DOCENTE:

Q.F FERNANDO SANCHEZ ZAVALETA

CURSO:
FARMACOQUIMICA II

ALUMNA

Garca Nuuvero Yury

TRUJILLO PERU
2015

FARMACOQUIMICA II

1.-Representar y explicar mediante estructuras qumicas la Relacin de la estructura

actividad farmacolgica (REA), en la actividad biolgica del Cloranfenicol, adems
sealar otras partes o grupos funcionales importantes del Cloranfenicol. Asimismo
detallar las RAM ms frecuentes de este antibitico.

ESTRUCTURA QUIMICA
1.1. RELACION ESTRUCURA QUIMICA ACTIVIDAD FARMACOLOGICA (REA)

El grupo para-nitrofenil puede ser

reemplazado por otras aril estructuras,
lo cual disminuye su actividad

Conversin del grupo alcohol de C1 a grupo ceto,

causa apreciable disminucin de la actividad.

Estereoqumica de la cadena es importante

para la actividad.

Sustitucin de grupo nitro por

otro grupo funcional, elimina la
actividad.

Compuestos con sustituyente 2NHCOCF3 aumenta 1,7 veces la actividad

de cloranfenicol

FARMACOQUIMICA II

CLORANFENICOL
Antibitico bacteriosttico aislado originalmente del Streptomyces venezuelae. En
la actualidad, dada la sencillez de su estructura qumica, se obtiene por sntesis.
Tiene un espectro de accin bastante amplio, pero debido a su toxicidad, su uso
actual ha quedado limitado al tratamiento de aquellas infecciones sensibles que
comprometan la vida del paciente, para las que no exista otra alternativa
teraputica.
RAMS:
-

Discrasias sanguneas: Anemia aplsica o hipoplsica, trombocitopenia,

granulocitopenia y pancitopenia). Generalmente, al interrumpir el tratamiento
se

revierte

la

reaccin,

sin

embargo

puede

presentarse

irreversible.Asimismo, se han reportado pacientes

en

forma

con hemoglobinuria

paroxstica nocturna.
-

Reacciones gastrointestinales: En una baja proporcin de casos pueden

presentarse nuseas, vmito, glositis, estomatitis y diarrea.

Reacciones neurotxicas: Se han reportado casos de cefalea, depresin

emocional leve, confusin mental, delirio, neuritis ptica y perifrica. En estos
casos se deber suspender de inmediato el tratamiento.

Hipersensibilidad: En estos casos el paciente podr presentar fiebre, erupciones

maculares y vesiculares, angioedema, urticaria y anafilaxis. Cuando se ha
tratado la fiebre tifoidea se han llegado a presentar reacciones de Herxheimer

Sndrome gris del recin nacido, se debe a inmadurez

heptica del nio para metabolizar el cloranfenicol.
Se caracteriza por nuseas, vmitos, flacidez, acidosis,
hipo termia y color grisceo.

FARMACOQUIMICA II

2.- Investigar que parte de la molcula del Cloranfenicol se utiliza para formar los
steres en las formulaciones medicamentosas para enmascarar el sabor amargo de
este antibitico?

El cloranfenicol presenta un sabor amargo, por ello en su administracin oral,

adems de utilizarse su base libre, se utiliza esterificado en forma de palmitato
(ster de palmitato), profrmaco inactivo que enmascara su sabor. Para su
administracin parenteral se utiliza su sal succinato (monosuccinato sdico),
ster hidrosoluble.
El Cloranfenicol posee un grupo alcohlico, siendo fcil de preparar esteres,
uno de los cuales es el palmitato de Cloranfenicol, se utiliza por ser casi insoluble,
inspido y poder administrarse con facilidad en los nios, a la inversa
del Cloranfenicol, farmacolgicamente activo, que es absorbido

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3.- Representar la estructura qumica fundamental de los frmacos antimetabolitos, y

explicar su mecanismo de accin en la accin antineoplsica, sealando las RAM
ms frecuentes (Sesin 14).

ESTRUCTURA: Anlogos del cido dihidrofolico

ANTIMETABOLITOS
1. ANALOGOS DEL ACIDO FOLICO: METOTREXATO
2. ANALOGOS DE LA PIRIMIDINA
2. a CITARABINA (ARABINOSIDO DE CITOSINA)
2. b FLUDARABINA
2. c 5-FLUORACILO
3. ANALOGOS DE LA PURINA
3. a MERCAPTOPURINA
3. b TIOGUANINA
3. c PENTOSTATINA

FARMACOQUIMICA II

MECANISMO DE ACCION
Anti metabolitos son similares estructuralmente a los metabolitos, pero no pueden ser
usados por el cuerpo de una manera productiva. En las clulas, los antimetabolitos
son tomados por los metabolitos a los cuales se parecen, y son procesados en las
clulas de una manera similar a los compuestos normales. La presencia de los
antimetabolitos "seuelos" previene a las clulas de realizar sus funciones vitales y las
clulas son entonces incapaces de crecer y sobrevivir. Varios de los antimetabolitos
usados en el tratamiento del cncer interfiere con la produccin de los cidos
nucleicos, ARN y ADN. Si ADN no puede ser producido, las clulas no pueden dividirse.

FARMACOQUIMICA II

RAMS
-

Mielosupresion

T.Gastrointestinal : nauseas, vmitos

T.Dermatologicas: Alopecia

Nefrotoxicidad. (Metotrexato)

Neurotoxicidad :Ataxia cerebelosa. (5-Fu)

Sindrome Pseudogripal (Gemcitabina)

FARMACOQUIMICA II

4.- Representar la estructura qumica fundamental de los frmacos alquilantes, y

explicar su mecanismo de accin en la accin antineoplsica, sealando adems
las RAM ms frecuentes. (Sesin 14).
AGENTES ALQUILANTES
1. MOSTAZAS NITROGENADAS
1 a. METOCLORETAMINA
1 b. CICLOFOSFAMIDA

3. ALQUILSULFONATOS: BUSULFAN
4. NITROSUREAS
4 a CARMUSTINA (BCNU).
4. b ESTREPTOZOCINA

1 c. IFOSFAMIDA

5. TRIAZINAS: DACARBACINA (DTIC)

1 d. MELFALAN
1 e. CLORAMBUCIL

2. ETILAMINAS
2 a. THIOTEPA
2 b. HEXAMETILMELAMINA

FARMACOQUIMICA II

MECANISMO DE ACCION

Los agentes alquilantes provocan su accin citotxica mediante la formacin

de enlaces covalentes entre sus grupos alquilo y diversas molculas
nucleoflicas presen tes en las clulas. Las reacciones alquilantes se clasifican
en reacciones SN1 (sustitucin nucleoflica de primer orden) y SN2 (sustitucin
nucleoflica de segundo orden). En la reaccin SN1 se forma primero un pro
ducto intermedio de gran capacidad reactiva y este inter medio reacciona
con el grupo nucleoflico para originar el producto alquilado. El paso limitante
de la velocidad de esta reaccin es la formacin inicial del reactivo inter
medio. En la reaccin SN2 existe un desplazamiento
Nucleoflico tanto en el agente alquilante como en el grupo nucleoflico, por lo
que la velocidad de reaccin depende de la concentracin de ambos
reactivos.

FARMACOQUIMICA II

RAMS
-

Cistitis hemorrgica (Ciclofosfamida)

Nefrotxico. Ototoxicidad (Cisplatino)

Mielotoxicidad es baja

5.- Realizar una descripcin de la Doxorubicina: Cdigo ATC, dosificacin,

indicaciones, RAM ms frecuentes y REA. (Sesin 14)

DESCRIPCION
-

Es un antibitico derivado de la actinobacteria

Streptomyces peucetius.

Est compuesto por un anillo tetracclico plano

(anillos a, b, c y d) y por cadenas laterales
variables que incluyen un aminoazcar. Los
anillos centrales (b y c) poseen grupos quinona
e hidroquinona que actan como donantes o
receptores de electrones y son capaces de formar radicales libres.

Mecanismo de accin: intercalacin entre las bases del ADN debido a la

estructura planar de las antraciclinas, lo cual dan lugar a cambios topolgicos
que implican la inhibicin de la sntesis de ADN y, secundariamente, de ARN y
protenas.

Acta tambin por inhibicin de la topoisomerasa II que provoca formacin

de complejos ternarios ADN-enzima-antraciclina, que conducir a la ruptura
del ADN.

CODIGO ATC
-

Cdigo ATC: L01DB01

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FARMACOQUIMICA II

DOSIFICACION
-

En adultos, las dosis habituales son 60-75 mg/m/dosis cada 3 semanas o 60

mg/m/dosis cada 2 semanas (densidad de dosis) o 40-60 mg/m/dosis cada 34 semanas o 20-30 mg/m/da durante 2-3 das cada 4 semanas o 20 mg/m,
dosis semanal.

En nios, las dosis habituales son de 35-75 mg/m/dosis cada 3 semanas o 20-30
mg/m, dosis semanal o 60-90 mg/m/dosis en infusin continua en 96 h cada 34 semanas. El especialista deber realizar las modificaciones de la dosis del
medicamento en relacin con la toxicidad hematolgica y heptica.

INDICACIONES
-

Neoplasias malignas hematolgicas: leucemia linfoblstica aguda, leucemia

mieloblstica aguda, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, linfomas
cutneos y mieloma mltiple.

Tumores slidos: adenocarcinoma de mama, ovario, endometrio, gstrico,

pancretico, heptico. Carcinoma transicional de la vejiga, nasofarngeo y de
tiroides. Carcinoma pulmonar de clulas pequeas. Tumor de clulas
germinales,

sarcomas

de

partes

blandas,

osteosarcoma,

carcinoma

neuroendocrino, timoma, sarcoma de Ewing, retinoblastoma, neuroblastoma,

tumor de Wilms y sarcoma de Kaposi asociado con VIH.
RAMS
-

frecuentes: mielosupresin con leucopenia con nadir entre 10 y 14 das, anemia,

trombocitopenia,

cambios

electrocardiogrficos

agudos

transitorios,

cardiotoxicidad crnica relacionada con la dosis, alopecia completa,

amenorrea, oleadas de calor, oligospermia, azoospermia, emesis relacionada
con la dosis (alta, si la dosis es mayor que 60 mg/m, moderada si la dosis es
entre 20 y 60 mg/m y baja si la dosis es menor que 20 mg/m), anorexia, diarrea,
mucositis, estomatitis, esofagitis, ulceracin y necrosis intestinal y coloracin roja
de las orinas hasta 2 das despus de la administracin de la doxorrubicina.
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FARMACOQUIMICA II

6.- Realizar una descripcin del Tamoxifeno: Cdigo ATC, dosificacin, reacciones
adversas, interacciones significativas, y REA. (Sesin 14)

DESCRIPCION Y REA
-

El tamoxifen es el prototipo de una clase de

frmacos

denominada

modulares

selectivos de los receptores estrognicos

(MSRE

o SERMs), que

estrognicos

tienen efectos
antiestrognicos

simultneamente sobre varios tipos de

tejidos.
-

La estructura qumica del tamoxifen es parecida a la del dietilstilbestrol, pero el

tamoxifen

posee

una

cadena lateral

que le

confiere

su

actividad

antiestrognica. El tamoxifen es tambin parecido al clomifeno, otro

antiestrgeno.
-

Mecanismo de accin: el tamoxifen posee propiedades agonistas y

antagonistas sobre los receptores estrognicos (ER). El tamoxifen se fija a estos
receptores induciendo sobre los mismos un cambio conformacional. Como
consecuencia, la expresin de los genes que dependen de estos receptores
queda bloqueada o alterada. El resultado final es una reduccin de la
actividad de la DNA-polimerasa, un deterioro en la utilizacin de timidina, un
bloqueo de la captacin de estradiol y una respuesta estrognica disminuda.
La mayor parte de la actividad del tamoxifen se observa cuando la clula
tumoral se encuentra en la fase G-2 del ciclo, comportndose el tamoxifen
como citosttico.

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FARMACOQUIMICA II

CDIGO ATC
-

Cdigo ATC: L02BA01

L; Agentes antineoplsicos e inmunomoduladores
L02: Terapia endocrina.
L02BA: Antiestrgenos
L02BA01: Tamoxifeno

DOSIFICACIN

Cncer de mama metasttico en mujeres y hombres: 20 a 40 mg por va oral

dosis mayor de 20 mg debe ser administrada en dosis divididas (maana y
noche).

Mujeres con carcinoma intraductal: 20 mg por va oral al da durante 5 aos.

Reducir la incidencia de cncer de mama en mujeres con alto riesgo: 20 mg

por va oral al da durante 5 aos.

Cncer de mama adyuvante: Para el tratamiento del cncer de mama con

ganglios positivos en mujeres posmenopusicas despus de la mastectoma
total o mastectoma segmentaria, diseccin axilar y la irradiacin de mama
tomar 10 mg por va oral 2 a 3 veces al da durante 5 aos.

Cncer de mama paliativo: 10 a 20 mg por va oral dos veces al da. Una

respuesta positiva puede no ser evidente durante varios meses despus del
inicio de la terapia.

REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas asociadas al tratamiento con tamoxifen suelen ser
ligeras y pasajeras. En general, basta la reduccin de la dosis para aliviar los
efectos adversos ms severos.

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FARMACOQUIMICA II

Los sntomas de tipo menopusico (sofocos, sntomas menstruales, sudores,

nusea, etc)

Las naseas/vmitos pueden ser aliviados mediante la administracin de un

antiemtico.

Tambin

se

han

observado

amenorrea,

dismenorrea,

irregularidades

menstruales, hemorragias vaginales, flujo vaginal e irritacin, aunque por lo

general no se necesita reducir la dosis o discontinuar el tratamiento.
-

Se ha observado un aumento de la incidencia de cncer de tero en las

mujeres tratadas durante 5 aos con tamoxifen, aunque este aumento es
pequeo en relacin con los controles.

El tamoxifen puede ocasionar trombosis, embolia pulmonar o ictus al disminuir

la actividad de la antitrombina III en un 10% y aumentar las cantidades de
globulina.

El tamoxifen es bien tolerado por regla general por los hombres con cncer de
mama aunque hay casos espordicos de impotencia y de disminucin de la
lbido.

Otras reacciones adversas, que tienen lugar en >2% de los pacientes incluyen
tos, depresin, edema, fatiga, dolor musculoesqueltico y rash. En < 2% de los
pacientes tambin se han descrito retencin de fludos, prdida de peso y
aumento de la creatinina.

INDICACIONES
-

El tamoxifen est indicado como tratamiento adyuvante en mujeres

postmenopasicas con cncer de mama despus de un mastectoma total,
una mastectoma parcial, diseccin axilar e irradiacin. Los beneficios de una
terapia combinada de tamoxifen con otros frmacos se encuentra todava en
fase de investigacin

El tamoxifen ha demostrado reducir la incidencia de cncer de mama en

mujeres que muestran un alto grado de riesgo para desarrollar este tipo de
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FARMACOQUIMICA II

tumor. Actualmente un amplio estudio clnico (estudio STAR) est comparando

los efectos del tamoxifen y del raloxifen en un amplio grupo de poblacin
-

Otros efectos clnicos del tamoxifen, potencialmente beneficiosos, incluyen la

reduccin de las concentraciones de colesterol, la reduccin de la incidencia
de infartos de miocardio y de osteoporosis

INTERACCIONES SIGNIFICATIVAS
-

El tamoxifen puede aumentar significativamente el INR de los pacientes

tratados con anticoagulantes como la warfarina.

La aspirina y los AINES inhiben la agregacin plaquetaria y se deben usar con

precaucin en los pacientes que muestren trombocitopenia durante el
tratamiento con tamoxifen debido a la posibilidad de un mayor nmero de
hemorragias.

El tamoxifen y su metabolito ms importante, el 4-hidroxitamoxifen, son

metabolizados por la isoenzima 3A4 del citocromo P-450 3A4. Cualquier otro
agente que interaccione o sea metabolizado por esta isoenzima puede inhibir
significativamente el metabolismo del tamoxifen.

Las

benzodiazepinas

pueden

igualmente

inducir

competir

con

el

metabolismo del tamoxifen metabolismo

-

Existe un aumento del riesgo tromboemblico cuando se utilizan agentes

antineoplsicos en combinacin con el tamoxifen, debido a que este ltimo
inhibe la funcin de las oxidasas del citocromo P450. Por lo tanto, algunos
frmacos como la ciclofosfamida, la isofosfamida, el etoposide, el paclitaxel y
los alcaloides de la vinca que requieren para su activacin de la funcin de las
oxidasas pueden quedar afectados.

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FARMACOQUIMICA II

7.- Describir a los frmacos Antimalricos derivados de la 4-aminoquinolena,

mencionando su mecanismo de accin, y RAM ms frecuentes. (Sesin 15)

REA DE ANTIMALARICOS
- La consideracin de las relaciones
estructura qumica actividad revela
que la amina terciaria es importante
para la actividad.
- la longitud de la cadena lateral y el
grupo 7 cloro son ptimos, y la
sustitucin por un hidroxilo en uno de
los grupos etilo de la amina terciaria
(como en la hidroxicloroquina) reduce
generalmente la toxicidad y aumenta
la concentracin plasmtica.

7.1.

DERIVADOS DE LA 4-AMINOQUINOLENA

7.1.1. CLOROQUINA
-

Es

uno

de

quimioterpicos

los

ms
de

importante
la

industria

farmacutica. Nuevos descubrimientos de

nuevas sustancias activas por parte de la
principales potencias econmicas 5aos
antes de la segunda guerra mundial se
sintetizo la CLOROQUINA, curiosamente fue
rpidamente abandonada por observarse
efectos txicos.
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FARMACOQUIMICA II

Este frmaco sinttico es activo contra las formas asexuales eritrocticas de la

mayora de cepas de Plasmodium malariae, ovale, vivax y Falciparum. Se utiliza
para tratar la malaria pero tambin se ha usados ocasionalmente en artritis
reumatoidea y lupus discoide por sus efectos antiinflamatorias, pero a dosis
mucho ms altas.

MECANISMO DE ACCION
-

El Mecanismo de accin de la Cloroquina no est completamente dilucidado.

Se sabe que la Cloroquina (y otras 4-aminoquinolinas) se acumula dentro de los
plasmodios que residen en los eritrocitos y lo que ocurre despus no est muy
claro; parece que el frmaco puede interferir con la degradacin de la
hemoglobina.

El medicamento parece que daa la hemopolimerasa del plasmodio quien no

puede eliminar el hierro, y por lo tanto muere intoxicado por el grupo hem
(ferroprotoporfirina 9).

Cuando el frmaco se usa para tratar al P. Vivax o al P. Ovale se debe combinar

con un agente tisular puesto que estas cepas tienen formas extreritrocitarias
que no son cubiertas por el frmaco.

La resistencia a la cloroquina se ha desarrollado principalmente en cepas de P.

falciparum. Es importante determinar esta resistencia en el rea geogrfica
donde se vaya a administrar el tratamiento

RAMS
-

Los principales efectos adversos cuando se usa a dosis bajas son cefaleas,
transtornos visuales, cardiodepresin (hipotensin, cefalea, visin borrosa y
diplopia. Puede presentar tambin efectos hematolgicos (agranulocitosis,
anemia aplsica, pancitopenia, neutropenia, y trombocitopenia)
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FARMACOQUIMICA II

Cuando se utiliza a dosis altas puede producir ototoxicidad y retinopatia.

As

mismo cuando

se

usa

por

tiempo

porlongado puede

producir

Neuromiopata.
-

Este frmaco es contraindicado en enfermedad heptica, gastrointestinal

(severa) o neurolgica

7.1.2. HIDROXICLOROQUINA
MECANISMO DE ACCION
1. Inhibe la locomocin de los neutrfilos
y la quimiotaxis de los eosinfilos. Impide
las

reacciones

antgeno anticuerpo

dependientes del complemento.

2. Eleva el pH de las vacuolas digestivas
del

plasmodium

alterando

la

degradacin de metabolitos de la
hemoglobina.

RAMS
-

Las reacciones adversas ms frecuentes (1-10% pacientes) son los trastornos

Gastrointestinales que desaparecen al interrumpir el tratamiento. Pueden
reducirse disminuyendo la dosis al inicio del tratamiento e incrementndola
paulatinamente.

Los trastornos oculares, tales como disminucin de la agudeza visual, fotofobia,

etc. son frecuentes y excepto cuando se deben a retinopata suelen ser
Reversibles al interrumpir el tratamiento.

La retinopata es rara pero es una reaccin adversa grave ya que puede

causar ceguera.

Trastornos Sistema nervioso central: Cefalea.

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FARMACOQUIMICA II

Intoxicacin: Frmaco de alta toxicidad en sobredosificacin. Dosis superiores

a 075-1g en nios pueden resultar fatales.
7.1.3.

AMODIAQUINA

Se distingue estructuralmente de la cloroquina

por poseer un grupo 4 hidroxi anilino ligado al anillo

quinolinico, representando una geometra global
similar con un espaciamiento de cuatro carbonos
entre los grupos aminos secundarios o terciarios.
MECANISMO DE ACCION
La actividad antimalarica de amodiaquina es semejante con la cloroquina,
pero es ms eficaz contra algunos tipos de plasmodium resistente a cloroquinas.
Recientemente la amodiaquina ha sido reclasificada como pro-frmacopor
ser extensamente metabolizada a metabolito activo desetilamodiaquina por
perdida de un grupoN-etilo y un metabolito secundario 2-hidroxi-amodiaquina,
siendo ambos eliminados por excrecin renal.

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FARMACOQUIMICA II

DOSIS
Oral: (tab-150mg) dosis total: 1500mg (10tab) que se reparten en 4 tab (600mg)
el 1er da, seguido de 3 tab (450mg) a las 24 y a las 48h.
RAMS
-

Las reacciones adversas ms frecuentes (1-10% pacientes) son los trastornos

Gastrointestinales que desaparecen al interrumpir el tratamiento. Pueden
reducirse disminuyendo la dosis al inicio del tratamiento e incrementndola
paulatinamente.

Los trastornos oculares, tales como disminucin de la agudeza visual, fotofobia,

etc. son frecuentes y excepto cuando se deben a retinopata suelen ser
Reversibles al interrumpir el tratamiento.

8.- Describir a los frmacos Antimalricos derivados de la 8-aminoquinolena,

mencionando su mecanismo de accin, y RAM ms frecuentes. (Sesin 15)
Estructuralmente estos derivados parecen tener una sustitucin ptima el grupo
metoxilo en 6 y una cadena lateral de 4 a 6 carbonos proporcionan la mejor
actividad.
El grado de sustitucin de la amina no es crtico como en las 4aminoquinoleinas, y el frmaco de eleccin, la primaquina es una amina primaria
8.1.

PRIMAQUINA y PAMAQUINA

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FARMACOQUIMICA II

MECANISMO DE ACCION
Aunque el mecanismo de accin de las 8-aminoquinolenas es desconocido,
se sabe que se Primaquina puede generar especies de oxgeno reactivas va la
auto-oxidacin del grupo amino 8. Se propuso la formacin de un aninradical. Como resultado de esto, se forman oxidantes destructores de clulas
como el perxido de hidrgeno, superxido e hidroxil-radicales.
RAMS
-

frecuentes:

dolor

calambre

abdominal,

nusea,

vmito,

anorexia.

Ocasionales: cansancio o debilidad, metahemoglobinemia: especialmente

con dosis elevadas o en pacientes con deficiencia de metahemoglobina
reductasa dependiente de nicotinamida adenina dinucletido (NADH),
anemia hemoltica en pacientes con dficit de G6PD, hemoglobinuria, anemia
y leucocitosis.
-

Raras: leucopenia, agranulocitosis, hipertensin y arritmias cardacas.

INTERACCIONES
-

depresores de la mdula sea (citotxicos, cloramfenicol, colchicina) y

hemolticos (sulfonilureas, metildopa, cido mefenmico, sulfas, quinidina):
incrementan el riesgo de efectos adversos, entre ellos leucopenia. Quinacrina:
potencia la toxicidad de la primaquina.

ABSORCIN Y EXCRECIN
Se absorbe por va oral, se acumula en riones, pulmones, hgado y bazo.
Se elimina por orina.
TOXICIDAD:
En bajas dosis no son txicos. En altas dosis producen: supresin de Mdula sea
llegando hasta la aplasia medular. Desarrolla resistencia, se debe administrar
con cuidado para evitarla

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FARMACOQUIMICA II

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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