4 El SAR y QSAR enfoques para el diseo de

frmacos
4.1 Estructura- relaciones de actividad.
Los
compuestos
con
estructuras
similares
a
una
medicina
farmacolgicamente activa son a menudo biolgicamente activos. Esta
actividad puede ser similar a l del compuesto original, pero diferente en la
potencia y efectos secundarios no deseados o completamente diferente a
esto expuesto por el compuesto original. Estas actividades estructuralmente
relacionadas son relaciones de actividad de estructura comnmente
llamadas (SARS). Un estudio de las relaciones de actividad de estructura de
un compuesto de plomo y sus anlogos puede ser usado determinar las
partes de la estructura del compuesto de plomo que son responsables tanto
de su actividad beneficiosa biolgica, es decir su pharmacophore, como de
tambin sus efectos secundarios no deseados. Esta informacin puede ser
usada desarrollar una nueva medicina que ha aumentado la actividad, una
actividad diferente de una medicina existente y efectos secundarios menos
no deseados.
La estructura - las relaciones de actividad por lo general son determinadas
por haciendo al menor se cambia a la estructura de un plomo para producir
anlogos (mirar la seccin 2.3) y la evaluacin del afectar estos cambios
estructurales tiene sobre la actividad biolgica. La investigacin de
numerosos compuestos de plomo y sus anlogos ha hecho posible de hacer
algunas amplias generalizaciones sobre los efectos biolgicos de los tipos
especficos de cambio estructural. Estos cambios convenientemente pueden
ser clasificados como el cambio:
1. el tamao y la forma del esqueleto de carbn (mirar la seccin 4.2),
2. la naturaleza y el grado de substitucin (mirar la seccin 4.3), y
3. el estereoqumica del plomo (mirar la seccin 3.2).
L SAR Y QSAR SE ACERCA PARA DROGA DISEO

La figura 4.1 los Ejemplos de la variacin de respuesta tuerce con el

aumento de los nmeros de grupos de metileno insertados. (a) un estudio
por Dohme. sobre la variacin de actividad antibacteriana de resorcinols 4alkyl substituido. (b) Inhibicin de AS por anlogos enalaprilat (Thorsett).
Las figuras entre parntesis son los valores de IC50 para aquel anlogo.
La seleccin de los cambios requeridos para producir los anlogos de un
plomo particular es hecha por considerando las actividades de compuestos
con estructuras similares y tambin la qumica posible y la bioqumica del
anlogo intencionado. Se cree que los cambios estructurales que causan
anlogos con el carcter de lpido aumentado pueden exponer la una o la
otra actividad aumentada debido a la mejor penetracin de la membrana (la
Figura 4.1 (a); n 3-6) o actividad reducida debido a una reduccin de su
solubilidad de agua (la Figura 4.1 (b)). Sin embargo, independemente del
cambio, su efecto sobre la solubilidad de agua, el transporte por
membranas, la encuadernacin de receptor, y el metabolismo y otras
propiedades pharmacokinetic del anlogo deberan ser considerados como
lejos tal cual posible antes del emprender que podra ser una sntesis cara.
Adems, cambiando la estructura del compuesto de plomo podra causar un
anlogo que es demasiado grande para encajar su sitio intencionado
objetivo. El ordenador ayud al modelismo molecular (mirar el Captulo 5)
puede aliviar este problema, con tal de que saben la estructura del objetivo
o puede ser simulado con algn grado de exactitud. Sin embargo, es
acentuado que aunque sea posible predecir el efecto de cambios
estructurales habr numerosas excepciones a las predicciones, y entonces
todos los anlogos deben ser sintetizados y probados.

4. 2 tamao que se Cambia y forma

Las formas y los tamaos de molculas pueden ser modificados de
muchas maneras, como el cambio del nmero de grupos de metileno
en cadenas y toques, aumento o disminucin del grado de
instauracin e introduccin o quitar un sistema de toque (la Mesa
4.1). Estos tipos de cambio estructural por lo general causan anlogos
que exponen potencia diferente o un tipo diferente de actividad al
plomo.

4. 3 Introduccin de nuevo sustituyentes

Nuevo substituents puede u ocupar una posicin antes insubstituida en el
compuesto de plomo (mirar la seccin 4.3.1) o sustituya una existencia
substituent (mirar la seccin 4.3.2). Cada nuevo substituent impartir su
propio producto qumico caracterstico, pharmacokinetic y propiedades
pharmacodynamic al anlogo. Durante los aos, mucha informacin ha sido
recogida sobre los cambios causados a estas propiedades de un compuesto
de plomo cuando nuevo substituent es incorporado en su estructura. Por
consiguiente, es posible generalizar sobre algunos cambios causados por la
introduccin de un grupo particular en una estructura (mirar la Mesa 4.2).
Sin embargo, la opcin de substituent en ltima instancia depender de las

propiedades que el equipo de desarrollo decide realzar en una tentativa de

encontrar sus objetivos. Adems, debera ser realizado que los resultados
prcticos de un cambio tan estructural a menudo sern diferentes de las
predicciones tericas. 4.

4. 3. 1 la introduccin de un grupo en una

posicin insubstituida:
La incorporacin de cualquier grupo siempre causar anlogos con un
tamao diferente y formar al compuesto de plomo. Adems, esto
puede introducir un centro quiral, que causar la formacin de
estereoismeros, que pueden o no poder tener actividades diferentes
farmacolgicas (la Mesa 2.1). O bien, esto puede imponer
restricciones de conformacin contra algunas obligaciones en el
anlogo (la Figura4.2).
La introduccin de un nuevo grupo puede causar una tarifa
aumentada de metabolismo, una reduccin de la tarifa de
metabolismo o una ruta alternativa para el metabolismo (mirar el
Captulo 9). Estos cambios tambin podran cambiar la duracin de
accin y la naturaleza de cualquier efecto secundario. Por ejemplo,
mono - y la diortho-metilacin en lo que concierne al grupo fenlico
hydroxy de paracetamol produce anlogos
Tabla 4.1 Ejemplos de los caminos de los cuales el tamao y la forma
de los esqueletos de carbn de compuestos de plomo pueden ser
cambiados para producir nuevos anlogos.

Tabla 4.2 Ejemplos de algunos grupos comnmente usaba como

nuevo substituents en la produccin de anlogos

Daos de la figura 4.2 et al. sugiera que la falta de actividad

de antihistamnico en el anlogo de ortho-metilo de
diphenyhydramine sea debido al grupo de ortho-metilo que
restringe la rotacin sobre la obligacin de C-O. Se cree que
esto impide a la molcula adoptar la conformacin necesaria
para la actividad de antihistamnico redujo hepatotoxicity. Se
cree que esta reduccin es debido a los grupos de metilo que

La posicin de substitucin es crtica. En una posicin el nuevo

grupo conducir a un realce de actividad, mientras en otra
posicin esto causar una reduccin de actividad. Por ejemplo,
el antihypertensive clonidine con su o, o '-dichloro la
substitucin es ms potente que su m, p-dichloro el anlogo (la

4. 3. 2 la introduccin de un grupo por substituyendo

un grupo existente
Los anlogos formados por substituyendo un grupo existente por un nuevo
grupo pueden exponer estereoqumica general y cambios metablicos
perfilados en la seccin 4.3.1. La opcin de grupo depender de los
objetivos del equipo de diseo. A menudo es hecho usando el concepto de
isosteres. Isosteres son los grupos que exponen algunas semejanzas

La figura 4.3 Clonidine y su m, p-dichloro anlogo. Se cree que los

grupos voluminosos chloro imponen una restriccin de conformacin
contra clonidine, que probablemente representa su actividad mayor

Tabla 4.3 Ejemplos de isosteres. Cada fila horizontal representa un grupo

de las estructuras que son isosteric. Isosteres clsico al principio fue
definido por Erlenmeyer como tomos, iones y molculas con las cscaras
idnticas de electrones. Bioisosteres son grupos con estructuras similares
que por lo general exponen actividades similares biolgicas

En sus propiedades qumicas y/o fsicas (Mesa 4.3). Por consiguiente, ellos
pueden exponer pharmacokinetic similar y propiedades pharmacodynamic.
En otras palabras, el reemplazo de un substituent por su isostere con mayor
probabilidad causa la formacin de un anlogo con el mismo tipo de
actividad que el plomo que el totalmente la seleccin hecha al azar de una
alternativa substituent. Sin embargo, la suerte todava juega una parte, y un
anlogo isosteric puede tener un tipo totalmente diferente de actividad de
su plomo (mirar la seccin 2.3 y la Figura 4.4). Un nmero grande de
medicinas ha sido descubierto por isosterico intercambia (la Figura 4.4).

La figura 4.4 los Ejemplos de medicinas descubiertas por

reemplazo isosterico

4. 4 relaciones de actividad de estructura

Cuantitativas (QSARS)
QSAR es una tentativa de quitar el elemento de suerte del diseo de
medicina por estableciendo una relacin matemtica en forma de una
ecuacin entre la actividad biolgica y parmetros mensurables
fisicoqumicos. Estos parmetros son usados para representar
propiedades como lipophilicity, forma y la distribucin de electrones,
que, como se cree, tiene una influencia principal sobre la actividad de
la medicina. Ellos normalmente son definidos de modo que ellos sean
en forma de nmeros, que son sacados de los datos prcticos que,
como se piensa, son relacionados con la propiedad que el parmetro
representa. Esto lo hace posible a medir o calcular estos parmetros
para un grupo de compuestos y relacionar sus valores con la actividad
biolgica de estos compuestos mediante ecuaciones matemticas
que usan mtodos estadsticos como el anlisis de regresin (mirar el
Apndice 6). Estas ecuaciones pueden ser usadas por el qumico
medicinal hacer una opcin ms informada en cuanto a cuales
anlogos prepararse. Por ejemplo, es a menudo posible usar datos
estadsticos de otros compuestos para calcular el valor terico de un
parmetro especfico para un compuesto an insintetizado.
Substituyendo este valor en la ecuacin apropiada que relaciona la
actividad a aquel parmetro, es posible calcular la actividad terica
de este compuesto desconocido. O bien, la ecuacin podra ser usada
determinar el valor 'x' del parmetro 'y' que dara la actividad ptima.
Por consiguiente, slo los anlogos que tienen los valores de y en la
regin de necesidad de x ser sintetizado. Las propiedades principales
de una medicina que aparecen influir en su actividad son su,
lipophilicity, los efectos electrnicos dentro de la molcula y el
tamao y la forma de la molcula (efectos estricos). Lipophilicity es
una medida de la solubilidad de una medicina en membranas de
lpido. Esto es por lo general un factor importante en la determinacin
como fcilmente una medicina pasa por membranas de lpido (mirar
el Apndice 5). Los efectos electrnicos de los grupos dentro de la
molcula afectarn su distribucin de electrones, que a su turno tiene
tener que ver directo como fcilmente y permanentemente la
molcula ata a su molcula objetivo (mirar el Captulo 7). El tamao

de medicina y la forma determinarn si la molcula de medicina es

capaz de conseguir enought cercano a su sitio objetivo para atar a
aquel sitio. Los parmetros comnmente suelen representar estas
propiedades son coeficientes de particin para lipohilicity (mirar la
seccin 4.4.1), Hammett la s constants para efectos electrnicos
(mirar la seccin 4.4.2) y constants TaftMs estrico para efectos
estricos (mirar la seccin 4.4.3). Por consiguiente, este texto en gran
parte ser restringido a una discusin del empleo de estos constants.
Sin embargo, otros parmetros mencionados en esto y otros textos
normalmente son usados en una manera similar.
RELACIONES DE ACTIVIDAD DE ESTRUCTURA CUANTITATIVAS (QSARS)

QSAR ecuaciones sacadas toman la forma general:

actividad biolgica funcin {parmetro (s)}
en el cual la actividad normalmente es expresada como el tronco [1 / (el
trmino de concentracin)], por lo general C, la concentracin mnima
requerida para causar una respuesta definida biolgica. Donde hay una
correlacin pobre entre los valores de un parmetro especfico y la actividad
de la medicina, otros parmetros deben jugar una parte ms importante en
la accin de la medicina, y entonces ellos tambin deben ser incorporados
en la ecuacin QSAR.
QSAR estudios normalmente son realizados sobre los grupos de compuestos
relacionados.
Sin
embargo,
QSAR
estudios
sobre
los
juegos
estructuralmente diversos de compuestos se hacen ms comn. En ambos
casos es importante considerar una tan amplia gama de parmetros como
posible.

4. 4. 1 lipofilicidad:
Dos parmetros se utilizan comnmente para representar lipofilia, a
saber, la coeficiente de reparto (P) y la constante de sustituyente
lipofilia (p). El ex parmetro se refiere a toda la molcula, mientras
que el ltimo est relacionado con grupos sustituyentes.
Eficientes de particin (P)
A droga tiene que pasar a travs de un nmero de membranas
biolgicas con el fin de alcanzar su sitio de accin. En consecuencia,
los coeficientes de particin del sistema a medio / acuosa orgnicos
se los parmetros obvios para utilizar como una medida de la
facilidad de movimiento del frmaco a travs de estas membranas. La

precisin de la correlacin de drogas actividad con coeficientes de

particin depender del sistema de disolvente usado como un modelo
para la membrana. Una variedad de disolventes orgnicos, tales
como n - octanol , cloroformo y aceite de oliva , se utilizan para
representar la membrana ( medio orgnico ) , mientras tanto agua
pura y soluciones tamponadas se usan para el medio acuoso .El
sistema de n - octanol-agua se elige con frecuencia , ya que parece
ser un buen imitar de la polaridad de lpidos y tiene una extensa base
de datos. Sin embargo, ms precisa los resultados pueden ser
obtenidos si la fase orgnica se empareja con el rea de la diversidad
biolgica actividad que est siendo estudiado. Por ejemplo , n-octanol
generalmente da el ms consistente los resultados para los frmacos
de absorcin en el tracto GI mientras que disolventes menos polares,
tales como aceite de oliva con frecuencia dan correlaciones ms
consistentes para las drogas que cruzan la barrera sangre- cerebro
barrera . Los disolventes ms polares, tales como cloroformo dan
valores ms consistentes para absorcin bucal (tejidos blandos de la
boca).

La naturaleza de la relacin entre la actividad del frmaco P y depende de la

gama de valores de P para obtener los compuestos utilizados. Si este
intervalo es pequeo los resultados se pueden expresar como una ecuacin
de la lnea recta que tiene la forma general:
Log (1=C) k1 log P K2
Donde k1 y k2 son constantes. Esta ecuacin indica una relacin lineal entre
la actividad de la droga y de su coeficiente de particin. Ms de rangos ms
grandes de los valores de p de la grfica de log 1 / C frente al log P a
menudo tiene una forma parablica (Figura 4.5), con un valor mximo (log
P0). La existencia de este mximo valor implica que existe un equilibrio
ptimo entre acuosa y lipdica solubilidad para la actividad biolgica
mxima. A continuacin P0 la droga se muestran reacios para entrar en la
membrana, mientras que por encima de P0 la droga se muestra reacia a
abandonar la membrana. Iniciar P0 representa el coeficiente de reparto
ptimo para biolgica actividad. Esto significa que los anlogos con
coeficientes de particin cerca de este ptimo valor es probable que sean la
mayor investigacin ms activos y valor. Hansch et al. Mostr que muchas
de estas relaciones parablicas podran representarse razonablemente con
precisin por ecuaciones de la forma:
log (1=C ) _k1( log P)2 k2 logP k3
donde k1, k2 y k3 son constantes que se determinan normalmente
mediante regresin
anlisis.

Una parcela parablica para log (1 / C)

frente al log P

Constantes de sustituyentes lipoflicos (p) constantes de sustituyentes

lipoflicos son tambin conocidos como sustituyente hidrfobo constantes.
Representan la contribucin que un grupo hace que la particin coeficiente
y se definieron por Hansch y compaeros de trabajo por la ecuacin:
p log PRH _ log PRX
donde PRH y PRX son los coeficientes de particin del compuesto estndar y
su derivado monosustituido, respectivamente. Sin embargo, cuando varios
sustituyentes estn presentes, el valor de p para el compuesto es la suma
de los valores de p de cada uno de los sustituyentes separados.
El valor de p para un sustituyente especfico variar con el entorno
estructural del sustituyente ( Tabla 4.4 ) . Por consiguiente, los valores
medios o los los valores pertinentes para el tipo de estructura que se est
investigado se pueden usar en la determinacin de las relaciones de
actividad . Tambin depende del sistema disolvente utilizado para
determinar los coeficientes de particin. Los valores de p dependern
tambin el sistema disolvente utilizado para determinar los coeficientes de
particin utilizados en su clculo. La mayora de los valores se determinaron
utilizando el sistema n-octanol/agua. Un valor de p positiva indica que un
sustituyente tiene un mayor lipofilia de hidrgeno y as probablemente
aumentar la concentracin del compuesto en la capa de n - octanol y , por
deduccin, su concentracin en el lpido materiales de los sistemas
biolgicos . Por el contrario, un valor de p negativo indica que la
sustituyente tiene un carcter lipfilo menor que el hidrgeno y por lo que
probablemente aumenta la concentracin del compuesto en el medio
acuoso de los sistemas biolgicos. Adems, las relaciones biolgicas
actividad -p que tienen alta regresin constantes (Anexo 6 ) y bajas
desviaciones estndar demuestran que el sustituyentes son importantes en
la determinacin del carcter lipfilo de la droga.

Constantes lipfilos, se utilizan con frecuencia cuando se trata de una serie

de anlogos en el que slo los sustituyentes son diferentes. Este uso se
basa en la suposicin de que el efecto lipfilo de la parte sin cambios de la
estructura es similar para cada uno de los anlogos.

4. 4. 2 Efectos electrnicos:
La distribucin de los electrones en una molcula de frmaco tiene una
influencia considerable
en la distribucin y la actividad de un frmaco. En general, no polares y
polares drogas en su forma no ionizada se transportan ms fcilmente a
travs de las membranas que los frmacos polares y las drogas en sus
formas ionizadas. Adems, una vez que el frmaco alcanza su sitio diana de
la distribucin de los electrones en su estructura se controlar el tipo de
enlace que forma con ese objetivo, que a su vez afecta a su actividad
biolgica. El primer intento de cuantificar la electrnica afecta de grupos
sobre las propiedades fisicoqumicas de los compuestos fue realizada por
Hammett (ca. 1940).

4. 4. 2. 1 La constante de Hammett (s):

La distribucin de los electrones dentro de una molcula depende de la
naturaleza de la de retirada de electrones y la donacin de grupos que se
encuentran en esa estructura. Hammett utilizado este concepto para el
clculo de lo que ahora se conoce como constantes de Hammett (SX) para
una variedad de cidos benzoicos monosustituidos (ecuacin (4.5)). Us
estos constantes para calcular el equilibrio y constantes de velocidad de las
reacciones qumicas. Sin embargo, ahora se utilizan como parmetros
electrnicos en las relaciones QSAR.
Constantes de Hammett (sX) se definen como: