JAN TATO, ZOFIA SZCZEKLIK-KUMALA

JAK NOWE POSTPY GENETYKI ZWIKSZAJ

SKUTECZNO KLASYFIKACJI IOCENY RYZYKA
ORAZPROFILAKTYKI CUKRZYCY
HOW THE NEW ADVANCES IN GENETICS INCREASE THE EFFICACY OF
DIAGNOSING THE RISK AND PROPHYLACTICS OF DIABETES MELLITUS
Warszawski Uniwersytet Medyczny
Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej

STRESZCZENIE. Cukrzyca jest zbiorem wielu chorb. Pierwotna etiologia wikszoci nie zostaa wyjaniona. Leczenie cukrzycy ma cigle
charakter objawowy, wcznie z insulinoterapi. Wynika std maa skuteczno pierwotnej profilaktyki, epidemiczne wystpowanie i przewleko cukrzycy.
Przyjmuje si, e etiologia cukrzycy obejmuje w 50% dziaanie zmutowanych genw i w 50% diabetogenne wpywy rodowiska zewntrznego.
W ostatnim okresie znaczce postpy uzyskano w poznawaniu molekularnych zmian struktury i funkcji diabetogennych genw. Do praktyki
wprowadzono techniki badania, ktre umoliwiaj jednoczesne okrelenie nieprawidowoci (mutacje) w wielu genach i w pojedynczych
nukleotydach badanych w skali caego genomu czowieka. Wyjaniono w ten sposb wiele poligenowych i monogenowych nieprawidowoci, ktre stanowi pierwotne mechanizmy etiologiczne w niektrych typach cukrzycy.
Techniki tych bada wprowadza si obecnie do klinicznego testowania etiologii cukrzycy w zastosowaniu do indywidualnych przypadkw.
W opracowaniu przedstawiono ich potencjalne znaczenie kliniczne. Wskazano na potrzeb propagacji wprowadzania testw genetycznych
do praktyki do profilaktyki, indywidualizacji leczenia i farmakogenetyki. Take badania caego genomu szybko usprawnia si technicznie i
oferuje w sposb ekonomicznie przystpny.
Sowa kluczowe Cukrzyca, klasyfikacja, zmiany w strukturze i funkcji genw, okrelanie genomu, etiologia cukrzycy, indywidualizacja
leczenia, profilaktyka.
SUMMARY. The general term diabetes mellitus refers to many etiologically different diseases. Their primary etiology, in majority, until
now is not sufficiently known. Due to this fact the therapy of diabetes mellitus is symptomatological in character including insulintherapy.
Primary prophylactics is therefore not enough effective for counteracting the chronicity of diabetes mellitus and the world diabetes mellitus
epidemics.
In last decade the significant advances were made in elucidation of the molecular abnormalities in the structure and function of many
diabetogenic genes as etiological factors. The whole genome studies are introduced into clinical care - many polygenic and monogenic
abnormalities could be diagnosed. The determination of genomic, etiological mechanisms in different types of diabetes mellitus became
possible. The whole genome studies are now proposed as the diagnostic tests in individual cases.
This elaboration presents the potential of clinical application of these new genetic methods. It points to the necessity of the genetic testing
in practice - in prophylactics, individualized therapy and pharmacogenetics.
The genomic testing improves quickly in technology and economics. It should be already propagated in practical diabetes care.
Key words Diabetes mellitus, classification, abnormalities in structure and function of genes, genomic study, diabetes mellitus etiology,
patient-centered care, prophylactics.

34

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

JAK POSTPY GENETYKI ZWIKSZAJ

WIEDZ OETIOLOGII CUKRZYCY?
Badania wzakresie etiologii cukrzycy maj dug histori; s prowadzone bardzo aktywnie, jednak ich praktyczne zastosowanie jest jak dotd mao efektywne.
Nie przyniosy zabezpieczenia przed wiatow epidemi
cukrzycy. Okolicznoci powysze cznie z nasileniem
diabetogennych zmian cywilizacyjnych rodowiska zewntrznego s zapewne przyczyn stanu, ktry mona nazwa klsk wspczesnej diabetologii (1, 2, 3).
Wg 6 wydania Diabetes Atlas, International Diabetes Federation (Bruksela, 2013) wroku 2013 na wiecie
byo 382 mln osb zcukrzyc; wtym 46% przypadkw
nierozpoznanych.
Do roku 2035 przewiduje si zwikszenie liczby osb
zcukrzyc do 592 mln, tj. o55%. WPolsce wg tego samego rda wroku 2013 wpopulacji midzy 20 a79 rokiem
ycia byo 1.879.690 osb z cukrzyc znan i 659.020
osb zcukrzyc nierozpoznan.
Czy nowe postpy genetyki mog odwrci tego rodzaju epidemiologiczn klsk? czy ulepsz wyniki profilaktyki iefektywno stosowania zasady patient-centered care?
Wiele orodkw naukowych pokada nadziej wklinicznym zastosowaniu do tych celw obecnych ispodziewanych osigni genetyki (4).
Okrelenie cukrzyca obejmuje zbir wielu chorb.
czy ich obecno hiperglikemii; dzieli etiologia, patofizjologia i kliniczne okolicznoci. Badania genomu pacjentw wykazuj wkadym niemal przypadku zmienn
liczb i rne rodzaje mutacji i sekwencji nukleotydw
wgenach, ktre powoduj ich patologiczn, diabetogenn
ekspresj oraz zaburzenia metabolizmu iobjawy kliniczne. Wykazuj to coraz bardziej precyzyjne, nowe techniki badania genomu sekwencjonowanie SNP (Single
Nucleotide Polymorphism) - Next Generation oraz Deep
Technology Sequencing (5, 6, 7).
Dziki tym badaniom i technikom powstay podstawy do indywidualizacji profilaktyki ileczenia cukrzycy.
Przyczyniaj si do lepszych klinicznych perspektyw,
take badania funkcjonowania genw - zjawisk ich transkrypcji czyli badania epigenetyczne. W kadym przypadku cukrzycy mona rozpoznawa wtym zakresie indywidualne rznice etiopatogenetyczne. S one podstaw
zasady patient- centered care (6). Nowe techniki ibadania genetyczne tworz personalistyczny etap wrozwoju diabetologii.
Pojawiaj si te krytyczne refleksje odnoszce si
do rnych dotychczasowych ustale w opiece diabetologicznej np. do wprowadzonej przez grupy ekspertw
World Health Organization, American Diabetes Association iEuropean Association for the Study of Diabetes
iodpowiednio zalecanej jako etiologiczna klasyfikacji

cukrzycy (8). Okrelenie etiologiczna mona odnosi tylko do klasy inne typy cukrzycy; w pozostaych
pierwotna etiologia nie jest wystarczajco do klinicznych
celw poznana. Istniej oczekiwania, e dalsze postpy
genetyki wyjani wicej i lepiej etiologiczne mechanizmy pozostaych rodzajw cukrzycy iulepsz jej klasyfikowanie (7, 9, 10, 11).
Powysze okolicznoci podkreli np. J. Sun i wsp.
wformie doniesienia wprogramie 50 Zjazdu Naukowego
EASD-2014. Przedstawiono w nim pogld, e przyczyny cukrzycy typu 2 s cigle niedostatecznie wyjanione
a badania genetycznych i epigenetycznych czynnikw
ryzyka oraz interakcji genw ze rodowiskiem s cigle
do celw klinicznych niewystarczajce. Wane w tym
zakresie jest badanie po-transkrypcyjnej regulacji genw
stanowicych czynnik ryzyka (6, 9).
Nowe informacje przynosz take badania regulacji
ekspresji genw czyli ich funkcjonalnej efektywnoci.
Dziki takim badaniom genetyka klasyczna uzyskuje
nowe, czynnociowe wartoci. Nale do nich badania
rnych wpyww na ekspresj genw okrelane mianem
wpyww omicznych.
Obejmuj one nastpujce kierunki badawcze:
Stopie kondensacji chromatyny i dostpnoci czynnociowej genu (metylacje DNA, modyfikacje histonw) genomika
Ekspresja i transkrypcja genu (czynniki transkrypcyjne, aktywatory, represory, koaktywatory, korepresory)
transkryptomika
Translacja wrybosomach rybosomika
Modyfikacje potranslacyjne biaek proteomika.
Wyniki bada w powyszych dziedzinach przynosz
nowe wyjanienia wzakresie etiologii rnych fenotypw
cukrzycy - stwarzaj nowe moliwoci terapeutyczne (11)
(tab. 1).
Przypomnijmy, e rne diabetogenne mechanizmy powoduj szczeglnie 2 grupy zaburze
patofizjologicznych.
Pierwsza grupa obejmuje etiologiczne mechanizmy
pierwotnego, strukturalnego iczynnociowego uszkodzenia wysp trzustki ikomrek beta. Pojawiaj si zaburzenia
wreaktywnoci komrek beta na rne kategorie fizjologicznych bodcw upoledzenie syntezy iwydzielania
insuliny. Powstaje take wzgldna nadczynno komrek
alfa. Zaburzenia te powoduj upoledzenie transportu
glukozy do komrek, tkanek obwodowych, zwikszenie
wtrobowej produkcji glukozy i wiele dalszych nieprawidowoci metabolizmu (2).
Drug grup przyczyn przewlekej hiperglikemii stanowi patofizjologiczne zaburzenia woddziaywaniu tkanek obwodowych na insulin gwnie wtroby, mini
itkanki tuszczowej. Przyczanie insuliny do receptorw
komrkowych nie jest odbierane jako waciwy sygna
metaboliczny. Jego przewodzenie przez szereg przemian

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

35

Tab. 1. Genetyczne uwarunkowania fenotypw cukrzycy i potrzeb leczniczych.

Rodzaj cukrzycy
Cukrzyca typu 1
Cukrzyca typu 2
LADA
MODY-GCK (glukokinaza)
MODY-HNF-1 alfa
Cukrzyca mitochondrialna
Lipodystrofie

Anomalie genw
okoo 40 genw w regionach HLA, INS,
PTPN22 i innych)
okoo 50 genw w regionach TCF7L2,
CDKALI i innych)
geny w regionie HLA, INS, PTPN22
(jak w cukrzycy typu l)
gen glukokinazy
gen czynnika transkrypcyjnego
HNF1alfa
gen MTTLI
geny LMNA, PPARG, AGPAT2, CAV1,
BSCL2, LMNB2, AKT2
geny KCNJ11, ABCC8

Cukrzyca noworodkowa
(Neonatal Diabetes Mellitus)
Cukrzyca noworodkowa
gen insuliny
HNF-1 hepatocytowy czynnik jdrowy (hepatic nuclear factor-1).

biochemicznych w cytoplazmie i jdrze komrek jest

upoledzone.
S to zaburzenia okrelane mianem insulinoopornoci. Mog one by oglnoustrojowe lub ograniczone do
jednego narzdu np. wtroby, przewlekle lub okresowo
zmienne. Maj odpowiednie uwarunkowania genetyczne
(12).
Problematyk wtym zakresie mona podzieli na kilka
kierunkw.
S one nastpujce (13, 14, 15):
1. oparte na ocenie genomu ustalenie ryzyka zachorowania na cukrzyc do celw wczesnej profilaktyki;
2. badania genetycznych uwarunkowa reaktywnoci na
leki przeciwcukrzycowe;
3. oceny zmian wgenomie zwikszajcych ryzyko powika cukrzycy oraz chorb skojarzonych.
Epidemiologiczne i kliniczne ryzyko zachorowania
na cukrzyc
Epidemiologiczne ryzyko:
Ustalanie epidemiologicznego ryzyka cukrzycy odnoszce si do grup populacyjnych czyli grupowego
prawdopodobiestwa zachorowania zaley od wielkoci
wskanika zapadalnoci wbadanej spoecznoci oraz dugoci okresu objtego przewidywaniem (16, 17). Mona
t zaleno przedstawi wmatematycznej formule:
Rt1-2 = wz (t2 t1)
wktrej:
Rt1-2 jest wielkoci epidemiologicznego ryzyka cukrzycy wokresie od t1 do t2 wbadanej populacji;
wz oznacza wielko wskanika zapadalnoci na cukrzyc (lub specyficzny typ cukrzycy) charakteryzujcego
populacj. Wielko t najlepiej wyrazi wosobolatach to
znaczy przez liczb nowych przypadkw cukrzycy wkolejnych latach okresu t1 t2.

36

Rodzaj leczenia
insulina przez cae ycie
stosowanie metforminy take pochodnych
sulfonylomocznika lub insuliny
wczesne stosowanie insulinoterapii
dieta cukrzycowa
pochodne sulfonylomocznika
wczesne stosowanie insuliny
nie ustalono

wysokie dawki pochodnych sulfonylomocznika

insulina

Na przykad wprzewidywaniu ryzyka zachorowania

wcigu najbliszych 5 latach wrd dzieci wwieku 1-14
lat wskanik zapadalnoci wynosi 16/100.000 osobolat,
to epidemiologiczne ryzyko wyniesie 16 x 5 = 80/100.000
osobolat. Wyliczenia tego rodzaju mog by zawodne; zale od zmian wskutecznoci profilaktyki wocenianym
okresie. Mog jednak by przydatne wplanowaniu organizacji opieki diabetologicznej (18).
Kliniczne ryzyko zachorowania na cukrzyc
Do oceny tego rodzaju ryzyka stosuje si rne kliniczne wskaniki (2, 13, 16, 18).
S to np.:
Poziom insuliny i glukozy w surowicy krwi oraz ich
wzajemne relacje wskaniki opornoci na insulin
klamp glukozowy, wskanik HOMA, hiperglikemia na
czczo
Glikowana hemoglobina
Antropometryczne pomiary otyoci
Stenie trjglicerydw HDL-Chol wsurowicy krwi
Wielko spichrzania elaza
Enzymy wtrobowe wsurowicy krwi
Adypokiny gwnie lektyna iadiponektyna
Markery niskonasilonego zapalenia
Zmniejszenie poziomu testosteronu u mczyzn
izwikszenie ukobiet
Zesp metaboliczny
Wystpowanie cukrzycy wrodzinie
Przebycie cukrzycy ciowej, noworodki owadze > 4,2 kg
Zesp wielotorbielowatoci jajnikw
Acanthosis nigricans
Nadcinienie ttnicze
Choroba niedokrwienna serca uosb poniej 60 r. ycia
Brak aktywnoci fizycznej
Leczenie
z powodu
choroby
psychicznej
dwubiegunowej.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

Liczba tego rodzaju wskanikw lub biomarkerw

cigle si powiksza. Ich sia przewidywalnoci ryzyka
jest rna.
Do najbardziej czuych markerw ryzyka naley
zmniejszone stenie C-peptydu po pobudzeniu glukagonem oraz zmniejszenie pierwszej fazy reaktywnego wydzielania insuliny po doylnym podaniu glukozy. S to
jednak wskaniki, ktre pojawiaj si po dugim okresie
stanu przedcukrzycowego.
Wpraktyce przydatne jest take oznaczanie obecnoci autoprzeciwcia przeciw antygenom komrki beta, np.
GAD, IA2 iinne (2, 19).
Obecnie grupa wskanikw przewidywania zachorowania na cukrzyc obejmuje wiele wskanikw zzakresu
struktury iczynnoci genw (20, 21).
Problematyk ich stosowania przedstawiono wkolejnych podrozdziaach.

GENETYCZNE PRZEWIDYWANIE
ZACHOROWANIA (RYZYKO) NA CUKRZYC
TYPU1 (CT1)
Ryzyko genetyczne Ct1 mona oceni na podstawie
bada klinicznych imolekularnych.
Badania kliniczne obejmuj informacje rodowodowe
(2, 22, 23, 24).
W populacjach utworzonych przez pary monozygotycznych bliniakw, awic otakich samych genotypach,
ryzyko Ct 1 ocenia si na 30-50%. Etiologiczne dziaanie
samych genotypw dawa powinno zgodno wynoszc 100%. Jeeli jest mniej to pojawia si wskazanie na
etiologiczne oddziaywanie czynnikw rodowiskowych.
Wpyw etiologiczny genotypu jest silniej wyraony wrd
krewnych 1-szego stopnia; wrd rodzestwa w wieku
5-20 lat zgodno zachorowa wynosi 5-10%. Mniejsza
zgodno dotyczy potomstwa rodzicw zCt1. Dzieci ojcw zcukrzyc czciej zapadaj na Ct1 (ok. 12%) anieli dzieci z rodzin, w ktrych choruje matka (ok. 6%).
Zgodno zachorowa jest wysza wrd krewnych wykazujcych obecno ludzkich antygenw leukocytw
HLA DR3/DR4. Jest mniejsza wrd rodzestw nie majcych takiej zgodnoci wwystpowaniu haplotypw HLA.
Molekularne badanie ryzyka genetycznego - genotypy
podatnoci na zachorowanie na Ct1 (10, 26, 27, 28).
Najbardziej czste jest skojarzenie klinicznego fenotypu Ct1 zgenami HLA.
Wpopulacji zCt1 95% osb ma allele:
HLA-DRB1*03
lub
HLA-DRB1*04,
HLA-DQB1*0302. W porwnawczej populacji osb bez
cukrzycy czsto wystpowania tych alleli jest istotnie
mniejsza wynosi 50%.
Rnica w czstoci wystpowania genotypu HLA-DRB1*03/*04, HLA-DQB1*0302 jest rwnie istotna. W populacji osb z Ct1 czsto powyszego

genotypu wynosi 30-53% awpopulacji osb bez cukrzycy tylko 2,4%.

Inne genotypy HLA take wpywaj na ryzyko zachorowania na Ct1. Niektre zmniejszaj ryzyko
CT1. Dotyczy to haplotypu HLA-DRB1*0403 lub
HLA-DRB1*406.
Zmiany wstrukturze molekularnej czsteczek haplotypw take wpywaj na ryzyko. Np. brak kwasu asparaginowego w pozycji 57 acucha DQB1 znacznie
zwiksza ryzyko wystpienia Ct1 (29). Wynika std
potrzeba okrelania struktury caych czsteczek HLA.
Wane jest stwierdzenie, e obecno wyej wymienionych haplotypw HLA wskazuje na ryzyko Ct1
niezalenie od wywiadw rodzinnych. W ocenie praktycznego znaczenia obecnoci wskazujcych na ryzyko
Ct1 haplotypw HLA naley te uwzgldni wzgldn
proporcj czstoci ich wystpowania wpopulacji, ktra je wykazuje izachoruje na Ct1 oraz woglnej populacji. Z tego wzgldu potrzebne mog by dodatkowo
oznaczenia przeciwcia przeciwwyspowych lub metabolicznych markerw stanu przedcukrzycowego testu tolerancji glukozy, stenia C-peptydu, doylnego
testu obcienia glukoz. Testy metaboliczne wskazuj
jednak na ryzyko Ct1 pno whistorii naturalnej stanu
przedcukrzycowego.
W praktyce celowe jest zlecenie badania genotypw
HLA. Testy tego rodzaju wykazuj du czuo wocenie
ryzyka Ct1 ijednoczenie s wzgldnie rzadko dodatnie
woglnej populacji.

GENETYCZNE RYZYKO CUKRZYCY

TYPU 2 (CT2)
Omawianie genetycznego podoa cukrzycy typu 2
naley zacz od ucilenia, co rozumie si obecnie pod
nazw cukrzyca typu 2. Pocztkowo cukrzyc typu 2 rozpoznawano ukadego dorosego pacjenta, ktry nie wymaga leczenia insulin od zaraz. Okoo 20% krewnych
1-szego stopnia probanda choruje na Ct2. Jest to choroba
wielogenowa. Obecnie wiadomo, e niektre przypadki cukrzycy uwarunkowanej immunologicznie o szczeglnie powolnym przebiegu, nie wymagaj na pocztku
choroby leczenia insulin. W ich przypadku naley poszukiwa genw charakterystycznych dla chorb autoimmunologicznych, wtym cukrzycy typu 1 oraz LADA.
Pomimo licznych zmian imodyfikacji nie opracowano
dotychczas idealnej definicji Ct2. Wgrupie chorych zCt2
s zarwno pacjenci zinsulinoopornoci iotyoci, jak
rwnie osoby, uktrych insulinooporno wspistnieje
z autoagresj wzgldem komrek beta zarwno u osb
szczupych, jak iotyych. Dotychczas zakadano, e Ct2
wystpuje gwnie uosb dorosych, lecz wwietle postpujcej epidemii otyoci wrd dzieci imodziey ten
pogld uleg zmianie.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

37

Podsumowujc: okrelenie cukrzyca typu 2 jest

pojciem nieprecyzyjnym. Najlepszym dowodem braku
precyzyjnoci jest heterogenno kliniczna oraz take
heterogenno genetyczna zklasyfikowanych przypadkw (29). Wikszo podtypw znajdujcych si obecnie wklasie inne okrelone typy cukrzycy wyonia si
wanie zheterogennej grupy osb chorych na Ct2. Wydaje si, e trend ten bdzie si nasila.
Postp wklasyfikacji oraz skutecznoci oceny ryzyka
Ct 2 oferuj badania epigenetyczne.
Oto stwierdzenia, ktre na to wskazuj:
S. Cauchi iwsp. wprogramowym doniesieniu na 50
Zjazd Naukowy EASD (2014) podali informacj, e
metylacja DNA whepatocytach moe by nowym mechanizmem wpatofizjologii Ct2 (30).
Wwielu badaniach wskazuje si, e Ct2 powodowana
przez wpywy genetyczne powstaje gwnie w wyniku zmniejszenia sekrecji insuliny. Ten patomechanizm
rozwija si powoli. czy si zoznakami apoptozy komrek beta izmniejszeniem ich masy.
Osobnym kierunkiem oceny ryzyka powstawania Ct2
s badania genetycznego uwarunkowania insulinoopornoci (32, 33). Stwierdzono, e takie geny zwikszajce ryzyko Ct2 jak TCF7L2, SLC30A8, CDKA2A,
CDKN2B kojarz si zupoledzeniem przewodnictwa
sygnau przyczenia insuliny przez komrkowy receptor do jdra komrkowego powodujc zaburzenia
regulacji metabolicznych cyklw komrkowych, take
upoledzenie transportu cynku do komrki beta (34).
W niektrych genotypach, ktre jako pierwotny efekt
powoduj insulinooporno napotyka si take warianty genw (loci) powodujce jednoczenie otyo.
Istniej jednak wtym zakresie rne niejasnoci np.
wodniesieniu do genu FTO nie wiadomo czy fenotyp
Ct2 zotyoci zaley od dziaania tego genu czy te od
wpyww genw zlokalizowanych wjego bliskoci jak
RPGRIP1L, w neurocytach podwzgrza, ktre powoduj zmiany wregulacji hormonalnej imetabolicznej.

GENETYCZNA ETIOLOGIA RYZYKA IKLINICZNE

CECHY CUKRZYCY TYPU 2 UOSB MODYCH
MATURITY ONSET DIABETES
OF THE YOUNG - MODY
Ocenia si, e ok. 1-2% populacji osb z cukrzyc
stanowi osoby z MODY. Wydaje si, e liczba ta nie
odpowiada rzeczywistej sytuacji, poniewa diagnostyka
MODY nie jest praktykowana skutecznie (35).
Wszystkie typy cukrzycy MODY s monogenowe;
powstaj w schemacie autosomalnego, dominujcego
dziedziczenia. Rozpoznanie molekularnych zmian wodpowiednich genach w okresie stanu przedcukrzycowego umoliwia zastosowanie profilaktyki a po powstaniu

38

objaww chorobowych wybr waciwego leczenia. Jest

te wskazaniem do bada genetycznych zdrowia czonkw rodziny probanda.
Cukrzyca MODY wystpuje wwielu typach powstajcych wwyniku mutacji wodmiennych genach. Badania
genetyczne wskazuj, e jest ich wicej. Okrela si je
mianem Mx.
Obecno cukrzycy typu MODY naley podejrzewa
przy nastpujcych okolicznociach klinicznych (36, 37):
1. objawy cukrzycy przy nieobecnoci przeciwcia GAD
oraz IA2,
2. niewystpowanie ketozy take uosb nieleczonych,
3. rozpoznawanie cukrzycy wrodzinie, zazwyczaj wwicej anieli w2 pokoleniach,
4. pojawienie si pierwszych objaww najczciej
wdziecistwie iwwieku < 25 lat,
5. normalna masa ciaa,
6. umiarkowane podwyszenie glikemii,
7. moliwo pierwszej manifestacji objaww wciy.
Wrozpoznawaniu ileczeniu cukrzycy MODY zasadnicze znaczenie maj badania genetyczne. Wykrycie odpowiednich mutacji uatwia wybr leczenia i okrelenie
prognozy.
Potrzebne s:
1. identyfikacja osb zpodwyszonym ryzykiem cukrzycy wrodzinie pacjentw zMODY,
2. rozpoznanie i wdroenie leczenia przed pojawieniem
si klinicznych objaww,
3. indywidualny wybr waciwej farmakoterapii,
4. ocena ryzyka nawrotu objaww ukobiet po cukrzycy
ciowej,
5. zapobieganie przewlekym powikaniom.
W diagnostyce rnicowej z Ct1 przydatne jest
stwierdzenie dodatnich wywiadw rodzinnych (obecno cukrzycy), dugi okres nie wystpowania potrzeby leczenia insulin, obecno normalnego poziomu
peptydu C w surowicy krwi, nieobecno przeciwcia
przeciwwyspowych.
Wrnicowaniu zCt2 naley bra pod uwag mody
wiek i niewystpowanie otyoci, nieobecno insulinoopornoci, prawidowy poziom trjglicerydw, normalne
stenie HDL-cholesterolu, niewystpowanie objaww
pozatrzustkowych,
Powysze kliniczne okolicznoci s wskanikiem do
wykonania testw wcelu okrelania molekularnej struktury genw.
Liczba typw MODY powodowanych przez mutacje
w okrelonych, pojedynczych genach stale si zwiksza
(38, 39). Poza MODY-2 spowodowanej mutacj genu
glukokinazy wiele innych typw MODY ma za przyczyn mutacje wgenach kodujcych czynniki transkrypcyjne jak HNF-4 MODY1, HNF1 MODY3, IPF-1
MODY4, HNF1 MODY5, NeuroD-1 MODY6.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

Mutacje powysze powoduj upoledzenie wydzielania insuliny (40). Okrelone mutacje wystpuj urnych czonkw tych samych rodzin. Podejrzewa si, e
sabiej dziaajce mutacje mog by przyczyn przypadkw rozpoznawanych take w pniejszym wieku
jako Ct2 (41). Tak okoliczno stwierdzono w mutacji
HNF1 iHNF4 (ryc. 1) oraz wNeuroD-1 (42).
Wykazuje si, e niektre mutacje wystpujce
wMODY mog wystpowa wcukrzycy typu 2. Badania
rnych rodzajw MODY metod oceny caego genomu,
okrelanie mutacji SNP i nukleotydw rnych genw
maj istotne znaczenie wwyjanianiu genetycznych przyczyn innych typw cukrzycy.
Molekularne przyczyny (mutacje) wMODY s rne
(43, 44, 45). S to:
MODY-1 mutacja wgenie kodujcym czynnik jdrowy hepatocytw alfa HNF-4-alfa (Hepatic Nuclear
Factor 4-alfa);
MODY-2 jest spowodowana przez mutacj w genie
kodujcym enzym glukokinaz;
MODY-3 zmiany struktury ifunkcji czynnika jdrowego hepatocytw HNF-1-alfa;
MODY-4 wynika zdysfunkcji czynnika trzustkowo-dwunastniczego 1 PDX1;
MODY-5 mutacja czynnika jdrowego hepatocytow 1
beta HNF-1 beta;
MODY-6 dysfunkcja czynnika rnicowania neurogennego 1 (neurogenic differentiation factor 1 NeuroD-1 beta 2;
MODY-7 mutacja czynnika podobnego do czynnika
Krppel`a11 KLF11;
MODY-8 powstaje wwyniku mutacji wgenie kodujcym lipaz karboksyestrow.
Uwagi kliniczne.
Mutacje czsto dotycz czynnikw transkrypcyjnych
HNF1A MODY 3 lub HNF 4A MODY 1, ktrych

skutkiem jest upoledzenie procesu biosyntezy proinsuliny. W MODY-1 obserwuje si podwyszony poziom
HDL-Chol, ktry jednak nie ma wpywu angioprotekcyjnego powikania naczyniowe powstaj podobnie jak
wcukrzycy poligenowej (typ 1 i2). WMODY-3 HDL-Chol jest obniony, LDL-Chol zwikszony.
Ustalenie penej diagnostyki MODY-1 iMODY-3 jest
wskazaniem do leczenia pochodnymi sulfonylomocznika.
Wyjtkiem s MODY-1 iMODY-3 przejawiajce si jako
cukrzyca ciowa; wtedy wskazana jest insulina.
Okoo 20% przypadkw cukrzycy monogenowej
stanowi osoby zMODY-2. Wtych przypadkach hiperglikemia rzdu 5,5-8,0 mmol/l pojawia si bezporednio
po urodzeniu. Cukrzyc rozpoznaje si wczenie wdziecistwie. Wokresie wieku dojrzaego moe si MODY-2
ujawni jak cukrzyca ciowa (5% przypadkw cukrzycy
ciowej). Pacjenci wykazuj mutacj genu glukokinazy.
Naley wtedy oznaczy glikemi na czczo urodzicw
jest moliwo, e wystpuje unich utajona MODY-2.
Mutacja genu glukokinazy powoduje zmniejszenie fosforylacji glukozy do glukozo-6-fosforanu. Komrki beta
staj si mniej wraliwe na zwyki glikemii; zmniejsza
si magazynowanie glikogenu. Wydzielanie insuliny zazwyczaj nie jest drastycznie obnione.
Objawy kliniczne.
Relacj midzy rodzajem mutacji powodujcych
MODY icukrzyc mitochondrialn oraz wybranymi cechami klinicznymi przedstawia tab. 2 iryc. 1.
Dane szczeglne charakteryzujce czsto wystpujcych MODY 1, 2 i3 podaje tab. 3.
Osoby zMODY-1 lub 3 maj normaln glikemi bezporednio po urodzeniu (inaczej ni w MODY-2). Objawy cukrzycy najczciej pojawiaj si w3-4 dekadzie
ycia. MODY 1, 2 i3 pojawia si najczciej wrodzinach
zwywiadami wskazujcymi na autosomalne, dominujce

Ryc. 1. Rodzaje i czsto wystpowania mutacji w rnych podtypach MODY i odpowiedni wybr leczenia.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

39

Tab. 2. Wybrane cechy MODY 1, 2, 3, 4, 5 i 6 oraz cukrzycy mitochondrialnej.

Zapadalno MODY
MODY 1

%
3

Gen
HNF4A

Chromosom
20q12-q13.1

Fenotyp
wydzielanie insuliny

MODY 2

20

GCK

7p15-p13

MODY 3
MODY 4

63-65
<2

HNF1A
PDX1

12q24.2
13q12.1

MODY 5

8-9

HNF1B

17q21.3

wydzielanie insuliny
synteza glikogenu
wydzielanie insuliny
wydzielanie insuliny
wady receptora
sulfonylomocznikw
wydzielanie insuliny

MODY 6
Cukrzyca
mitochondrialna

<1

NeuroD1
m.3243A>G

2q32
Mitochondria

wydzielanie insuliny

Szczeglne cechy
HDL
LDL
mae nasilenie
objaww
HDL
mae nasilenie
objaww
torbiele nerek
wady narzdw
pciowych
niepodno mska
guchota

Tab. 3. Kliniczna charakterystyka MODY 1, 2 i 3.

Wczesne objawy

MODY 1
Wiek < 25 lat

MODY 2
po urodzeniu

Zaburzenia glikemii

upoledzenie czynnoci komrek

beta w okresie podowym
hiperinsulinizm
mae dawki pochodnych
sulfonylomocznika

glikemia na czczo 5-8 mmol/l,

cukrzyca ciowa

Leczenie

Powikania

Wydzielanie insuliny
HbA1C

podobnie jest w Ct1,

skonno do reakcji hipoglikemicznych ApoA1 , HDL , LDL
po glukozie
po argininie
jak w Ct1

dziedziczenie cukrzycy z nieobecnoci autoprzeciwcia

przeciw antygenom komrki beta.
Cukrzyca MODY-5 powstaje zreguy wskojarzeniu
zpojawieniem si rozwojowych zaburze nerek (zaburzenia dysplastyczne, torbiele nerek) kojarzy si ze zwikszeniem ryzyka raka stercza. Wystpowanie cukrzycy nie
zawsze ma charakter rodzinny, wskazuje to na mono
powstawania nowych mutacji. Podoem cukrzycy jest
przede wszystkim insulinooporno.

CUKRZYCA CIOWA ADIAGNOSTYKA

RYZYKA INNYCH TYPW CUKRZYCY
Hiperglikemia pojawiajca si podczas ciy inastpujca po porodzie czyli cukrzyca ciowa jest do czsto spotykanym zaburzeniem. Stanowi czynnik ryzyka dla
przebiegu ciy i rozwoju podu, zaburzenia masy ciaa
podu, wady serca, uszkodzenia ukadu nerwowego, rozszczep podniebienia. Ztego powodu uwszystkich kobiet

40

Dieta,
insulina w okresie ciy

wystpuj rzadko

po glukozie
po argininie
< 7,5%

MODY 3
63% - wiek < 25 lat
96% - wiek < 55 lat
upoledzenie czynnoci
komrek beta
glikemia na czczo > 8 mmol/l
Dieta
mae dawki pochodnych sulfonylomocznika, w pniejszym
okresie insulina
podobnie jak w Ct1,
nadcinienie ttnicze,
choroba niedokrwienna serca
po glukozie
po argininie
jak w Ct1

wciy jak najwczeniej wykonuje si badanie glikemii

na czczo itolerancji glukozy typowym testem doustnego
obcienia 75,0 g glukozy. Cukrzyca ciowa jest czsto
rewelatorem predyspozycji do powstawania Ct1, Ct2 lub
cukrzycy MODY albo mitochondrialnej. Wymaga wic
ustalenia etiologicznego rozpoznania, rodzaju terapii oraz
ustalenia prognozy (46).
Z problemem diagnostyki MODY w okresie ciy
czy si cukrzyca, ktra powstaje wcigu kilku pierwszych po porodzie miesicach. Jest to tzw. cukrzyca noworodkowa. Wystpuje rzadko. Moe ona by spowodowana mutacjami rnych genw. S to np. gen KCNJ11
lub gen glukokinazy. Dzieci dotknite mutacj KCNJ11
(chromosom 6 i24) maj upoledzenie funkcji kanau potasowego komrki beta.
Leczenie pochodnymi sulfonylomocznika tej anomalii jest skuteczne.
Kliniczne i genetyczne aspekty ryzyka cukrzycy
mitochondrialnej

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

Mutacje genw obecnych wgenomie mitochondrialnym mog powodowa cukrzyc. Mitochondria s rozrusznikiem metabolizmu wewntrzkomrkowego. maj
swj odrbny genom. Obok innych moleku koduje on
tRNA konieczny do syntezy biaek komrkowych. Poznano ju ok. 40 rodzajw mutacji genomu mitochondrialnego, ktre mog powodowa cukrzyc. Jak dotd nie
okrelono czstoci ich wystpowania.
Mitochondria s dziedziczone od matki. Z tego powodu cukrzyca mitochondrialna jest przekazywana wycznie przez kobiety-matki. Do klinicznych skojarze
cukrzycy mitochondrialnej nale uszkodzenia neurologiczne, guchota, zaburzenia wzroku (47). Fenotypy cukrzycy mitochondrialnej s bardzo zrnicowane.
Podejrzenie cukrzycy mitochondrialnej pojawia si
przy silnie wyraonym, rodzinnym wystpowaniu cukrzycy. W odrnieniu od klinicznej prezentacji MODY
wcukrzycy mitochondrialnej na cukrzyc wrodzinie choruj kobiety - matka i take babcia. Geny budujce mitochondrium przekazywane s przez matki. Uwikszoci
chorych wystpuje take dziedziczenie upoledzenia suchu (audiometria upoledzenie czstoci fal gosowych
powyej 5 kHz). Wystpuje ono na og wczeniej anieli
cukrzyca. Uwielu nosicieli tej mutacji czsto wystpuje
przebarwienie siatkwki atake kardiomiopatia iupoledzenie funkcji nerek (12). Nasilenie objaww zalenych
od hiperglikemii zaley od stopnia niedoboru insuliny.
Badania genetyczne
Ostateczne rozpoznanie zaley od wyniku bada genetycznych. Wwikszoci przypadkw cukrzyca mitochondrialna jest skojarzona z mutacj A3243G w mitochondrialnym DNA genie tRNA (Leu, UUR). Czsto tej
mutacji mona oceni na 1-1,5% przypadkw cukrzycy.
Niekiedy wykrywa si inne mutacje w DNA
mitochondrialnym.
Objawy cukrzycy mitochondrialnej pojawiaj si najczciej w3-ciej dekadzie ycia, ale mog powsta take
pniej. Penetracja powyej opisanej mutacji wynosi do
70 roku ycia blisko 100%. Pod wzgldem fenotypowym
cukrzyca mitochondrialna moe odpowiada cukrzycy
typu 1 lub rzadziej 2 na og w miar upywu czasu
nasila si insulinopenia.
Do patofizjologicznych mechanizmw ryzyka cukrzycy
mitochondrialnej nale (48):
1. Upoledzenie wraliwoci tkanek np. mini na insulin (cz przypadkw),
2. Zwikszenie wtrobowej produkcji glukozy, szczeglnie zmleczanw dopywajcych zmini,
3. Narastajce zczasem upoledzenie syntezy iwydzielania insuliny.
4. Zmiany wprodukcji ATP wkomrkach beta powodujce zmniejszenie stosunku ATP do ADP. Obnia si
wtedy zdolno do otwierania kanaw KATP komrki
beta i co za tym idzie wydolno sekrecji insuliny.

Temu
zjawisku
przeciwdziaaj
pochodne
sulfonylomocznika.
5. Zwikszenie produkcji wolnych rodnikw tlenowych
przez mitochondria zdiabetogenn mutacj. Zjawisko
to ma zoon patogenez znajduje si wokresie bada. Zwikszenie produkcji rodnikw tlenowych przez
mitochondria moe zalee od wielu czynnikw, jak
np. zmiany w biakach mitochondrium, zaburzenia
funkcji bon mitochondrium, zaburzenia w napywie
jonw Ca++ do komrek beta, ktre upoledza sekrecj insuliny ipowoduje ich zanik (apoptoza).

PODSUMOWANIE
Mechanizmy etiologiczne cukrzycy a take otyoci
nie s wpeni wyjanione. Istnieje zakres informacji, ktrych brakuje do uzyskiwania bardziej skutecznych metod
profilaktyki ileczenia. Wiedza wtym zakresie ma obecnie take wXXI w. - charakter przede wszystkim objawowy czyli nie moe usuwa choroby, eliminuje tylko
jej objawy. Jest to jedna zwanych przyczyn narastajcej
epidemii cukrzycy ijej powika na caym wiecie iwe
wszystkich populacjach. Ten aspekt diabetologii jest czsto pomijany wdziaaniach ipublikacjach diabetologw.
Nadzieje na usuniecie tego rodzaju frustracyjnej oceny
cz si z rozwojem bada genetycznych, w tym gwnie indywidualnych genomw. Meta-analizy tych bada
wskazuj, e mog one stanowi podstaw do tworzenia
nowych metod diagnostyki ryzyka powstawania cukrzycy iodpowiednio nowej, bardziej skutecznej profilaktyki,
dalej moliwoci realnego stosowania wpraktyce indywidualizacji leczenia iprofilaktyki powika wg zasady patient-centered care oraz pomysw iosigni wprojektowaniu isyntezie nowych lekw. Ztego wzgldu szybsza
i wiksza translacja wynikw bada genetycznych do
praktyki opieki diabetologicznej jest bardzo oczekiwana.
Badania genetyczne majce na celu identyfikacj genw oraz ich epigenetycznych dziaa powodujcych ryzyko ipowstanie cukrzycy typu 2 itake otyoci ukadaj
si w3 rnych kierunkach:
1. analiza skojarze (linkage analysis) wyodrbnianie
genw bdcych przyczyn choroby przez porwnywanie segregacji choroby w grupach rodzinnych
zmarkerami genetycznymi oznanej lokalizacji;
Wtym zakresie analizy rodzinnego rozkadu zachorowa na nie-autoimmunologiczn cukrzyc (np. MODY),
cukrzyc mitochondrialn, skojarzon zguchot, cukrzyc noworodkow, otyo dziecic - umoliwiy okrelenie ich genetycznego charakteru.
2. Innym kierunkiem bada s analizy skojarze rnych
klinicznych wykadnikw choroby cukrzycy typu 2
z genami-kandydatami. W ten sposb wykryto patogenne warianty takich genw jak PPARG i KCNJ11
(kodujcych biaka bdce punktem uchwytu dziaania

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

41

odpowiednich lekw. Metoda genw kandydatw

wsposb mao znaczcy przyczynia si do wyjanienia genetycznej etiologii ryzyka cukrzycy typu 2.
3. Badania genetyczne w wielu typach cukrzycy za pomoc metody oznaczania caego genomu i exomw
stanowi bardzo znaczcy postp tak genetyki jak
idiabetologii. Cige ulepszenia techniczne upraszczaj i przyspieszaj take testowanie pacjentw, powoduj take obnienie kosztw. Badanie caego genomu staje si bardzo pomocne w rozwoju profilaktyki
cukrzycy oraz indywidualizowanej opieki medycznej.
Umoliwia waciwy wybr lekw wg zasady patient-centered care.

PIMIENNICTWO
1. International Diabetes Federation, Diabetes Atlas, 6
eyd., Bruksela, 2013.
2. Tato J., Czech A., Bernas M.: Diabetologia kliniczna,
Wyd. Lekarskie PZWL, 2008.
3. Zimmet P, Alberti KG, Shaw J: Global and societal
implications of the diabetes epidemic. Nature, 2000,
414, 782.
4. LeRoith D. (red.): Prevention of Diabetes From
Science to Therapy, Springer, New York itd., 2012.
5. ACMG Board of Directors: Points to consider in the
clinical application of genomic sequencing. Genet
Med 2012, 14, 750.
6. Gincburg G.S., Willard H.F. (red.): Genomic and personalized medicine, Elsevier Academic Press, London, 2013.
7. Srebro Z., Lach H.: Genoterapia naprawa genw ileczenie genami, Wyd. Lekarskie PZWL, Warszawa, 1999.
8. WHO. Definition and diagnosis of diabetes mellitus
and intermediate hyperglycemia: report of WHO/IDF
consultation. Geneva, Switzerland, WHO Press, 2006.
9. McCarthy M.I.: Genomics, type 2 diabetes and obesity. N Engl J Med. 2010, 363, 2339.
10. Larsson H.E., Delli A.J., Iwarsson S.A., Lernmark
A.: rozdz. Future Drug Treatment for Type 1 Diabetes
wHolt R.I., Cockram C.S., Flyvbjerg A., Goldstein B.J.,
Textbook of Diabetes, Wiley.Blackwell, Oxford, 2010.
11. Barbu A.R., Welsh N., rozdz. Gene Therapy wHolt
R.I., Cockram C.S., Flyvbjerg A., Goldstein B.J., Textbook of Diabetes, Wiley-Blackwell, Oxford, 2010.
12. Ferrannini E., Gastadelli A., Iozzo P.: Pathophysiology
of prediabetes, Med Clin North Am, 2011, 95, 327.
13. Schwartz P., Reddy P.: Prevention of Diabetes, Wiley-Blackwell, Oxford, 2013.
14. Ingelsson E., Langenberg C., Hivert M.F. iwsp.: Detailed physiologic characterization reveals diverse mechanizsms for novel genetic loci regulating glucose
and insulin metabolism in humans. Diabetes, 2010,
59, 1266.

42

15. Soranzo N., Sanna S., Wheeler E. iwsp.: Common

variants at 10 genomic loci influence hemoglobin A1
(C) levels via glycemic and nonglycemic pathways.
Diabetes. 2010, 59, 3229.
16. Bergmann A., Li J., Wang L. iwsp.: Asimplified Finnish diabetes risk score to predict type 2 diabetes risk
and disease evolution in aGerman population. Horm
Metab Res, 2007, 39(9), 677.
17. Hippisley-Cox J., Coupland C., Robson J. iwsp.: Predicting risk of type 2 diabetes in England and Wales:
prospective derivation and validation of QDScore.
BMJ, 2009, 338.
18. Meigs J.B., Shrader P., Sullivan L.M. iwsp.: Genotype
score in addition to common risk factos for prediction
of type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008. 359, 2208.
19. Schulze M.B., Weikert C., Pischon T.: Use of multiple
metabolic and genetic markers to improve the prediction of type 2 diabetes: the EPIC-Potsdam study. Diabetes Care, 2009, 32, 2116.
20. Park K.S.: The search for genetic risk factors of type 2
diabetes mellitus. Diabetes Metab J, 2011, 35(1), 12.
21. Biesecker L.G., Green R.C.: Diagnostic Clinical Genome and Exome Sequencing, NEJM, 2014, 370/25, 2418.
22. Eisenbarth G.S.: Update in type 1 diabetes, J Clin. Endocrinol. Met., 2007, 92, 2403.
23. Sieradzki J., Wierusz-Wysocka B.: Cukrzyca typu 1
uosb dorosych, Wyd. Med. Termedia, Pozna, 2012.
24. Steck A.K., Johnson K., Barriga K.J. i wsp.: Age of
islet autoantibody appearance and mean levels of insulin, but not GAD or IA-2 autoantibodies, predict age
of diagnosis of type 1 diabetes: diabetes autoimmunity
study in the young. Diabetes Care 2011, 34, 1397.
25. Group L., Lyssenko V.: Genetic basis of beta-cell dysfunction in man. Diabetes, Obes Metab, 2009, 11 Suppl 4, 149.
26. Barret J.C., Clayton D.G., Concannon P. iwsp.: Genome wide association study and meta-analysis find
that over 40 loci affect risk of type 1 diabetes. nat Gen,
2009, 41, 703.
27. Maecki M.T., Klupa T., rozdz. III, Specjalne postacie cukrzycy typu 1 pno ujawniajca si cukrzyca
o podou autoimmunologicznym u osb dorosych,
rozdz. w Cukrzyca typu 1 u osb dorosych, J. Sieradzki, B. Wierusz-Wysocka (red.), Wyd. Medyczne
Termedia, Pozna, 2012.
28. Delli A.J., Larssen E., Ivarsson S.A., Lernmark A.:
Type 1 Diabetes, rozdz. Holt R.I.G., Cockram C.S.,
Flyvbjerg A., Goldstein B.J.: Textbook of Diabetes,
Wiley-Blackwell, 2010.
29. McCarthy M.I.: Genomics, type 2 diabetes, and obesity. N Eng J Med, 2010, 363, 2339.
30. Cauchi S. i wsp.: Novel epigenetic markers of type
2 diabetes in the liver, OP41/233, 50-th Annual Meeting, EASD, Vienna 2014.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

31. Dupuis J., Langenberg C., Prokopenko I. iwsp.: New

genetic loci implicated in fasting glucose homeostasis
and their impact on type 2 diabetes risk. Nat Genet
2010, 42, 105.
32. Pascoe L., Frayling T.M., Weeden M.N. iwsp.: RISC
Consortium. beta cell glucose sensitivity is decreased
by 39% in non-diabetic individuals carrying multiple
diabetes-risk alleles compared with those with no risk
alleles. Diabetologia. 2008, 51, 1989.
33. Florez J.C.: Newly identified loci highlight beta cell
dysfunction as akey cause of type 2 diabetes: where
are the insulin resistance genes? Diabetologia, 2008,
51(7), 1100.
34. Rong R., Hanson R.L., Ortiz D. iwsp.: Association analysis of FTO, CDKAL1, SLC30A8, HHEX,
EXT2, IGF2BP2, OC387761 and CDKN2B with type
2 diabetes and pre-diabetic state in Pima Indians. Diabetes. 2009, 58, 478.
35. Maecki M.T.: The Search for undiagnosed MODY patients: what is the next step? Diabetologia 2010, 53, 2465.
36. Olek K., Driesel A.J.: Monogene Formen des Diabetes
mellitus. Diabetes, 2005, 8.
37. Hattersley A., Bruining J., Shield J. iwsp.: International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes.
ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 20062007. The diagnosis and management of monogenic
diabetes in children. Pediatr Diabetes 2006, 7(6), 352.
38. Ludwig-Gazowska M., Szopa M., Machlowska J.
iwsp.: Genetic testing for monogenic diabetes using
targeted next-generation sequencing in the MODY registry cohort of Poland, 50 Annual Meeting at EASD,
Vienna, 2014.
39. Klupa T., Skupie J., Maecki M.T.: Monogenic models: what the single gene disorders taught us? Curr.
Diab. Rep., 2012, 12, 659.
40. Waterfield T., Gloyn A.L.: Monogenic -cell dysfunction in children: clinical phenotypes, genetic etiology
and mutational pathways. Pediatr Health, 2008, 2, 517.
41. Murphy R., Ellard S., Hattersley A.T.: Clinical implications of a molecular genetic classification of monogenic beta-cell diabetes. nat Clin Pract Endocrinol
Metab, 2008, 4, 200.

42. Malecki M.T., Jhala U.S., Antonellis A. i wsp.: Mutations in NEUROD1 are associated with the development of type 2 diabetes mellitus. Nat genet, 1999,
23, 323.
43. Murphy K., Eltard S., Hattersley A.T.: Clinical implications of a molecular genetic classification of monogenic beta-cell diabetes. Nat Clin Pract Endocrinol
Metab, 2008, 4(4), 200.
44. Owen K., Hattersley A.T.: Maturity-onset diabetes of
the young: from clinical description to molecular genetic characterization. Best Pract Res Clin Endocrinol
Metab, 15, 309, 323, 2001.
45. Waterfield T., Gloyn A.L.: Monogenic -cell dysfunction in children: clinical phenotypes, genetic etiology
and mutational pathways. Pediatr Health, 2008, 2, 517.
46. Stein S.A., Maloney K.L., Pollin T.I.: Genetic Counseling for Diabetes Mellitus. Curr Genet Med. Rep.,
2014, 2, 56.
47. van Den Onweland J.M., Lemkes H.H., Trembath
R.C. iwsp.: Maternally inherited diabetes and deafness is adistinct subtype of diabetes and associates
with asingle point mutation in the mitochondrial
tRNA(Leu(UUR) gene. Diabetes 43, 746, 1994.
48. Maasen J.A., Hart L.M., Ersen E. iwsp.: Mitochondrial Diabetes molecular mechanisms and clinical
presentation, Diabetes, 2014, 53, Supl. 1, S103.
49. Park H., Davidson E., King M.P.: The pathogenic A3243G mutation in human mitochondrial
tRNA(Leu(UUR) decreases the efficiency of aminoacylation. Biochemistry 42, 958, 2003.
50. Ohkubo K., Yamano A., Nagashima M., Mori Y. iwsp.:
Mitochondrial gene mutations in the tRNA(Leu(UUR)
region and diabetes: prevalence and clinical phenotypes in Japan. Clin Chem, 2001, 47, 1641.
Adres do korespondencji:
Jan Tato
ul. Pocka 15C/40
01-231 Warszawa
j.taton@interia.pl

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

43