CRIBADO PRIMARIO CERVICAL CNCER CON EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO: FIN DE

LOS RESULTADOS DEL ESTUDIO DEL ESTUDIO ATHENA USANDO VPH COMO LA PRUEBA DE
DETECCIN DE PRIMERA LNEA.
RESUMEN
Objetivos. ATHENA evala la Prueba de VPH cobas como la pantalla principal para el cncer de
cuello uterino en mujeres 25 aos. Este reporta los resultados de 3 aos de fin de estudio que
compararon el desempeo de VPH cribado primario a diferentes combinaciones de tamizaje y triaje.
Mtodos. 42.209 mujeres 25 aos fueron matriculados y tena la citologa y pruebas VPHar. Las
mujeres con citologa anormal ( clulas escamosas atpicas de significado indeterminado) y los
VPH positivo fueron remitidos a colposcopia. Las mujeres no llegan al punto final del estudio de
CIN2 + entraron en la fase de seguimiento de 3 aos.
Resultados. 3 aos CIR de CIN3 + en mujeres de citologa negativa fue del 0,8% (IC del 95%, 0,51,1%), 0,3% (IC del 95%: 0,1 a 0,7%) en mujeres VPH-negativas, y el 0,3% (IC del 95% ; 0,1 a
0,6%) en la citologa y las mujeres VPH negativos. La sensibilidad para CIN3 + de la citologa fue
47,8% (IC del 95%, 41,6-54,1%) en comparacin con el 61,7% (IC del 95%, 56,0-67,5%) para la
estrategia hbrida (citologa si 25-29 aos y cotesting con citologa y VPH if30 aos) y 76,1% (IC del
95%, 70,3-81,8%) para primaria VPH. La especificidad para CIN3 + fue del 97,1% (IC del 95%, 96,997,2%), 94,6% (IC del 95%, 94,4-94,8%) y 93,5% (IC del 95%, 93,3-93,8%) para la citologa, la
estrategia hbrida, y primaria HPV, respectivamente. Aunque primaria del VPH detecta
significativamente ms casos de CIN3 + en mujeres 25 aos que cualquiera de la citologa o
estrategia hbrida, se requiere significativamente ms colposcopias. Sin embargo, el nmero de
colposcopias requeridos para detectar una sola CIN3 + es el mismo que para la estrategia hbrida.
Conclusiones. VPH cribado primario en mujeres 25 aos es tan efectiva como una estrategia de
cribado hbrido que utiliza la citologa si 25-29 aos y cotesting si 30 aos. Sin embargo, el VPH
cribado primario requiere menos pruebas de deteccin.
Introduccin
Se requiere la infeccin persistente con un virus del papiloma humano (VPH) genotipo de alto riesgo
para el desarrollo de la alta calidad de la neoplasia cervical (neoplasia intraepitelial cervical [NIC]
grado 3, el adenocarcinoma in situ, e invasiva del cncer de cuello uterino (CIN3 +) [1]. Las pruebas
moleculares que detectan VPH muestran una mayor sensibilidad pero menor especificidad que la
citologa para detectar las mujeres con CIN3 + [2]. Actualmente en los Estados Unidos (EEUU) la
prueba del VPH se recomienda triage mujeres con clulas escamosas atpicas de significado
indeterminado (ASC-US) y como un complemento de la citologa en el cribado mujeres 30 aos (es
decir, "cotesting") [3-5]. En Europa, las directrices recomiendan el uso de la prueba de VPH para
triage mujeres con ASC-US, para la vigilancia despus del tratamiento de la CIN, y como prueba de
deteccin primaria independiente sin la citologa para la deteccin del cncer de cuello uterino
(cribado primario VPH) [6]. Varios pases, entre ellos Australia y los Pases Bajos han adoptado VPH
cribado primario para sus programas nacionales de deteccin [7,8]. VPH cribado primario podra
reducir tanto la complejidad y el gasto de los recursos inherentes a cotesting mientras se mantiene
una alta sensibilidad. Estudios de seguimiento y los ensayos aleatorios longitudinales han
demostrado que el VPH cribado primario es ms sensible que la citologa e identifica CIN3 + anterior
[2,9]. Como resultado, menos casos de cncer cervical o CIN3 se identifican en las siguientes
rondas de cribado [10,11]. A pesar del atractivo de VPH cribado primario, quedan varias cuestiones
sin resolver. Estos incluyen el desarrollo de una estrategia eficaz para determinar qu mujeres VPH
positivas deben ser remitidas a colposcopia y cmo VPH cribado primario se realiza en los EE.UU.
En 2008, el ATHENA prospectivo de 3 aos (Dirigindose a la necesidad de avanzados VPH
Diagnostics) estudio se inici en los EE.UU. [12]. Este estudio fue diseado especficamente para
evaluar el cribado primario con la prueba de VPH cobas en mujeres 25 aos en los EE.UU. Aswell
como evaluar diferentes estrategias de triage para las mujeres VPH positivas. Al final de su estudio
resulta de ATHENA se presentan en este manuscrito. Materiales y mtodos
Los pacientes del estudio
Las mujeres no embarazadas estadounidenses 21 aos presentan para la deteccin del cncer
cervical de rutina (n = 47.208) se inscribieron en este estudio observacional entre mayo de 2008 y
agosto de 2009.
Criterios de inclusin y exclusin del estudio se han descrito anteriormente y se proporcionan en
detalle en el apndice suplementario junto con una descripcin detallada de los procedimientos del

estudio [12-14]. Desde directrices actuales de gestin de los Estados Unidos recomiendan contra la
prueba del VPH por cualquier motivo por debajo de la edad de 25 aos, slo las mujeres 25 aos
se incluyeron en la fase de seguimiento de 3 aos y en este subanlisis (n = 41.955) [5]. El protocolo
de estudio fue aprobado por las juntas de revisin institucional de todos los sitios de estudio, y se
obtuvo el consentimiento informado por escrito. Este estudio se ha registrado en los ensayos
clnicos. gov (NCT00709891) y se termin en diciembre de 2012. Diseo y estudio de las
intervenciones
Fase de lnea de base
Despus de una breve historia mdica, se recogi una muestra cervical y se coloca en un vial
Preserv Cyt (Hologic, Inc.). Antes de procesamiento para la citologa (ThinPrep, Hologic, Inc.), una
alcuota de 4 ml se retir de la prueba del VPH mediante la prueba de VPH cobas (Roche Molecular
Systems) que ofrece tres VPH resultados positivos / negativos: el VPH 16, VPH 18 y 12 otros
genotipos de VPH (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 y 66, agrupada). Las muestras tambin
fueron probados mediante el AMPLICOR y Linear Array VPH Genotyping Test (Roche Molecular
Systems), que son las pruebas de investigacin con altas sensibilidades analticas. Pruebas de
citologa y VPH se realizaron en los EE.UU. en 4 laboratorios clnicos y de Roche Molecular Systems
sirve como un quinto sitio para la prueba del VPH. Terminologa Sistema Bethesda fue utilizado para
informar de los resultados de citologa [15]. Antes de la presentacin de informes a los sitios, los
resultados se introdujeron en una base de datos de la asignacin al azar que seleccion a las
mujeres para colposcopia basado en la edad, la citologa y AMPLICOR / LINEAR resultados de la
prueba de VPH ARRAY. Esto incluy a todas las mujeres con citologa anormal y positividad del
VPH, as como un subconjunto aleatorio de VPH y las mujeres-citologa negativa que se requiere
para el ajuste sesgo de verificacin de la realizacin de las pruebas de cribado. La colposcopia con
biopsia y en algunos pacientes curetaje endocervical (ECC) se complet dentro de 12 semanas de la
visita inicial (vase el apndice suplementario para detalles completos). Tanto el colposcopista y los
pacientes fueron cegados a los resultados de las pruebas de seleccin hasta despus de la visita de
colposcopia. Las biopsias y CEC fueron revisados por un panel de 3 patlogos que se enmascara a
la informacin y las pruebas de deteccin de pacientes resultados. CIN terminologa estndar se
utiliz para informar sobre los resultados de histologa [16]. Las mujeres con CIN2 + salieron del
estudio para el manejo apropiado. Fase de seguimiento
Todas las mujeres que se sometieron a una colposcopia en la fase de la lnea de base y que no
tenan CIN2 + fueron elegibles para la fase de seguimiento de 3 aos. Durante el seguimiento, las
mujeres tenan exmenes anuales con recogida de una muestra del cuello uterino, tanto para la
citologa y la prueba del VPH. Las mujeres con citologa cervical anormal (ASC-US) se sometieron
a una colposcopia con biopsia y CEC que fueron revisados al igual que en la fase de inicio del
estudio. Las mujeres diagnosticadas con CIN2 + durante el seguimiento salieron del estudio. Al ao
3, se invit a los pacientes a tener una "colposcopia salida" (vase el apndice suplementario para
detalles completos). Las mujeres que declinaron la colposcopia salida (319 de 4663) tenan un
espcimen cervicales recogidas para la citologa y la prueba del VPH.
Los resultados primarios y secundarios
La fase de seguimiento de ATHENA fue diseado para documentar la seguridad de la prueba de
VPH cobas tanto cuando se utiliza para cotesting en mujeres 30 aos, as como cuando se utiliza
para el VPH cribado primario en mujeres estadounidenses 25 aos. En lo que respecta a la
deteccin del VPH primaria en mujeres 25 aos, la fase de seguimiento de 3 aos tena dos
objetivos secundarios.
La primera consista en comparar el riesgo acumulado de 3 aos de CIN2 + en mujeres con
resultados diferentes de VPH lnea de base (estratificado por VPH negativo, agruparon 14 VPH de
alto riesgo positiva VPH 16/18 positivo, y el VPH 12 "otro" positivo). El segundo objetivo fue
comparar la tasa de incidencia acumulada de 3 aos de CIN2 + en mujeres con una prueba de VPH
negativo al inicio del estudio y los que tienen una citologa negativa. Despus de analizar el
rendimiento de diferentes estrategias de cribado que incorporan la prueba del VPH solo y en
combinacin con la citologa para la deteccin de CIN2 + utilizando los datos de la fase de la lnea
de base, se decidi realizar un anlisis post hoc de los resultados de estas estrategias sobre la
totalidad de los 3 aos de estudio . As lo indic porque todas las estrategias de incorporar nuevas
pruebas de las mujeres seleccionadas a los 12 meses y que era importante incluir los resultados de

este nuevo anlisis para entender completamente cmo las estrategias realizaran en un entorno de
cribado [5,17]. Estrategias de cribado
Se calcul el rendimiento de tres estrategias de tamizaje de mujeres inscritas en ATHENA en un
perodo de 3 aos con el conjunto de datos creado por el estudio. Una de las estrategias fue la
citologa con la prueba del VPH se realiza slo para ASC-US (citologa). El segundo fue una
estrategia hbrida que utiliza la estrategia de la citologa para mujeres 25 a 29 aos de edad y
cotesting tanto con la citologa y VPH (agrupados 14 genotipos) en mujeres 30 aos. Los imita
estrategia hbrida recomendaciones de cribado de EE.UU. actuales [3,4]. Con cotesting, mujeres
VPH positivas con citologa negativa se volvieron a ensayar con las dos pruebas en 1 ao y se
someten a colposcopia si bien es anormal. Se compararon estas estrategias con una estrategia
primaria del VPH en el que las mujeres VPH negativos son reevaluados en 3 aos, las mujeres
HPV16 / 18-positivos recibir colposcopia, y las mujeres positivas para los otros 12 genotipos de VPH
tienen la citologa refleja con colposcopia si la citologa es ASC -US. Si la citologa es negativa
mujeres son reevaluados por el VPH y la citologa en 1 ao. En todas las estrategias, las mujeres
que fueron remitidos a colposcopia y encontraron para no tener CIN2 + se reevaluados con ambas
pruebas en 1 ao y referidas a colposcopia si ASC por Estados Unidos o persistente por VPHpositivo. Detalles ms completos de las estrategias de cribado se proporcionan en el apndice
suplementario.
El anlisis estadstico
Ajustados (VBA) estimaciones del riesgo absoluto de CIN2 + o CIN3 + para cada ao sesgo de
verificacin se obtuvieron mediante la estimacin de los probables casos de CIN2 + y bCIN2 para
cada ao a lo descrito previamente [13,14]. Riesgo acumulado ms de 3 aos se obtuvo mediante el
mtodo de Kaplan-Meier y las estimaciones de riesgo de VBA para cada ao. Los intervalos de
confianza para el riesgo acumulado se calcula utilizando el mtodo de arranque [18]. Anin
descripcin detallada de cmo se ajustaron los clculos de sesgo de seleccin y las prdidas
durante el seguimiento se incluye en el apndice suplementario. Calcular el rendimiento de 3 aos
de la deteccin de las estrategias Dado que las pruebas de citologa y VPH se realizaron cada ao
durante el estudio, podramos determinar la persistencia del VPH, repetir los resultados de citologa,
y las prdidas durante el seguimiento tasas anuales. Este clculo permite de forma especfica
estrategias de cribado se realice en el transcurso de 3 aos, as como la utilizacin de los recursos
clnicos para incluir el nmero de pruebas, colposcopias y nmero de colposcopias requeridos para
detectar un caso de CIN2 +.
Puesto que todas las mujeres que eran VPH-positivo o tenido ASC por Estados Unidos al inicio del
estudio se sometieron a colposcopia y sali del estudio si tenan CIN2 +, calculando cmo las
estrategias de cribado individuales realizaran durante un ciclo de proyeccin de 3 aos requiere 3
supuestos. Una era que CIN2 + lesiones identificadas en la colposcopia lnea de base, pero se
perdi por una estrategia de cribado especfica persistiran hasta la visita Ao 1 y ser detectado si la
mujer se refiri a colposcopia basado en el ao 1 de citologa y VPH resultados. El segundo fue que
CIN2 VPH-positivo + lesiones al inicio del estudio seran persistente por VPH positivo en Ao 1. Por
ltimo, asumimos que cualquier mujer que regres para el seguimiento y tuvo un resultado anormal
de la prueba se someti a una colposcopia. Una descripcin ms detallada de cmo se ajustaron los
clculos de sesgo de seleccin y las prdidas durante el seguimiento se incluye en el apndice
suplementario.
Resultados
Desde mayo 2008 hasta agosto 2009, 42.209 mujeres 25 aos se inscribieron en ATHENA, de los
cuales 41.955 (99%) cumplieron con los criterios de elegibilidad.
Las caractersticas demogrficas basales de esta poblacin se han descrito anteriormente y se
proporcionan en el apndice Suplementario [13].
Un total de 1.054 mujeres tuvieron resultados de las pruebas que faltan o no vlidos en la
inscripcin, dejando a 40.901 mujeres evaluables para este anlisis. Despus de la visita de
inclusin, se seleccionaron 9.353 mujeres para colposcopia, de los cuales 8.067 tenan el
procedimiento (fig. 1A). Esto incluy 892 mujeres asignadas al azar que se encontraban tanto el
VPH y la citologa negativa teniendo en cuenta el ajuste de sesgo de verificacin. Las tasas de
seguimiento fueron 81%, 84% y 90% para los aos 1, 2 y 3, respectivamente (Fig. 1B). Durante el
curso del estudio de 3 aos un total de 240 CIN2, CIN3 319, se detectaron 20 adenocarcinoma in
situ, y 8 casos de cncer cervical invasivo, apndice suplementario.

Riesgo acumulado de 3 aos de CIN3 + (o CIN2 +) Al inicio del estudio el 10,5% (4.275 de 40.901)
de las mujeres fueron VPH-positivo y el 6,4% (2.617 de 40.901) tuvieron citologa de ASC por
Estados Unidos. 164 de 347 (47,3%) de CIN3 + identificadas durante el estudio de 3 aos se
produjeron en mujeres con citologa de base negativa, apndice suplementario. En contraste, 34
(9,8%) se produjeron en mujeres VPH de alto riesgo negativo en la lnea base (pb 0.001).
Resultados similares se observaron utilizando un CIN2 + punto final. Todos los cnceres cervicales
invasivos (8 de 8) fueron VPH-positivo al inicio del estudio, y 7 de 8 (87,5%) tenan ASC
estadounidense citologa. 6 de 8 (75%) de cncer de cuello uterino se identificaron en la colposcopia
lnea de base y 2 (25%) en el ao 1 colposcopia.
De los 20 casos de adenocarcinoma in situ, 17 (85,0%) fueron VPH-positivo al inicio del estudio y 13
(65,0%) tenan ASC por Estados Unidos.
Estado genotipo de VPH al inicio del estudio fue predictiva para CIN3 + (o CIN2 +) durante el curso
del estudio (Fig. 2). CIN3 + fue identificado al inicio del estudio, en el 17,8% (IC 95%, 14,8-20,7%) de
las mujeres HPV16 positivas y despus de 3 aos, la tasa de incidencia acumulada (CIR) fue 25,2%
(IC 95%, 21,7-28,7%). En contraste, el CIR de 3 aos de CIN3 + fue de 5,4% (IC 95%, 4.5 a 6.3%)
en mujeres con genotipos del VPH distintos 16/18. Mujeres HPV18 positivas tuvieron un CIR de 3
aos que era intermedio entre las mujeres con VPH 16 y las mujeres con otros 12 genotipos.
Resultados similares se observaron utilizando un CIN2 + punto final. Fig. 3 presenta la VBA CIR 3
aos para todas las diferentes combinaciones de resultados de las pruebas de deteccin de lnea de
base. El CIR 3 aos para CIN3 + fue menor en las mujeres VPH-negativo (0,3%; IC del 95%, 0,1 a
0,7%) que en mujeres de citologa negativa (0,8%; IC del 95%, 0,5-1,1%), con una relacin CIR de
0,38 (IC del 95% 0,19 a 0,6).
Cuando se aadi un resultado de la citologa negativa a un resultado negativo HPV, la CIR-3 aos
para CIN3 + (0,3%; IC del 95%, 0,1-0,6%) era idntica a la de las mujeres negativas VPH.
La deteccin de la enfermedad en las mujeres de diferentes edades Para determinar el impacto de
iniciar la deteccin del VPH en diferentes edades, se compar la prevalencia de positividad del VPH
y las anormalidades citolgicas, as como la tasa de deteccin acumulada de 3 aos de CIN3 + (o
CIN2 +) por grupo de edad , la Tabla 1. La prevalencia de positividad de VPH (14 genotipos
combinados) fue casi dos veces mayor en las mujeres 25 a 29 aos (21,1%; IC del 95%: 20,1 a
22,1%) como en mujeres 30 a 39 aos (11,6%; 95 % CI: 11,0-12,2%). HPV16 / 18 positividad y
anomalas citolgicas eran tambin ms alta en las mujeres 25 a 29 aos. Aunque las mujeres 25 a
29 aos representaban slo el 16,3% de todos los sujetos de estudio, el 35,8% (IC 95%; 31.939.8%) y 34,3% (IC del 95%, 29,3-39,6%) de CIN2 + y CIN3 +, respectivamente, se produjo en este
grupo de edad. Ms casos fueron identificados en las mujeres 25 a 29 aos que en mujeres 40
aos. En el grupo de edad de 25 a 29 aos ms de la mitad de las mujeres con CIN2 + (o CIN3 +)
tenan un resultado citolgico negativo.
La comparacin de diferentes estrategias de cribado de las tres estrategias de tamizaje que se
evaluaron, el VPH primaria en mujeres 25 aos tena la sensibilidad ajustada ms alta de ms de 3
aos (76,1%; IC del 95%: 70,3-81,8%) para la deteccin de CIN3 +, la Tabla 2. Para la comparacin,
la sensibilidad ajustada de la citologa para CIN3 + fue 47,8% (IC del 95%; 41,6-54,1%) y el de la
estrategia hbrida fue 61,7% (IC del 95%: 56,0 a 67,5%). En mujeres 25 aos, citologa tuvo la
mayor especificidad para CIN3 + (97,1%; IC del 95%: 96,9-97,2%) y primaria VPH tenido la
especificidad ms baja (93,5%; IC del 95%: 93,3-93,8%). La estrategia hbrida tena una
especificidad intermedia entre las otras dos estrategias. Se encontraron resultados similares usando
una CIN2 + punto final. En las mujeres 30 aos la estrategia y HPV hbrido primaria tena
sensibilidades similares y ambos eran ms altos que la citologa para la deteccin de CIN3 + (o CIN2
+). En las mujeres 30 aos citologa tuvo una especificidad mayor para CIN2 + o CIN3 + que hizo
bien la estrategia hbrida o primaria del VPH, que tena especificidades similares. Los valores
predictivos positivos y negativos, as como los cocientes de probabilidad positivo y negativo tambin
se muestran en la Tabla 2. Es de destacar que el VPH primaria tuvo un valor predictivo
significativamente mayor negativo (VPN) que la citologa. En las mujeres 25 aos citologa detecta
(IC del 95%: 152-206) 179 casos de CIN3 +: 143 (95% IC: 119-167) al inicio del estudio y 36 (95%
CI: 25-49) durante el seguimiento, Mesa 3. Citologa requiere las colposcopias menor nmero de
generales y las colposcopias menor nmero de detectar un solo caso de CIN3 +.
La estrategia hbrida requiere casi el doble del nmero de pruebas de deteccin como la citologa,
pero detect 61 casos ms de CIN3 + porque, mujeres-citologa negativa positivos de VPH se

ensayaron de nuevo en 1 ao y referidas a colposcopia si alguna prueba fue anormal. En el ao 1,

del 50% de las mujeres, en la citologa negativa positivos de VPH tuvo un resultado anormal de la
prueba y se someti a una colposcopia. La estrategia hbrido result en un incremento en el nmero
de colposcopias (60,1% en comparacin con la citologa) y un aumento en el nmero de
colposcopias por caso de CIN3 + detecta a (IC 95%: 11,5-14,8) 12,9. Se observaron resultados
similares usando CIN2 + como el punto final.
En las mujeres 25 aos HPV primario detecta ms CIN3 + que cualquiera de las otras estrategias,
incluyendo la estrategia hbrida. Se detect un 37,8% ms casos de CIN3 + (197; IC del 95%: 169226) al inicio del estudio en comparacin con cualquiera de la citologa o estrategia hbrida (143; IC
del 95%: 119-167 para ambos). En total, primaria VPH identific 64,2% ms de CIN3 + (294; IC del
95%: 260-325) que la citologa (179; IC del 95%: 152 a 206) y el 22,5% ms de CIN3 + que la
estrategia hbrida (240; IC del 95%; 2069-270). Primaria HPV result en un incremento en el nmero
de colposcopias en comparacin con la estrategia hbrida, pero el nmero de colposcopias por caso
de CIN3 + mujeres 30 aos, las diferencias entre la citologa y primaria HPV observados en
mujeres 25 aos se mantuvo, pero muchos de la disminuyeron las diferencias entre la estrategia
hbrida y primaria VPH. Tanto la estrategia hbrida y el VPH primaria identific casi el mismo nmero
total de CIN3 + en mujeres 30 aos y requiere un nmero similar de colposcopias. Sin embargo, el
aumento en el nmero de casos de CIN3 + identificado en la lnea base por el VPH primaria y el
mayor nmero de pruebas de cribado con la estrategia hbrida persistieron. Discusin
Numerosos ensayos de cribado de la seccin transversal y prospectivos han documentado que las
estrategias de deteccin de cncer de cuello uterino que incorporan las pruebas moleculares para el
VPH son ms sensibles que el cribado citolgico [2,9].
Hay tres formas de que la prueba del VPH puede ser incorporado en el cribado: como triaje para
citologa ASC-US, probando todas las mujeres con VPH y la citologa cervical (por ejemplo,
"cotesting"), y el VPH cribado primario en el que el VPH es utilizado solo [ 3,5,9,19]. Cotesting
requiere ms pruebas de deteccin del VPH que el cribado primario y la interpretacin de los
resultados del examen tambin es algo ms complicado ya que todas las mujeres tienen dos
resultados de las pruebas que deben ser tomados en cuenta. Recientemente, una serie de ensayos
de cribado aleatorizados prospectivos, principalmente de Europa, han demostrado que cotesting
ofrece mayor proteccin mnima contra el desarrollo posterior de la enfermedad cervical en
comparacin con el cribado primario de VPH [9,10,20,21]. Conclusiones similares se han alcanzado
en los estudios de seguimiento a largo plazo de las mujeres inscritas en Kaiser Permanente de
Portland, Oregon y el norte de California [22,23]. Despus de 5 aos de seguimiento, la probabilidad
acumulada de CIN3 + fue de 0,17% (IC del 95%, 0,11-0,28%) en mujeres VPH-negativas y 0,16%
(IC del 95%, 0,06 a 0,39%) en las mujeres con resultados negativos para tanto la citologa y VPH en
Kaiser Permanente, California del Norte [23]. Sobre la base de estos anlisis de estudios y costoefectividad de modelado, Australia y los Pases Bajos han decidido adoptar el VPH cribado primario
para sus programas nacionales de prevencin del cncer de cuello uterino. [7,8] ATHENA es el
primer estudio a gran escala de Estados Unidos, prospectivo de deteccin del VPH cribado primario
y los resultados confirman tanto que el VPH cribado primario aumenta la sensibilidad en
comparacin con la citologa y que cotesting proporciona una mayor proteccin mnima contra el
desarrollo de CIN2 + o CIN3 + en comparacin con HPV cribado primario. Los resultados de los
anlisis actuales mostraron que el VPH cribado primario, en comparacin con la citologa,
proporcionan un aumento de 28,3% en la sensibilidad para CIN3 + en mujeres 25 aos y un
aumento del 24,3% en mujeres 30 aos. Despus de 3 aos de seguimiento, el CIR de CIN3 + en
mujeres de citologa negativa fue ms del doble que la de las mujeres VPH-negativo y el CIR en
mujeres VPH negativos era comparable a los que estaban tanto el VPH y la citologa negativa. En el
estudio actual, la razn por la primaria del VPH detecta ms CIN3 + en mujeres 25 aos es que con
las mujeres de estrategia hbrida fueron seleccionados 25 a 29 aos utilizando la citologa y slo las
mujeres 30 aos tena la sensibilidad aadido de la prueba del VPH. Adems, aproximadamente la
mitad de todas las lesiones CIN3 + fueron HPV16 / 18 positivos y se remitira a colposcopia con
primaria VPH. Sin embargo, con la estrategia hbrida, HPV16 / 18 mujeres positivas no se someten a
colposcopia inmediata y se difieren a cotesting en 12 meses lo que permite un nmero importante se
pierda a seguimiento. Cabe destacar que las recomendaciones actuales de cribado de Estados
Unidos no respaldan cotesting en mujeres 25-29 aos. Esto se debe a que los grupos de orientacin
estaban preocupados de que la alta prevalencia de VPH en este grupo de edad se traducira en

colposcopias innecesarias y la deteccin de lesiones CIN2 clnicamente sin importancia. Sin

embargo, encontramos tanto una carga sustancial de CIN3 + en mujeres 25-29 aos y tambin,
como ya se inform desde el Reino Unido, que la citologa fue insensible en este grupo de edad [24].
Otros estudios han demostrado que la sensibilidad relativa de la prueba de VPH contra la citologa
es mayor en las mujeres menores de 30 o 35 aos en comparacin con las mujeres de ms edad
[25-27]. Indicaciones de revisin intentan equilibrar los beneficios de la deteccin de CIN3 + con los
"daos" de ms de cribado [3,28]. Un dao potencial de ms de cribado es la deteccin de las
infecciones por VPH transitorias que pueden resultar en la ansiedad del paciente y colposcopias
innecesarias [3,19,28]. En ATHENA 10.5% de las mujeres 25 aos eran VPH-positivo. Esto significa
que los beneficios de utilizar el VPH seran compensados por el exceso de colposcopias menos
algn tipo de clasificacin se utiliza para reducir el nmero de mujeres con infecciones por VPH
clnicamente sin importancia a que se refiere la colposcopia. Los enfoques ms obvias de triaje son
citologa y HPV16 / 18 genotipificacin, los cuales se han discutido ampliamente en la literatura y se
incorporan en directrices estadounidenses para cotesting [3,5,9,21,25]. Nuestra estrategia primaria
VPH incorpora tanto el genotipado de HPV16 / 18 y citologa reflejo para las mujeres positivas para
otros genotipos de VPH para determinar quin necesita colposcopia. Aunque primaria VPH reduce el
nmero de mujeres sometidas a colposcopia en comparacin con la realizacin de colposcopia en
todas las mujeres VPH positivos, todava resulta en un aumento significativo en el nmero de
colposcopias en comparacin con la citologa o ya sea la estrategia hbrida. En comparacin con la
citologa, HPV primaria casi duplica el nmero de colposcopias que se llevara a cabo en mujeres
25 aos y tambin aumenta significativamente el nmero en comparacin con la estrategia hbrida
en mujeres 25 aos, pero no 30 aos. Sin embargo, debido primaria HPV detecta
significativamente ms CIN3 + (y CIN2 +) que la citologa, el nmero de colposcopias necesario para
detectar una sola CIN3 + slo aumenta de 10,1 (IC 95%; 8.6 a 12.2%) a CI 13.1 (95%; 11,5-15,2 %).
El nmero de colposcopias requeridas para detectar un solo caso de CIN3 + con primaria del VPH
no se aument en comparacin con la estrategia hbrida, que es el criterio de seleccin preferida en
los EE.UU. [3,28].
ATHENA tiene fortalezas y limitaciones. Fortalezas incluyen el nmero de participantes,
determinacin enfermedad rigurosa, y el ajuste de sesgo de verificacin. Las limitaciones incluyen
slo 3 aos de seguimiento con una relativamente alta prdida para el seguimiento de velocidad y
con un diseo de estudio que sali de las mujeres con CIN2 + al inicio del estudio. Por lo tanto se
desconoce el resultado si stos CIN2 + no haba sido tratado. Otros estudios han encontrado que
aproximadamente el 20% de CIN2 sin tratar regresa despus de un ao y el 60% despus de tres
aos [29,30]. Sin embargo, NIC3 regresa con poca frecuencia en este perodo de tiempo y por eso
nos hemos centrado en los datos CIN3 + [21]. Otras limitaciones son que el estudio haba
organizado de seguimiento y no est claro cmo las estrategias de cribado se realizan en los
EE.UU., donde la deteccin es oportunista, que slo un tipo de prueba del VPH fue evaluada, y que
el estudio es bajo poder utilizar cncer de cuello uterino como un punto final. Tampoco podemos
decir qu proporcin de CIN3 + detectado durante el seguimiento se perdi por colposcopia lnea de
base y qu proporcin representa lesiones incidentes.
En resumen, ATHENA es el primer estudio prospectivo de seleccin de Estados Unidos para evaluar
el desempeo de VPH cribado primario. Los resultados apoyan el uso de VPH cribado primario con
el triaje de mujeres VPH positivas utilizando una combinacin de genotipado del VPH 16/18 y
citologa refleja que comienzan a la edad de 25 aos. La deteccin primaria con el VPH en mujeres
25 aos es significativamente ms sensible para la deteccin de CIN3 + que cualquiera de la
citologa o la estrategia hbrida, las dos estrategias compatibles con las directrices actuales. El
aumento de la sensibilidad se asocia con un aumento significativo en el nmero de colposcopias en
comparacin con la citologa o ya sea la estrategia hbrida pero el nmero de colposcopias
requeridos para detectar un caso de CIN3 + es el mismo que con la estrategia hbrida.