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Alberto Lazarowski
Indice
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Resumen
Introduccin
Metabolismo del hierro en el hombre
El hierro de los alimentos
Hierro hemnico y no hemnico
Mecanismos de absorcin intestinal de hierro
Mecanismos regulatorios de la absorcin
Absorcin intestinal de hierro en la enfermedad inflamatoria intestinal
Transporte y almacenamiento
Requerimientos fisiolgicos
Hierro de depsito
Ferritinas: regulacin de la sntesis
1. Resumen
No haremos aqu una acabada revisin de los trastornos por sobrecarga de Fe, pero s repasaremos los
procesos de absorcin, distribucin y utilizacin del Fe
para la sntesis de hemoglobina (Hb), como as tambin de los mecanismos regulatorios que gobiernan la
produccin de las diferentes protenas responsables de
estos equilibrios que aseguran su adquisicin y utilizacin. As es como evita el desarrollo de la anemia por
deficiencia de Fe (de tipo nutricional), la cual resulta la
enfermedad ms prevalente en el mundo.
2. Introduccin
Todas las clulas del organismo contienen Fe en diferentes formas moleculares. Desde la primera etapa
del desarrollo de la vida sobre la Tierra, el Fe fue un
componente esencial para la misma y los organismos
ms primitivos lo utilizaban como parte de su sistema
de generacin de energa. As, la incorporacin de las
distintas sales de hierro existentes en el medio ambiente se daba a partir de compuestos reducidos (ferrosos)
con fcil capacidad de asimilacin por las biomembranas y sistemas de difusin.
Con el advenimiento del oxgeno en la atmsfera,
los compuestos ferrosos se convirtieron en frricos
(oxidados) y, por tal motivo, adquirieron un potencial
fuertemente txico sobre las biomembranas, obligando
a los distintos microorganismos a diferenciarse paulatinamente y a desarrollar complejos sistemas de transporte, quelacin y depsito de dicho Fe, a fin de disponer de su correcta utilizacin biolgica, principalmente
en la generacin energtica por la va aerbica (de alto
rendimiento).
Los metales como Co, Ni, Mg interfieren en la accin
regulatoria de las hemoprotenas (en su relacin con el
49
Figura 1. La continua sntesis de HIF-1 est controlada por la accin conjunta de la enzima prolina-hidroxilasa, que hidroxila
al HIF en las prolinas 402 y 564, y por el complejo VHL, que se une al HIF en dichas prolinas hidroxiladas. Este macrocomplejo es
rpidamente reconocido y degradado por el proteasoma. Durante la normoxia, y a pesar de su continua sntesis, no hay cantidades
detectables de la protena HIF-1, debido a su rpida degradacin. Sin embargo, esta continua produccin permite que la hipoxia
inhiba la accin de la Prol-HO-asa, impidiendo que el HIF-1 sea reconocido por el complejo VHL.
| Anemias Carenciales |
circulacin (~20-200 ug/l), y su concentracin expresa
la cantidad aproximada de Fe de los depsitos. 5
1ug/l de ferritina en plasma = 10 mg de Fe de reserva
Valores inferiores a 12 ug/l son indicativos de deficiencia de Fe, en tanto que valores superiores a 500 ug/l se
observan en cuadros de hemocromatosis o hemosiderosis. A pesar de ser un buen indicador de las reservas de
Fe, habitualmente la ferritina plasmtica tiene poco contenido en este elemento. La hemosiderina es un compuesto
amorfo insoluble que se encuentra principalmente en las
clulas del sistema reticuloendotelial. Su formacin se origina predominantemente a partir de la descomposicin
de la ferritina (intracelular), pero su estructura es muy
variable y contiene fsforo, nitrgeno, porfirinas y otros
pigmentos. Existe a su vez una fraccin del pool de Fe
circulante que puede unirse a compuestos de bajo peso
molecular (LMW iron), y que podra tener algn rol regulatorio en proceso de acumulacin de Fe no mediados por
las distintas ferroprotenas. Hay evidencias de fenmenos
aberrantes de depsitos de Fe en SNC, secundarios a trastornos hipxico-isqumicos, y agravados en presencia de
altas concentraciones de glucosa (Figura 3).
Figura 3 y 4.
XX Congreso Argentino | Mar del Plata | Argentina | Octubre 2011
los alimentos era absorbido como una constante, independientemente del tipo de alimento y/o compuesto de
Fe presente en l.
La utilizacin de Fe radiactivo 59 permiti establecer
diferencias significativas en la cuanta del hierro marcado incorporado por la absorcin intestinal. Este mtodo
fue aplicado con marcacin intrnseca de los alimentos,
la cual se basa en la introduccin del trazador radiactivo
a los vegetales o animales mientras crecen para luego
ingerirlos, o bien por el mtodo de mezcla extrnseca
del trazador con el alimento ya preparado. Cualquiera
sea el tipo de alimento utilizado, la absorcin de Fe
es superior en pacientes con deficiencia de Fe que en
los individuos normales. A su vez, se pudo establecer
que la cantidad de Fe absorbido era dependiente de la
presencia en esos alimentos de distintas sustancias inhibidoras o facilitadoras de dicha absorcin.
As, en los alimentos de tipo vegetal, se han identificados dos sustancias de tipo inhibidoras: los fitatos y los
polifenoles, representados principalmente por los tanatos. Tambin se ha sugerido que la fitoferritina puede
ser un factor inhibitorio. En los cereales como el maz,
arroz y trigo la absorcin es baja debido al alto contenido en fitatos (>800 mg/100g), y lo mismo sucede en las
leguminosas, como la soja. 9
Uno de los vegetales de mayor concentracin de tanatos es el t (12.000 mg/100 g) y el caf (5.000 mg/100g).
El t ha sido recomendado para disminuir el nivel de
absorcin de Fe en pacientes con anemias hemolticas
y en talasmicos con altos niveles de Fe de depsito. En
los alimentos vegetales, tambin se encuentran distintos
cidos orgnicos, que actuarn compensando a los anteriores por favorecer la absorcin del Fe.
Estos son el cido ctrico, ascrbico, mlico y oxlico. Se sabe que 10-15 mg de cido ascrbico aumentan
al doble la absorcin de 1 mg de Fe de un alimento
vegetal, y dicha absorcin ser 3 a 4 veces mayor si se
incrementa la dosis de cido ascrbico. Tambin son
favorecedoras la cistena y la histidina.
La absorcin del Fe proveniente de alimentos de origen animal es dependiente fundamentalmente de su
contenido en hierro hemnico. La absorcin del Fe de
las carnes rojas (el 56% corresponde a Fe hemnimco)
es mucho mayor que la absorcin del Fe proveniente de la carnes de pescado (con bajo contenide en Fe
hemnico). La absorcin del Fe proveniente de la leche
materna representa el doble que la correspondiente a la
leche de vaca.
5. Hierro hemnico y no hemnico
La absorcin del Fe ocurre en todo el tracto gastrointestinal, pero es mayor en el duodeno y la porcin
alta del yeyuno. El jugo gstrico facilita la absorcin
de los compuestos frricos, pero no tiene accin sobre
los compuestos ferrosos ni sobre el hierro hemnico.
La bilis contiene transferrina y, por lo tanto, favorece la
absorcin del Fe. El 90-95% del contenido de Fe de los
alimentos se encuentra en forma de Fe3+. 10
Se distinguen cuatro mecanismos de absorcin:
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plado al DMT1 y permite as que el Fe sea incorporado
al enterocito.
Estos dos sistemas de incorporacin de Fe ferroso
son de baja eficiencia comparados con la absorcin del
Fe hemnico. Sin embargo, dado que la mayora de
los alimentos no son hemnicos, este sistema aporta
el 65-75% del pool del Fe lbil (Fe 2+) incorporado al
enterocito.
c) Absorcin del Fe hemnico: los grupos hemnicos
son especficamente transportados hacia el interior del
enterocito por una protena altamente especializada en
el transporte del HEM, conocida como HCP1 (HEMcarrier protein-1). Una vez ingresado al enterocito, el
grupo HEM es degradado por la HEM-oxigenasa y el Fe
es liberado como Fe2+, para sumarse al pool de Fe lbil
antes mencionado. Se estima que este tercer sistema
de absorcin intestinal de Fe puede aportar un 20-30%
del Fe del pool de absorcin. Debemos recalcar que
estos porcentajes son relativos a una dieta estndar con
mayor proporcin de alimentos vegetales. La potencial
presencia de porfirinas excedentes de la metabolizacin
es excretada por vas del BCRP (Breast Cancer resistant Protein), y los grupos hemnicos no debidamente
degradados son exportados por el FLVR (Feline Virus
receptor), un exquisito transportador exportador de
grupos HEM, tambin presente en los progenitores eritroides. 12
d) Absorcin (directa) del Fe3+: este mecanismo resulta impensable en virtud de lo arriba expuesto. Sin
embargo, la secrecin de muscinas por parte de las
clulas intestinales permite unir al Fe3+. Esta muscina-frrica es reconocida por un receptor heterodmero
formado por la mobilferrina y la 2-integrina. As, el macrocomplejo Muscina-Fe3+-Mobilferrina-2-integrina es
internalizado dentro del enterocito, y luego secuestrado
e incorporado en una estructura conocida como paraferritina. La paraferritina, de 520kd, tiene actividad
ferrorreductasa, y convertir el Fe3+ en Fe2+. En esta situacin, el DMT1 presente en la paraferritina exportar
el Fe2+ hacia el citosol del enterocito, para sumar ese Fe
al pool de Fe lbil antes mencionado.
Los cuatro mecanismos descriptos terminan generando un pool de Fe 2+, o hierro lbil, listo para ser
transportado hacia el plasma por accin de la ferroportina. Este transporte slo ser posible si se acopla
la actividad de la hefaestina, una protena con similares
caractersticas de la ceruloplasmina, que une Cu y tiene
la capacidad de transformar el Fe 2+ en Fe 3+. En este
nuevo estado oxidado, el Fe puede ser unido (con muy
alta afinidad) por la transferrina (Figura 6).
El paso limitante es la funcin de la ferroportina, y
constituye un verdadero desfiladero que selectivamente
trasnporta el Fe desde el enterocito hacia el plasma. En
ciertos casos de limitada absorcin, el Fe es acumulado
en el propio enterocito dentro de la ferritina de dichas
53
La capacidad del organismo de mantener una produccin suficiente y permanente de eritrocitos, con su
correcta y correspondiente sntesis de Hb para el suministro de O2 a los tejidos, est sujeto a mecanismos
regulatorios complejos de tipos celulares, hormonales,
humorales, genticos, nutricionales, etc. Sin embargo,
podramos simplificar que, en condiciones normales,
dicha capacidad eritropoytica podr ser estimulada en
una relacin directa de la medida del nivel de hipoxia
tisular. Sin embargo, esta estimulacin slo ser efectiva
si contamos con el adecuado nivel de Fe de depsito,
disponible para producir la Hb necesaria. No escapa
entonces que la deficiencia de Fe es una limitante natural de este proceso. Es claro que ante la hipoxia y el
estmulo eritropoytico, no solamente se utilizar el Fe
disponible de los depsitos, sino que se incrementar
la absorcin intestinal del Fe para suplir y alimentar
el flujo de este elemento hacia la produccin de Hb.
Otro factor clave, que ejerce un rol inverso en esta regulacin, es la presencia de procesos inflamatorios, en
los cuales diferentes citoquinas parecen frenar, limitar
y hasta impedir la capacidad eritropoytica aun en presencia del estmulo hipxico. Este fenmeno no slo
impide la proliferacin eritroide, sino que tambin provoca un aumento en las reservas de Fe que, bajo las
circunstancias inflamatorias, no estar disponible para
la eritropoyesis, generando lo que denominamos una
deficiencia de Fe funcional con sobrecarga de Fe en
los depsitos. Debiramos preguntarnos quin gobierna el fiel de la balanza de este equilibrio. As, la regulacin de la absorcin intestinal de Fe regida por la
hipoxia, los niveles de Fe de depsito y la estimulacin
eritropoytica, postulada por Finch (1994), estaran tambin directamente relacionadas con la presencia o no
de procesos inflamatorios (Figura 7).
La absorcin intestinal de Fe es principalmente a expensas de la captacin y transporte de las sales ferrosas
(Fe2+) en el epitelio intestinal, mediados por el transportador de metales divalentes DMT1. Si bien ya describimos los cuatro mecanismos de absorcin, es importante
hacer notar que por suerte existe el Fe, a pesar de que
todo indica que nos cuidamos mucho de no absorberlo
por dems. Efectivamente, el transportador de metales di54
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interactuar y formar un complejo estable con la ferroportina. Dicha unin activa la endocitosis del complejo hepcidina-ferroportina en el citosol del enterocito (y
tambin del macrfago), donde ser degradado. Este
sistema se activa ante la presencia de seales que indican alta carga de depsitos de Fe. De esta forma, se
impide la liberacin del Fe a la circulacin por bloqueo de la ferroportina. El Fe acumulado dentro de la
ferritina de los enterocitos se perder por descamacin
de la mucosa intestinal. As, en condiciones normales,
se regula la absorcin intestinal, acorde a los niveles
de depsitos de Fe (Figura 8).
Este mecanismo an no resuelve la situacin planteada en procesos como las hemoglobinopatas (sndromes talasmicos), en los que hay alta carga de Fe de
depsito, anemia y aumento de la absorcin intestinal
del Fe, y en mutaciones en las protenas que regulan la
absorcin, como sucede en las hemocromatosis. 15
8. Absorcin intestinal de hierro en la enfermedad
inflamatoria intestinal
9. Transporte y almacenamiento
El nio, antes de los cuatro meses, utiliza el hierro almacenado como resultado de la drstica reduccin de la
concentracin de hemoglobina de 20 g/dl en el nacimiento
a casi la mitad (11gr/dl) en los meses siguientes. Entre los
4 meses y 1 ao, necesita absorber cerca de 1 mg diario,
cantidad que no es aportada por la alimentacin y, por lo
tanto, debe ser suplementada, al menos hasta la etapa de la
incorporacin de slidos (carnes en la dieta).
11. Hierro de depsito
Dentro de los compuestos del Fe de depsito, la fraccin soluble o movilizable del mismo es la ferritina, en
tanto que la fraccin fija o insoluble, estructurada en forma de agregados, es la hemosiderina. La mayor parte del
Fe de depsito se encuentra en forma de ferritina, pero a
medida que se incrementa el balance positivo, la proporcin de hemosiderina aumentar progresivamente. La
ferritina se caracteriza por ser una carcasa proteica que
rodea (cubre) un corazn de hierro. Y, como buena
protagonista de una novela pica (de ttulo acorde), la
ferritina romper su corazn ante la adversidad de la
sobrecarga y se desnaturalizar en los lisosomas secundarios a la forma de hemosiderina, como ltimo captulo del camino hacia el responso final, en el depsito
intracelular (RIP).
La apoferritina (sin Fe) es una estructura proteica
compuesta por 24 subunidades cilndricas de 44kDa
c/u que interactan entre s mediante secuencias de AA
altamente conservadas en la naturaleza, desde los anfibios hasta los mamferos.
Tabla 1.
Peso (kg)
Crecimiento
(mg/kg)
Prdida basal
Absorcin necesaria
Total mg/da
4-12 meses
0,65
0,21
0,86
13-24 meses
11
0,24
0,25
0,49
2-5 aos
16
0,22
0,25
0,47
6-11 aos
29
0,38
0,56
0,94
51
0,36
0,70
53
0,66
0,80
1,46
Menstruacin
55
0,77
Lactancia
55
1,82**
1,82
Menopausia
55
0,77
0,77
Hombre adulto
65
Edad
Mujer adulta
0,91
0,91
56
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La cobertura proteica encierra un compuesto polinuclear hidratado de fosfato de xido frrico, estructuralmente similar al ferrihidrato, el cual puede reclutar hasta
4500 tomos de Fe. La cavidad interna de la molcula
de ferrritina se comunica con el exterior por va de 8
canales hidroflicos que se distrubuyen tridimensionalmente (sobre tres ejes distintos) y contienen sitios de
unin del metal y jugaran un rol importante en el influjo
y eflujo del Fe en esta macromolcula. Existe tambin
un grupo de canales de tipo apolares sobre un cuarto
eje intersubunitario, pero su funcin an es desconocida
(Figura 9).19
Aunque la ferritina es muy similar en todas las especies, los preparados de ferritina de distintos tejidos
muestran caractersticas diferenciales entre s. Estas diferencias son debidas a la presencia dispar y variable
en la proporcin de las 2 subunidades de ferritina: la
isoferritina H con 178 aa, y la isoferritina L, con 174 aa.
La subunidad H predomina en las ferritinas acdicas,
presentes en: corazn, eritrocitos, linfocitos, y monocitos, en tanto que la subunidad L es preponderante en
las ferritinas bsicas, presentes en hgado y bazo. El gen
de la subunidad H se encuentra en el cromosoma 11
(11q13), mientras que el de la subunidad L, en el cromosoma 9 (9q-13-ter). Existe una familia de genes que
codifica para ambas subunidades; as, la H es codificada
por genes presentes en los cromosomas 1, 2, 3, 6, 14,
17, 20 y X, y la subunidad L en 9, 21 y X. Pero estas
secuencias parecen ser pseudogenes sin evidencias de
ningn nivel de expresin. La presencia de ferritinas
tipo H en clulas eritroides nucleadas y en msculo cardaco podra correlacionar con el alto requerimiento de
Fe de ambos tipos celulares para la sntesis del grupo
HEM. Por otra parte, el incremento del Fe de depsito
parece estar vinculado a la presencia de la subunidad L
(siempre en trminos de mayor proporcin L>H).
La incorporacin del Fe dentro de la molcula de
ferritina es un proceso que requiere la conversin del
Fe2+ a Fe3+, y esta conversin o actividad ferroxidasa
es patrimonio exclusivo de la isoferritina H. En el contexto de la proliferacin eritroide, las isoferritinas H
y L por s mismas parecen jugar un papel diferencial,
donde la isoferritina L no ejerce ninguna accin. En
tanto, la isoferritna H inhibe la proliferacin de las
UFC-E a nivel de los proeritroblastos, y la mutacin
sobre la actividad ferroxidasa de la isoferritina H anula
esa propiedad inhibitoria. 20, 21
12. Ferritinas: regulacin de la sntesis
Los requerimientos continuos de Fe para la proliferacin celular hacen que este elemento deba encontrarse
en una suerte de reposo disponible (no reactivo) y, por
lo tanto, la regulacin de la sntesis de ferritina (su forma de reserva mobilizable) juega un papel central en
el metabolismo de la clula. El principal regulador de
la sntesis de ferritina es la cantidad de Fe quelable
presente intracelularmente. Si bien una forma rpida de
sntesis est relacionada con la incrementada traslacin
de RNAm para ambas isoferritinas, tambin se ha verificado un aumento de la transcripcin de los genes
de las ferritinas H y L en distintos tipos celulares. Esta
transcripcin puede ser inducida por una gran variedad
de agentes, incluyendo TNF, TSH, T3, e insulina. As, los
cambios causados por estos agentes en distintas clulas
especializadas se relacionaran con el incremento del
subtipo de RNAm de la ferritina [RNAm (frt)] correspon57
Figura 12
Sociedad Argentina de Hematologa
| Anemias Carenciales |
unificado de seales, denominado regulacin postranscripcional del metabolsimo del Fe, es disparado por
una nica variable .
la cantidad de Fe libre intracelular
y regula simultneamente la liberacin y represin de
la sntesis de protenas con funciones opuestas, lo que
permite al organismo dar respuestas rpidas y coherentes frente a un mismo escenario, ya sea de deficiencia,
de altos requerimientos, o bien de sobrecarga de Fe.
Hoy sabemos que existen dos variantes de IRP (IRP1
e IRP-2), que comparten un 80% de similitud en la secuencia proteica y su capacidad de unin a los IRE. Sin
embargo, difieren significativamente en los mecanismos
regulatorios de sus sntesis. 23
IRP-1 es una protena muy estable y bifuncional, ya
sea como aconitasa citoplasmtica en presencia de sulfuro-Fe, o bien como IRP-1 unido a IRE en su ausencia.
En cambio, IRP-2 cuenta con un particular sistema de
regulacin, dado que contiene una secuencia de aminocidos conocida como dominio IDD (Iron Dependent Degradation Domain), sitio en el que se produce una oxidacin mediada por grupos HEM, dependiente del exceso
de Fe presente, y as se precipita la ubiquitinizacin de
IRP-2 y su degradacin por el proteasoma. 24 Los grupos hemnicos juegan importantes funciones no slo de
transporte de O2 o CO2, sino que tambin son regulatorios
del metabolismo del Fe, y la propia eritropoyesis. El receptor del virus de la leucemia felina (FLVCR), presente
en los progenitores eritroides, es a su vez un canal de
exportacin de grupos hemnicos desde el interior de
estas clulas. Si bien no se conoce la presencia de receptores hemnicos en estos tipos celulares, el bloqueo
de FLVCR por el virus correspondiente provoca un impedimento en la maduracin y proliferacin eritroide,
desencadenando un cmulo de progenitores blsticos.
Se ha especulado con una alteracin en el FLVCR como
causa de la aplasia de Diamond-Blackfan.
Figura 15. El gen del receptor FLVCR cuenta con una regin
promotora sensible al estmulo positivo de diferentes factores
de transcripcin, en tanto que la Hb y los grupos HEM libres
son fuertes represores de la sntesis del FLVCR.
Captacin y liberacin del hierro por la ferritina
entre el hgado, la mdula sea y el msculo esqueltico. En el hgado, el 95% de la ferritina se encuentra
en el hepatocito, en tanto que la hemosiderina se halla
predominantemente en las clulas de Kupffer, visible a
concentraciones de Fe superiores a 25 mg/100g. En la
MO y el bazo, el Fe de depsito est confinado a las
clulas reticuloendoteliales, y probablemente lo mismo
suceda con el Fe de los hepatocitos, que proviene de
la transferrina plasmtica, y en una proporcin muy
pequea, de los complejos Hb-Haptoglobina, Hem-Hemopexina. En cambio, el Fe de las clulas del retculo
endotelial proviene directamente de la Hb por el mecanismo de destruccin de GR.
Ferritina srica (FS) como medida del hierro de depsito
Figura 13.
dacin puede surgir la formacin de hemosiderina con aumento del secuestro de Fe (no retornable funcionalmente),
o seguir el camino de la solubilizacin para la sntesis de
productos funcionales necesarios para la celula, o la sntesis nuevamente de otra molcula de ferritina (Figura 13).
Esta ruta metablica puede entrar en un proceso de
cmulo inadecuado de Fe por fallos en la produccin
de protenas quelantes intramitocondriales, que llevan
a la formacin de grupos ionizados de sales de Fe que
terminarn daando la clula.
Pero el Fe puede tambien ser movilizado desde la ferritina sin la degradacin de la misma in vitro por el uso de
quelantes del Fe (III) o agentes reductores, como la cistena, glutacin, y el cido ascrbico. Sin embargo, el grado
de movilizacin de Fe por estos medios es muy inferior
al que sucede fisiolgicamente. De los agentes reductores
biolgicos testeados, el ms eficaz es la rivoflavina, pero
su concentracin intracelular es demasiado baja para que
tenga un efecto significativo a nivel fisiolgico.
Si bien el cido ascrbico no est relacionado directamente con la movilizacin del Fe desde la ferritina, su deficiencia dificulta seriamente dicha disponibilidad desde
las clulas del reticuloendotelio e incrementa la relacin
hemosiderina/ferritina. Esto parece estar relacionado ms
con el incremento en la degradacin de la ferritina hacia
hemosiderina por va de autofagia lisosomal, llevando a
la disminucin del pool intracelular de Fe quelable.
En otros estudios se demostr que la concentracin
del Fe intraferritina del citosol celular es directamente
proporcional a la concentracin de cido ascrbico.
Sitios de depsito
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Mujeres adultas
AIH %
Varones
adultos
320
La serotransferrina, ovotransferrina y lactotransferrina son los componentes ms importantes de esta familia de ferrotransportadores. La serotransferrina toma
el Fe de una clula dadora, lo une fuertemente y lo
transporta por el plasma hasta otra clula aceptora. El
nmero de receptores de transferrina vara con el tipo
celular y el grado de necesidades de Fe de sta. La
serotransferrina se encuentra presente en la linfa, LCR,
fluidos edematosos y el plasma. Entre un 50-60% de la
transferrina es extravascular.
La transferrina es una protena de 80 kDa y se une
61
62
Figura 20.
Figura 21.
fuertemente a 2 tomos de Fe (III), pero en forma reversible. Dicha unin est favorecida por pH ms alcalinos (fisiolgico). Tiene entre 680 a 700 aa, con un
sitio de unin al Fe sobre el N-terminal y otro sobre el
C-terminal. Dichos sitios no tendran el mismo nivel de
afinidad por el Fe (Figura 18).
El gen de la transferrina humana ha sido caracterizado y localizado en el cromosoma 3q21-q25. El Fe-Trf
circulante es entregado a los distintos tejidos por va
| Anemias Carenciales |
nuye en los casos de sndrome nefrtico, enteropatas
perdedoras de protenas, malnutricin proteica, hemlisis, trastornos inflamatorios como artritis reumatoidea, infeccin, infarto de miocardio, y tambin en las
neoplasias. El incremento de la transferrina plasmtica
se observa en el embarazo, aun cuando no hay claras
evidencias de deficiencia de Fe, y en mujeres que toman anticonceptivos orales que contienen estrgenos.
En este caso el incremento se debe a una accin directa
de los estrgenos sobre la transcripcin del RNAm de la
transferrina. La saturacin de la transferrina se encuentra en promedio en el tercio de su capacidad. Sin embargo, su distribucin no es homognea (Figura 21).
Esto quiere decir que la transferrina puede encontrarse como apotransferrina (sin Fe), trasnferrina monofrrica C y monofrrica N, segn el sitio de unin
saturado, y como difrrica, con ambos sitios ocupados.
El promedio de estas cuatro formas de transferrina da
una saturacin de alrededor del 30%. Desde el punto
de vista funcional, la capacidad de entrega del Fe de
cada una de stas vara de 0 para la apotransferrina a 8
veces en el caso de la transferrina difrrica respecto de
las monofrricas. 29, 30
Hay evidencias de que la unin del Fe a uno u otro
sitio de la transferrina dara predileccin sobre el tipo
de tejido aceptor de la misma. Sin embargo, la carga de
Fe sobre la transferrina in vivo es al azar. La entrega de
Fe ser predominantente en aquellas clulas proliferantes, en diferenciacin o en sntesis de Hb/mioglobulina.
El nmero de receptores presentes sobre la superficie
celular es el factor determinante de la mayor adquisicin sobre las clulas eritroides proliferantes.
El nmero de receptores alcanza un pico de 800.000
por clula (normoblasto intermedio) y cae a 0 en el
eritrocito maduro. La cantidad presente en la membrana
es slo una fraccin del pool total de receptor de transferrina que presenta una clula, ya que hay un circuito
de intercambio continuo entre los receptores a nivel de
membrana y los que se internalizan en la clula.
La TrfR es una glicoprotena dimrica con un nico
puente disulfuro. Cada dmero es capaz de unir una
molcula de transferrina difrrica a pH plasmtico (ver
figura). Su gen ha sido clonado, secuenciado y mapeado
sobre el cromosoma 3q21-q25. As, el gen de la transferrina y el de su receptor tienen una localizacin crommica idntica o muy cercana (ntimamente relacionadas). La internalizacin del complejo Fe-Transf-TrfR
es un mecanismo de endocitosis mediada por receptor,
que tambin tiene una accin sobre la PKC, ya que el
receptor es fosforilado a nivel de la serina-24, pero esta
fosforilacin dependiente de PCK no afecta la internalizacin del complejo.
XX Congreso Argentino | Mar del Plata | Argentina | Octubre 2011
Anemia ferropnica
La anemia ferropnica contina siendo la causa de
consulta hematolgica ms frecuente y el tipo de anemia ms comn en todo el mundo
| Anemias Carenciales |
Deficiencia de Fe intermedia
Deficiencia de Fe severa
125
100
75
TIR
(nmol/L)
50
28
25
6.4
Normales
100
10
300
1000
10000
Ferritina (ng/ml)
d) Fragilidad de uas con estras longitudinales y, en
casos ms severos, aplanamiento o coiloniquia (forma de cuchara)
e) Piel seca y descamada
f) Fragilidad y cada del cabello
h) Anorexia
i) Sndrome de PICA. Este es un cuadro muy caracterstico en casos severos. El paciente tiene necesidad
compulsiva de ingerir alimentos en forma inapropiada o de productos intiles a tal fin. Por ejemplo,
geofagia (tierra), pagofagia (hielo), piedritas, cal de
paredes, granos de caf, almidn, zanahorias, con
ms frecuencia en anemias intensas en mujeres.
Recientemente, se ha demostrado que la medicin de
los niveles plasmticos de la fraccin soluble del receptor de transferrina resulta de gran utilidad en el diagnstico diferencial de anemias por deficiencia de Fe
frente a anemias de procesos crnicos. Obsrvese que
las concentraciones de ferritina normales no resultan
discriminantes de ambos diagnsticos; por lo tanto, la
concentracin de sTfR puede ser muy til en cuadros
de anemias microcticas hipocrmicas con ferritinas
normales. Sin embargo, la ferrritina srica es uno de los
parmetros ms utilizados para ese diagnstico.
XX Congreso Argentino | Mar del Plata | Argentina | Octubre 2011
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| Anemias Carenciales |
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