Inmunobiologa de las

mucosas, un nuevo
enfoque de la proteccin
y la adaptacin al medio
de nuestro organismo
LA SORPRENDENTE DICOTOMA DE LA RESPUESTA INMUNE EN LA
MUCOSA INTESTINAL, QUE PERMITE LA INDUCCIN DE TOLERANCIA A MOLCULAS INOCUAS (ALIMENTOS) Y LA EXCLUSIN INMUNE CONTRA LA FLORA NORMAL, ABRE UN INMENSO CAMPO DE
ESTUDIO QUE DEBEMOS EXPLORAR EN LOS PRXIMOS AOS.

doscientas veces mayor que la de la piel. De ah que sean

el sitio de contacto ms frecuente por donde los agentes
patgenos se asientan o penetran produciendo
neumonas y diarreas, que son las enfermedades ms
prevalentes en nuestro medio y la causa principal de
mortalidad infantil e incapacidad transitoria de un gran
nmero de adultos. En 2005 se reportaron a nuestro
sistema de salud ms de 36 millones de casos de
enfermedades respiratorias e intestinales agudas (Boletn
de vigilancia epidemiolgica, semana 52, ene/1-7/06, SSA), lo
que realza la importancia de esos sitios cuya defensa
corre a cargo del sistema inmune de las mucosas. ste
forma parte de nuestro sistema inmune general pero
tiene rasgos distintivos, que trataremos de abordar
brevemente en este trabajo.

Marco Antonio Vega Lpez Qumico farmacutico bilogo por la

Universidad Nacional Autnoma de Mxico. Doctor en Inmunologa
(Ph.D.) por la Universidad de Bristol (Reino Unido). Ha sido profesor
visitante de la Vaccine and Infectious Disease Organization de la
Universidad de Saskatchewan (Canad); actualmente es profesor titular
del Departamento de Patologa Experimental del Cinvestav. Ha
trabajado en desarrollo inmune, transferencia de inmunidad de la
madre al recin nacido, inmunologa del intestino delgado y del

pulmn y desarrollo de protocolos de inmunizacin mucosal. Tiene 17

artculos publicados en revistas cientficas. Ha participado en un
centenar de congresos nacionales e internacionales y publicado 10
captulos de libros. Ha dirigido 12 tesis de licenciatura y cuatro de
postgrado. Ha recibido apoyos nacionales e internacionales para sus
investigaciones. Recibi la medalla al Mrito Universitario de la
UNAM. Pertenece al Sistema Nacional de Investigadores desde 1992.
mavega@cinvestav.mx

Particularidades de la inmunidad
en las mucosas
La mayora de nuestros conocimientos sobre inmunidad
parte de 200 aos de experiencia en vacunacin

enero-marzo 2007 Cinvestav

Nuestro cuerpo est protegido contra las infecciones

y la aparicin de clulas cancerosas por una serie de
mecanismos de defensa inespecficos (resistencia) y
especficos (inmunidad), que conforman lo que
conocemos como nuestro sistema inmune. Sus
funciones principales son la proteccin, la vigilancia y el
mantenimiento de la homeostasis del organismo. El
conocimiento que tenemos de esas funciones proviene,
principalmente, de los estudios realizados a partir de la
inmunizacin intramuscular, que induce proteccin
circulante (sistmica) por medio de anticuerpos sricos
y de clulas citotxicas, stas ltimas capaces de
destruir clulas neoplsicas o infectadas por patgenos
intracelulares. Paradjicamente, la inmunidad
sistmica no protege, o lo hace de una manera muy
ineficiente, a la piel y a las mucosas, que son las
principales superficies de contacto de nuestro cuerpo
con el medio.
Las mucosas respiratoria y digestiva del organismo
tienen, en conjunto, una superficie de casi 400 m2,

55

Marco Antonio Vega Lpez

intramuscular exitosa, lo que nos ha brindado un

panorama bastante claro de cmo acta el sistema
inmune ante una infeccin dentro del organismo. Los
mecanismos de resistencia (inflamacin, complemento,
fagocitosis) trabajan de manera coordinada con el
sistema inmune para detectar, confinar, destruir,
eliminar y reparar el dao causado por
microorganismos, parsitos, virus y clulas propias
aberrantes, y lo hace a travs de una inmunidad
esterilizante que genera memoria. En contraste con lo que
ocurre dentro de nuestro organismo (por ejemplo, en el
bazo, el hgado o el rin, donde es intolerable la
presencia de agentes extraos o clulas transformadas),
en las mucosas, por ser una interfase entre el interior y
el exterior de nuestro cuerpo, normalmente se
encuentran grandes cantidades de molculas extraas y
microorganismos. As, el sistema inmune de las mucosas
debe inducir: a) una respuesta especializada que genere
tolerancia o no reaccin contra las molculas benficas;
b) una respuesta inmune no esterilizante para la flora
normal, y c) una inmunidad esterilizante contra los
patgenos. Esta triple funcin determina las diferencias
principales entre el sistema inmune interno y el de las
mucosas, por lo que las funciones principales del
sistema inmune de las mucosas son la induccin de
tolerancia, la adaptacin al medio y la proteccin.
Aunque existen antecedentes remotos,1 el estudio
sistemtico de la inmunologa de las mucosas tiene
apenas unos veinticinco aos de desarrollo. A pesar de

enero-marzo 2007 Cinvestav

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Doble tincin inmunofluorescente en leon porcino a los

tres das postdestete. En verde, los linfocitos CD2; en rojo,
los linfocitos TCD3. Las clulas doble positivas se ven
naranja-amarillas.

que ha habido avances importantes, en la actualidad

an se desconoce la exacta anatoma inmune de las
mucosas, su cintica de desarrollo y maduracin con la
edad, y la regulacin inmune en esos sitios, temas que
hemos abordado en nuestro trabajo de investigacin de
los ltimos quince aos. Este retraso en su progreso se
debe, en parte, a la tendencia de seguir las pautas
descritas en la inmunidad sistmica para estudiar la
inmunidad de las mucosas. Un ejemplo ilustrativo ha
sido el intento, la mayora de las veces fallido, de
inducir respuesta inmune mucosal por la va oral,
tratando de imitar los esquemas de vacunacin
parenteral y, ms an, evaluando la inmunidad
inducida, no en la mucosa, sino en el suero sanguneo!
La induccin de tolerancia contra el antgeno,2-4 en vez
de respuesta inmune, seguramente fue el resultado de
muchos de esos intentos tempranos, lo que contribuy a
considerar errneamente que la respuesta inmune
gastrointestinal era de corto plazo, de poca eficacia y
que no generaba memoria. Sin embargo, gracias a esa
induccin de tolerancia podemos ingerir cantidades
importantes de alimentos (todos conformados de
molculas extraas y antignicas) sin producir una
respuesta inmune contra ellos. Ms an, la induccin de
tolerancia por la va de las mucosas podra ser una
esperanza teraputica racional para los cada vez ms
abundantes casos de autoinmunidad e hipersensibilidad
en nuestro mundo industrializado. De manera similar,
nuestra respuesta hacia la flora normal de las mucosas

En la mucosa gastrointestinal existen sitios especiales

para la estimulacin de la respuesta inmune, llamados
sitios inductores, y otros en donde se desarrolla la
funcin inmune, denominados sitios efectores.
Las placas de Peyer (PP) intestinales son los sitios
inductores reconocidos del tejido linfoide asociado al
intestino (GALT por sus siglas en ingls). En el epitelio de
esas placas existen clulas especializadas (clulas M) que
se encargan de muestrear el contenido del tracto
intestinal. Por debajo de ese epitelio se encuentran
abundantes clulas dendrticas (DC), con capacidad
fagoctica, que expresan en su superficie molculas
especiales, denominadas clase II del complejo principal
de histocompatibilidad (MHC-II), que las capacita como
clulas presentadoras de antgeno (APC). Despus de
captar los antgenos, esas clulas los procesan
intracelularmente y migran hacia el interior de las PP
para interactuar con los linfocitos T (clulas inductoras
de la respuesta inmune) presentndoles esos antgenos,
ya procesados en la molcula MHC-II, para iniciar la
respuesta inmune. Una vez realizada la activacin, los
linfocitos T y los B (productores de los anticuerpos),
especficos contra el antgeno (Ag), proliferan y
abandonan el sitio inductor a travs de la linfa llegando
a los ganglios linfticos regionales (mesentricos). De
ah viajan a travs de la sangre y llegan a las otras
mucosas del organismo en un derrotero que les
permitir alcanzar sitios lejanos como la glndula
mamaria y los tractos respiratorio y genitourinario.
Finalmente, la mayora de esas clulas llegan a la
lmina propia (LP) intestinal a travs de este mecanismo
de recirculacin de clulas, conocido como ecotaxia
(homing), mediado por molculas que se expresan en la
superficie de los linfocitos mucosales y el endotelio alto
de las vnulas sanguneas de las mucosas. De esta

El sistema inmune gastrointestinal

La descripcin anatmica del sistema inmune de las
mucosas es un paso preliminar para la elucidacin de su
fisiologa. Los estudios in vivo realizados en la mucosa
intestinal han sido abundantes y detallados. Sin
embargo, la descripcin de la organizacin de las
clulas del sistema inmune en la mucosa ha sido
relativamente reciente.6
Nuestros estudios han demostrado que en la LP del
intestino porcino (y ocurre algo similar en casi todas las
especies) las clulas del sistema inmune se organizan en
nichos particulares, lo que indica que la estructura est
directamente relacionada con la funcin.6 Existen
cuatro compartimientos principales en la mucosa
intestinal: el epitelio, la LP de las vellosidades y de las
criptas, y la submucosa (figura 1). En cada uno de ellos
se alojan varios tipos de clulas de manera
caracterstica. En el epitelio es posible detectar una gran
cantidad de linfocitos, llamados por esta razn
intraepiteliales (IEL); la mayora tiene fenotipo
CD2+CD4-CD8-, con una importante heterogeneidad
morfolgica y posiblemente tambin funcional.8 Se han
detectado cambios en la frecuencia (clulas/mm de
epitelio) de IEL en infecciones,9-12 lo que podra
representar un ndice de la reaccin inmune al estmulo
antignico y el preludio de la regulacin de la reaccin
correspondiente. Se postula que la mayora de esas
clulas est conformada por linfocitos NK (natural killer)
citotxicos, colocados estratgicamente para la defensa
contra clulas infectadas por agentes patgenos
intracelulares, pero tambin podran ser clulas
centinela, productoras de citocinas tempranas de perfil

Paradjicamente, la inmunidad sistmica no protege, o lo hace

de una manera muy ineficiente, a la piel y a las mucosas, que
son las principales superficies de contacto de nuestro cuerpo
con el medio.

57

Sitios inductores y efectores

manera, al menos en teora, las principales mucosas del

organismo quedan protegidas contra un patgeno
determinado a travs del sistema inmune mucosal
comn (MALT).7
Las clulas activadas llegan a las mucosas para su
diferenciacin final y se convierten en clulas efectoras,
ya sea clulas plasmticas productoras de anticuerpos
en el caso de los linfocitos B o clulas productoras de
citocinas en el caso de los linfocitos T. Los lugares de la
mucosa que alojan a las clulas efectoras y las de
memoria se denominan sitios efectores. El tejido linfoide
asociado a los bronquios (BALT) en el tracto respiratorio
y la LP en el gastrointestinal son los sitios efectores
reconocidos de esas mucosas. Ya que las clulas de
memoria tambin se alojan en estos sitios, se les
considera los lugares de recapitulacin de la experiencia
inmune del organismo; tambin se les ha llamado
rganos linfticos terciarios.

enero-marzo 2007 Cinvestav

est acotada, es decir, el sistema inmune de las mucosas

slo reacciona lo suficiente para evitar su entrada al
organismo, sin destruirla o eliminarla,5 y lo hace a
travs de un mecanismo llamado exclusin inmune,
mediado por anticuerpos de isotipo IgA. No obstante,
ante la llegada de un patgeno y la liberacin de sus
productos se desencadena un proceso inflamatorio local
y una respuesta inmune mucosal vigorosa que, en la
mayora de los casos, tambin produce inmunidad
sistmica. Esta caracterstica hace a la inmunizacin
mucosal ideal para inducir ambos tipos de respuesta
(local y sistmica) confiriendo una proteccin integral,
como la que ocurre contra la poliomielitis cuando se
emplea la vacuna Sabin (virus atenuado).

enero-marzo 2007 Cinvestav

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Figura 1. Distribucin de clulas en el sistema inmune

intestinal. MB= membrana basal, Villi= vellosidades,
CD2+= linfocito NK, CD4+= linfocito T cooperador,
CD8+= linfocito T citotxico, SNC= sistema nervioso
central, DC= clula dendrtica.6, 8

TH1 (IL-2, IFN-g) que modulan la respuesta inmune

citotxica local.
En la zona de la membrana basal del epitelio del
intestino delgado se encuentran DC que expresan
fuertemente la molcula MHC-II y linfocitos T CD8+
(citotxicos), que tambin podran generar una
respuesta inmune contra clulas infectadas
intracelularmente. Un poco ms adentro de la LP de las
vellosidades se encuentran principalmente los linfocitos
T CD4+ (cooperadores) que, al activarse con el antgeno
presentado por las DC, secretan citocinas del perfil TH2
(IL-4, IL-5, IL-10) para la proliferacin y diferenciacin de
los linfocitos B, que producen anticuerpos de isotipo IgA
principalmente. En la LP tambin se encuentran
numerosos mastocitos y eosinfilos; al contacto con el
antgeno, stos tambin son capaces de liberar citocinas
del perfil TH2, adems de desempear su conocido
papel en el proceso inflamatorio.
Las vellosidades constituyen la zona de absorcin del
intestino, as que la presencia de todo el equipo inmune
para reconocer antgenos (APC, linfocitos cooperadores y
citotxicos) parece lgica y oportuna. En cambio, en las
criptas intestinales se tiene la zona secretora de agua y
enzimas para la digestin y es ah donde se encuentra
un gran nmero de clulas plasmticas (PC) productoras
de anticuerpos (Abs), que son secretados a la luz
intestinal a travs de las glndulas de Brnner. Tambin
se encuentran en ese sitio macrfagos carroeros

(scavenger), que no expresan MHC-II y que realizan

labores de limpieza de clulas envejecidas y
apoptticas.6 Asimismo, en esa zona hay abundantes
mastocitos y eosinfilos, seguramente implicados en la
defensa inflamatoria del intestino.13, 14 Finalmente, en
la submucosa intestinal hay mastocitos y DC en nmero
variable que podran tener un papel en el eje
neuroinmunoendocrinolgico (figura 1).

Maduracin inmune
Nuestros estudios de cintica de maduracin postnatal
en la mucosa intestinal demostraron que el arreglo
arquitectnico de las clulas del tejido de adulto no se
alcanza antes de las 8 semanas de vida en el modelo
porcino.6, 8, 15
Al nacimiento, la LP intestinal tiene clulas de linaje
linfoide CD2+ (clulas NK) y en el caso de los IEL, pronto
representan ms de la mitad del total de clulas
linfoides en el intestino, lo que sugiere que tienen un
papel importante en la fisiologa y regulacin inmune
del rgano.16 La aparicin de otras subpoblaciones en la
mucosa tambin es rpida y a las tres semanas de vida
ya es posible encontrar linfocitos T CD4+, mientras que
los linfocitos T CD8+ arriban a la mucosa un poco
despus (figura 2). Eso podra explicar la alta
susceptibilidad de los animales jvenes a las infecciones
en el periodo de la lactancia, misma que, se ha visto, se
exacerba en el destete, entre la tercera y quinta semanas

Las vellosidades constituyen la zona de absorcin del intestino,

as que la presencia de todo el equipo inmune para reconocer
antgenos parece lgica y oportuna.

funciones in vitro an no han sido adecuadamente

evaluadas. El anlisis del desarrollo de este sistema,
desde el nacimiento hasta la etapa adulta, ha hecho
evidente el aparente retraso en el arribo de ciertas
subpoblaciones de clulas al intestino, lo que podra
explicar la mayor susceptibilidad que los individuos
jvenes tienen hacia las infecciones. Sin embargo, ese
aparente retraso tambin podra tener una funcin
biolgica que est relacionada con la induccin de
tolerancia y la adaptacin del organismo a su nuevo
ambiente. Por ello, los estudios del papel del
microbismo ambiental y del calostro en la etapa
neonatal, as como del efecto que los tratamientos con
pro y prebiticos puedan tener en la estimulacin del
arribo de clulas inmunes en el intestino, son
importantes para entender su compleja regulacin, su
papel en la induccin selectiva de tolerancia y su
eficiencia en la deteccin de agentes nocivos para su
pronta eliminacin.

Perspectivas

Agradecimientos

La investigacin de la arquitectura del sistema inmune

intestinal ha permitido profundizar el estudio y
entendimiento de su fisiologa. Todas las clulas del
sistema inmune estn presentes en la mucosa y sus

Conacyt apoy parcialmente esta investigacin con los

proyectos 4263-M y 26361-B. Agradezco los comentarios
de la QFB Laura G. Martnez y el Dr. Vctor M. Zendejas,
que enriquecieron este trabajo.

[Referencias]
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tolerance in a dose-dependent fashion. Int.Immunol. 11, 1907-1916. 1999.

enero-marzo 2007 Cinvestav

de edad. Este modelo reproduce con gran proximidad lo

que ocurre en la mucosa gastrointestinal del humano,
donde, por obvias razones, estos estudios son ms
difciles de realizar.

La inmunologa de las mucosas tiene diferencias

significativas con la inmunidad sistmica a nivel de
activacin, regulacin y funciones efectoras. La
sorprendente dicotoma de la respuesta inmune en la
mucosa intestinal, que permite la induccin de
tolerancia a molculas inocuas (alimentos) y la
exclusin inmune contra la flora normal, abre un
inmenso campo de estudio que debemos explorar en los
prximos aos para comprender mejor el papel que los
llamados sistemas de defensa tienen en la adaptacin
del individuo a un entorno siempre cambiante.

Figura 2. Desarrollo de subpoblaciones de linfocitos en el intestino

delgado porcino. Cortes seriados congelados de animales de una y tres
semanas de edad que fueron teidos por inmunohistoqumica con
anticuerpos monoclonales contra CD4 y CD8. A la semana de vida muy
pocas clulas de ambos fenotipos estn presentes (flechas). Las clulas
CD4 son ya evidentes a las tres semanas de edad, sin embargo, las CD8
son escasas y slo elevan su nmero hasta despus del destete.6, 8

59

Conclusiones