HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA Y LIGADA AL X.

HA. Recesiva.
- Ambos alelos tienen que estar mutados para presentar la
enfermedad.
- Uno solamente se conoce como portadores.
- Herencia horizontal: papas sanos portadores hijos enfermos.
- Mayor frecuencia en consaguinidad o endogamia.
- Hombres y mujeres afectados o portadores.
El mayor riesgo es entre hermanos, padres portadores riesgo de 25% de
tener un hijo afectado y depende del contexto tnico o religioso, muchas
estas relacionadas a judos asquenazi, porque no se mezclan y
comparten mutaciones.
Riesgo de recurrencia: cuadro de punnett.
Padres afectados 25% afectar hijo, 50% portador, 25% que no herede
alelo mutante.
CONSANGUINIDAD.
2 personas comparten un ancestro en comn.
Relaciones entre familiares de algn grado Mex: tio sobrina.
La probabilidad de compartir alelos mutados es mayor, por que
compartimos en ceirto porcentaje el material gentico.
Familiares de primer: no se interpone ningn individuo entre ellos,
padres y hermanos, hijo.
Segundo: 25% Tios, sobrinos y abuelos, medios hermanos.
Tercer grado: 12.5% primos hermanos.
Tipos:
Padres hijos: tamizaje de enfermedades autosmicas recesivas.
Hermano- hermana.
Arabes: muy frecuente incrementa discapacidad, muerte y
malformaciones.
-

Es mas comn encontrar consanguinidad en patologas muy raras.

Riesgo inicial de 5.
Riesgo emprico de descendencia afectada ( bitos,
malformaciones congnitas, muerte perinatal) y de primos
hermanos 3 5%.
ENDOGAMIA.

Grupo poblacional que se ha aislado geogrfica o religiosamente del

resto, no comparten ancestro inmediato pero si lo comparten de manera
lejana.
-

Judios Ashkenazi: 3% frecuencia de portadores para Tay-Sachs.

ANEMIA DE CELULAS FALCIFORMES.

Autosomica recesiva.
A nivel de la cadena B te hemoglobina sustituye de valina por glutamato
en posicin 6. MUTACION EN SENTIDO ERRONEO.
El eritrocito es menos afin al oxigeno, se vuelven rigidos con forma de
hoz, no pueden atravesar capilares y hay hemolisis.
Pacientes con bajas de oxigeno crisis hemolticas, hepatoesplenomegalia
y crisis de dolor.
HbS
Arboles: una sola generacin afectada, el riesgo es de los hermanos,
papas portadores hijos afectados, esperas que sus hijos sean portadores
solamente.
Dx. electroforesis de la hemoglobina. Dependiendo del peso A es mas
pesada que S, solos e ve una banda. Afectado no se ve banda de
hemoglobina A solo de la SS. Portador se ven las dos bandas.

EN ZONAS DONDE LA MALARIA ES FRECUENTE:

Frecuencia 1:40 en africanos
Portadores 1:3
Confiere proteccin contra la malaria.

Enfermedad autosmica recesiva: necesito que los dos alelos estn

afectados. Solo en estado homocigoto se puede manifestar la
enfermedad.
Heterocigoto compuesto: Mismo gen pero con mutaciones diferentes
en cada alelo, pero para la misma enfermedad.
En fibrosis qustica con deltaF508 en un alelo ( delecin) y en el otro
G542X ( a nivel de la protena) Mutacion sin sentido.
Papa y mama son portadores de mutaciones distintas para la misma
enfermedad, el hijo de 25% de posibilidades de heredar una u otra o las
dos, 25% de ser portadores, 25% de hijo sano.
Doble heterocigoto:
Dos alelos diferentes en dos locus distintos. Afeccion en genes diferentes
resultado de que cada padre s ea portad de la mutacion en diferentes
loci. Ejemplo hipoacusia. No ESTA AFECTADO por que la mutacion no es
en el mismo gen aunque.
PSEUDODOMINANCIA.
Linaje vertical, hombre a hombre.
Afectado con portadora: riesgo de heredar 50% y afectar y ser portador.
Ambos alelos afectados de hombre, y portadora con 1 alelo afectado =
505%.
FIBROSIS QUISTICA
Enfermedades mas comunes autosmicas recesivas
Multisistemica afecta conductancia al cloro, progresiva, compromete el
respiratorio y al gastrointestinal.
Frecuencia 1 en 2,500
Gen: 27 exones.
7q31
Mas de 1,700 mutaciones.
Mutacion en gen: CF
Proteina: CFTR.

Se clasifica dependiendo de la mutacionde la protena.

Clase 1. Severa. Ausencia de produccin de protena P. G6542X. No hay

produccin de canal del ribosoma.
Clase 2. Severo. Defecto en el procesamiento de la protena, una vez
que se produce, pero el procesamiento no es adecuado. P. 508del.
Clase 3. Se produce llega a membrana y mala regulacin del canal.
Severa. P. G551D.
Clase 4. Llega a membrana pero mal conductancia del canal. Leve
pR117H
Clase 5. Problema splicing, protena anmala que no funciona. Variable.
C 621 +iG>T

Severidad en FQ: insuficiencia pancretica, en general espero cuadro

respiratorio y GI, pero severa, esos pacientes desarrollan insuficiencia
pancretica.
Mutaciones mas frecuentes en Mxico:
Alfa F508: 40.72%
G542X: 6.19%
Alfa 1507: 2.57%
Canal mala regulacin, las mantiene adentro las secreciones,
vuelve espesas:
Inflamacion, infeccin, obstruccin.
No secretan enzimas pancreticas.
Sindrome de mala absorcin con estratorrea

Diferentes presentaciones segn la combinacin de las

mutaciones.
CLASICA.

Electrolitos en sudor CL. Estndar de oro dx FQ: Cloruros en sudor:

60 mEq. En sudor.
Compromiso pulmonar severo, progresivo y de inicio temprano.
Paciente infecciones respiratorias recurrentes, cultivo:
pseudomona = fibrosis qustica.
Rinosinusitis.
Malabsorcion.
Infertilidad masculina.

No Clasica.
- No hay sndrome de mala absorcin
- Niveles de sudor ligeramente altos o normales
- Rinosinusitis
- Azoospermia
A todo hombre con infertilidad son mutaciones en CFTR
Factores modificadores y genes modificadores. No es el mismo gen, pero
polimorfismos en otros genes pueden cambiar el curso de la
enfermedad.
De las cosas que sabemos que empeoran la enfermedad:
- Nivel socioeconmico bajo
- Fumar
- Estado nutricional
- Infeccion por pseudomona
- Genes modificadores portadores: Mlb2
- RN con hilio meconial focos ecogenicos en intestino, prolapso
rectal.
DX.
Prenatal
Tamiz Neonatal ( tripsinogeno), solo incluye en mexico hipotiroidismo
congnito, se medira tripsinogeno si esta elevado te hace sospechar de
mayor riesgo de FQ.
Cloruros en sudor: estndar de oro prueba con pilocarpina
Estudio molecular de gen CFTR.

A quien pedirle cloruro en sudor:

Neumonia recurrente, tos crnica, retardo crecimiento, desnutricin, ileo

meconial e ictericia prolongada, hipoproetinemia y edema del lactante,
diarrea crnica, prolapso recta, infeccin por pseudomona,
bornquiectacias hermano con FQ.
A partir de las 4 semanas..
TX SINTOMATICO
Enzimas pancreticas, medicamentos que logren fluir el moco pulmonar.
Interdisciplinario.
Varones infrtiles.
Sobrevida corta pero los medicamentos han ayudado, dependientes de
oxigeno.
HERENCIA LIGADA AL X.
Los coromosomas X y y responsables de la determinacin sexual se
distrubuyen en forma desigual en hombres y mujeres.
Mas de 1,400 genes se localizan en X 40% se asocian a fenotipos
patolgicos
Los hombres son hemicigotos para los genes ligados al X y lasmujeres
pueden cer homocigotas o heterocigotas.
Mujeres con mas carga gentica
Hombres sono 1 x y Y testculo y espermatognesis
Inactivacion del cromosoma X
Cuandose fecundan y hay 46XX se neceistan para formacin adecuda, al
final de la primera semana se tienen que inactivar uno de esos
cromosomas X, cuando estamos saludables y no hay enfermedad es
azarosa. Da igual cual sea.
Cada celula, decide inactivar uno u otro de forma azarosa.
Pero todas las clulas hijas a partir de la que inactivo son inactivas
Se inactiva la primera semana de vida.
Por lo tanto las mujeres, tienen x o x materno paterno, las mujeres
somos un mosaico.
Una cel es el x inactivo de papa o x inactivo de mama.

Para la fecundacin, primera semana de vida dos x ACTIVOS despus se

inactiva 1, de forma azarosa, materno o paterno, a partir de esa primera
celula el resto de su decendencia celular siempre tendr el mismo x
inactivo.
La inactivacin del X es una modificacin epigenetica secuencia integra,
que no modifica la estructura gentica que lo esta silenciando
oregulando, el gen Xist, CUANDO se activa lo que hace es metilar al
cromosoma X, inactivndolo, es particular por que hay genes que
escapan a la inactivacin y deja genes selectivos prendidos.
Se convierte en heterocromatina facultativa por que tenia la facultad de
transcribir,
La inactivacin es permanente.
Corpusculo de Bar.
46 cromosomas XX, 1 corpusculo de bar por cada 2 x
Klineferter 48 XXY
Los genes que dan la patologa son los genes que tengo por duplicado o
triplicado.

CROMOSOMAS X, Y.
Recombinan en regiones pseudoautosomicas distales, si tiene mutacion
puede ser una enfermedad autosmica.
Regiones pseudoautosomicas: simulan autosomas, estn en las partes
distales de ambos cromosomas sexuales, se llaman: Par 1 p y Par 2 q
Estas regiones son iguales para X y Y.
En Meiosis masculina solo recombinan regiones pseudoautosomicas.
El gen SRY, el gen determinante testicular, recombina y se fue hacia el
X, es una mal recombinacin.

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X.

Recesiva: en trminos de las mujers, para una enfermedad recesiva
tenemos que tener los dos alelos afectados.
Si solo tiene un alelo mutado es portadora.

Hombres afectados mujeres portadoras.

1. Incidencia del rasgo es mayor en varones que mujeres.
2. Mujeres heterocigotas usualmente no estn afectadas, depende
del patrn inactivacin del X. Deciden inactivar el de la mutacion.
3. Gen por la mutacion siempre se va a transmitir de mujeres
afectadas a todas sus hijas portadoras.
4. No hay transision de VARON A VARON.
5. Si hay afecion de varon a hija.
6. Los varones afectados quedan relacionados a travs de mujeres
7. Casos aislados debido a mutaciones de novo.
Caracteristicas:
Mayor en hombres que en mujeres.
Si puede haber mujeres afectadas.
Todas las mujeres de paciente afectado son portadoras y sus hijos sanos.
No se transmite de varon a varon.
Mujeres portadoras liga a los pacientes.

Madre portadora.
50% muejes portadoras 50% mujeres sanas
50% hombres afectados 50% hombres sanos
Un hombre afectado todas sus hijas sern portadoras, y sus hijos sanos.
PORTADORAS:
Generalmente no estn afectadas.

Portadora obligada: Una mujer con un hermano afectado y un hijo

afectado.
Probable: un hermano afectado o padre enfermo. ( estudio para
identificar y confirmar).
Posible: hermana de una mujer con un hijo afectado, sobrino afectado.
Mujeres afectadas: homocigotas. ( Si no tenemos mutaciones
inacticamos cualquiera de los dos, si tenemos mutado X inactiva
el mutado, si por algn motivo no detecta la mutacion y decide
inactivar el X normal el que se expresa es el de la mutacion, por
lo tanto manifiesta la enfermedad o tiene ambas x con
mutacioens en los alelos).
1.
2.
3.
4.
5.

inactivacin preferencial de cromosoma X normal.

Mutacion de novo en el alelo normal
Disomia uniparental
Sindrome de Turner monosomia compatible con la vida
Traslocacion x autosoma. Incompatible con la vida.

Papa hemofilia, cromosoma x, esperara que la mama fuera sana.

DUP: significa que heredo el par de cromosomas del pmismo progenitor,
ambos cromosomas son del mismo padre.
TRASLOCACION: cambio de segmentos entre cromosomas.

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

Distrofia mas frecuente en la infancia.

Prevalencia de 1 en cada 3,000 nios, en varones.
GEN: DMD 79 EXONES MAS GRANDE DEL SER HUMANO en Xp21
Sobrevida mxima de 12 aos.
Distrofina: protena se encarga de mantener la integridad del sarcolema
durante la contraccin muscular. Se encarga de mantener integridad del
musculo. Cada que se contrae se destruye si no hay distrofina buena, se
sustituye por fibra y grasa.
Datos: Debilidad, es un patrn muy tipoco y evaluamos la debilidad, de
inicio proximal e inicia en cintura plvica.
Debut: 3 aos.
Describe que los nios tiene dificultad para caminar.
Enfermedad dl musculo.
Debilidad citura plvica.
Distrofina esta en todos los musculos. Igual en el musculo cardiaco,
pierden la movilidad, cardiomiopata dilatada, neumopatas por silla de
ruedas y diafragma, malabsorcin por no motilidad, incontinencia
urinaria.

Tendencia a caminar de puntas por

acortamiento de los tendones de
Aquiles 30%, pseudohipertrofia de
gemelos

Para

de

evaluar la debilidad
proximal es la maniobra de Gowers que
se siente en el piso y se ponga
de pie sin ayuda de nada.
Gowers positivo: escalan las
piernas para poder ponerse
pie.

Clinica. Signo de Gowers.

CPK: Elevada 50- 100 mayor veces de lo normal.
Estudio Molecular buscar mutacion en gen.
Solo si no la encontr:
Electromiografia: Debil por nervio, por placa neuromuscular o porque
muculo

ANTES: BIOPSIA MUSCULAR marcando distrofina si no encuentro

distrofina es duchenne.
TX. No EXISTE. Debutan 2-3 aos a los 10 en silla de ruedas fallecen 12
y 14 aos.
La gran mayora de los casos es por portadoras y el resto es de novo
6-12% es Mosaico germinal.
Deflazacort, esteroides, prednisona retrasa la progresin de enfermedad
algunos meses, efectos secundarios importantes.
Terapia gnica aun en investigacin.
Ataluren: actua a nivel de ribosoma, se salta las deleciones y produce
una distrofina mas corta, no normal pero la produce. EN RATONES.
Morfolinos: actan a nivel de la transcripcin, ligan los sitios de delecin,
de multiples exones, es ligar las deleciones para que no se trunque la
protena.
MUEREN por insuficiencia cardio respiratoria.
Portadora
8 % de cardiomiopata dilatada
CPK esta mas elevada
5-10% debilidad muscular.
Deteccion
CONDICIONES ESPECIALES MUJER:
INACTIVACION PREFERENCIAL DEL ALELO NORMAL,
MUTACION DE NOVO EN EL OTRO GEN DEL OTRO CROMOSOMA X.
DISOMIA UNIPARENTAL.
AUTOSOMA LIGADO A MUTACION.
Herencia dominante ligada X: en esta situacin las mujeres son
afectadas y no portadoras.
Aqu no hay herencia varon a varon.
Hombres y mujers afectados pero solo mujeres transmiten a hombres y
mujeres y un hombre afecta a todas sus hijas.
Caracteristicas:
Los varones afectados, tienen hijos sanos e hijas afectadas.
Los hijos e hijas de mujeres afectadas tienen el 50% de probabilidad de
heredar.

Ante varon afectado con pareja sana, todas sus hijas sern afectadas,
pero sus hijos sern afectados, pues esta ligado a x no al Y.
Mujer afectadas 50% hijos e hijas afectados.
Mujer afectada y hombre afectado, 100% afectadas, hijos 50% varones
afectados 50% sanos.

HOMBRES Y MUJERS AFECTADOS.

Raquitismo hipofasfatemico. Xp22ggen pHEX,
hombres y mujeres afectados pero las mujeres con manifestaciones
variables. Heterogenicidad clnica.
alteracin de absorcin renal de fosforo y metabolismo de la vitamina D,
Hipofosfatemia raquitismo y retraso de crecimiento y alteraciones
renales.
Costillas arrozariadas y huesos largos curvos, metafisis ensanchadas.
Algunos fenotipos raros se expresan nica o casi exclusivamente en
muejres ya que son letales en varones antes del nacimiento.
Letales en varones:
Incontinencia pigmenti
Sindrome de Rett
Heterotopia ventricular ligada al x
Sndrome de goltz
Sindrome de Rett,
Gen: MECP2, regula transcripcin a nivel de cerebro.
Locus: Xq28
En hombres es letal.
Heterogenidad allica y heterogenidad de locus.
La protenia MECP2 se encuentra de manera abundante en cerebro.
Se han detectado 185 mutaciones de MECP2, en 95% son de novo por
cromosoma paterno, mutaciones principales sin sentido y de sentido
errneo.
CDKL5 YFOXGG1: A RETT atpico.

Retraso mental en mujeres, primera causa.

Desorden deln eurodesarrollo que afecta casi exclusivamente a mujeres.
Caracterizado por regresin de inicio 6-18 meses, perdida del lenguaje,
microcefalia, movimientos estereotipados, crisis convulsivas y retraso
mental.
Causa mas frecuente de retraso mental en mujeres.
Causa mas frecuente de retraso mental en hombres x frgil.
MUTACIONES MAS FRECUENTES A NIVEL MUNDIAL DE MECP2: R270X,
R255X,T158M,R306C
Caracteristicas:
No hay datos prenatales, embarazos de manera normal. Masculino
aborto u ovito, mujeres, no esperas datos prenatales al nacimiento.
PERIODO1.
Al nacer no tiene nada.
Perimetro ceflico adecuado para edad.
Primeros 6 meses de nias, son normales.
Fijacion de mirada al mes, sostn ceflico sonrisa social.
De pronto entre los 6 y el ao, tienen cambio depentino en
comportamiento.
Pediatra las dijo que a lo mejor la nia esta consentida.
Retraso de adquisicin de habilidades, se estancan.
Alteraciones porsturales.
Se sientan pero no gatean ni se paran, se arrastrann.
Irritables.
Alteracion en desarrollo no significativo pero discociado.
PERIODO PSEUDOTOXICO 2.
1-4 AOS,
Duracion de semanas a meses.
Repentimanente cuadros de llanto, fiebre, apata, hospitalizacin, sin
alteraciones en labs, no hay causa aprente.
Despues de la recuperacin la personalidad ha cambiado por completo.
Periodo de autosmo sin contacto con el medio exterior.
PERIODO PSEUDO ESTACIONARIO 3.
Las que lograron caminar todava lo pueden hacer
Dura aos a dcadas
Dispraxia o apraxia de la mano
Movimientos estereotipados de lavado de manos.
Aplausos, lavado de manos, tuercen los dedos.
Periodo de despertar
Tienen mayor expresividad en los ojos y parecen mas alerta
Irregularidades en respiracin
Pies frios con osin cambio de coloracin.

Moria.risa sin
Percepcion alterada del dolor: gritan como si quemaran.
Microcefalia permetro ceflico normal hasta el ao de edad.

Periodo final. IV
Deterioro motor tardo
Inicia cuando dejan de caminar y se vuelven dependientes de sillas de
ruedas
Dao neurolgico y cardiaco.
Cuadriiplejicas
No pierden contacto visual
Muerten en mayora 2da dcada o tercera.
Criterios clnicos:
Necesarios.
Pre-perinatal normal.
Desarrollo psicomotoro normal hasta el a de vida
Perimetro ceflico normal hasta el ao
Perdida de habilidades manuales de 6 meses al ao
Movimientos esterotipados lavado de manos
Perdida de comunicacin
Locomocin alterada giran a manera de crculos sobre un pie.
Rett atpico: conservan lenguaje.
De soporte:
Alteracion en respiracin
Bruxismo
Alteracin patrn de sueo
Escoliosis
Tono muscular anormal seguido de desgaste muscular
Escoliosis
Retraso de crecimiento
Pies hipotroficos pequeos y frios
Manos pequeas y delgadas
Exclusion del diagnostico
Visceromegalias: defectos metablicos.
Retinopatia: errores inatos de metabolismo
Atrifia ptica o catarata: errores inatos del metabolismo

Evidencia de dao cerebral perinatal o postnatal:

Traumatismos
Siempre considerar los 3 criterios.
80% tienen epilepsia o de difcil control.
Moria, crisis de dolor
DIAGNOSTICO:
CLINICO con criterios necesarios.
Exmenes moleculares en MECP2
Detecciones en mutaciones de genes en el 80% de las pacientes.
20% hay que estudiar otro gen o mas mutaciones.
Cuando hacemos secuenciacin: lecturas en picos de diferentes colores
segn la base, cuando se ve solo un pico se tienen la base en los dos
alelos. Se compara con la secuenciacin del genoma normal.
CONSEJO GENETICO.
50% casos es de novo, la mayora de las veces el gen mutado viene del
papa.
Ante una situacin critica siempre se estudia a las mamas, por que
existe un porcentale 1% donde hay mujeres con mutacion con
inactivacin en cromosoma X, estn en estado de portadoras, con 50%
de riesgo de tener hijas afectadas nuevamente.