (angiogenia) en adultos.
d) formacin de vasos linfticos (linfangiogenia) y formacin de factor
de crecimiento placentario.

14.- Verdadero o Falso

a) VEGFR-2 es el principal receptor para los efectos vasculognicos y

angiognicos de VEGF (Verdadero)

b) Los FGF contribuyen a las respuestas de cicatrizacin de las heridas,

la hematopoyesis, la angiogenia, el desarrollo (Verdadero)

15.-Escoja el literal correcto: En la Piel Se describen clulas

madres en tres regiones distintas de la epidermis.
A
B
C
D

Protrusin del folculo piloso,

Las regiones interfoliculares de la epidermis superficial
las glndulas sebceas.
Todas son correctas

16.-Verdadero o falso.
La vellosidad es un comportamiento diferenciado que alberga clulas de
mltiples criptas (Verdadero)
17.- La proliferacin celular es regulada por polipeptidos que se
denominan:
a) Ligandos
b) Factores de crecimiento
c) inhibidores
d) ninguna es correcta.
18.- Los FGF contribuyen a las respuestas de :
a) Cicatrizacin de heridas, hematopoyesis , angiogenia y
Desarrollo.
b) La activacin de las clulas estrelladas hepticas
c) Contraccin de las heridas.
d) todas son correctas

19.- La funcin del factor de crecimiento endotelial

vascular es:
a) Aumento de la permeabilidad vascular
b) Replicacin de queratinocitos
c) Regula citocinas
d) estimula la replicacin de hepatocitos.

20.-La funcin del factor de Necrosis Tumoral (TNF) es:

a) Mitognico para los queratinocitos y fibroblastos
b) Activar macrfagos y regular citocinas
c)Estimula la angiogenia
d) todas son correctas.