TROMBOLTICOS EN EL INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO

Stella Maris Macn.

macinstella@aol.com

Jefa

de

Unidad

Coronaria.

Introduccin
Los sndromes coronarios agudos son un
problema de salud importante con una
asociacin
sustancial
de
morbimortalidad.
Pacientes que se presentan con infarto tienen
incrementada mortalidad a corto y largo
trmino (1).
El conocimiento actual de la fisiopatologa
subyacente de la placa ateroesclertica y el
desarrollo subsecuente de un accidente de
placa, involucra una relacin compleja entre
el
metabolismo
lipdico,
la
respuesta
inflamatoria y la trombosis (2). El desarrollo
de
un
sndrome
coronario
agudo
trae
aparejado una disrupcin(ruptura, fisura o
erosin) de la placa vascular, con activacin
plaquetaria y cascada de la coagulacin (3,4).
De all que el manejo del infarto est
encaminado al uso temprano de la terapia
tromboltica
para
abrir
las
arterias
epicrdicas y reducir el tamao del infarto(1).
Este tratamiento ha supuesto uno de los
mayores avances en el abordaje de pacientes
con infarto agudo de miocardio, al lograr
reperfusin y reduccin del tamao de la zona
infartada, con la consiguiente preservacin de
la funcin ventricular izquierda (5). El
incremento de la supervivencia a corto plazo
ha sido ampliamente evidenciado en la
bibliografa
mediante
ensayos
clnicos
controlados. Se ha calculado que el 86% de
las
muertes
evitadas
a
partir
de
la

Instituto

de

Cardiologa

de

Corrientes.

introduccin
de
la
trombolsis
atribuirse a este tratamiento y
antiagregantes (6).

E-mail:

puede
a los

Epidemiologa
A pesar del efecto probado de la terapia
tromboltica en la reduccin de mortalidad en
pacientes
con sospecha de
IAM, este
tratamiento
contina
infra-utilizndose
o
administrndose ms tardamente de lo que
sera ptimo (6,7). As las series no
randomizadas
que
incluyeron
pacientes
consecutivos ingresados hasta 72 horas del
inicio
de
los
sntomas
muestran
un
porcentaje reducido en la utilizacin de stas
drogas (7). En un estudio efectuado en la
ciudad de Oslo en una poblacin no
seleccionada el tratamiento tromboltico se
utiliz en 32%(7). Un estudio francs tambin
en una serie no seleccionado, el porcentaje de
utilizacin fue similar. En el estudio RICVAL,
en Valencia fue utilizada en 43.5%. En el
PRIAMHO, la proporcin de pacientes que
recibieron esta terapia fue de 41.8%(8), en el
GESIR-5, realizado en Espaa, el tratamiento
trombltico lo recibieron 35.3%(9), en el
registro de la SAC fue de 41%, y en nuestra
institucin en pacientes ingresados dentro de
24 horas del inicio de los sntomas, antes de
1996 fue de 34.5% y despus de esa fecha
37% (10). Ver grfico 1.

Revista Mdica del Nordeste N 3 Diciembre 2002

45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Oslo

Francs

RICVAL

PRIAMHO

GESIR-5

SAC

IC antes 96

Despus
del 96

Grfico 1: Frecuencia de uso de trombolticos en series no seleccionadas dentro de las 24-72

horas del inicio de los sntomas.
Clasificacin
Segn la especificidad por la fibrina
Fibrino-especficos
No fibrino-especficos
Segn la generacin
Primera generacin
Segunda generacin
Tercera generacin
Mutantes del t-PA
rt-PA (reteplase)
Lanoteplase
TNK-t-PA (Tenect eplase)
Saruplase
Stafiloquinasa
Farmacologa
La accin de la SK es del "todo o nada" y no
estrechamente dosis dependiente. La dosis
comnmente utilizada es 1.500.000 UI a
pasar en 60 minutos. En la mayora de
pacientes
se
produce
un
descenso
significativo de los niveles de fibringeno. La
UK acta de modo directo, es dosis
dependiente,
y
la
dosis
utilizada
habitualmente es de 1.500.000U en bolo
inicial y luego 1.500.000 a pasar en 90
minutos. El APSAC ha sido utilizado en dosis
de 30 mg EV (6).
El t-PA puede ser de 1 o 2 cadenas. El
primero tiene una vida media ms corta y por
ello se ha recomendado utilizar en dosis de
100mgs. La dosis utilizada habitualmente es
en infusin a pasar en 90 minutos, un bolo
inicial de 15 mgs, seguido de 0.75mgs/Kg a

pasar en los primeros 30 minutos(no mayor a

50 mgs) y 0.5mgs/Kg en los siguientes 60
minutos(mximo
35
mgs).
El
segundo,
mutante del t-PA , expresado en la E Coli (6,7).
Vida media:
El Scu-Pa y t -PA tienen la vida media ms
corta, 7 y 8 minutos respectivamente; la SK y
UK una duracin intermedia, 23 y 16
minutos),y el APSAC el ms lento grado de
eliminacin, 90 minutos.
La vida media prolongada del Scu-PA, SK y
UK ha hecho que se planteara asociar
heparina slo al tratamiento con t-PA (7).
Velocidad de infusin:
Las diferencias en la tolerabilidad son las que
indican la misma as como las diferentes
patologas.
Mecanismo de accin:
El sistema fibrinoltico consiste en una proenzima, plasmingeno quien es convertida a
su forma activa: plasmina, por accin de los
activadores
del
plasmingeno.
Una
vez
formada, la plasmina digiere a la fibrina en
los productos de degradacin del fibringeno
(7). Los agentes trombolticos son activadores
del plasmingeno. Y son categorizados en
fibrino-especficos y no fibrino-especficos.
Los no fibrinoespecficos son estreptoquinasa
(SK),
APSAC
y
scu-Pa
(activador
del
plasmingeno tipo urokinasa de 2 cadenas.
Ellos actan sobre el plasmingeno del
cogulo
y
torrente
sanguneo,
transformndolo en plasmina. Normalmente

Revista Mdica del Nordeste N 3 Diciembre 2002

una alfa-2 antiplasmina puede inhibir la

plasmina circulante.
Las concentraciones de alfa2 antiplasmina
son habitualmente cerca de la mitad de la
concentracin de plasmingeno. Debido a que
los
fibrinolticos
no
fibrino -especficos
inducen generacin sistmica de plas mina
pueden deplecionar a la alfa2 antiplasmina y
presentar este efecto inhibidor. La plasmina
degrada
varias
protenas
tales
como
fibringeno, factores de coagulacin como el
V, VII, IIX y factor de Von Willebrand. La
fibrinolsis sistmica resulta en reduccin de
los niveles de fibringeno circulante en menos
del 20% de los valores basales con elevacin
resultante en la medicin de productos de

degradacin del fibringeno. En contraste, los

agentes trombolticos fibrino-especficos, tales
como el t-PA activan el plasmingeno en la
superficie
de
la
fibrina
resultando
en
fibrinolsis preferencial, solo en la superficie
del cogulo con moderado efecto sobre el
fibringeno circulante. La plasmina que est
asociada a la superficie de la fibrina es
estequiomtricamente
protectora
de
la
inhibicin por alfa2 antiplasmina, y esto
degrada la fibrina del cogulo. Esta relativa
especificidad por la fibrina parece facilitar la
rpida lisis del cogulo as como la habilidad
para lisar cogulos viejos (7).

Revista Mdica del Nordeste N 3 Diciembre 2002

Tabla 1: Caractersticas de los nuevos agentes trombolticos comparados con t-PA

Caractersticas
t-PA(alteplase)
r-PA(Reteplase)
Saruplase
Inmunogenicidad
No
No
No
Activacin
plasmingeno
Especificidad por
fibrina
Vida media
Dosis
Resistencia al PAI -1
Alteracin gentica tPA nativo

Directo

Directo

Directo

++

4-6 min
15mg bolo ms
infusin 85 mgs 90
min
No
No
Versin
recombinante

18 min
10+10doble bolo

9 min
20mgs bolo+60mgs
infusin 1 h

?
Si

?
No
Prodroga, cadena
simple UK

Tabla 2: Caractersticas de los nuevos agentes trombolticos comparados con t-PA

Caractersticas
TNK-t-PA
n-PA(Lanoteplase)
Stafiloquinasa
(Tenecteplase)
Inmunogenicidad
No
?
S
Activacin
plasmingeno
Especificidad por
fibrina
Vida media
Dosis
Resistencia al PAI -1
Alteracin gentica tPA nativo

Directo

Directo

Indirecto

++++

+++

20 min
0.5 mg/kg simple
bolo

37 min
120KU/kg simple
bolo

S
S

?
Si

6 min
15 mgs+15mgs
doble bolo arriba de
30 min
?
No
Modificacin de
cadena. Stafilococo
aureus

Indicaciones(6)
Clase I:
Elevacin del ST mayor a 0.1mV,
en 2 o ms derivaciones contiguas,
en pacientes que ingresen con
dolor tpico prolongado con menos
12 hs del comienzo de los
sntomas, con menos de 75 aos.
BCRI con sospecha de infarto
agudo de miocardio.
Clase IIa
Elevacin del ST.
75 aos.
Clase IIb
Elevacin del ST de 12-24 hs del
inicio de los sntomas.
TA mayor a 180/110 mmHg.
Clase III

Elevacin del ST, de ms de 24 hs

del inicio d los sntomas.
Depresin del ST.

Contraindicaciones(6)
Absolutas:
Accidente
cerebrovascular
hemorrgico algn tiempo previo,
otro accidente cerebrovascular el
ao previo.
Neoplasia intracraneal conocida.
Sangrado interno activo.
Sospecha de diseccin de aorta.
Contraindicaciones relativas (6)
Hipertensin severa no controlada
en
la
presentacin(TA>180/110mmHg)
o
historia crnica de hipertensin
arterial severa.

Revista Mdica del Nordeste N 3 Diciembre 2002

10

Historia
de
accidente
cerebrovascular previo o conocida
patologa intracraneal
no cubierta
en contraindicaciones.
Uso actual de anticoagulantes a
dosis
teraputica(RIN2-3),
conocida ditesis hemorrgica.
Trauma
reciente(dentro
de
2-4
semanas) incluyendo traumatismo
encfalo-craneano
o
resucitacin
cardiopulmonar
traumtica
o
prolongada(>10min),
o
ciruga
mayor(<3 semanas).
Puncin vascular no comprensible.
Sangrado interno reciente(dentro
de 2-4 semanas).
Para estreptoquinasa o APSAC:
exposicin
previa
a
las
mismas(especialmente entre 5 das
y 2 aos).
Embarazo.
Ulcera pptica activa.

El uso racional de la terapia tromboltica est

basado en 2 observaciones:
Alta
prevalencia
de
trombos
oclusivos
en
la
fase
aguda
temprana
Progresin de la necrosis puede ser
detenida con rpida reperfusin
En comparacin con en el placebo, la terapia
tromboltica durante la fase aguda del infarto
produce salvataje miocardio y prolonga la
sobrevida en un amplio grupo de pacientes
ingresados dentro de las 12 horas luego del
infarto con elevacin del ST, bloqueo completo
de rama izquierda y probablemente en
algunos pacientes con depresin del ST de V1
a V4, que pueden reflejar injuria posterior
secundaria
a
oclusin
de
circunfleja.
Aplicados
en
principio
a
todas
las
edades(luego veremos lo que ocurre en los
ancianos) independiente de la localizacin del
infarto. En el GISSI I el beneficio de la
estreptoquinasa en la sobrevida respecto al
placebo fue sostenido por ms de 10 aos,
particularmente en pacientes tratados dentro
de 1-3 hs del inicio de los sntomas. A pesar
del aliciente de la baja mortalidad en
pacientes randomizados en ensayos clnicos
quienes reciben trombolticos, la tasa de
mortalidad contina siendo alta en ciertos
subgrupos de pacientes, incluyendo ancianos,
hipotensos o insuficiencia cardaca a la
admisin. Sin embargo la tasa de mortalidad

entre pacientes con contraindicaciones

trombolsis debera ser investigado.

Tiempo de la reperfusin
El beneficio de la terapia de reperfusin es
consecuencia de la apertura de la arteria. En
este contexto la hiptesis de "apertura de la
arteria temprana" implica que el mecanismo
del beneficio es relacionado al salvataje
miocrdico, con subsecuente mejora de la FE
y mejora de la sobrevida temprana y tarda.
La hiptesis de la "apertura de la arteria
tarda" implica un beneficio independiente de
salvataje miocrdico. Este mecanismo es
multifactorial
e
implica
provisin
de
colaterales en el evento de progresin de
enfermedad, influencia favorable en el proceso
de
remodelacin
ventricular,
estabilidad
elctrica, eliminacin de la isquemia silente e
hibernacin miocrdica. La hiptesis de la
apertura de la arteria tarda requiere ser
profundizado en ensayos randomizados.
Respecto a la hiptesis de la apertura de la
arteria
temprana
los
determinantes
del
salvataje miocrdico son la duracin de la
oclusin que precede a la reperfusin, la
extensin del flujo colateral, la reperfusin
completa con flujo TIMI III, la persistencia de
la
permeabilidad,
la
extensin
de
la
disfuncin
microvascular
en
relacin
al
fenmeno de "no reflujo".
Durante la fase aguda del infarto el tiempo es
un determinante fundamental cuando se
considera las estrategias de reperfusin, ya
sea con drogas trombolticas o angioplasta
primaria o facilitada en casos de hospitales
que no dispongan de sala de hemodinamia.
Es necesario recordar que la oclusin
coronaria puede ocurrir intermitentemente,
donde la circulacin colateral juega su rol
fundamental.
En
animales
de
experimentacin la necrosis se inicia a los 15
minutos del inicio de la oclusin, a los 40
minutos ya se produjo el 38% de necrosis, a
las 3 horas el 57%, a 6 horas el 71 % y el 85%
ocurre a las 24 horas.
Por lo que se insiste en la importancia crtica
del reconocimiento temprano del infarto. A
este respecto, el Instituto de Corazn, pulmn
y sangre focaliz el tiempo prehospitalario en
3 fases:
Fase I: desde el inicio de los sntomas a la
consulta a la unidad coronaria mvil, Fase II:
manejo prehospitalario, incluye la demora en
el traslado por la ambulancia, y
Fase III: desde la llegada al hospital en el
departamento
de
emergencia
a
la

Revista Mdica del Nordeste N 3 Diciembre 2002

11

administracin de trombolticos o realizacin

de angioplasta.
De manera que en estas 3 fases es necesario
efectuar el control de calidad necesario para
acortar la ventana de tiempo y lograr el arribo
al hospital en la "ventana de tiempo" llamada
"hora
de
oro"
para
administrar
esta
medicacin, donde la mortalidad se reduce en
un 50%, incluso muchas veces el infarto es
abortado.
A pesar de que la Gua del American Collage
of
Cardiology/American
Heart
Asociation
publicada en 1996 recomienda iniciar la
terapia tromboltica dentro de los 30 minutos
de llegados al hospital en pacientes elegibles,
solo el 22.1% de pacientes aosos en el
Cooperative
Cardiovacular
Project
reciban
trombolticos dentro de los 30 minutos
despus de arribados, resultados consistentes
con los publicados por la serie del GUSTO I
donde solo lo reciban el 10%, y el 23% en el
Registro
Nacional
de
Infarto
de
Miocardio(conducido entre 1994-95)
Los factores relacionados con la demora en el
inicio de la terapia tromboltica son la edad
avanzada, el sexo femenino, mayor nmero de
factores de riesgo y enfermedad cardaca
previa, arribo al hospital con ms de 6 horas
de evolucin y presencia de bloqueo completo
de rama izquierda.
Trombolsis prehospitalaria
El aval para el uso de terapia prehospitalaria
esta basado en ensayos randomizados. La
experiencia del REPAIR en 1988 confirma la
identificacin de candidatos para la terapia
tromboltica.
En el MITI (Myocardial Infarction Triage and
Intervention), proyecto llevado a cabo en
Seattle
fue conducido por paramdicos que
utilizaban transmisin telefnica del ECG
para la revisin e interpretacin rpida por
los mdicos. Confirmando que la
terapia
tomboltica es segura y efectiva.
En el estudio GREAT (Grampian Region Early
Anisteplase Trail) hubo una reduccin del
42% a 3 meses en la mortalidad con la terapia
prehospitalaria (p=0.04), y el tiempo salvado
por realizar la misma fue > 90 minutos.
En el estudio EMIP (European Myocardial
Infarction Proyect), realizado para comparar
terapia
tromboltica
prehospitalaria
y
hospitalaria. La mortalidad con la primera fue
reducida al 9.7% del 11.1% para la terapia
hospitalaria (p=0.08), lo cual significa una
reduccin del 42% en la mortalidad para la

terapia prehospitalaria en quienes reciban la

terapia antes de los 90 minutos de llegar al
hospital. En este trabajo se vio adems una
pequeo, pero significativo aumento en la
tasa de fibrilacin ventricular primaria (2.5%
vs 1.6%, p=0.02)
En
un
metanalisis
de
8
ensayos
randomizados
publicado
recientemente
se
mostr una reduccin en la mortalidad en el
17%.
La terapia prehospitalaria, a la luz de estos
resultados,
debera
ser
utilizada
rutinariamente,
siempre
y
cuando
los
servicios de ambulancia cuenten con el
personal idneo para realizar resucitacin
cardiopulmonar y manejar las complicaciones
del infarto, as como con el
equipamiento
necesario.
Ensayos clnicos
Cuando observamos los ensayos realizados en
pacientes con trombolticos es importante
considerar el tiempo transcurrido para la
administracin as como:
Trombolticos
comparados
con
placebo
Comparacin
de
un
agente
tromboltico con otro
Trombolticos comparados con placebo:
Dentro de las 6 horas del inicio de los sntomas
Mltiples estudios en los que se han incluido
miles de pacientes han demostrado el efecto
beneficioso del tratamiento tromboltico sobre
la supervivencia de los pacientes con infarto
agudo de miocardio.
En el estudio ISAM donde se incluy 1741
pacientes a estreptoquinasa o placebo dentro
de las 6 horas del inicio de los sntomas
donde la mortalidad a 21 das en el grupo con
estreptoquinasa fue menor(6.3 vs 7.1%). En el
GISSI I randomiz 11.806 pacientes a recibir
estreptoquinasa o placebo, observndose un
descenso
del
23%
en
la
mortalidad
hospitalaria en el grupo de pacientes que
recibieron el tromboltico, y casi del 50% en
pacientes que reciban esta terapia dentro de
la hora. El ISIS-2 enrol 17.187 pacientes con
infarto agudo de miocardio, observndose una
reduccin del 40% en la mortalidad a las 5
semanas
en
el
grupo
tratado
con
estreptoquinasa y aspirina comparado con el
placebo.
Entre 6 y 24 horas del inicio de los sntomas
Los ensayos que incluyeron pacientes dentro
de 6-24 hs del inicio de los sntomas fueron

Revista Mdica del Nordeste N 3 Diciembre 2002

12

LATE y EMERAS. El ensayo LATE fue llevado

a cabo a los efectos de evaluar t-PA vs
placebo.
Incluy
5711
pacientes,
los
resultados obtenidos permitieron concluir que
pacientes tratados de 6-12 hs con t-PA,
tenan a 35 das una reduccin de mortalidad
de
8.9%
vs
12%
para
el
grupo
placebo(reduccin de riesgo 25.6%, p=0.02), y
en el grupo de 12-24 horas la tasa de
mortalidad a 30 das fue de 8.7% para el t-PA
versus 9.4% para el placebo (p=ns). Hubo un
ligero exceso de accidente cerebrovascular en
el grupo tratado.
El EMERAS compar el efecto de la
estreptoquinasa
con
placebo,
enrolando
pacientes de 6-24 horas del inicio de los
sntomas. Los resultados obtenidos mostraron
en el sugrupo de 6-12 horas, una tendencia
no significativa a menor mortalidad con
STK(una reduccin de 14%), en cambio en el
grupo de 12-24 horas no hubo diferencias.
Un metanalisis de 9 ensayos publicados
permiti obtener el "Fibrinolytic Theraphy
Trialist (FTT) Collaborative Group. Los 9
ensayos incluidos en el metanalisis fueron:

GISSI-1, ISAM, AIMS, ISIS-2, ASSET, USAM,

ISIS-3, EMERAS y LATE, con un total de
58.600 pacientes randomizados a terapia
tromboltica o placebo. En este metanalisis
el 68% tenan elevacin del ST, 4% BCRI, y
los restantes depresin del ST u otras
anormalidades en el ECG. Sesenta y dos
pacientes fueron vistos dentro de las 6 hs del
inicio del dolor y 90% fueron menores de 75
aos, 20% tenan infarto previo, tres cuartos
eran hombres y 10% diabticos, y 14%
taquicardia sinusal.
La mayor reduccin de la mortalidad se not
en determinados subgrupos de pacientes, as
una muy larga reduccin de la mortalidad se
observ en pacientes jvenes menores de 55
aos, pero la tasa de reduccin absoluta fue
mucho mayor en pacientes de 55-74 aos,
dada la mayor mortalidad en este grupo de
pacientes, aunque hubo una menor reduccin
en los mayores de 75 aos, estos pacientes
representaron solo el 10% del total de la
poblacin. Al finalizar haremos un comentario
ms amplio en este grupo de pacientes.
Grfico 2.

30
25
20

<55aos
55-64 aos
65-74 aos
>75 aos

15
10
5
0

<55aos

55-64 aos 65-74 aos

>75 aos

Grfico2: Vidas salvadas cada 1000 pacientes tratados, segn la edad

Un beneficio sustancial fue visto en pacientes
taquicrdicos e hipotensos, sugiriendo que la
fibrinolsis podra ser considerada en este

grupo de pacientes, especialmente si la

angioplasta de urgencia no es disponible.
Grfico 3

Revista Mdica del Nordeste N 3 Diciembre 2002

13

70
60
50

TA>100
TA<100
FC<100
FC>100

40
30
20
10
0

TA>100

TA<100

FC<100

FC>100

Grfico3: Vidas salvadas cada 1000 pacientes tratados, segn presin arterial y frecuencia
cardaca al ingreso
Pacientes con IAM previo y diabetes tienen
mayor beneficio. Grfico 4.

40
35
30

Diabetes
No diabetes

25
20

IAMprevio
No IAM previo

15
10
5
0

Diabetes

No
diabetes

IAMprevio

No IAM
previo

Grfico4: Vidas salvadas cada 1000 pacientes tratados, en diabticos y no diabticos, con y sin
infarto previo
Muy importante adems fue la ventana de
tiempo, el beneficio de stas drogas est
ligado a la precocidad de la aplicacin de los
agentes trombolticos. As se previenen 30
muertes por cada 1000 pacientes tratados en
las primeras 6 horas, 20 muertes por cada

1000 pacientes tratados entre las 7 y 12

horas, mientras que no hay evidencia
concluyente a partir de 12 horas. Adems se
produce un descenso de 1.6 muertes evitadas
por cada hora de retraso por cada 1000
pacientes tratados. Grfico 5.

Revista Mdica del Nordeste N 3 Diciembre 2002

14

La mayora de las muertes ocurrieron el

primer da, el mecanismo no claro, analizando
los factores asociados se observ mayor riesgo
en infartos no anteriores, en los tratados
luego de 6 hs, en hipertensos y aosos

mayores de 75 aos; y la mayora debidas a

accidente
cerebrovacular
hemorrgico
o
rotura cardaca externa

35
30
25

0-1H
2-3Hs
4-6Hs
7-2Hs

20
15
10
5
0

0-1H

2-3Hs

4-6Hs

7-2Hs

Grfico 5: Vidas salvadas cada 1000 pacientes tratados, segn el tiempo de demora al inicio de la
terapia

50
40
30

BCRI
Supra ST ant

20
10

Supra ST inf
Infra ST

0
-10
-20

BCRI

Supra ST Supra ST
ant
inf

Infra ST

Grfico6: Vidas salvadas cada 1000 pacientes tratados, segn ECG a la admisin
Adems
si
observamos
determinados
subgrupos
por
las
caractersticas
electrocardiogrficas al ingreso, el mayor
beneficio es en los infartos anteriores y con
bloqueo completo de rama izquierda, vemos
que los pacientes con infarto inferior se
benefician, as antes de la terapia tromboltica

la incidencia de bloqueo de alto grado era del

19% y luego con trombolticos esto se redujo
al 11.8%, el infarto de ventrculo derecho
tenan una mortalidad del 13%, cuando
exista compromiso lateral o compromiso de
circunfleja, usualmente fueron excluidos de
ensayos randomizados por requerir 2 mm de

Revista Mdica del Nordeste N 3 Diciembre 2002

15

ST para su inclusin en estos trabajo en V46.

En
el
grupo
con
shock
cardiognico
prcticamente no hubo impacto, as en el
GISSI I: la mortalidad con placebo fue de
70.1% vs 69.9% con estreptoquinasa, en el
FTT fue de 91.1% con placebo vs 53.8% con
trombolticos. De lo dicho anteriormente se
desprende que los pacientes hipotensos y
taquicrdicos se benefician, una vez instalado
el shock no hay impacto.
Comparacin de agentes trombolticos
En 2 ensayos comparativos de t-PA con STK:
GISSI II y estudio Internacional. En el
primero,
que
enrol
12.490
pacientes,
compar infusin en 3 horas de t-PA y no
encontr ventajas respecto a la STK. En el
segundo, quien a los pacientes incluidos en el
GISSI II adicion 8401 pacientes ms, y

tampoco encontr diferencias entre el t-PA y

la STK(8.9% vs 8.5%).
El ISIS-3 incluy 41.229 pacientes a t-PA,
STK vs APSAC, y no mostr diferencias.
El GUSTO I incluy 41.021 pacientes dentro
de las 6 horas del inicio de los sntomas en
pacientes con
sospecha de infarto con
elevacin del ST sometidos a 4 regmenes
trombolticos: SK con heparina endovenosa o
subcutnea, rt -PA con heparina endovenosa,
o la combinacin de SK con rt-PA con
heparina endovenosa, utilizando un rgimen
de infusin endosa acelerada en 90 minutos.
La mayor sobrevida a 30 das fue a favor del
rt-PA, 6.3%, versus de 7.3% para la
estreptoquinasa(p=0.001).
La
hemorragia
intracraneal
fue
ligeramente,
pero
significativamente ms frecuente con t-PA que
con la estreptoquinasa.

Tabla3
Metanalisis de los 3 "megatrials" comparando t-PA con STK
Muerte/
Pacientes
GISSI II
ISIS-3
GUSTO-I
Global

t-PA

STK

OR

IC 95%

993/10372
1418/13746
653/10396
3064/34514

9.6
10.3
6.3

958/10396
1455/13780
1475/20251
3888/44427

9.2
10.6
7.3

1.043
0.97
0.86
0.96

0.95-1.14
0.90-1.05
0.78-.094
0.91-1.006

Donde se muestra que la diferencia en la

mortalidad entre ambos tratamientos no fue
significativa, y la reduccin de riesgo absoluto
fue muy escaso 0.13% es decir 1.3pacientes
cada 1000 pacientes tratados.
La
interpretacin
del
grupo
de
Oxford
considera que los resultados del GUSTO -I
fueron producto del azar respecto a los
ensayos previos, y recomiendan como droga
de primera eleccin a la STK. COLLINs PETO
EL GUSTO-I consideran que los beneficios en
ensayos previos no se haban manifestado por
el inadecuado rgimen de infusin y el uso de
heparina
La Gua Norteamericana sugiere al t-PA como
droga de primera lnea en pacientes de alto
riesgo, con menos de 6 horas de evolucin y
menores de 75 aos
GUSTO I y apertura de la arteria:
El objetivo primario de la terapia tromboltica
es lograr la restauracin rpida, completa y

sostenida de la arteria responsable del

infarto. En el subestudio angiogrfico del
estudio
GUSTO-I
fueron
predictores
independientes de flujo TIMI III: el uso del tPA respecto de la estreptoquinasa, la arteria
relacionada al infarto(CD vs CX vs DA) peso
corporal e historia de tabaquismo previo.
Pacientes con ms de 80 kgs tienen una
desventaja en lograr trombolsis exitosa
comparada con aquellos con bajo peso, pero
estrategias alternativas de la dosis de la
terapia ltica necesitan ser desarrolladas.
En el sub-protocolo angiogrfico ingresaron
2341 pacientes y el grado de flujo TIMI 3 fue
mucho
ms
alto
a
los
90
minutos
comparando con la SK(54% vs 31%, p>0.001)
pero no a 180 minutos(43% vs 38%;p=ns). De
esta manera es importante jerarquizar el
impacto de la reperfusin temprana con
trombolticos.

Revista Mdica del Nordeste N 3 Diciembre 2002

16

10

TIMI grado 0-1

TIMI grado 2

TIMI grado 3

TIMI grado 0-1

TIMI grado 2

TIMI grado 3

Grfico1: Mortalidad a 30 das y permeabilidad angiogrfica

Trombolsis en ancianos
Los
pacientes
ancianos
constituyen
un
subgrupo particular de pacientes respecto a
la administracin de sta terapia. Se sabe, en
algunos registros epidemiolgicos que la
expectativa de vida en la poblacin general es
mayor y que el 20-25 % de los de los infartos
son ancianos. La eficacia de la terapia
tromboltica en ancianos es controvertida. En
primer lugar es importante diferenciar entre
ancianos "jvenes"(65-75 aos) y ancianos
"viejos"(76-86 aos). Estas diferencias han
demostrado
una
progresiva
y
acelerada
apoptosis en stos ltimos, causando retraso
en los miocitos, acompaado de fibosis
instersticial
en
corazones
susceptibles.
Adems en animales, a mayor edad el corazn
es ms susceptible a la injuria de reperfusin,
tiene
reducida
recuperacin
de
la
contractilidad debida a isquemia e hipoxia.
Los pacientes aosos tienen incrementada la
mortalidad a 30 das por el slo hecho de
tener mayor edad, as la mortalidad a los 55
aos es del 4.6%, y asciende al 25% en
mayores de 75 aos. En el GUSTO I los
aosos tenan un
"odds" o chance
de
mortalidad de 4.0 cuando se compar con los
jvenes. En nuestro centro este grupo de
pacientes tuvo 4 veces mayor mortalidad. Los
ancianos tienen generalmente enfermedades
cardiovasculares
preexistentes
con
mayor
frecuencia y probablemente consultan ms
tardamente que los ms jvenes, otro dato
importante es que muchos de ellos tienen
presentacin atpica

A pesar de la sub-utilizacin de la terapia

tromboltica, los pacientes ancianos tienen 6
veces menos probabilidad de ser sometidos a
esta terapia que los jvenes, esto debido a la
presentacin tarda, ECG no diagnstico en el
momento de la admisin as como sntomas
atpicos o ausencia de sntomas en el
momento de la consulta y alta proporcin de
pacientes con contraindicaciones.
Los
resultados del trabajo publicado por
Thiemann muestra que en la prctica clnica
la terapia tromboltica en mayores de 75 aos
es poco probable que confiera beneficio en la
sobrevida y puede tener una significativa
desventaja, as a 30 das el riesgo (hazard
ratio) fue de 1.38(IC1.12-1.71).En el GUSTO
IIb y metananlisis de ensayos randomizados
hubo un beneficio desproporcional de la
angioplasta en este grupo de pacientes,
recordar que la angioplasta es considerada
en la actual gua, una alternativa a la terapia
trpomboltica. Si bien es cierto los resultados
de este anlisis difieren respecto a los
resultados de ensayos randomizados. As
como vimos antes, el FTT y anlisis de
subgrupos del
GUSTO I encontraron que
pacientes > de 75 aos tienen una tendencia
no significativa en el beneficio absoluto de 1-2
vidas salvadas por cada 100 pacientes
tratados,
aunque
con
disminucin
del
beneficio
absoluto
en
ancianos.
Estas
diferencias
seguramente
estn
explicadas
porque
en
ensayos
randomizados
los
pacientes generalmente son de menor riesgo,
tienen menos tasa de diabetes, ciruga previa,
IAM anterior, Killip III.

Revista Mdica del Nordeste N 3 Diciembre 2002

17

La mayor mortalidad podra estar relacionada

adems
en la poblacin de 75-85 aos al
nivel de anticoagulacin de stos pacientes,
dado que en el GUSTO I por ejemplo el APTT
en los menores de 65 aos era de 78.244.5
versus 103.452 segundos en ancianos de 7585 aos, y estos valores persistan incluso a
las 24 hs.
Los
ensayos
randomizados
probablemente
incluyen
poblaciones
de
pacientes
ms
jvenes, y hacia esto apuntan directivas
futuras.
El Cooperative Cardiovascular Proyect (CCP)
puso
de
manifiesto
varios
mecanismos
relacionados a la prdida del beneficio de la
terapia tromboltica en pacientes mayores de

Trombolticos

75 aos. El riesgo se vi incrementado ms en

mujeres. Entre ellos el mayor nivel de
sangrados
entre
ellos
accidente
cerebrovascular,
menor
flujo
TIMI
III
angiogrfico, mayor incidencia de enfermedad
de 3 vasos. En el GISSI 2 se observ una
mayor mortalidad temprana ("early hazard")
relacionada a la terapia trombolca debido a
muerte sbita por ruptura cardaca externa.
No hay ensayos randomizados focalizados
especficamente a los pacientes aosos.
Por todo lo descripo la Gua del American
College of Cardiology y American Heart
Association soportan el uso de esta terapia en
75 aos como una indicacin IIa.

No trombolticos

102
100
98
96
94
92
90
88
86
84
82

10

20

30

Curva de sobrevida Kaplan-Meier a 30 das en pacientes de 65-75 aos

Trombolticos

No trombolticos

120
100
80
60
40
20
0
0

10

20

30

Curva de sobrevida Kaplan-Meier a 30 das en pacientes de 76-86 aos

Revista Mdica del Nordeste N 3 Diciembre 2002

18

Eventos adversos
Los eventos adversos que pueden verse con
estas drogas son: hipotensin arterial(5%),
hipersensibilidad(2-3%).
Los
efectos
ms
temibles son el sangrado y sobre todo el
cerebral as como el riesgo temprano ("early
hazard").
La incidencia de sangrado fue de 1.2% en el
grupo tratado vs 0.8% en el control, de
manera que la incidencia se incrementa en 4
pacientes cada 1.000 pacientes tratados, a
expensas de 1 accidente cerebrovascular. En
el
anlisis
multivariado
las
variables
relacionadas a mayor posibilidad de sangrado
hemorrgico fueron: hipertensin sistlica a
ingreso, bajo peso, edad avanzada y uso del tPA en lugar de estreptoquinasa. En el estudio
GUSTO I el antecedente de
enfermedad
cerebrovascular
previa
tambin
estuvo
asociado con mayor riego de padecer un AVE
hemorrgico. Por lo que los ensayos clnicos
posteriores no han incluido a este grupo de
pacientes. En un meta-anlisis publicado
recientemente de mega-ensayos en fase III,
involucrando diferentes agentes trombolticos
usados para el infarto sugieren que los
agentes administrados en bolo se asociaron a
exceso de riesgo de hemorragia. Si bien es
cierto la ventaja de los agentes tombolticos
de nueva generacin es su vida media
prolongada,
errores
en
la
dosificacin
probablemente sea un elemento importante
en el incremento en el riesgo de sangrado. As
errores modestos en la dosificacin fueron
identificados con el uso del rt -PA y con el
TNK-tPA, en el ASSENT 2.
Los errores en la medicacin en el National
Registry
of
Myocardial
Infarction
fueron
notados en el 15% de la poblacin con la
administracin en 90 minutos ajustada al
peso o infusin luego del bolo. Dosis excesiva
de rt-PA fue asociada con 49% de incremento
en la incidencia de hemorragia intracraneal.
Este es un evento adverso muy grave, dado
que dos tercios de los pacientes mueren y el
tercio
restante
de
los
sobrevivientes
experimenta
incapacidad
residual
permanente. Desgraciadamente, los sntomas
que permiten reconocer el desarrollo de sta
complicacin en algunas horas luego de la
administracin, impide la modificacin de la
dosis. Debemos recordar que la "ventana
teraputica" para los agentes trombolticos es
pequea y el potencial
para resultados
adversos por errores en la dosis es alta.
En el GUSTO I, 13.5% de pacientes tratados
con estreptoquinasa y 11.5% tratados con t-

PA
fueron
sujetos
a
error
en
la
medicacin(dosis incorrecta o infusin lenta),
y lo ms importante, fue que la mortalidad a
30 das fue significativamente ms alta en
pacientes con error en la medicacin, 7.7% vs
5.5% para pacientes que reciban dosis
correcta de t-PA(p<0.001); estos hallazgos
fueron similares con estreptoquinasa. Adems
fue mostrada una relacin con el exceso de
sangrado
al
uso
de
anticoagulacin
concomitante, donde un APTT mayor a 70
segundos fue asociado con ste fenmeno. En
los ensayos TIMI9a GUSTO IIa, designados
para evaluar la eficacia relativa de hirudina vs
heparina no fraccionada convencional en
conjunto con la terapia fibrinoltica tambin
demostr
el
potencial
de
la
terapia
antitrombnica para un exceso de hemorragia
intracraneal. El incremento en la incidencia
de hemorragia intracaneal, en estos ensayos,
tambin estuvo relacionado al exceso de
heparina empleado.
Una observacin recientemente publicada en
InTIME, mostr una reduccin en el 25% de
la tasa de hemorragia intracraneal, dado que
la terapia co n heparina en bolo fue omitida en
conjunto con el nPA.
Es as, que la gua del ACC/AHA actualmente
recomienda un bolo de heparina de 60UI/Kg
de heparina y una dosis de mantenimiento de
12U.Kg.h, un mximo de 4000UI en bolo y
1000U/h en infusin para pacientes > de 70
kgs, con el objetivo de mantener el APTT en
50-70 segundos.
Trombolticos y efecto a largo trmino
La terapia tromboltica fue asociada con
mejora del pronstico
a largo trmino. El
beneficio logrado a corto trmino persiste a
un ao y puede mantenerse incluso a 10
aos. Pone de manifiesto una separacin
drstica durante el primer mes en las curvas
de sobrevida de pacientes con o sin este
tratamiento, distancia que se incrementa
ligeramente hasta el primer ao tras el cual
las curvas convergen slo muy levemente, de
modo que el beneficio a corto plazo producido
por la trombolsis en los pacientes con infarto
persistira varios aos despus de sta.
En el estudio GISSI-1 el beneficio absoluto
fue de 19 vidas salvadas cada 1000 pacientes
tratados. En un estudio de Kennedy, sobre
533 pacientes admitidos dentro de las 4 horas
del inicio de los sntomas se vio que pacientes
que reciban terapia ltica tenan ms
frecuentemente reinfarto en el seguimiento a
3
aos,
fundamentalmente
en
los
de

Revista Mdica del Nordeste N 3 Diciembre 2002

19

localizacin inferior. Cuatrocientos veintids

pacientes tuvieron seguimiento angiogrfico,
entre10-40 das luego de la admisin y se vio
que la sobrevida a 5 aos en pacientes con
FE>40% era la misma segn reciban o no
terapia ltica(83 vs 86%, respectivamente), en
cambio, para aquellos con FE<40% los
sometidos a terapia ltica tenan mejor
sobrevida(65 vs 57%).
Readministracin de drogas trombolticas:
Es aconsejable no utilizar estreptoquinasa
entre el da 5 de la administracin y los 4
aos, dado el potencial alergnico de esta
droga
Nuevos agentes
No existen evidencias de ventajas con el
usado de otras drogas trombolticas respecto
del t-PA o la STK.
Los tratamientos con reteplase en bolo
intravenoso han demostrado equivalencia con
el t-PA y la STK.
Varias drogas fueron testadas en forma
comparativa con STK o t-PA, una limitacin
importante ha sido la observacin de un
riesgo
inaceptable
de
complicaciones
hemorrgicas mayores y AVE
En el COBALT se compar t-PA en 2 bolos, al
ingreso y 30 minutos contra el esquema
clsico de infusin en 2 horas. La mortalidad
en el grupo doble bolo fue de 7.98% vs 7.53%
en el grupo t-PA convencional, y el accidente
cerebrovascular fue de 1.9 vs 1.3%. La
conclusin fue que la administracin en doble
bolo no fue equivalente y debe preferirse esta
ltima.
El INJECT compar infusin de reteplase con
STK. La mortalidad fue 9.02 con reteplase vs
9.53%
con
STK,
y
el
accidente
cerebrovascular
de
1.23
vs
1.2%.
La
conclusin es que el reteplase en bolo es
bioequivalente a la infusin de SK.
En el GUSTO III se compar reteplase en bolo
con t-PA convencional. La mortalidad fue de
7.47% vs 7.24% en los grupos reteplase vs tPA y el accidente cerebrovacular de 1.79 vs
1.64%, respectivamente. La conclusin es que
ambos esquemas son bioequivalentes.
El TNK-tPA, mutante de bioingeniera del t-PA,
mostr similar tasa de permeabilidad al t-PA
en el TIMI 10B. Al mismo tiempo se desarroll
el ASENT I demostrando una tasa de
sangrado del 0.62% comparable al t-PA..
Luego
en
el
ASSENT-2
demostr
bioequivalencia entre el TNK-t-PA y el t-PA
con una mortalidad a 30 das de 6.16 para el

TNK-tPA vs vs 6.18% para el t-PA(ns), con

una incidencia de stroke de 1.78 vs 1.66%, y
de hemorragia intracraneal del 0.96 vs 94%
respectivamente.
El lanoteplase, mutante del t-PA en el InTIME-II comparando N-PA vs t-PA en 15.078
pacientes, la mortalidad a 30 das fue
comparable(6.77 vs 6.60%), y el stroke fue
aumentado en forma no significativa por el
lanoteplase (1.89% para n-PA vs 1.52% para
t-PA), la incidencia de sangrado intracraneal
fue incrementado(1.13 vs 0.62%,p=0.003)
El saruplase, derivado recombinante de la
uroquinasa , en el COMPASS mostr que la
mortalidad a 30 das fue de 5.7% con
saruplase y 6.7% con STK(p<0.01), sin
embargo
ocurri
mayor
incidencia
de
accidente cerebrovascular hemorrgico fue
mayor
con
saruteplase
(0.9%
vs
0.3%,p=0.038),
con incidencia similar de
stroke en general (1.4%)
La
estafiloquinasa,
activador
del
plasmingeno
no-humano,
producido
por
estafilococus aureus. Diferentes regmenes de
dosis mostraron niveles similares de flujo
TIMI-3 a 90 minutos, en el ensayo STAR,
cuando se compar estafiloquinasa (10 mgs o
20 mgs en 30 minutos), con t-PA(rgimen
acelerado), obtuvo 62% de flujo TIMI 3 para
estafiloquinasa
y
58%
para
t-PA,
sin
diferencias en la tasa de complicaciones
hemorrgicas.
Resistencia tromboltica
A pesar de que el tratamiento tromboltico ha
mejorado en forma importante el pronstico
de los pacientes con infarto agudo, la
mortalidad sigue siendo elevada, se contina
excluyendo
a
demasiados
pacientes
con
contraindicaciones relativas y todava se
administra este tratamiento demasiado tarde.
Adems la mayora de los pacientes no
obtienen una reperfusin ptima debido
a
que, en algunos casos el tratamiento fracasa
en abrir la arteria ocluida, en otros no se
consigue un flujo normal o aunque se consiga
en los vasos epicrdicos, no se obtiene en la
microcirculacin coronaria. La incidencia de
reoclusin es todava alta. Sin embargo la
falla en la reperfusin puede ocurrir en el 3050% de pacientes debido a un impedimento
en lograr flujo epicrdico(TIMI III) o a la
oclusin
microvascular,
con
elevada
mobimortalidad en este grupo de pacientes.
Estudios angiogrficos de terapia tromboltica
en el infarto han demostrado que la oclusin
angiogrfica(flujo TIMI o) o el impedimento en

Revista Mdica del Nordeste N 3 Diciembre 2002

20

lograr la permeablilidad angiogrfica completa

han duplicado la mortalidad cuando se
compar pacientes que lograban un flujo TIMI
III(GUSTO I). Flujo TIMI III se denomina a
aquel que logra la permeabilidad total de la
arteria. Aunque solo se logra en el 31% de
pacientes tratados con SK y 54% en los
tratados con tPA, la estreptoquinasa contina
siendo el agente de eleccin en el 90% de los
centros britnicos y pases subdesarrollados,
entre ellos nuestro pas.
Es importante recordar que en el momento
que ocurre el accidente de placa existen 3
componentes fisiopatolgicos en el trombo
coronario: la fibrina, trombina y plaquetas.
Dado que en el momento de la ruptura
plaquetaria se expone al subendotelio a los
componentes de la sangre, a su vez las
plaquetas se adhieren y activan existiendo un
cambio conformacional, lo que hace que
liberen TXA2, inhibidor de la actividad del
plasmingerno(PAI -1),
serotonina
y
otros
procoagulantes.
Existe
un
cambio
conformacional
en
los
receptores
de
glucoprotenas IIb IIIa
exponiendo los
ligandos que adhieren ms plaquetas. La
generacin de trombina y activacin de
plaquetas en el sitio de injuria vascular limita
la
terapia
tromboltica.
La
"resistencia
tromboltica es debida a varios mecanismos:
Lisis incompleta del coagulo bebida a
que,
activadores
del
plasmingeno
actan solamente a una porcin de
fibrina del trombo
Las plaquetas, que elaboran PAI-1,
inhiben la accin del tromboltico, y
liberan
TXA2,
que
causa
vasoconstriccin y puede limitar la
recanalizacin
Exposicin del cogulo a la trombina
que puede clivar el fibringeno a fibrina,
facilitando la retrombosis
Acivacin directa de la activacin de
plaquetaria, llevando a incrementos en
los niveles de TXA2 y factor de
activacin de plaquetas.
Esto hace que esta terapia no siempre sea
efectiva,
obligando
a
utilizar
terapias
asociadas en determinados pacientes, ya sean
heparinas
de
bajo
peso
molecular
o
inhibidores de glucoprotenas IIb IIIa.
El beneficio de la reperfusin temprana puede
ser reducido por la reoclusin de la arteria
relacionada al infarto, la cual genera deterioro
de la funcin y duplica la mortalidad. La
incidencia de reoclusin vara del 4.9 al 25%

dependiendo del tromboltico y las terapias

adjuntas utilizadas. La reoclusin tarda,
hasta el ao puede ocurrir en el 25-30% de
arterias.
Qu condiciones debera tener el tromboltico
ideal?
A pesar de las importantes investigaciones
con estos agentes desde la dcada del 80,
donde el tromboltico ideal debera lograr la
permeabilidad de la arteria con flujo TIMI 3,
en el 100% de pacientes, la cual debera ser
sostenida y lograda lo ms precozmente
posible, el tromboltico ideal an no existe.
Se describen a continuacin los requisitos
necesarios que debera tener el tromboltico
ideal:
Reperfusin rpida(15-30 minutos)
Tasa de reperfusin cercana al 100%
Administracin en bolo, endovenoso,
rpido
Baja tasa de hemorragia intracraneal
Baja tasa de hemorragia sistmica
Especificidad para trombos recientes
Baja tasa de reoclusin temprana
Permeabildad sostenida alargo plazo
No efectos en la tensin arterial
No tener propiedades antigncas
Sin
interaccin
negativa
con
tratamiento adjunto
Sin otros efectos adversos significativos
Costo aceptable
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