ENFERMEDAD MITOCONDRIAL

Las mitocondrias son orgnulos subcelulares de membrana dobles, responsables de

producir la mayor parte de celular trifosfato de adenosina (ATP) por la fosforilacin
oxidativa (OXPHOS) . La cadena de transporte electrnico (ETC) se compone de unos 80
polipptidos diferentes, que se organizan en cinco complejos de protenas transmembrana
(IV). El gradiente de protones generado por los complejos I, III y IV se libera a travs de la
ATP sintasa o complejo V, lo que resulta en la fosforilacin de la adenosina difosfato (ADP)
en ATP. Adems de la maquinaria de la fosforilacin oxidativa, las mitocondrias tambin se
conocen como centro de sealizacin metablica de las clulas, la realizacin de muchas
funciones biolgicas importantes tales como la regulacin de la apoptosis , el
mantenimiento de la homeostasis del calcio citoslico, la biosntesis de lpidos , y la
biognesis grupo sulfuro de hierro . Estos son la principal fuente de especies reactivas de
oxgeno (ROS), que puede influir en las vas de sealizacin homeostticos, el control de la
diferenciacin y proliferacin celular. disfunciones mitocondriales se asocian con una gran
proporcin de las enfermedades humanas, tales como trastornos neurodegenerativos,
trastornos cardiovasculares, enfermedades neurometablicos, cncer, obesidad, etc. Estos
son un grupo heterogneo de enfermedades con diferentes caractersticas clnicas,
mostrando manifestaciones especficas de tejido y que afecta a mltiples sistemas de
rganos. Durante las dos ltimas dcadas, ha habido un aumento en los estudios
relacionados con la patogenicidad de las mutaciones del ADN mitocondrial (ADNmt), y su
papel en la expresin del fenotipo de la enfermedad. Aunque anteriormente considerado
una rara clase de trastornos, con cerca de uno en un milln de personas estn afectadas, los
estudios epidemiolgicos recientes sugieren que al menos 1 de cada 5.000 personas que se
ven afectados por la disfuncin mitocondrial y enfermedades. Aunque la prevalencia de
mutaciones individuales es mucho mayor, se aproxima a 1 en 200 nacimientos vivos , slo
una pequea proporcin de individuos que albergan estas mutaciones desarrollan la
enfermedad. [1]
Durante la reproduccin sexual, descendencia recibir dos genomas: genomas nucleares de
ambos padres y genomas citoplasmticos haploides, contenidas en las mitocondrias y
cloroplastos (en plantas y algas), por lo general de uno de los padres. Aunque la herencia
uniparental es casi omnipresente, las razones detrs de su evolucin siguen sin
resolverse. Las clulas contienen mltiples mitocondrias, y el genoma mitocondrial
(ADNmt) codifica subunidades polipeptdicas de la cadena de transporte de electrones, el
cual la clula utiliza para generar ATP a travs de la fosforilacin oxidativa. Si las
mutaciones aumentan la tasa de replicacin del ADNmt, pero al mismo tiempo disminuir la
respiracin, luego aument la aptitud ADNmt se produce a expensas de la clula y el
organismo de fitness. Nuclear y genomas mitocondriales son por tanto, potencialmente en
conflicto. La teora del conflicto genmico (o egosta) argumenta que la herencia
uniparental evolucion porque la herencia biparental facilita la propagacin de esas

mitocondrias egostas. Aunque la teora del conflicto ha sido la explicacin predominante

para la herencia uniparental hace ms de tres dcadas, existen otras explicaciones. Una
segunda teora sugiere que la herencia uniparental facilita la eliminacin de mutaciones
deletreas. Herencia uniparental disminuye la variacin del ADN mitocondrial en las
clulas, pero aumenta la variacin entre las clulas, lo que permite la depuracin de
seleccin contra las clulas con mayor carga de mutacin. Una tercera hiptesis sostiene
que debido a que la va de la fosforilacin oxidativa se compone de interactuar polipptidos
nucleares y mitocondriales codificados, la herencia uniparental optimiza coadaptacin
mitocondrial-nuclear manteniendo combinaciones mitocondriales-nuclear . Mientras que la
herencia uniparental extiende en modelos matemticos de las hiptesis anteriores, no puede
sustituir la herencia biparental arreglo a criterios realistas y valores de los parmetros. As,
a pesar de dcadas de trabajo terico, todava carecemos de una explicacin convincente de
por qu herencia uniparental est muy extendida entre los organismos actuales.[2]
Al hablar de los trastornos mitocondriales relacionados ADNmt Vale la pena recordar que
hay miles de copias de ADN mitocondrial en lugar de los dos alelos de cada autosoma
nuclear. Por esta razn, en la mayora de las enfermedades relacionadas con el ADNmt,
mutado y de tipo salvaje genomas mitocondriales coexisten, una situacin conocida como
heteroplasmia. El grado de heteroplasmia determina tanto la manifestacin y la gravedad de
la enfermedad ya que se necesita un nmero crtico de ADN mitocondriales mutados para
los sntomas clnicos de manifestar (efecto umbral). Este umbral patgeno vara en
diferentes tejidos en funcin de su dependencia en el metabolismo oxidativo, lo que explica
por qu el cerebro y el msculo esqueltico son tan a menudo afectados
("encefalomiopatas mitocondriales") aunque cada rgano y tejido prcticamente pueden
verse afectadas (trastornos multisistmicas). Tambin, porque el nmero de ADNmt
mutado puede distribuir en diferentes proporciones en diferentes tejidos y rganos, as
como en los mismos tejidos de una generacin de clula a la siguiente (segregacin
mittica), tanto el genotipo y el fenotipo clnico de los trastornos relacionados ADNmt
pueden variar en diferentes individuos de la misma generacin y, en algunos tejidos, en el
mismo individuo con el tiempo. [3]
Otra Sorprendente caracterstica de las enfermedades mitocondriales heredadas incluye las
cambios de heteroplastia entre la madre y la cra. Por ejemplo, es posible que madre
fenotpicamente sana, conserve el 50% de DNAmt mutado, y produzca 2 hijos, 1 sano y
otro afectado . La razn de este cambio entre generaciones es llamada efecto cuello de
botella. Donde los niveles de heteroplastia en los descendientes son variados con respecto
los niveles de la madre, mientras que los niveles de heteroplastia en los descendientes en
general son muy comparables con los de la madre. El mecanismo debajo de este efecto es
muy debatido, con una parte sugiriendo que la responsabilidad cae sobre los que presentan
un bajo nmero de copias en la lnea germinativa del DNAmt. , otras propuestas son que

llas particiones aleatorias de racimos de DNAmt en la divisin celular y otros proponen que
la replicacin de un subconjunto de DNAmt durante el desarrollo. [4]

Figura 1. Imagen esquemtica que muestra el cuello de botella gentico

mitocondrial. Nmero seleccionado de molculas de ADNmt se transfieren a cada clula
durante la produccin de ovocito primario. La rpida replicacin del ADN mitocondrial en
oocitos maduros provoca desplazamiento aleatorio de carga mutacin entre generaciones y
es responsable de los niveles variables de mtDNA mutante en la descendencia afectada.

1. Khan NA , Govindaraj P, Meena AK, Thangaraj K (2015) Mitochondrial disorders:

Challenges in diagnosis & treatment. Indian J Med Res. 141:13-26.
2. Christie
JR, Schaerf
TM, Beekman
M.
Selection
against (2015)
Heteroplasmy Explains the Evolution of Uniparental Inheritance of Mitochondria.
PLoS Genet. 16:11-17.
3. Moggio M, Colombo I, Peverelli L, Villa L, Xhani R, Testolin S, Di Mauro
S, Sciacco M (2014) Mitochondrial disease heterogeneity: a prognostic challenge.
Acta Myol. 33:86-93.
4. Burgstaller
JP, Johnston
IG, Poulton
J
(2015)
Mitochondrial
DNA disease and developmental implications for reproductive strategies. Mol Hum
Reprod. 21:11-22.