EDUCACIN CONTINUADA

EN EL LABORATORIO CLNICO
Ed Cont Lab Cln; 13: 76-93

2009-2010

ESTUDIO BIOQUIMICO DE LA MENOPAUSIA

Y LA PERIMENOPAUSIA
Elas lvarez-Garca, Ana Labandeira Martnez
Servicio de Anlisis Clnicos.
Hospital Xeral. Complexo Hospitalario Universitario de Vigo.

INTRODUCCIN
Menopausia es el trmino mdico que designa la ltima menstruacin en la vida de la mujer. La palabra deriva de mens, que quiere decir mensualmente, y pausis, que significa cese.
La menopausia es una parte del proceso normal de envejecimiento debido al descenso en la
produccin de estrgenos y progesterona que se acompaa con la prdida de la capacidad de
reproduccin.
Los cambios que conducen al cese de la funcin menstrual duran varios aos. Aunque los trminos menopausia y climaterio suelen confundirse, clsicamente se ha empleado el trmino
climaterio para designar el periodo de la vida de la mujer en el que tiene lugar la desaparicin
de la funcin reproductiva e importantes cambios en la secrecin de hormonas sexuales, lo que
condiciona modificaciones, no slo en el tracto genital, sino en otros lugares del organismo.
No es fcil determinar ni el principio ni el final del climaterio y mucho menos su duracin, pero
se estima que puede oscilar entre 10 y 15 aos. La menopausia, por tanto es slo un signo ms
dentro del conjunto de fenmenos que definen el climaterio, y divide a este en dos fases: premenopausia y postmenopausia. La premenopausia abarca un periodo de 3 a 5 aos en el que
se objetivan sntomas que reflejan el inicio del cese de la funcin ovrica. La postmenopausia
se considera que se prolonga entre 7 y 10 aos.

REGULACIN DEL EJE HIPOTALAMO-HIPOFISO-OVARICO (HHO). FISIOLOGA DEL CICLO OVARICO

Para un mejor entendimiento de la fisiologa del climaterio, conviene primero recordar la fisiologa del ciclo ovrico normal.
El objetivo del sistema reproductor femenino es la produccin de un ovocito fertilizable y el
establecimiento, en el aparato genital, de las condiciones que favorezcan su fertilizacin y su
posterior implantacin.

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Hormonas hipotalmicas e hipofisarias relacionadas con las gnadas

Las principales hormonas hipotlamo-hipofisarias que afectan a las funciones gonadales, y por
lo tanto a la fertilidad, son a nivel del hipotlamo el pptido GnRH (gonadotropin releasing
hormona) o gonadoliberina, y a nivel hipofisario las gonadotropinas LH y FSH as como la prolactina.
El GnRH es un decapptido segregado por neuronas del ncleo arcuato y de la eminencia media en el hipotlamo. Su secrecin es de tipo pulstil, el pptido es conducido por va axonal
hasta la sangre de la vena porta hipofisaria por cuya va alcanza las clulas gonadotropas hipofisarias. Estas clulas expresan el receptor para GnRH cuya activacin provoca la estimulacin
de la sntesis y secrecin tanto de LH como de FSH. La regulacin de la secrecin de GnRH es
debida a los esteroides gonadales, fundamentalmente el estradiol, cuya accin suele ser inhibitoria excepto cuando, en funcin de sus concentraciones elevadas, provoca una estimulacin
y el consiguiente pico ovulatorio de gonadotropinas.
El folculo ovrico produce adems de hormonas esteroideas, hormonas peptdicas y factores
de crecimiento. Las principales y mejor conocidas son la inhibina y la activina, que tienen acciones paracrinas y hormonales sobre la FSH, inhibidoras la inhibina y estimuladoras la activina.
El ovario produce tambin hormona antimlleriana (AMH), una glicoprotena estructuralmente relacionada con la inhibina, y con un importante papel regulador de la foliculognesis.
Ciclo ovrico
El desarrollo del ciclo ovrico resulta de las interacciones reguladas entre hipotlamo, hipfisis,
ovario y tracto genital. Su duracin normal oscila entre los 26 y los 30 das. Se divide en dos
fases, folicular y ltea, aproximadamente de igual duracin, separadas por el fenmeno de la
ovulacin.
Cada folculo se compone de un ovocito recubierto por clulas granulosas, que a su vez estn
rodeadas por clulas tecales. La LH estimula la sntesis y secrecin de esteroides andrognicos,
fundamentalmente androstendiona, en las clulas de la teca. La FSH induce el desarrollo de
las clulas granulosas y estimula la actividad aromatasa, que transformar en estrgenos los
andrgenos producidos en las clulas de la teca.
En nuestra especie, en condiciones normales, los ovarios producen un nico folculo dominante y, por consiguiente, una nica ovulacin cada ciclo menstrual. El folculo dominante es el
responsable de la produccin de estradiol durante la fase folicular del ciclo. Tras la ovulacin, el
folculo dominante da lugar al cuerpo lteo, que segrega grandes cantidades de progesterona
durante la fase lutenica del ciclo menstrual. El estradiol y la progesterona actan sobre el tero
preparndolo para la implantacin del embrin.
Los cambios hormonales que se producen a lo largo del ciclo son complejos, pero se pueden
resumir en la siguiente secuencia de acontecimientos (Figura1):
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Fase folicular temprana: el aumento de la FSH inicia el reclutamiento de folculos.

Fase folicular media: como consecuencia del reclutamiento folicular se inicia un
incremento en los niveles de concentracin de estrgenos, que determinan una cada
progresiva en la concentracin de FSH. El folculo dominante se desarrolla y aumenta
la produccin de estrgenos.
Fase folicular tarda: el aumento de estrgenos en presencia de FSH; induce la
expresin de receptores de LH en la granulosa. Comienza la produccin de progesterona. Esta progesterona acta sobre la hipfisis primada por estrgenos induciendo
un aumento de LH. El aumento de LH potencia la sntesis de andrgenos en la teca,
lo que tiene como consecuencia un aumento de la produccin de estrgenos por la
granulosa.
Fase periovulatoria: el aumento de los niveles de estrgenos, alcanzando los valores mximos de concentracin en sangre perifrica, instaura un mecanismo de retroalimentacin positiva temporalmente, que dispara los niveles de LH. El aumento
de LH determina la luteinizacin de la granulosa y aumenta ms la concentracin de
progesterona. El aumento de progesterona causa un pico de FSH.
Ovulacin: la ovulacin va seguida de una cada brusca de las concentraciones de
estrgenos por desensibilizacin de los receptores de LH (inducida por el propio pico
de LH), y como consecuencia de la inhibicin de su sntesis por la progesterona.
Fase lutenica inicial: disminuyen los niveles de LH por desaparicin del feedback
positivo (cada de estrgenos) y por el propio agotamiento de la reserva hipofisaria de
LH. Se forma el cuerpo lteo y aumentan los niveles de progesterona.
Fase lutenica media: mxima actividad del cuerpo lteo, que conduce a concentraciones mximas de progesterona, alcanzndose el pico mximo hacia los das 21 y
22 del ciclo aproximadamente, y nuevo aumento de los niveles de estrgenos.
Fase lutenica tarda: regresin funcional del cuerpo lteo y disminucin de los
niveles de progesterona, estrgenos e inhibina.
Fin de la fase lutenica: la cada de la inhibina que se produce tras la ovulacin
determina un aumento de los niveles de concentracin de FSH.
La menstruacin es la consecuencia de la disminucin de las concentraciones sanguneas de los
estrgenos y progesterona producidos por el cuerpo lteo del ciclo anterior.
El hecho de que la reproduccin supone un coste metablico muy importante para la mujer,
determina la existencia de un nivel adicional de regulacin, que condiciona la funcionalidad
del eje HHO a la existencia de unas reservas energticas mnimas. Esta seal permisiva, producida por el tejido adiposo, acta informando al hipotlamo de que las reservas energticas son
suficientes para garantizar la gestacin y la lactancia.
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Figura 1. Modificaciones hormonales durante el ciclo ovrico

Durante la ltima dcada se han publicado datos experimentales que atribuyen a la leptina,
una hormona producida por el tejido adiposo, un papel facilitador sobre la funcionalidad del
eje HHO. Asimismo se ha descrito tambin un papel regulador de los esteroides gonadales
sobre la secrecin de leptina por el tejido adiposo.

FISIOLOGA DE LA MENOPAUSIA. EDAD DE LA MENOPAUSIA

La poblacin de oocitos, que posteriormente formarn los folculos ovricos, se constituye
durante el desarrollo fetal. El nmero mximo de oocitos se alcanza hacia la semana 20 de
gestacin. Tras el nacimiento este nmero comienza a disminuir progresivamente.
Durante la etapa reproductiva de la mujer, en cada ciclo menstrual se establecen fenmenos de
reclutamiento de un nmero determinado de folculos para seleccionar, entre ellos, el destinado a ovular, mientras el resto desaparecern por un proceso de atresia por apotosis o muerte
celular, de modo que en todo el perodo reproductivo slo entre 400 y 500 ovocitos alcanzarn
la ovulacin.
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El nmero de folculos decrece de forma logartmica durante toda la etapa reproductiva y en

la dcada que precede a la menopausia se observa un aumento del nmero de folculos que
sufren la atresia.
El conjunto de folculos primordiales y preovulatorios existentes en el ovario constituye la reserva folicular ovrica, que est genticamente programada, y es un factor determinante en la
edad de aparicin de la menopausia que, por trmino medio, suele tener lugar en torno a los
50 aos. A diferencia de lo que ocurre con la menarquia, que en la actualidad ocurre a edades
ms tempranas por la mejora de las condiciones de vida y salud, la mayora de los investigadores estn de acuerdo en que la edad de la menopausia no ha variado desde la poca de los
griegos.
Se ha comprobado que las mujeres con sndrome de ovario poliqustico disponen de una mayor dotacin folicular ovrica en el momento del nacimiento, y por tanto, no suelen presentar
fallo ovrico prematuro. Por el contrario, existen,, situaciones en las que la dotacin de clulas
germinales del ovario se encuentra disminuida, y que se asocian generalmente a anomalas
cromosmicas, especialmente a alteraciones en el cromosoma X.
Existen factores que pueden acelerar el ritmo de prdida de la dotacin folicular y adelantar
la aparicin del fallo gonadal, tales como la exposicin a productos txicos, tratamientos de
quimioterapia o radioterapia, antidepresivos, estrs, enfermedad inflamatoria plvica y ciruga
ginecolgica por procesos benignos como la endometriosis, que se han relacionado con el fallo
ovrico prematuro. La ooforectoma unilateral adelanta la aparicin de la menopausia en 1-2
aos, y lo mismo sucede tras la histerectoma simple o la ablacin endometrial presumiblemente por el compromiso de la irrigacin ovrica.
El tabaquismo ha demostrado que puede alterar el proceso de envejecimiento ovrico de forma que puede adelantar la edad a la que sobreviene la menopausia hasta en 2 aos. Existe
una relacin dosis-respuesta en relacin con la cantidad de cigarrillos y de aos en que se ha
fumado.
No se ha encontrado correlacin alguna entre la edad de la menarquia y la edad de la menopausia. En la mayora de los estudios, la raza, la talla o el nmero de partos no se ha demostrado que influyan sobre la edad de la menopausia. Sin embargo, en otros estudios se ha observado que la menopausia ms tarda se asociaba con un mayor nmero de hijos. El consumo de
alcohol se asocia con la aparicin de la menopausia a una edad ms tarda.

TRANSICIN MENOPUSICA
Con el incremento de la esperanza de vida desde aproximadamente los 50 aos a los 80 y la
relativamente fija edad de la menopausia, un gran nmero de mujeres pasan casi un tercio de
su vida en estado postmenopausico. Por ello, ha ido creciendo el inters por el estudio de la
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cronologa de la menopausia as como de la repercusin del dficit estrognico en mltiples

aspectos de la salud de la mujer.
Segn el Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) celebrado en julio de 2001, la
transicin menopusica comprende el periodo de tiempo que comienza con las variaciones en
la duracin del ciclo menstrual y con la elevacin de la FSH, y finaliza con la desaparicin del
periodo menstrual, clsicamente confirmado cuando va seguido por 12 meses de amenorrea.
La perimenopausia, etapa que se considera como ms sintomtica, comienza al mismo tiempo
pero finaliza un ao despus del ltimo periodo menstrual.
El STRAW clasific la vida de la mujer en funcin de su poca reproductiva en 7 etapas en relacin al final del periodo menstrual (Figura 2). El evento central es la menopausia (punto cero),
y la duracin y edad a la que comienza cada etapa son variables en cada mujer. Cinco de esas
etapas son previas a la menopausia, de las que las 2 ltimas corresponden a la transicin menopusica, y dos son posteriores.

Figura 2. Fases del envejecimiento reproductivo femenino en relacin a la menopausia definidas por el
Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) (Soules MR et al: Fertill Steril 76:874-878,2001).

La estratificacin en etapas se basa fundamentalmente en cambios en el ciclo menstrual. En la

transicin menopusica temprana (fase -2) los ciclos menstruales, regulares hasta este momento, se tornan ms variables en su duracin (con cambios superiores a los 7 das) habitualmente
acortndose a expensas de una reduccin de la fase folicular. Para algunos autores la longitud
del ciclo ovulatorio ya se acorta en la edad reproductora tarda (fase -3). Por el contrario, la
transicin menopusica tarda se caracteriza por un alargamiento de los ciclos con al menos
un periodo intermenstrual de 60 o ms das, y una concentracin srica de FSH superior a 40
UI/L.

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No existe ningn marcador que indique con precisin el ltimo ciclo menstrual. La probabilidad
de estar ante la menopausia aumenta con la edad de la mujer y la duracin de la amenorrea.
En mujeres con al menos un intervalo intermenstrual de ms de 60 das el tiempo medio para
la menopausia es de 2,6 a 3,3 aos. En mujeres de ms de 45 aos que presenten un intervalo
de amenorrea de 180 das, slo entre un 45% y un 72% de ellas dicho fenmeno se debe a la
menopausia. Si el tiempo de amenorrea es de un ao, la probabilidad de que la causa sea la
menopausia llega al 90%. Por este motivo, para reconocer la instauracin de la menopausia se
exige que la ltima menstruacin vaya seguida de un ao de amenorrea.

CAMBIOS ENDOCRINOLGICOS ASOCIADOS A LA TRANSICIN MENOPUSICA. MARCADORES HORMONALES DE RESERVA OVRICA.

La esencia del concepto del envejecimiento ovrico es que la cronologa de los eventos reproductivos, incluida la transicin desde los ciclos menstruales regulares a irregulares y finalmente
a la menopausia, son dictados por el descenso de la cantidad y la calidad de la reserva de folculos en reposo. Durante los aos previos a la menopausia los oocitos sufren una aceleracin
en la proporcin de prdida hasta que finalmente la disponibilidad de oocitos se agota. Faddy
y colaboradores comunicaron que esta aceleracin en la prdida de oocitos se inicia cuando el
nmero total de oocitos alcanza aproximadamente los 25.000, lo que suele ocurrir a una edad
entre los 37 a 38 aos. En el momento de la menopausia el nmero de oocitos ha descendido
hasta algunos cientos.
La progresiva disminucin de la reserva folicular producir un drstico descenso de la concentracin de hormona antimlleriana. Esto se refleja en una mnima capacidad para reclutar
folculos antrales sensibles a la FSH, lo que conlleva a una disminucin en los niveles de concentracin de la inhibina B y como consecuencia un ascenso de la concentracin de FSH. Es
en el marco de este proceso donde las concentraciones de AMH, inhibina B y FSH pueden ser
claves a la hora de intentar seguir los pasos de la transicin menopusica.
Una visin ms amplia del proceso de transicin menopusica es la que contempla la existencia
de cambios, relacionados con la edad, en la regulacin hipotlamo hipofisaria del eje gonadotropo e independientes de los cambios hormonales del entorno ovrico, que contribuyen
al inicio de los ciclos irregulares y a la desaparicin del ciclo reproductivo. La esencia de estos
acontecimientos posiblemente estn relacionados con cambios en el mecanismo de retroalimentacin positivo del estradiol.

FSH
El marcador hormonal de reserva ovrica ms ampliamente utilizado en la prctica clnica es la
determinacin de FSH en fase folicular temprana (3-5 da del ciclo), tanto para diagnosticar
la menopausia como para identificar la fase reproductiva en la que se encuentra la mujer.

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Diversos estudios usando grandes cohortes de mujeres han demostrado que durante la transicin menopusica las concentraciones plasmticas de FSH se elevan de forma progresiva. Este
aumento en la concentracin de FSH circulante es atribuido al descenso del nmero de folculos lo que determina una menor produccin de inhibinas.
Se han intentado definir puntos de corte de FSH para definir la transicin menopusica y la menopausia. En un anlisis randomizado de los niveles de FSH de 576 mujeres entre 35 y 60 aos,
participantes en el National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999-2000,
se observ que las concentraciones de FSH se incrementan significativamente en las sucesivas
etapas reproductivas. Usando curvas ROC, se demostr que los puntos de corte ptimos para
distinguir entre fase reproductiva y transicin menopusica son de 13 UI/L (sensibilidad de
67,4 % y especificidad de 88,1 %) y de 45 UI/L (sensibilidad de 73,6 % y especificidad de
70,6 %) para distinguir entre transicin menopusica y menopausia. Aunque los puntos de
corte fueron muy similares a los obtenidos por otros autores (10 UI/L y 40 UI/L respectivamente), por la sensibilidad obtenida, la determinacin de FSH demostr una limitada utilidad para
distinguir entre las distintas fases reproductivas. Cuando se analiza la distribucin de los datos
de FSH obtenidos para mujeres en la transicin menopusica y mujeres postmenopusicas se
observa un considerable solapamiento. Este hecho probablemente refleja la amplia fluctuacin
interciclo de la FSH, que se ha descrito asociada a la reserva ovrica disminuida tpica de la
proximidad a la menopausia.
Otros estudios sugieren que las concentraciones de FSH, aunque se correlacionan con los criterios basados en la irregularidad menstrual, tienen menos valor predictivo que cualquiera de
dichos criterios para definir la transicin menopusica tarda.
No obstante, se ha demostrado que la determinacin de la concentracin de FSH aade valor
predictivo a los marcadores basados en la irregularidad menstrual, apoyando el criterio del
STRAW que incluye una concentracin de FSH superior a 40UI/L como criterio adicional para
la transicin menopusica tarda.
La elevacin de la FSH en la fase folicular temprana, asociada con la transicin menopusica, se
hace evidente en muchas mujeres a partir de los 40 aos y se ha asociado a un pobre pronstico en cuanto a su fertilidad futura.
Aunque la utilidad de la cuantificacin de FSH tiene una utilidad muy limitada para predecir la
menopausia, en ocasiones slo se dispone de los valores de FSH, sin otros datos clnicos como
los patrones del ciclo menstrual.
Estradiol
Contrariamente a lo que se crea las concentraciones sricas de estradiol no disminuyen gradualmente, junto con la reduccin de la reserva folicular ovrica, en los aos anteriores a
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la menopausia. Estudios recientes demuestran que las concentraciones de estradiol, aunque

errticas, tienden a estar discretamente elevadas durante la transicin menopusica, comparadas con las concentraciones obtenidas durante la etapa reproductiva. El responsable de este
incremento parece ser el aumento de la respuesta folicular ovrica al aumento de las concentraciones de FSH caracterstica de estos aos.
La mayor parte del estradiol circulante en la mujer en edad reproductiva es producido por el
folculo preovulatorio. Los folculos ms pequeos producen tan slo una parte muy pequea
del estradiol circulante y, por tanto, la disminucin de la reserva folicular ovrica tiene un escaso reflejo en la produccin estrognica del ciclo ovrico. El incremento del estradiol srico
asociado a la reduccin de la reserva ovrica es consecuencia del reclutamiento folicular precoz
y el crecimiento folicular acelerado debido al incremento de los niveles de FSH.
Algunos autores han observado un descenso del estradiol en fase temprana del ciclo al final de
la transicin menopusica, que podra ser explicado en gran parte como un reflejo del incremento del nmero de ciclos anovulatorios y del retraso de las fases durante este periodo.
Progesterona
Las concentraciones de progesterona durante la transicin menopusica temprana, a pesar
de la presencia de ciclos menstruales regulares, son ms bajas que en la etapa reproductiva, y
varan inversamente con el ndice de masa corporal.
Conforme se incrementa la edad se hacen ms prevalentes los ciclos anovulatorios. La progesterona se ha usado como marcador de ovulacin. Una fase ltea normal se asocia a concentraciones de progesterona superiores a 18 nmol/L (5,66 ng/mL), y concentraciones superiores a
30-32 nmol/L (9,4-10 ng/mL) 7 das despus del aumento de la temperatura basal (da 21 a 23
del ciclo, si este es regular) son indicativas de ovulacin. La muestra debera obtenerse el sptimo da tras la elevacin de la temperatura basal, ya que si se obtiene sistemticamente el da
21 del ciclo puede inducir a error, ya que la primera fase del ciclo no tiene la misma duracin
en todas las mujeres, sobre todo durante la transicin menopusica.
La frecuencia de ciclos con valores de progesterona indicativos de ovulacin desciende del
60% a menos del 10% durante los 6 aos previos a la menopausia. Las concentraciones sricas
de progesterona en mujeres postmenopusicas suelen se inferiores a 2nmol/L (0,63 ng/mL).
Inhibina B
Las inhibinas son glicoprotenas heterodimricas que forman parte de la superfamilia de los
factores transformadores del crecimiento TGF-. Son producidas sobre todo por las clulas de
la granulosa y de la teca en el ovario y por las clulas de Sertoli en el testculo, y en menor proporcin por algunos tejidos extragonadales, tales como la mdula sea, el cerebro, la hipfisis
y las glndulas suprarrenales.
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Las inhibinas se componen de una subunidad unida por un puente disulfuro a una subunidad
. Existen dos formas de subunidad : la A y la B, las cuales al asociarse con una nica subunidad dan lugar a la formacin de los dmeros de inhibina A e inhibina B respectivamente.
Su accin biolgica consiste en regular la secrecin de FSH mediante un mecanismo de retroalimentacin negativo, que se ejerce a nivel de la expresin del gen que codifica la subunidad
de la gonadotropina.
Durante el ciclo menstrual el nivel mximo de inhibina B se alcanza en la fase folicular precoz,
reflejando su produccin por los folculos pequeos (preantrales y antrales pequeos) mientras
que es prcticamente indetectable en la fase ltea. Por el contrario, los niveles de inhibina A
aumentan durante las fases folicular tarda y ltea, reflejando su produccin por el folculo
maduro y el cuerpo lteo.
Numerosos estudios han evidenciado las bajas concentraciones de inhibina B en mujeres premenopusicas al final de su ciclo reproductivo. Estudios sobre la transicin menopusica han
permitido establecer que uno de los eventos endocrinolgicos ms significativos en las fases
iniciales de este periodo es una sustancial disminucin de los niveles circulantes de inhibina
B. Esta reduccin de la concentracin de inhibina B ocurre ms precozmente que el descenso
en la concentracin de inhibina A y estradiol, los otros factores producidos por las clulas de
la granulosa que controlan la secrecin de FSH. Ello sugiere que la reduccin de inhibina B es
responsable del incremento monotrpico de FSH observado en el envejecimiento ovrico.
La inhibina B ha sido propuesta como un marcador de la cantidad de folculos antrales pequeos en crecimiento. Cuando el tamao del pool folicular decrece, las concentraciones sricas
de inhibina B caen y aumentan las concentraciones de FSH.
Para facilitar la interpretacin y la sensibilidad de la dosificacin de inhibina B, debido a que la
concentracin cambia a lo largo del ciclo menstrual, siendo mxima entre la fase folicular temprana y media, debe realizarse la extraccin de sangre en la fase folicular temprana del ciclo
menstrual. Se ha descrito que las concentraciones de inhibina B pueden estar influenciadas,
adems de por la fase del ciclo menstrual, por el ndice de masa corporal, e incluso por la raza
de la mujer evaluada.
Una importante utilidad clnica de la determinacin de inhibina B es como un marcador de
la funcin gonadal en pacientes que han sido sometidas a tratamientos con radioterapia o
quimioterapia. En estos casos el diagnstico de insuficiencia ovrica es fcil cuando sta es
completa, ya que el patrn bioqumico es el de un hipogonadismo hipergonadotrpico (concentraciones muy bajas de estradiol y elevadas de gonadotropinas). Sin embargo, en casos de
insuficiencia ovrica parcial, la medida de las concentraciones de inhibina B puede tener valor
diagnstico y pronstico.
En nias prepuberales la quimioterapia se asocia a una supresin de inhibina B, normalmente
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transitoria, que puede indicar una detencin en el desarrollo folicular. La supresin mantenida
de la inhibina despus del tratamiento puede indicar un dao ovrico permanente. En mujeres
adultas supervivientes de un cncer infantil, con ciclos menstruales regulares y una funcin
ovrica aparentemente normal, los valores bajos de inhibina B tienen un valor pronstico de
viabilidad ovrica.
Hormona antimlleriana (AMH)
La AMH es una glicoprotena dimrica miembro de la familia de los factores de diferenciacin
y crecimiento de tipo (TGF-). Fue inicialmente identificada como el factor producido por las
clulas de Sertoli testiculares y que induce la regresin de los conductos de Mller durante el
desarrollo fetal masculino.
La AMH es expresada en la mujer, durante la fase reproductiva por las clulas de la granulosa
de los folculos ovricos, pero slo por los folculos en crecimiento.
Se le atribuyen dos funciones importantes en la foliculognesis;

1) Inhibe el reclutamiento de los folculos primordiales hacia la reserva de folculos en

crecimiento y

2) Atena el efecto de la FSH sobre los folculos en crecimiento e inhibe su seleccin

para la dominancia.
La AMH controla, por tanto, la formacin de los folculos primarios inhibiendo el excesivo reclutamiento folicular por la FSH, siendo un factor importante en el control del tamao de la
reserva de folculos en crecimiento (Figura 3).

Figura 3. Modelo de la accin de la AMH en el ovario. La AMH es producida por los folculos pequeos en
crecimiento (primarios y preantrales). La AMH inhibe el reclutamiento folicular (1) y atena el efecto de la FSH
sobre los folculos en crecimiento e inhibe su seleccin para la dominancia (2). (Visser JA et al Reproduction
(2006) 131 1-9)
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Todo parece indicar que el nmero de folculos en crecimiento se correlaciona con el pool de
folculos primordiales a partir del cual han sido reclutados. Por este motivo se considera que las
concentraciones sricas de AMH estn en relacin con el tamao de la reserva folicular ovrica, siendo por tanto un marcador de dicha reserva ovrica. La cuantificacin de AMH ha sido
postulada por algunos autores como uno de los marcadores ms precoces del envejecimiento
ovrico.
Existe una estrecha correlacin entre las concentraciones de la AMH y el grado de respuesta
ovrica a la hiperestimulacin en el tratamiento para la fertilizacin in vitro as como con el
recuento ecogrfico de folculos antrales (marcador ecogrfico de reserva ovrica). Los niveles
de concentracin de AMH disminuyen al aumentar la edad de la mujer en el contexto del envejecimiento ovrico fisiolgico.
La ventaja de la cuantificacin de AMH, frente a la de la inhibina B, la FSH y el recuento ecogrfico de folculos antrales es que se ha comprobado que la concentracin de AMH se mantiene relativamente constante a lo largo del ciclo menstrual, con poca variacin entre ciclos
diferentes.
Sowers y colaboradores publicaron a finales de 2008 un estudio en el que evalan si los cambios de concentracin de la AMH y la inhibina B con la edad estn en relacin con la cronologa
y la edad a la que ocurre la menopausia. Sus datos corresponden al seguimiento de 50 mujeres
de raza caucsica durante 6 aos, durante los que, sufrieron la transicin menopusica. Este
estudio refleja un claro descenso de las concentraciones tanto de la AMH como de la inhibina
B (cuantificadas en fase folicular temprana) llegando a niveles de concentracin indetectables
5 aos antes de la menopausia para la AMH y entre los 4 a 5 aos previos a la ltima menstruacin para la inhibina B. Concluyeron que la AMH era mejor marcador de la cronologa de
la transicin menopusica que la inhbina B.
Teniendo en cuenta la mnima variacin durante el ciclo menstrual de la AMH, esta hormona
puede ser un buen marcador de la deplecin folicular y su descenso a niveles indetectables
puede ser una seal del inicio de la ltima etapa de la transicin menopusica.
Por otra parte las mujeres son sndrome de ovario poliqustico presentan valores elevados de
AMH, que muestran una correlacin positiva con el grado de disfuncin ovulatoria.
La cuantificacin de las concentraciones de AMH pueden ser tiles tambin como marcador de
recidiva tumoral en mujeres con tumores del las clulas de la granulosa.
Recuento del nmero de folculos antrales (RFA)
El RFA es el marcador ecogrfico ms aceptado para cuantificar la reserva ovrica ya que se ha
demostrado que es un reflejo de la reserva de folculos primordiales en el ovario. El recuento de
folculos antrales ha sido propuesto tambin como predictor de la menopausia.
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Los folculos en fase antral se distinguen bien mediante estudio ecogrfico, su contenido lquido crea una marcada interfase con el tejido slido ovrico circundante. Se cuentan los folculos
entre 2 y 9 mm. Se considera 2 mm el tamao mnimo (por la resolucin de los ecgrafos),
y 10 mm el dimetro mximo, considerando que los folculos con tamaos superiores ya han
iniciado su desarrollo.
Aunque parece que no existe variacin intraciclo, existen variaciones importantes entre ciclos
menstruales. La variabilidad intraobservador e interobservador tambin debe tenerse en cuenta, aunque que existen estudios que demuestran una baja variabilidad entre distintos ecografistas.

UTILIDAD DE LAS PRUEBAS HORMONALES EN EL DIAGNSTICO DE LA

TRANSICIN MENOPUSICA
Hale y colaboradores estudiaron los cambios en las concentraciones de AMH, Inhibina B y FSH
a lo largo de las 4 etapas previas a la menopausia, siguiendo las fases definidas por el STRAW.
Evidenciaron que entre la fase -5/-4 (etapa reproductiva media) y la fase -3 (etapa reproductiva
tarda) existe un fuerte descenso de las concentraciones de AMH, un menor descenso en las
concentraciones de Inhibina B y un ascenso de FSH en fase folicular temprana, a la vez que una
reduccin en la longitud del ciclo menstrual. Con la progresin hacia las fases -2 (transicin
menopusica temprana) y -1 (transicin menopusica tarda) se observa un mayor aumento en
las concentraciones de FSH y una ms intensa disminucin en las concentraciones de AMH e
inhibina B. Estos autores sugieren que tanto la inhibina B como la AMH superan a la FSH como
marcadores bioqumicos para predecir la fase reproductiva, con respecto al inicio y la progresin de la transicin menopusica.
A pesar de estos datos, prometedores para el uso de estos marcadores hormonales, son necesarios estudios con mayor nmero de mujeres para clarificar los puntos de corte que podran ser
tiles para el diagnstico de la transicin menopusica. Actualmente este diagnstico se basa
en signos y sntomas clnicos, y en los cambios en el patrn del ciclo menstrual, que pueden
ser reforzados por la evaluacin hormonal de la paciente.

PRODUCCIN HORMONAL POSTMENOPUSICA

Tras la menopausia se produce un aumento de 10 a 20 veces de la FSH y de aproximadamente
3 veces de la LH llegando a sus niveles mximos entre 1 y 3 aos tras la ltima regla, tras lo
cual ocurrir una disminucin gradual, pero leve, de ambas gonadotropinas.
El ovario posmenopusico secreta principalmente androstendiona y testosterona. Aunque la
androstendiona es el principal esteroide que se produce en el ovario posmenopusico, la mayor parte de la androstendiona circulante es de origen suprarrenal. Despus de la menopausia
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las concentraciones sricas de esta hormona son aproximadamente la mitad de las observadas
previamente.
La dehidroepidandrosterona (DHEA) y su sulfato (DHEAS), que se originan en la suprarrenal,
disminuyen pronunciadamente con la edad, encontrndose concentraciones hasta un 70 %
para la DHEA y un 74 % para al DHEAS ms bajas en la dcada posterior a la menopausia que
en la mujer frtil.
Aunque la cantidad de testosterona circulante en la mujer menopusica disminuye aproximadamente en un 25 %, en la mayora de las mujeres el ovario posmenopusico secreta ms
testosterona que el premenopusico. Con la desaparicin de los folculos y los estrgenos,
las gonadotropinas aumentadas inducen al tejido estromal remanente en el ovario a producir
mayores concentraciones de testosterona. Sin embargo, la cantidad total de testosterona disminuye por la reduccin de su fuente principal, la conversin perifrica de androstendiona.
En la mujer posmenopusica el estrgeno ms importante (concentracin en sangre) es la
estrona y su origen no es folicular, ya que han dejado de madurar folculos y se forma por
aromatizacin perifrica de la androstendiona, que como se ha mencionado anteriormente es
principalmente de origen suprarrenal. Los niveles de estradiol circulante son muy bajos y derivan fundamentalmente de la conversin perifrica de estrona.
Existe una correlacin positiva entre las concentraciones de estrona y estradiol con respecto al
ndice de masa corporal. El grado de conversin de androstendiona a estrgenos se correlaciona con el ndice de masa corporal. Esta mayor produccin de estrgenos probablemente se
debe a la capacidad del tejido adiposo de aromatizar andrgenos.
La proporcin andrgenos/estrgenos cambia drsticamente tras la menopausia, debido a la
cada ms pronunciada de los estrgenos, lo que hace comn la aparicin de hirsutismo leve.

MANIFESTACIONES CLNICAS DE LA MENOPAUSIA

Ms del 70% de las mujeres presenta, durante la transicin menopusica, signos y sntomas
derivados de la disminucin de la competencia folicular, as como del dficit estrognico. Los
sntomas ms frecuentemente asociados con la menopausia son, adems de los trastornos del
patrn menstrual, los sofocos, la sequedad vaginal y el insomnio. La intensidad, duracin y la
frecuencia de estos sntomas son muy variables. Los sntomas observados ms frecuentemente
se pueden agrupar del siguiente modo:
1. Trastornos del patrn menstrual. Cuando la mujer llega a la transicin menopusica los intervalos intermenstruales se alargan, seguidamente aumenta el nmero
de ciclos anovulatorios, lo que con frecuencia se asocia a sangrados irregulares, y en
ocasiones abundantes.

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2. Inestabilidad vasomotora. Los sofocos son ms comunes en la transicin menopusica tarda y en el perodo postmenopusico temprano. Para entre un 15 a un
20% de las mujeres, estos sntomas son suficientemente intensos como para alterar su
calidad de vida. En ausencia de tratamiento los sofocos suelen cesar espontneamente
a los pocos aos, pero en algunos casos persisten durante ms tiempo. La prevalencia
de los sofocos depende de la raza, y se incrementa con la obesidad, la menopausia
quirrgica, la inactividad fsica y el hbito tabquico.
3. Cambios atrficos. La deficiencia estrognica conduce a un adelgazamiento del
epitelio vaginal, con frecuencia dando lugar a una atrofia vaginal con sntomas de
sequedad vaginal, prurito y dispareunia. La atrofia genitourinaria provoca distintos
sntomas, tales como incontinencia urinaria, uretritis y cistitis no bacterianas.
4. Problemas de salud secundarios a la deprivacin prolongada de estrgenos: enfermedad cardiovascular y osteoporosis.

MENOPAUSIA Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Las publicaciones sobre el efecto de la menopausia en los factores de riesgo cardiovascular son
contradictorias. Tradicionalmente se ha considerado que la menopausia implica un incremento
de riesgo cardiovascular, debido especialmente a cambios en el perfil lipdico. No obstante,
numerosos autores afirman que la menopausia no implica un deterioro de los factores de riesgo cardiovascular.
El hecho de que se discuta el efecto de la menopausia sobre los factores de riesgo cardiovascular no implica que esta no tenga un papel aterognico mediado por factores distintos a los
clsicos factores de riesgo. A los estrgenos se le atribuye un efecto protector frente al riesgo
aterosclertico.

MENOPAUSIA Y PRDIDA DE MASA SEA

La deprivacin estrognica despus de la menopausia, natural o quirrgica, conduce a un aumento de la resorcin sea, que es consecuencia del incremento de factores de crecimiento,
tales como M-CSF (macrophage-colony stimulating factor) y citoquinas como la IL-1, IL-6 y
TNF, que conducen al incremento de clulas precursoras de osteoclastos y mayor resorcin
sea.
La osteoclastognesis se inicia con la unin de un ligando en la superficie del osteoblasto
(RANKL) con un receptor de la clula precursora de osteoclasto (RANK) iniciando esta interaccin la cascada de eventos que conducen a la maduracin del osteoclasto. La osteoprotegerina, o factor de inhibicin de la osteoclastognesis, una protena de 380 aminocidos producida fundamentalmente por los osteoblastos maduros, se une a RANKL, bloqueando la unin
con RANK, e inhibiendo la osteoclastognesis. La paratohormona, la vitamina D y la IL-11 son
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antirresortivos porque aumentan la sntesis de osteoprotegerina. Los estrgenos incrementan

tambin la sntesis de osteoprotegerina a la vez que aumentan la apoptosis de los osteoclastos.
Los estrgenos tienen adems otras funciones que indirectamente afectan al metabolismo del
calcio: disminuyen la sensibilidad sea a la paratohormona y aumentan la secrecin de calcitonina; incrementan la reabsorcin renal de calcio, y aumentan el nmero de receptores as
como los niveles plasmticos de 1,25 dihidroxi vitamina D.
Las acciones antirresortivas de los estrgenos explican la prdida de masa sea que se observa
cuando empieza a decaer la funcin ovrica. Esta prdida sea comienza en la perimenopausia como refleja el incremento que se objetiva en los marcadores bioqumicos tanto de sntesis
(osteocalcina), como en los de resorcin sea (piridolina y desoxipiridolina).
Los datos existentes en cuanto a la asociacin entre menopausia y depresin son contradictorios. En lugar de una relacin con los cambios hormonales que ocurren durante la menopausia, podra existir una relacin entre la depresin y diferentes acontecimientos estresantes que
suelen ocurrir en este periodo de la vida de la mujer.
Existen algunos efectos clnicos menos conocidos de la transicin menopusica. Se ha comunicado que la frecuencia de ataques epilpticos tiende a aumentar en la perimenopausia, para
luego descender. Esta observacin podra ser explicada por los periodos de hiperestrogenismo
asociados a esta fase. Algunos tipos de migraas, especialmente aquella que se presenta en el
periodo premenstrual, tambin tienden a exacerbarse durante la perimenopausia, para luego
hacerse menos frecuentes e incluso desaparecer. As mismo se ha descrito un aumento de crisis
de asma bronquial en la transicin menopusica, que tienden a ceder con la terapia hormonal
sustitutiva, un incremento en la sintomatologa digestiva, e incluso una aceleracin del envejecimiento cutneo.

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EDUCACIN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLNICO

COMIT DE EDUCACIN
M.C. Vill (presidenta), D. Balsells, M. Gass, J.A. Lillo, A. Merino, A. Moreno, M. Rodrguez
ISSN 1887-6463
Abril 2010
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