BIOQUIMICA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

Las neuronas utilizan un qumico cerebral, llamado dopamina, para ayudar a

controlar el movimiento muscular. Cuando se presenta el mal de Parkinson, las
neuronas que producen dopamina mueren lentamente. Sin la dopamina, las
clulas que controlan el movimiento no pueden enviar mensajes a los msculos, lo
cual hace que sea difcil controlarlos. Este dao empeora lentamente con el
tiempo. Nadie sabe qu causa el desgaste de estas neuronas.
Parte del proceso patolgico se desarrolla a medida que las clulas son destruidas
en ciertas partes del tallo cerebral, particularmente la masa de clulas en media
luna, conocida como sustancia negra. Las clulas nerviosas en la sustancia negra
envan fibras a los tejidos localizados en ambos lados del cerebro y all las clulas
liberan neurotransmisores esenciales que ayudan a controlar el movimiento y la
coordinacin.
La enfermedad de Parkinson ocurre cuando ciertas clulas nerviosas, o neuronas,
en un rea del cerebro conocida como sustancia nigra, mueren o sufren deterioro.
Normalmente, estas neuronas producen un producto qumico cerebral importante
conocido como dopamina. La dopamina es un mensajero qumico responsable de
transmitir las seales entre la sustancia nigra y la siguiente "estacin relevadora"
del cerebro, el corpus striatum, para producir actividad muscular fluida y con
propsito. La prdida de dopamina hace que las clulas nerviosas del striatum
acten sin control, dejando a los pacientes incapaces de dirigir o controlar sus
movimientos de forma normal. Los estudios han demostrado que los pacientes de
Parkinson tienen una prdida de 80% o ms de las clulas productoras de
dopamina en la sustancia nigra. La causa de esta muerte o deterioro celular se
desconoce. Una teora sostiene que radicales libres de molculas inestables y
potencialmente perjudiciales generadas por acciones qumicas normales en el
cuerpo pueden contribuir a la muerte de las clulas nerviosas conduciendo as a la
enfermedad de Parkinson. Los radicales libres son inestables debido a que
carecen de un electrn. En un intento por reemplazar el electrn que falta, los
radicales libres reaccionan con las molculas circundantes (especialmente en
metales tales como el hierro), en un proceso llamado oxidacin. Se considera que
la oxidacin ocasiona dao a los tejidos, incluidas las neuronas. Normalmente los
antioxidantes, productos qumicos que protegen a las clulas de este dao,
mantienen bajo control el dao producido por los radicales libres. Las pruebas de
que los mecanismos oxidativos pueden ocasionar o contribuir a la enfermedad de
Parkinson incluyen el hallazgo de que los pacientes con la enfermedad tienen
niveles elevados en el cerebro de hierro, en especial en la sustancia nigra y
niveles decrecientes de ferritina, que sirve como mecanismo protector rodeando o
formando un crculo alrededor del hierro y aislndolo.
La enfermedad de Parkinson puede ocurrir cuando una toxina externa o interna
destruye selectivamente las neuronas dopaminrgicas. Un factor de riesgo

ambiental tal como la exposicin a pesticidas, o una toxina en el suministro de

alimentos, es un ejemplo de la clase de desencadenante externo que pudiera
hipotticamente ocasionar la enfermedad de Parkinson. La teora se basa en el
hecho de que hay cierto nmero de toxinas, tales como 1-metil-4-fenil-1,2,3,6,tetrahidropiridina (MPTP) y medicamentos neurolpticos, que se saben inducen
sntomas de Parkinson en los seres humanos. Sin embargo hasta la fecha,
ninguna investigacin ha proporcionado prueba definitiva de que una toxina sea la
causa de la enfermedad.
Una teora relativamente nueva explora el rol de los factores genticos en el
desarrollo de la enfermedad de Parkinson. De un 15 a un 25 por ciento de los
pacientes de Parkinson tienen un familiar cercano que ha experimentado sntomas
de Parkinson (tal como el temblor). Despus de que los estudios en animales
demostraran que MPTP interfiere con el funcionamiento de las mitocondrias dentro
de las clulas nerviosas, hay una posibilidad de que el deterioro en el AND (o
DNA) de las mitocondrias puede ser la causa de la enfermedad de Parkinson. Las
mitocondrias son organelos esenciales que se encuentran en todas las clulas
animales que convierten la energa en los alimentos a combustible para las
clulas.
La enfermedad de Parkinson ocurre cuando, por causas desconocidas, el
desgaste de las neuronas productoras de dopamina normal, relacionado con la
edad, se acelera en ciertas personas. Esta teora se sustenta en el conocimiento
de que la prdida de mecanismos protectores antioxidativos est asociada con la
enfermedad de Parkinson y el envejecimiento. Una combinacin de estos cuatro
mecanismos: dao oxidativo, toxinas ambientales, predisposicin gentica y
envejecimiento acelerado
finalmente se identificarn como causas de la
enfermedad.
En el Sistema Nervioso existen cuatro vas Dopaminrgicas (es decir, Neuronas
que sintetizan y liberan Dopamina) relevantes para entender tanto la
fisiopatologa de la enfermedad como la respuesta a la medicacin y la aparicin
de efectos secundarios.
La va Mesolimbica que es Hiperfuncionante (mucha Dopamina), y los Sntomas
Negativos con la Va Mesocortical que es Hipofuncionante (poca Dopamina). Que
el mismo Neurotransmisor, en este caso la Dopamina, est afectando partes del
Sistema Nervioso por exceso y otras por deficiencia de dopamina.
Afectacin de las Vas Mesolmbica y Mesocortical en la Esquizofrenia.
Responsable de los Sntomas Positivos y Negativos Respectivamente.
Existen otras dos vas Dopaminrgicas. La va Nigroestriada, responsable del
control fino de los movimientos y es esta la va afectada en la enfermedad de
Parkinson. Y la va Tuberoinfundibular donde la Dopamina inhibe la secreccin de
una Hormona llamada Prolactina.

Vas Nigroestriada (para el Control Fino de los Movimientos) y Tuberoinfundibular

(para la Inhibicin de la Secrecin de Prolactina). Estas Vas Dopaminrgicas No
se ven afectadas en la Esquizofrenia.
El Bloqueo Dopaminrgico caracterstico de la va Nigroestriada (que en
condiciones normales controla los movimientos) da lugar a Trastornos Motores
que aparecen en la Enfermedad de Prkinson (cara inexpresiva, prdida del
braceo durante la marcha, enlentecimiento de los movimientos, rigidez, temblor
cuando la mano se encuentra en reposo, etc.). A este tipo efectos secundarios los
llamamos Sntomas Extrapiramidales.
Los sntomas Extrapiramidales son diversos trastornos del movimiento tales como
reacciones distnicas agudas, pseudoparkinsonismo, o acatisia sufri como
resultado de tomar antagonistas de la dopamina, por lo general los frmacos
antipsicticos, que a menudo se utilizan para controlar la psicosis. Tambin puede
ser un sntoma de una enfermedad metablica.
Sndrome Extra piramidal es debido al bloqueo de los receptores de dopamina en
los ganglios basales, que conduce a sntomas similares al Parkinson tales como el
movimiento lento, rigidez y temblor.

Vas dopaminrgicas:
Va mesolmbica y sntomas positivos de la esquizofrenia;
La va mesolmbica es importante en relacin a los sntomas positivos de la
esquizofrenia.

Esta va est constituida por proyecciones del rea tegmental ventral hacia
el ncleo accumbens.
Investigaciones sugieren que este sistema juega un rol clave en la
motivacin, emociones, recompensa y sntomas positivos de la esquizofrenia.
Los antagonistas D2 reducen los sntomas positivos de la esquizofrenia.
Todos los antipsicticos tienen la capacidad de reducir la neurotransmisin
dopaminrgica.
Va mesocortical: sntomas negativos y cognitivos:
Esta va est compuesta por neuronas dopaminrgicas que se proyectan del rea
tegmental ventral a la corteza prefrontal.
La corteza prefrontal ha sido implicada en la fisiologa de:

La cognicin y funcin ejecutiva (corteza dorsolateral prefrontal)

Emociones y afectividad (corteza prefrontal ventromedial)
Entonces, la hipofuncin de la va mesocortical podra estar relacionada a los
sntomas cognitivos y negativos de la esquizofrenia.

Va nigroestriada y sntomas extrapiramidales:

La va nigroestriada est vinculada a los efectos secundarios neurolgicos
causados por los antagonistas D2.
La va nigroestriada contiene alrededor del 80% de la dopamina cerebral. Este
tracto se proyecta desde los cuerpos neuronales de la parte compacta de la
sustancia negra a terminales que inervan el ncleo estriado (caudado y putamen)
Esta va est involucrada en la planificacin motora, modulando el movimiento
planeado.
El antagonismo D2 produce sntomas extrapiramidales.
Va tuberoinfundibular y liberacin de prolactina:
Las proyecciones dopaminrgicas en la va tuberoinfundibular influyen en la
liberacin de prolactina.
En relacin a las consideraciones anatmicas, este tracto est compuesto por
proyecciones dopaminrgicas desde el hipotlamo a la zona infundibular.
La dopamina se libera hacia la circulacin portal conectando la eminencia media
con la adenohipfisis. Esto es bastante importante, el rol de la liberacin de
dopamina en la va tuberoinfundibular es el de inhibir tnicamente la liberacin de
prolactina. La consecuencia ms importante es que el bloqueo de receptores D2
por frmacos como los antipsicticos aumenta los niveles de prolactina.
Tambin se ha encontrado prdida de las terminaciones nerviosas que producen
el neurotransmisor norepinefrina que est estrechamente relacionado con el
sistema nervioso simptico, la parte del sistema nervioso que controla muchas
funciones automticas del cuerpo, como el pulso y la presin arterial. La prdida
de norepinefrina puede ayudar a explicar varias de las alteraciones motoras de la
enfermedad de Parkinson, inclusive la fatiga y anormalidades con la regulacin de
la presin arterial.
Neurotransmisores
Acetilcolina:
Es un neurotransmisor que forma parte de una sinapsis activadora en los
organismos vertebrados, desde las clulas nerviosas hasta los msculos
causando su contraccin. Se puede contrarrestar su efecto naturalmente con una
enzima llamada acetilcolinesterasa.
Frmacos que anulan su efecto: anticolinrgico, inhibe la produccin de la
acetilcolina. Los anticolinrgicos pueden reducir la rigidez y el temblor propios de
los enfermos de Parkinson y pueden mejorar el tono muscular de la vejiga en el
tratamiento de la incontinencia urinaria. Su utilidad para mitigar o prevenir
espasmos est limitada por sus efectos secundarios, como sequedad de la boca,
perturbaciones de la visin y retencin de la orina.

Enfermedades de las que se cree que es responsable: La predisposicin gentica

a la depresin puede estar ligada a una sensibilidad anormal ante un
neurotransmisor, la acetilcolina, en el cerebro. Los receptores de esta sustancia se
han encontrado en mayor nmero en la piel, por ejemplo, de quienes sufren
depresiones. Tambin se cree que es responsable junto con la dopamina de
la narcolepsia cuando se encuentra en grandes cantidades. Al encontrarse
ntimamente relacionado con la memoria se le atribuye ser el causante
del Alzheimer ya que los enfermos de sta enfermedad presentan niveles muy
bajos de este neurotransmisor. Una enfermedad llamada Miastenia gravis se
produce por la destruccin de este neurotransmisor, si esto ocurre el paciente ira
perdiendo el control sobre todos los msculos de su cuerpo.
Se cree que las tres vas: serotoninrgica, noradrenrgica y colinrgica al estar en
equilibrio mantengan estable la temperatura corporal, la dieta y quiz el sueo.
Norepinefrina o noradrenalina: Es el neurotransmisor de la mayora de las fibras
nerviosas simpticas postganglionares y el precursor de la adrenalina, con potente
efecto vasopresor y estimulador de la contractilidad cardiaca. Se puede medir su
nivel en sangre para detectar enfermedades. Sus funciones, que podran ser
clasificadas segn cuales de sus subtipos la realizan, son la relajacin intestinal, la
vasoconstriccin, la dilatacin de las pupilas, el aumento de la frecuencia y
contractilidad cardiacas, la vasodilatacin, la broncodilatacin y la lipolisis. Aunque
su funcin ms importante es la regulacin de la presin sangunea y de la
transmisin de impulsos nerviosos en algunas partes del encfalo.
Causas que hacen que aumente el nmero: Los alimentos ricos en hidratos de
carbono disparan la liberacin de serotonina, la que a su vez suprime el deseo de
ingerir hidratos de carbono. Es posible que este tipo de mecanismo se haya
desarrollado para evitar que las personas se saturen de hidratos de carbono en
lugar de procurarse protenas, que son ms difciles de encontrar. Hasta hace
poco tiempo haba bastante ms disponibilidad de hidratos de carbono que de
protena. Se cree que la serotonina colabora en complejas relaciones con la
insulina y varios aminocidos, en especial el triptfano, que participan en
la regulacin del apetito para diversos tipos de alimentos. En esta misma rea de
investigacin, los expertos en nutricin estn intentando descifrar la relacin
entre diabetes y obesidad y el papel que desempean los dulces en las personas
afectadas por ellas.
Dopamina:
Es esencial para el funcionamiento del sistema nervioso central. Durante la
transmisin nerviosa, la dopamina pasa de una neurona a otra y desempea un
papel clave en el funcionamiento cerebral y la conducta humana. La dopamina se
forma a partir de un precursor llamado dopa, que se sintetiza en el hgado a partir
del aminocido tirosina. El sistema circulatorio transporta la dopa a las neuronas
cerebrales, donde tiene lugar la transformacin en dopamina.
Funciones: Participa en la regulacin de diversas funciones que van desde
el control del movimiento hasta el desarrollo de las conductas de base emocional
(sentido del olfato, motivacin sistema msculo esqueltico).

Enfermedades relacionadas: La narcolepsia es una enfermedad caracterizada por

episodios breves y recurrentes de sueo profundo y sbito y se asocia con
concentraciones
anormalmente elevadas
de
dopamina y
un
segundo
neurotransmisor llamado acetilcolina. La corea de Huntington es una enfermedad
hereditaria mortal debida a la destruccin progresiva de las neuronas de la base
del cerebro; tambin est vinculada con un exceso de dopamina.
La enfermedad de Parkinson, como demostr Arvid Carlsson, se debe a un dficit
de dopamina en ciertas reas del cerebro. Adems de temblores en las
extremidades, los pacientes de Parkinson sufren rigidez muscular que dificulta la
marcha, la escritura y el habla. La enfermedad es consecuencia de la
degeneracin y muerte de neuronas, lo que determina una baja concentracin de
dopamina. Los sntomas de la enfermedad de Parkinson se alivian con un
medicamento llamado levodopa o L-dopa, que estimula el aumento de la
produccin de dopamina en las neuronas supervivientes.
La esquizofrenia es una enfermedad psiquitrica caracterizada por la prdida de
contacto con la realidad y por alteraciones considerables de la personalidad. El
esquizofrnico presenta concentraciones normales de dopamina en el cerebro,
pero es muy sensible a este neurotransmisor, por lo que dichas concentraciones
normales activan comportamientos anmalos. Se ha observado que
los medicamentos que bloquean la accin de la dopamina, como la torazina,
reducen los sntomas de la esquizofrenia.
Drogas: La investigacin indica que los adictos al alcohol y otras drogas, como
la cocana y la nicotina, tienen menos dopamina de lo normal. Al parecer, estas
drogas incrementan la concentracin de dopamina, y de este modo producen
la sensacin agradable que acompaa a su consumo. Ya que si no les es
suministrada la droga en cuestin no sern capaces de sentir placer tan
fcilmente.
Se ven afectadas por: los radicales libres, de hecho esto ha abierto una va de
investigacin para el Parkinson.
Frmacos que la sustituyen: La bromocriptina, frmaco que imita las acciones que
la sustancia dopamina, un neurotransmisor, realiza de manera natural. Acta sobre
la hipfisis para inhibir la liberacin de prolactina, la hormona que regula la
lactancia, y por tanto reduce o suprime la produccin de leche. Tambin se utiliza
en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
ESTRS OXIDATIVO

Glutatin
El glutatin (GSH) es un tripptido que contiene un enlace peptdico inusual entre
el grupo amino de la cistena y el grupo carboxilo de la cadena lateral de
glutamato. Es un antioxidante, y protege a las clulas de toxinas tales como los
radicales
libres.

Los grupos tiol se mantienen en un estado de reduccin a una concentracin de

aproximadamente 5 mm en las clulas animales. El glutatin reduce a cistenas
cualquier enlace disulfuro formado dentro de las protenas citoplasmticas,
actuando
como
un
donante
de
electrones.
El glutatin se encuentra casi exclusivamente en su forma reducida, ya que
la enzima que lo revierte a partir de su forma oxidada (GSSG), la glutatin
reductasa, es constitutivamente activa e inducible bajo estrs oxidativo. De hecho,
la proporcin de glutatin reducido respecto a la de glutatin oxidado dentro de las
clulas se utiliza a menudo cientficamente como una medida de toxicidad celular.
Su frmula qumica es C10H17N3O6S, su masa molar es de 307,3 g/mol, su
temperatura de fusin es 185-195C y su potencial redox 0,24 V.
BIOSNTESIS DEL GLUTATIN
El glutatin no es un nutriente esencial, ya que puede ser sintetizado a partir de
los aminocidos L-cistena, L-glutamato y glicina. Se sintetiza en dos pasos
dependientes
de ATP (adenosn
trifosfato):
*En primer lugar, se sintetiza gamma-glutamilcistena a partir de L-glutamato y
cistena, mediante la enzima gamma-glutamilcistena sintetasa (glutamato cistena
ligasa, GCL). Esta reaccin es el paso limitante en la sntesis del glutatin.
* En segundo lugar, la glicina se aade al terminal C de la gamma-glutamilcistena
mediante
la
enzima
glutatin
sintetasa.
La glutamato cistena ligasa (GCL) es una enzima heterodimrica compuesta por
una subunidad catalizadora (GCLC) y otra moduladora (GCLM). La GCLC lleva a
cabo toda la actividad enzimtica, mientras que la GCLM aumenta la eficiencia
cataltica de la GCLC. Los ratones que carecen de GCLC (es decir, de la sntesis
de novo de glutatin) mueren antes de nacer. Los ratones que carecen de GCLM
no muestran ningn fenotipo exterior, sino una marcada disminucin de GSH y
una
mayor
sensibilidad
a
los
txicos.
Aunque todas las clulas en el cuerpo humano son capaces de sintetizar glutatin,
su sntesis en el hgado ha demostrado ser esencial. Tras el nacimiento, los
ratones con prdida de GCLC slo en el hgado mueren tras un mes de vida.
La ruta biosinttica del glutatin se encuentra en algunas bacterias, como las
cianobacterias y las proteobacterias, pero falta en muchas otras bacterias. La
mayora de los eucariotas sintetizan glutatin, incluidos los seres humanos,
aunque algunos no lo hacen, como las leguminosas, entamoebas y giardias. Las
nicas arqueas que sintetizan glutatin son las halobacterias.

Sin embargo, la patognesis de esta prdida aun no es bien comprendida. Uno de

los cambios bioqumicos vistos en Parkinson es la reduccin dramtica de los
niveles de glutatin, un antioxidante clave. Evidencia nueva sugiere que la cada
de glutatin juega un papel sumamente importante en la patognesis del
Parkinson.
El glutatin es sumamente abundante en las clulas. Este protege a las clulas
contra toxinas endgenas y exgenas, incluyendo radicales libres de oxgeno y
nitrgeno.
Cuando el estado de oxidacin de una clula es alterado, un aumento en el uso de
glutatin ocurre, requiriendo un incremento en la sntesis del glutatin en el
cuerpo, que no sera posible si no se entregan los elementos indicados para su
produccin a nivel celular.
La cada de glutatin vista en Parkinson puede resultar de un decremento en la
sntesis de glutatin bajo condiciones de estresa oxidativo.
Se ha vuelto claro que la cada de niveles de glutatin est ligada a un gran
nmero de procesos celulares que pueden llevar al Parkinson. Estos
descubrimientos con el hecho de que la cada ocurre en etapas tempranas de
Parkinson sugieren que esta cada puede ser un factor determinante en la
neurodegeneracion dopaminergica y que el reestablecer los niveles de glutatin
puede ser una opcin para el tratamiento de pacientes con Parkinson.
La administracin de precursores puede ser un tratamiento mucho ms efectivo
que las intravenosas de glutatin, debido a que el glutatin no puede penetrar la
membrana de neuronas. Una de las formas ms efectivas de elevar los niveles de
glutatin es a travs de la protena de suero de leche no desnaturalizada llamada
Immunocal, que entrega al organismo importantes aminocidos para la sntesis de
glutatin al interior de las neuronas. Esto ha demostrado proteger de la
neurodegeneracion a clulas cerebrales.
Aunque la causa original de la cada de glutatin y el exceso de estrs oxidativo
en Parkinson an se desconoce la importancia del glutatin en el mantenimiento
de un equilibrio oxidativo en Parkinson debe tomarse en cuenta, este conocimiento
provee un enfoque teraputico innovador en Parkinson. Los recientes avances en
el entendimiento del papel de glutatin en Parkinson pueden proveer un potencial
enorme para nuevos tratamientos de esta enfermedad, y requerir de nuevos
estudios en este tema.
Las mitocondrias pueden jugar un papel en el desarrollo de la enfermedad. Las
mitocondrias son los componentes productores de energa de la clula y son
fuentes principales de radicales libres, las molculas que daan las membranas,
las protenas, el ADN y otras partes de la clula. Este dao a menudo se conoce
como estrs oxidativo. Se han detectado cambios relacionados con el estrs
oxidativo, incluido el dao de radicales libres al ADN, las protenas y las grasas en
los cerebros de pacientes con enfermedad de Parkinson.
Otra investigacin sugiere que el sistema de eliminacin celular de protenas
puede fallar en las personas con Parkinson, haciendo que las protenas se
acumulen en niveles perjudiciales y que desencadenen la muerte celular. Estudios
adicionales han encontrado indicios de que agregados de protenas que se
desarrollan dentro de las clulas cerebrales de personas con la enfermedad

pueden contribuir a la muerte neuronal, y que la inflamacin o la sobre

estimulacin de las clulas (debido a toxinas u otros factores) pueden jugar un
papel en la enfermedad. Sin embargo, el papel preciso de los depsitos de
protenas sigue siendo desconocido. Algunos investigadores hasta especulan que
la acumulacin de protenas es parte de un intento fallido de proteger a la clula.
Aunque la disfuncin mitocondrial, el estrs oxidativo, la inflamacin y muchos
otros procesos celulares puedan contribuir a la enfermedad de Parkinson, an no
se ha determinado la causa real de la muerte celular de la dopamina.

BIBLIOGRAFIA
1) http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000755.htm
2) http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/esp_imagepages/19515.ht
m
3) http://es.slideshare.net/Euler/dopamina-y-parkinson
4) http://www.geosalud.com/neurologia/parkinson.html
5) http://ivanlerma.com/tag/vias-dopaminergicas/
6) http://institutodepsicofarmacologia.com/antipsicoticos/vias-dopaminergicasy-antipsicoticos
7) http://html.rincondelvago.com/neurotransmisores_1.html
8) http://www.coenzima.com/glutatin
9) http://blog.saludycalidad.com/estres-oxidativo-por-caida-del-glutation-enparkinson
10)http://espanol.ninds.nih.gov/trastornos/parkinson_disease_spanish.htm