HEMOSTASIA.

La hemostasia representa el cese fisiolgico de la hemorragia, por medio de un

mecanismo complejo que involucra un cambio de estado fsico, de lquido a
slido con la formacin de fibrina, y el enlace del cogulo en una malla insoluble.
Las propiedades de la coagulacin sangunea requieren que los componentes
de las reacciones sean de una manera localizada, amplificada y modulada. En la
actualidad las superficies celulares (plaquetas, clulas endoteliales,
fibroblastos, monocitos) juegan un papel esencial en la coagulacin sangunea. Las clulas juegan dos papeles bsicos en la hemostasia. Uno es
proporcionar los factores esenciales para la hemostasia normal que no estn
presentes en el plasma normal y, el segundo es proporcionar una superficie
para el ensamblaje de los complejos enzima/cofactor y su interaccin con los
sustratos para formar el cogulo de fibrina.
El modelo actual de la coagulacin inicia sobre las superficies celulares,
fundamentalmente de las clulas endoteliales al exponer factor tisular y
formar el complejo de activacin con factor VII a, lo que genera en una fase
inicial microdosis de trombina que produce la amplificacin de la coagulacin
al activar factores de la coagulacin y plaquetas que sirven de superficie para
el proceso de propagacin de la coagulacin al generarse los complejos de
activacin X asa y protrombinasa con un incremento en la generacin de
trombina en cantidad suficiente para generar el cogulo de fibrina.
El sistema de la hemostasia se subdivide endos sistemas fisiolgicos
importantes; la hemostasia primaria, donde se lleva a cabo
fundamentalmente la interaccin entre el endotelio y la plaqueta; y por otro
lado, la hemostasia secundaria o coagulacin donde participan los
factores de coagulacin que interaccionan sobre una superficie cataltica
para formar una red de fibrina e integrar el cogulo sanguneo.
La vasoconstriccin inicial, la funcin de clulas endoteliales y la formacin
del cogulo plaquetario juegan un papel en la hemostasia temprana. Sin
embargo, la formacin del cogulo de fibrina a travs de una serie de
reacciones bioqumicas es esencial para una hemostasia adecuada. La
coagulacin sangunea es un proceso que involucra mltiples enzimas,
cofactores y superficies celulares para la formacin del cogulo insoluble.
HEMOSTASIA PRIMARIA
En condiciones fisiolgicas, la hemostasia primaria funciona en forma
equilibrada, entre elementos celulares y proteicos, manteniendo la sangre
fluida dentro de los vasos. Esto se lleva a cabo gracias a las importantes
funciones que desempean la clula endotelial, la cual se encuentra ubicada
en un sitio estratgico, con funciones especficas de tromborregulacin, y
las plaquetas, pequeas clulas discoides, anucleadas, procedentes de la
fragmentacin del megacariocito, que estn capacitadas para re- accionar
ante una lesin del vaso sanguneo y formar rpidamente un tapn
plaquetario, mediante los procesos de adhesin y agregacin plaquetaria,

deteniendo as la hemorragia. El proceso de interaccin entre la colgena

expuesta y la adhesin plaquetaria es aproximadamente de dos a cuatro
segundos.
En los procesos de la hemostasia primariala interaccin entre plaquetas y
clulas endoteliales es fundamental para el adecuado y equilibrado
funcionamiento de la hemostasia. Normalmente las plaquetas no se
adhieren al vaso sanguneo; esto slo ocurre cuando existe lesin en el
vaso sanguneo y se expone la colgena del subendotelio, permitiendo as la
activacin de las plaquetas.
En la hemostasia primaria existen una serie de mecanismos que se
desencadenan durante una lesin vascular y que permitirn la formacin del
tapn hemosttico plaquetario. Dichos mecanismos se ordenan en las
siguientes fases:
Adhesin plaquetaria al subendotelio expuesto por el dao vascular.

Agregacin plaquetaria primaria al activarse el complejo

glucorreceptor IIb/IIIa y permitir la unin entre las plaquetas
Liberacin de compuestos intraplaquetarios.
Agregacin secundaria de nuevas plaquetas al tapn hemosttico.
Consolidacin y retraccin del cogulo.
Formacin del tapn hemosttico definitivo con la formacin del
polmero de la fibrina y la detencin de la hemorragia.

HEMOSTASIA SECUNDARIA O COAGULACIN.

Caractersticas de los factores de coagulacin.
La nomenclatura
internacional de los factores plasmticos de la coagulacin se presentan en
el cuadro I; utilizando nmeros ro- manos, el nmero se asign en el orden
en que fueron descubiertos, el factor VI (FVI) no ha sido asignado. Los
factores que no se asignan con nmero romano en la nomenclatura
internacional son la precalicrena y su forma activa calicrena, y el
ciningeno de alto peso molecular (CAPM). Los fosfolpidos plaquetarios no
estn incluidos en esta clasificacin.
Todas las protenas y componentes celulares involucrados en la coagulacin
sangunea existen bajo condiciones fisiolgicas normales en forma
inactiva, que es la forma en que circulan en el plasma. La protrombina
(FII), el FVII, FIX, y FX son proenzimas o zimgenos convertidos a enzimas
por ruptura de uno a dos uniones peptdicas. El sufijo ``a`` despus del nmero
romano indica la forma activa delfactor, por ejemplo FXa. El FVIII y FV
son procofactores y son convertidos a cofactores activos FVIIIa y FVa
por ruptura de una unin peptdica.
Concentracin
Factor

Sinnimo

Factor I
Factor II
Factor V

Fibringeno
Protrombina
Proacelerina, factor lbil

Vida media
(horas)

plasmtica
(g/mL)

Cromosoma

72-120
60-70
12-16

2000-4000
100-150
5-10

4
11
1

Factor VI
VII
Factor VIII

No asignado
Proconvertina, autoprotrombina I
Factor antihemoflico A,
globulina antihemoflica
Factor IX
Factor de Christmas, componente
tromboplastnico
del
plasma,
autoprotrombina II,
factor antihemoflico B.
Factor X
Factor de Stuart-Prower,
trombocinasa, autoprotrombina III.
Factor XI
Antecedente tromboplstico del plasma
Factor XII
Factor de Hageman
Factor XIII
Factor estabilizante de la fibrina,
protransglutamidasa, fibrinasa, fibrinoligasa
FT
Factor tisular
Precalicrena Factor de Fletcher
Ciningeno de Factor de Fitzgerald-Williams-Flaujeauc
peso
molecular

-3-6
8-12

-0-5
0-1

-- Factor
13
X

18-24

4-5

30-40

8-10

13

52
60
4-8

5
30
10

4
5
1,6

-35
150

-30-50
70-90

1
4
3

alto

CARACTERSTICAS DE LOS FACTORES DE LA COAGULACIN

Para facilitar el entendimiento del sistema de la coagulacin, clasificaremos a
los factores de acuerdo con sus propiedades generales. Factores
dependientes de la vitamina k. algunos de los factores de la coagulacin
requieren de la vitamina k para su sntesis completa. Estas protenas incluyen a
los factores II, VII, XI, X, as como a las dos protenas reguladoras protena C y
protenas S. Todas tienen estructuras similares en sus regiones con cierta
homologa y contienen de 10 a doce residuos Glu, los cuales son
carboxilados a cido carboxiglutmico y, en presencia de vitamina K, son
importantes para la unin del Ca y necesarios para la interaccin de estas
protenas vitamina K dependientes con membranas plaquetarias
(fosfolpidos plaquetarios).
En ausencia de vitamina K o en el caso de tratamiento con anticoagulante
con antagonistas de la vitamina K, los factores II, VII, IX y X son sintetizados
pero estn incompletos, carecen de la unin de calcio al cido -carboxiglutmico
y en el plasma se encuentran como factores no funcionales, incapaces de
unirse adecuadamente a los iones Ca; estos factores son conocidos como
PIVKA (por sus siglas en ingls): protenas inducidas por ausencia o antagonismo
de la vitamina K
Cofactores. Se dividen en dos grupos: Pro- cofactores plasmticos: Se
incluyen los factores V y VIII y el CAPM. Los dos primeros tienen propiedades
bioqumicas y estructurales similares, son sintetizados como una sola cadena
con peso molecular (PM) aproximadamente de 280,000, tienen tres
homologas;
Tres dominios A, un gran dominio B y un par homlogo de dominio C. El FV
circula en plasma como una protena mono- mrica, y el FVIII circula con el
factor de von Willebrand (FvW) y al activarse se disocian por protelisis de
uniones peptdicas. Ambos son sintetizados como procofactores y, al ser

activados por la trombina, se convierten a cofactores formando parte de los

complejos X-asa (FVIII) y II-asa (FV) sobre la superficie plaquetaria; otra
posibilidad de activacin del FV es por parte del FXa. Veinticinco por ciento del
FV se encuentra en los grnulos de la plaqueta unido encomplejo a una
protena multimrica, llamada multimerina, y es liberado en forma de procofactor. El CAPM fue descrito con anterioridad. El otro grupo lo constituyen los
Procofactores celulares: Factor tisular (FT) y trombomodulina (TM). El FT
es una protena especfica presente sobre la membrana plasmtica de clulas
como los monocitos y clulas endoteliales y rico en carbohidratos; es el nico
factor de coagulacin que no se encuentra normalmente en la circulacin o en
contra con este. A diferencia de los otros cofactores, factor V y factor VIII, el
factor tisular no requiere ningn proceso para su actividad y slo se necesita el
contacto con el FVII. Uno de los hallazgos ms importantes del factor tisular
que es que unido al FVII inicia la coagulacin plasmtica; tambin se ha
observado que la iniciacin sola depende de la ruptura de la barrera fsica que
normalmente separa al FVII del FT y, por lo tanto, para que la hemostasia
ocurra, el dao por s mismo puede ser suficiente para iniciar la coagulacin.
Se ha infor- mado que los factores VII y VIIa se unen al FT con la misma
constante de disociacin, por lo que el FVII se distingue de otros zimgenos.
La trombomodulina se expresa sobre clulas del endotelio vascular; de los
cofactores es el nico que participa como anticoagulante, activando a la
protena C.
MODELOS DE LA COAGULACIN
Modelo clsico. La teora clsica de la coagulacin fue el esquema de
Morawitz en 1904, quien admiti que los tejidos vasculares liberan una
tromboplastina tisular necesaria para iniciar el proceso de coagulacin, y
propuso los cuatro componentes esenciales para la coagulacin en plasma:
protrombina, fibringeno, calcio y tromboplastina, y asumi la presencia de
antitrombinas en circulacin que modulan la trombocinasa. Estas ideas que
surgieron a principios del siglo XX son las que actualmente prevalecen, la
trombocinasa es mejor conocida como el FT. Morawitz es considerado
como el padre de la coagulacin.
Modelo de la cascada de la coagulacin. En la dcada de los 60, dos
grupos por separado proponen que la coagulacin es un proceso enzimtico
en cascada. Cada factor de coagulacin se converta de proenzimas a enzimas activas, lo cual le proporciona un carcter autocataltico del proceso
de manera limitada.
Los modelos originales en cascada fueron subsecuentemente modificados
para incluir la observacin de que algunos pros coagulantes son realmente
cofactores y no poseen actividad enzimtica. La coagulacin es descrita
por dos vas la intrnseca y extrnseca la va intrnseca inicia la coagulacin,
con el dao vascular y la interaccin desuperficies cargadas negativamente

con tres protenas plasmticas: FXII, PK y CAPM. La va extrnseca que

consiste de FVIIa y FT, el ultimo de origen extrnseco a la circulacin
sangunea.
Ambas vas de la coagulacin podran activar al FX, que junto con el FVa
convertiran a la protrombina en trombina. Estos conceptos fueron muy
importantes; sin embargo, varios grupos han reconocido que los sistemas
intrnseco y extrnseco de la coagulacin no pueden funcionar de manera
independiente uno del otro, ya que todos los factores de coagulacin se
interrelacionan entre s; adems, como se mencion previamente, los
factores conocidos como de contacto y encargados de iniciar la coagulacin
no tienen funcin en el sistema de coagulacin por los estudios clnicos y
es probable que su funcin sea en el sistema fibrinoltico y en la generacin
de cininas.
Es importante mencionar
que no debera hablarse de cascada de
coagulacin, sino ms bien de una serie de cambios bioqumicos y
enzimticos para la formacin de trombina y subsecuentemente la formacin
de un cogulo de fibrina
MODELO CELULAR DE LA COAGULACIN.
Para que se produzca una hemostasia eficaz deben de cooperar diferentes
tipos de clulas. Las plaquetas suministran la superficie ms eficiente para la
generacin de la trombina sin embargo, carecen de FT, y por ello no pueden
iniciar la coagulacin. Otras clulas expresan el FT en su superficie y algunas
como los monositos son capaces de ensamblar en su superficie al complejo
activador del factor X y al complejo protrombinasa, por lo que para generar
trombina de forma eficiente deben participar al menos dos tipos celulares.
El modelo actual de coagulacin es dependiente de superficies celulares y
del factor tisular (FT) y consiste en una serie de mecanismos que se inician
cuando existe la lesin vascular y se expone el FT de fuentes
extravasculares, de clulas inflamatorias o del endotelio. Este factor tisular
se une inmediatamente al FVII a.
Cuando el complejo FT/FVII a genera factor X se activa un poderoso
inhibidor de la coagulacin, el inhibidor de la va del factor tisular (IVFT)
que se encarga de inhibir al FT; por lo tanto, es insuficiente sostener la
hemos- tasia porque la amplificacin y propagacin de la coagulacin es por
control cataltico. Sin embargo, esta fase de iniciacin de la coagulacin
permite generar factor Xa, que a su vez genera pequeas cantidades del
factor Va, formando as el complejo protrombinasa inicial que producir
trombina en microdosis en una fase de iniciacin rpida.

Amplificacin. Una vez que se genera trombina sobre la superficie celular

activa otros procesos enzimticos tales como: activacin de factor V, factor
VIII, factor XI y plaquetas. Esto permite integrar una fase de amplificacin.
Propagacin. A diferencia del factor Xa, el factor IXa se encuentra mucho ms
capacitado para viajar a travs de la fase fluida y formar complejos en la
superficie plaquetaria, pues es inhibido ms lentamente por la antitrombina y
no es neutralizado por el IVFT.
As, el factor IXa es capaz de mantenerse a la espera por ms tiempo que el
fator X a, hasta que las plaquetas sean activadas y expresen lugares de unin
especficos para el factor IXa. Adems, una vez que las plaquetas son
activadas, los factores Va y VIIIa se unen a stas y son responsables del
anclaje y orientacin de sus respectivas proteasas, lo que permite la expresin
de la actividad coagulante.
El complejo IXa/VIIIa en la superficie plaquetaria proporcionando un suministro
continuo de factor Xa asociado con esta superficie, que a su vez posibilita el
ensamblaje del complejo protrombinasa,el cual genera una formacin
explosiva de trombina. De esta forma la nica fuente efectiva de factor Xa
para el endamblaje de la protrombinasa plaquetaria la constituye el complejo
IXa/VIIIa plaquetario. El factor Xa unido a la plaqueta en presencia de su
cofactor el FVa convierte la protrombina en trombina en cantidades suficientes
para generar la formacin del cogulo de fibrina.
El fibringeno, como se coment con anterioridad, consiste de un dominio E
en donde se encuentra la unin por puentes de disulfuro del FPA y FPB de las
cadenas A y B, respectivamente; la accin de la trombina sobre el
fibringeno es producir protelisis y liberacin del FPA al romper la unin en el
dominio central E, y subsecuentemente la liberacin del FPB de una manera
ms lenta, exponiendo sitios de polimerizacin. Las molculas de fibrina, una
vez formadas, tienen un dominio E central y dos dominios externos D; el
ensamblaje entre ellos es no covalente. En presencia del FXIIIa, las uniones
entre fibrina se convierten de no covalentes a covalentes por la formacin
de uniones isopeptdicas entre cadenas .Los cogulos de fibrina con uniones
no covalentes, cuando son sujetos a estrs o fuerzas, presentan una
deformacin viscosa algunas veces irrecuperable; y con la incorporacin de
uniones covalentes entre las unidades de fibrina cambian radicalmente sus
propiedades de visco elasticidad, siendo ms rgidos, con elasticidad perfecta,
y gran resistencia a la deformacin irrecuperable.