Costo efectividad de la Clopidogrel-Aspirina Versus las Aspirina sola

para el Ataque Isqumico Agudo Transitorio y el Accidente Cerebro

Vascular Leve.
Antecedentes: El tratamiento con la combinacin de clopidogrel y aspirina
tomada poco despus de un ataque isqumico transitorio (AIT) o un Accidente
Cerebro Vascular (ACV) leve ha demostrado reducir 90 das el riesgo de ACV en
una gran prueba en China, pero la costo-efectividad es desconocida. Este
estudio busca estimar la costo-efectividad del rgimen de clopidogrel-aspirina
para AIT agudo o ACV leve.
Mtodos y Resultados: Un modelo de Markov fue creado para determinar la
costo-efectividad del tratamiento en pacientes con AIT agudo o ACV leve con
clopidogrel- aspirina comparada con la aspirina sola. Los aportes para el
modelo se obtuvieron a partir de datos de ensayos clnicos, solicitud de bases
de datos y la literatura publicada. La principal medida de resultado fue el costo
ganado por aos de vida ajustados por calidad (QALY). Comparada con la
aspirina sola, la clopidogrel-aspirina result en una ganancia de tiempo de vida
de 0.037 QALY a un costo adicional de 1.250 CYN (US $192 dlares),
produciendo/rindiendo un radio incremental de costo-efectividad de 33.800
CYN (US $5.200 dlares) por QALY ganado. El anlisis de sensibilidad
probabilstica mostr que la terapia con clopidogrel-aspirina fue ms costoefectiva en un 95.7% de las simulaciones para una disposicin a pagar el lmite
recomendado por la OMS de 105000 CYN (US $ 16.200 dlares) por QALY.
Conclusiones: El rgimen temprano de 90 das de clopidogrel- aspirina para
AIT agudo o ACV leve es altamente costo-efectivo en China. Aunque el
clopidogrel es genrico, Plavix es la marca en China. Si Plavix era genrico, el
tratamiento con clopidogrel- aspirina habra sido un ahorro de los costos.
Palabras claves: clopidogrel rentabilidad ao de vida ajustado por
calidad ACV
El riesgo temprano (90 das) de recurrencia de ACV y otros eventos vasculares
siguientes a la seal del AIT y al ACV isqumico leve es muy alto, aun en
pacientes tratados con aspirina, la actual norma de cuidado. En el tratamiento
con la combinacin de clopidogrel y aspirina tomada poco despus de un AIT o
un ACV leve, se hall una disminucin del riesgo de 90 das de ACV (radio de
peligro de 0.68, IC 95% IC 0.57 a 0.81, P<0.001) pero no aument el riesgo de
hemorragia comparado con la aspirina sola en la prueba CHANCE del ACV
(Clopidogrel en pacientes de alto riesgo en la prueba de eventos
cerebro vasculares no discapacitantes). Aunque el rgimen de
clopidogrel-aspirina es un manejo temprano razonable para el AIT y el ACV
isqumico leve, el alcance de esta adopcin y uso de la prctica clnica
depender para algn alcance - de la practicabilidad econmica. Sin
embargo, la costo-efectividad, la cual es muy importante para los pacientes,

clnicos, y creadores de polticas, no ha sido evaluada. En este anlisis,

nosotros buscamos determinar la costo-efectividad del clopidogrel asociado a
la aspirina en pacientes con AIT aguda o ACV leve.

Mtodos
Resumen del Modelo
Nos adherimos a las recomendaciones del Panel sobre costo-efectividad en la
efectividad de Salud y Medicina. El modelo de Markov es generalmente
usado para estimar los costos a largo plazo y los resultados asociados con una
enfermedad y una intervencin clnica particular, en la cual la enfermedad est
dividida dentro de distintos estados y transita entre un estado superado a un
periodo de tiempo discreto bajo posibilidades de transicin asignadas.
Un modelo de Markov fue desarrollado (Figura 1) para simular la costoefectividad de dos estrategias de tratamiento antiplaquetario para los
pacientes de alto riesgo con ACV leve o AIT agudo: (1) estrategia de
clopidogrel-aspirina: una dosis inicial de 300 mg de clopidogrel seguido por 75
mg de clopidogrel por da en los das 2 a 90 ms aspirina de 75 a 300 mg en el
da 1 seguido de 75 mg/da en los das 2 a 21 (2) estrategia de aspirina sola:
aspirina de 75 a 300 mg en el da 1 seguido por 75mg/da en los das 2 a 90. El
caso base fue una cohorte de 100.000 pacientes (33% mujeres), con una edad
media de 63 aos en el perodo del ACV isqumico agudo o AIT, la cual es la
distribucin de sexo y edad media de los pacientes que fueron enrolados en la
prueba CHANCE (Clopidogrel en Pacientes de Alto Riesgo en la Prueba
de Eventos Cerebrovasculares No Discapacitantes). Los pacientes de las
dos ramos de tratamiento entraron al modelo en el estado de salud leve o sin
discapacidad de Markov y transitaron a los otros estados de salud (ACV
isqumico o hemorragia intracraneal leve o sin discapacidad, discapacidad
moderada, discapacidad severa, infarto miocrdico, hemorragia extracraneal,
y muerte) en el prximo ciclo. La muerte (por ACV u otra causas) fue la el
nico estado absorvente luego que los pacientes fueran excluidos del modelo.
El total de los costos mdicos directos y los aos de vida ajustados por
calidad (QALY) ganados con cada alternativa fueron estimados por cada
estado de salud en los 90 das desde el inicio del AIT o el ACV leve y despus
se estim anualmente para los 30 aos restantes. Este anlisis fue conducido
desde la perspectiva de los financiadores de la atencin sanitaria. El protocolo
de estudio fue aprobado por el comit de tica del Hospital Tiatan de Beijing.
Todos los participantes o sus representantes legales dieron su consentimiento
informado escrito.
Parmetros de entrada.
El modelo de parmetros de entrada fue dibujado desde la literatura publicada
y directamente de los resultados de la prueba CHANCE (Tablas 1 y 2). Las
tasas de muerte y la distribucin de los resultados funcionales de los pacientes
tratados con clopidogrel-aspirina o aspirina sola en los primeros 90 das fueron

basadas en los resultados de la prueba CHANCE, derivados directamente de la

base de datos de ensayo. El riesgo de hemorragia extracraneal grave de las 2
ramas de tratamiento en los 90 das fue estimado para excluir la hemorragia
intracraneana de las hemorragias totales definidas por el criterio GUSTO
(Utilizacin Global de Estreptoquinasa y Activador Plasmingeno
Tisular para las Arterias Coronarias Ocluidas), porque las hemorragias
extracraneales no fueron definidas explcitamente en la prueba CHANCE.
Asumimos todos los pacientes que terminaron el rgimen de clopidogrelaspirina, y la aspirina sola usada despus de los 90 das desde la terapia dual
antiplaquetaria dual no est recomendada para la rutina de prevencin
secundaria del ACV, y la aspirina sola es ms comnmente usada que el
clopidogrel solo en el perodo de largo plazo despus del AIT y el ACV leve.
Los estados recurrentes de ACV y la proporcin de hemorragia intracraneana
(HIC) y los casos fatales en ACV recurrente en aos despus de los primeros 90
das de terapia antiplaquetaria fueron estimados desde el Registro Nacional
Chino de ACV (CNSR), un registro a nivel nacional para pacientes con
eventos cerebrovaculares agudos en China entre Septiembre 2007 y Agosto
2008, incorporando 21.902 pacientes consecutivos de 132 hospitales que
abarcan todas las 27 provincias y 4 municipalidades en China; y el Programa
de Registro de ACV de Nanjing (NSRP), un total de 1.432 pacientes con
ACV isqumico por primera vez registrados desde Julio 2002. Sin ir ms lejos,
asumimos un incremento en la tasa de recurrencia de ACV en 1,017 veces por
ao de vida, de acuerdo al riesgo relativo estimado del CNSR. Los pacientes
vivos restantes despus de los eventos de ACV recurrente fueron asumidos
para ser reasignados equitativamente entre las categoras de discapacidad de
igual o mayor discapacidad. Por ejemplo, los pacientes con discapacidad leve o
sin discapacidad que tenan un ACV recurrente y vivieron fueron asignados
equitativamente en las categoras de leve o sin discapacidad, discapacidad
moderada, y discapacidad severa. Las tasas de mortalidad especficas por
edad para las muertes no producidas por ACV fueron derivadas de la mayora
de los censos recientes publicados de China y ajustados a las causas de
muerte del 2010 informadas en el Libro de Estadsticas Anuales de Salud de
China del 2012.
En nuestro modelo, el infarto al miocardio y las hemorragias extracraneanas
graves fueron consideradas estados de salud temporales a menos que ellos
resultaran en muerte. Estas probabilidades fueron derivadas de la literatura.
Para el infarto al miocardio no fatal y la hemorragia extracraneal grave no
fatal, asumimos sin ir ms lejos que todos los pacientes que entran en estos
estados de salud podran tener una desutilidad de corto plazo de solo 2
semanas para una hemorragia grave no fatal y de 30 das para un infarto al
miocardio no fatal.
Costos
Todos los costos fueron costos totales, incluyendo tanto los costos de
bolsillo individuales y los niveles de reembolso, y convertidos a Yuan
Renminbi Chino el 2011 (CNY) para usar el componente de cuidado mdico

de ndice de precio del consumidor. Los costos de un perodo de hospitalizacin

para los eventos graves y los costos de post-hospitalizacin anuales se
basaron en el CNSR y el Libro de Estadsticas Anuales de Salud de China del
2012. Los costos adicionales del rgimen de 90 das de clopidogrel-aspirina se
basaron en el precio de retail del clopidogrel (marca) y la aspirina de acuerdo a
la Comisin Municipal de Desarrollo y Reforma. Los costos econmicos
indirectos y la prdida de productividad laboral no fueron incluidos en
este anlisis. Todos los costos y utilidades fueron descontados en un 3% por
ao.
Estados de Salud.
En este modelo, los pacientes podran experimentar transiciones entre 4
estados de discapacidad post ACV basados en la escala de Rankin
modificada (mRS): discapacidad leve o sin discapacidad (mRS 0 a 2),
discapacidad moderada (mRS 3 a 4), discapacidad severa (mRS 5), o muerte
(mRS 6). Al final de cada ciclo anual, los pacientes podran permanecer en su
estado actual de salud, transitar a un estado de salud ms bajo debido a ACV
recurrente, o morir debido a ACV recurrente o por causas no vasculares (ver
Figura 1)
Evaluacin de los resultados.
Los resultados de salud fueron medidos en QALYs, al multiplicar aos de vida
por puntajes de utilidad derivados de la literatura. Las utilidades estimadas
para los sobrevivientes de ACV estaban basadas en los valores estratificados
de utilidad publicados por las categora de mRS (Rankin). Los costos
econmicos fueron medidos en las diferencias de costos de cuidado de salud
entre 2 tratamientos alternativos. Los costos econmicos incluyeron costos
adicionales de los 90 das de rgimen de clopidogrel-aspirina, hospitalizacin
por ACV o AIT, infarto al miocardio, hemorragia extra craneana, y posthospitalizacin de largo perodo asociada con cada estado de salud. El radio
(o relacin) incremental de costo-efectividad (ICER) fue calculado al
dividir la diferencia de costo por la diferencia de QALYs. Usando el lmite de 3 x
GDP (Gross Domestic Product, es decir, producto interno bruto, PIB en
espaol) per cpita de China en 2011 as como la disponibilidad de pago por
QALY, un lmite recomendado por la Comisin sobre Macroeconoma y la OMS,
la intervencin fue considerada costo-efectiva si el ICER fue <
105.000 CNY
(3xGDP per cpita de China en 2011, US $16.200
dlares) por QALY ganado.
Anlisis de sensibilidad.
Un anlisis de sensibilidad de un camino fue realizado para probar la
solidez de los resultados del modelo en todas las variables a travs de rangos
plausibles determinados a priori. Los rangos plausibles fueron obtenidos de la
literatura o por valores estimados variables hacia el 20% en cada direccin
(Tabla 2). Para evaluar el impacto de la incertidumbre en todas las variables
simultneamente, un anlisis de sensibilidad probabilstica fue realizada

usando la simulacin de Monte Carlo en Ersatz versin 1.3 (un muestreo de

datos incluido en el Microsoft Excel para Windows; EpiGear International Pty
Ltd). Los costos fueron variados despus de asumir una distribucin lognormal.
Las probabilidades y las utilidades fueron variables de acuerdo a la
distribucin beta. La simulacin se ejecut 10.000 veces para capturar la
estabilidad de los resultados. La incertidumbre fue representada en un
grfico de dispersin y en una curva de aceptabilidad de la costoefectividad.
Resultados
Anlisis del Caso Base
En el escenario del caso base, para un paciente de 63 aos de edad con ACV
leve o AIT, el rgimen temprano de 90 das de clopidogrel-aspirina
podra resultar en un tiempo de vida ganado de 0,037 QALY en un
costo adicional de 1.250 CNY (US$ 192 dlares) (Tabla 3). Por lo tanto,
el ICER del rgimen temprano de 90 das con clopidogrel-aspirina
podra ser aproximadamente de 33.800 CNY (US $5.200 dlares) por
QALY ganado. Usando el lmite de 105.000 CYN (3 x GDP per cpita of China
en 2011, US $ 16200) como la disponibilidad de pago por QALY, el rgimen
temprano de 90 das con clopidogrel-aspirina fue ms efectivo en el
escenario del caso base.

Anlisis de Sensibilidad.
El anlisis de sensibilidad de un camino indic que el estudio result
ser slido. El diagrama tornado en la Figura 2 ilustra el efecto de los
parmetros de entrada variables en el ICER. En general, los resultados fueron
ms sensibles al costo adicional del rgimen de 90 das con clopidogrel y a los
costos de post-hospitalizacin de discapacidad por ACV (mRS 3 a 5). Cuando
el costo adicional
del rgimen de 90 das con clopidogrel se
disminuy a 210 CYN (basado en el precio del clopidogrel genrico en
los Estados Unidos), el ICER del clopidogrel-aspirina disminuy a
-14.300 CYN/QALY, lo que representa el costo de mantener una mejor
salud. Cuando el costo de hospitalizacin anual de discapacidad por
ACV se vari desde 14.254,6 CYN a 3.239,7 CYN, el ICER de la terapia
dual antiplaquetaria aument de 25000 CNY/QALY a 53500 CNY/QALY.
El ICER fue relativamente insensible a los parmetros variables de proporcin
de hemorragia intracraneana en ACV recurrente, a la utilidad de la hemorragia
extracraneal grave, a la utilidad del infarto al miocardio y a los costos de
hospitalizacin de la hemorragia intracraneana.

Los resultados de 10.000 anlisis de sensibilidad probabilsticos de

iteracin son mostrados en la Figura 3. En el 10.6% de las ejecuciones de
simulacin, la terapia de clopidogrel-aspirina fue menos costosa y ms efectiva
que la terapia de aspirina sola. La terapia de clopidogrel-aspirina fue
costo-efectiva en un 95.7% de las simulaciones en una disponibilidad
a pagar el lmite de 105.000 CNY (3 x GDP per cpita de China en
2011, US $ 16200 dlares) por QALY. La costo-efectividad restante en el
49.0% de las de las simulaciones fue una disponibilidad a pagar el lmite de
35.100 CNY (1x GDP per cpita de China en 2011, US $ 5.400 dlares) por
QALY. Una curva de aceptabilidad de costo-efectividad muestra la
probabilidad de costo-efectividad del rgimen de clopidogrel-aspirina
como una funcin del lmite de disponibilidad a pagar (Figura 4).
Discusin
Basado en gran parte en los resultados de la prueba CHANCE, este anlisis
de costo-efectividad demuestra que un rgimen de 90 das de
clopidogrel-aspirina aumenta los costos pero mejora la calidad de
vida. Un paciente con terapia antiplaquetaria dual gan un QALY adicional de
0.037 superior a un perodo de vida, pero en un costo adicional de 1.250 CYN
(US$ 192 dlares), resultando en un ICER de 33.800 CYN (US$ 5.200 dlares)
por QALY. La solidez de nuestra conclusin global que dice que el rgimen de
90 das de clopidogrel-aspirina es costo-efectiva es apoyada por el anlisis de
sensibilidad. El tiempo de vida ganado de 0.037 QALY (0.44 meses de calidad
ajustada) por cada rgimen inicial de 90 das de clopidogrel-aspirina de AIT o
ACV leve es comparable a la mayora de los tratamientos por ACV. Por ejemplo,
la ganancia de tiempo de vida de QALY es de 0.56 para el tratamiento
activador de plasmingeno tisular para el ACV isqumico agudo en la ventana
de tiempo de 3 horas; 0.17 para el clopidogrel (comparado con la aspirina)
para la prevencin secundaria de pacientes con ACV. La ganancia de QALY
asociada al rgimen temprano de 90 das de clopidogrel-aspirina de
AIT y ACV leve es relativamente menor que el de los otros
tratamientos principalmente porque, a diferencia de otros anlisis
hechos, nuestro anlisis se refiri a eventos cerebrovasculares no
discapacitantes (AIT o ACV leve) aparte del ACV con alta severidad.
La costo-efectividad fue sensible al costo adicional del rgimen de 90 das de
clopidogrel y a los costos de post-hospitalizacin anual de ACV discapacitante.
Cuando el precio del clopidogrel se disminuy a 78 CNY (US $12
dlares, el precio del clopidogrel genrico en EE.UU) para el
suministro de un mes, el costo adicional del rgimen de 90 das de
clopidogrel se disminuy, y la terapia dual antiplaquetaria lleg al
ahorro del costo. Si el costo de post-hospitalizacin anual fue reducido
aproximadamente a un tercio del nivel del caso base, el ahorro del costo de la
terapia dual antiplaquetaria se disminuy, pero el ICER resultante an era
substancialmente ms bajo que el lmite de disponibilidad para pagar.

Nuestro estudio tiene limitaciones que podran ser consideradas

cuando se interpretan los resultados. Primero, la generalizacin
externa de nuestros hallazgos puede ser afectada tal como est basada en la
eficacia de los hallazgos desde una prueba simple realizada en China (la
prueba CHANCE), cuyos participantes fueron restringidos a pacientes chinos.
No es conocido si el rgimen de combinacin mostrar ser efectivo de forma
similar en otras poblaciones o entornos. Adems, usamos una cohorte de
caso base que estaba basada en las caractersticas de los pacientes
de la prueba CHANCE (la edad promedio fue de 63 aos y un 33% de
pacientes femeninos), con una baja proporcin de pacientes en el AIT.
Esto era diferente de las cohortes de poblacin basadas en la poblacin tpica
de AIT, y puede resultar en diferentes tipos de tasas eventos y uso de recursos
mdicos. Segundo, hemos utilizado la mayora de las estimaciones de CNSR y
literatura publicada anteriormente para nuestros parmetros de entrada. Es
posible que estas estimaciones fueran errneas. Por ejemplo, hemos
utilizado los datos de costes de CNSR e inflamos los costos del Yuan Renminbi
Chino (CNY) del 2011 para estimar los costos de la hospitalizacin de un
perodo por ACV. Sin embargo, los costos de hospitalizacin del ACV
difieren ampliamente segn la ubicacin y el nivel de hospital. Estas
estimaciones son ms altas que las cifras oficiales (que significan costos
hospitalarios) del Ministerio de Salud de China (7.325,3 CNY, US $ 1.127
dlares para el ACV isqumico; 11.802,1 CNY, US $ 1.816 dlares para la
hemorragia intracraneana), pero comparables con los reportados por el
estudio ChinaQUEST (10.689 CNY, US $ 1.527 dlares para el ACV isqumico;
13.089 CNY, US $ 1.870 para la hemorragia intracraneana, en 2006). Esto
puede haber sido debido a que muchos de los pacientes en CNSR y
en los estudios ChinaQUEST eran de zonas urbanas, donde los costos
son mayores. Adems, varios estudios exploraron la rehabilitacin pobre y la
disminucin de la adherencia a la prevencin secundaria del ACV isqumico en
China despus del alta, lo que podra influir drsticamente en los costos de
post-hospitalizacin anual, pero lo hara de manera similar en ambos grupos.
Estimamos los costos de post-hospitalizacin anuales a partir de datos del
registro real mundial de CNSR. Tercero, en el modelo de Markov, asumimos
transiciones futuras del estado de salud basadas en eventos relacionados con
la recurrencia de ACV y muerte total no producida por ACV y al estado
funcional como resultado de otras causas no consideradas en este modelo.
Algunos estudios han demostrado que el estado de discapacidad
tambin afecta a la sobrevida, y esto no fue incluido en el presente
anlisis. Cuarto, asumimos que los pacientes restantes con vida despus de
eventos de ACV recurrentes eran reasignados equitativamente entre
categoras de discapacidad de igual y mayor discapacidad. Por ltimo, este
anlisis se realiz a partir la perspectiva de los financiadores de atencin
sanitaria. Si una perspectiva social fuera tomada, los costos indirectos como la
prdida de productividad laboral, podran ser incluidos y probablemente
podran influir en los resultados del modelo. Estos supuestos pueden desviarse
del mundo real, pero es poco probable que afecten los resultados globales de
nuestro estudio porque nuestros hallazgos fueron slidos por encima de las
variaciones razonables en todas las entradas del modelo.

Nuestro estudio refleja los costos y las tasas de eventos en China. Los
resultados no pueden ser generalizables a otros pases. Por ejemplo, el
costo mensual de clopidogrel (650 CNY, US $ 100 dlares) es sustancialmente
mayor en China que en Estados Unidos, donde el clopidogrel genrico
estar disponible por 78 CNY (US $ 12 dlares) para el suministro de un mes,
mientras que los costos de hospitalizacin y atencin post-hospitalarias son
mucho mayores en los Estados Unidos. El clopidogrel estar disponible como
genrico en China el 2017. Si el genrico es introducido, el precio se reducir
drsticamente y probablemente ahorrar el costo.
Conclusiones
El tratamiento de rgimen temprano de 90 das con clopidogrelaspirina para AIT agudo o ACV leve es altamente costo-efectivo en el
entorno de China. Aunque el clopidogrel es genrico, Plavix es marca en
China. Si Plavix fuera genrico, el tratamiento con clopidogrel-aspirina
podra tener un ahorro en el costo.