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| Anemias carenciales | Coordinacin: Dra. Aurora Feli |Dr.

Alberto Lazarowski

Repasemos el metabolismo (parte I).


Hierro

Prof. Dr. Alberto Lazarowski


Profesor de Hematologa
Departamento de Bioqumica
Clnica-INFIBIOC
Facultad de Farmacia
y Bioqumica
Universidad de Buenos Aires.
Sociedad Argentina
de Hematologa
XX Congreso Argentino
Mar del Plata, Argentina
Octubre 2011

Indice
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.

Resumen
Introduccin
Metabolismo del hierro en el hombre
El hierro de los alimentos
Hierro hemnico y no hemnico
Mecanismos de absorcin intestinal de hierro
Mecanismos regulatorios de la absorcin
Absorcin intestinal de hierro en la enfermedad inflamatoria intestinal
Transporte y almacenamiento
Requerimientos fisiolgicos
Hierro de depsito
Ferritinas: regulacin de la sntesis

1. Resumen

El hierro (Fe) es un componente esencial en todos


los seres vivos. Su habilidad para convertirse en dos
estados de oxido-reduccin termodinmicamente estables, como Fe ferroso y Fe frrico bajo condiciones fisiolgicas, hacen del Fe un elemento ideal como grupo
cataltico de un sinnmero de reacciones bioqumicas
y actividades enzimticas. La incorporacin del Fe al
organismo, su biodistribucin hacia todos los tejidos
pero principalmente al sistema eritropoytico, requiere de procesos capaces de atrapar el Fe desde los
alimentos, ingresarlo mediante mecanismos complejos
de absorcin y distribuirlo en forma dirigida hacia los
distintos tipos celulares, compartimientos intracelulares
y organelas, para su adecuada utilizacin, segn las necesidades del organismo en su totalidad y cada tejido
en particular.
Dada su condicin de nutriente esencial, la carencia de Fe resulta crtica para el desarrollo de todos
los organismos vivos. Quiz por esta misma condicin
no existan sistemas eficientes de eliminacin de Fe. Es
ms, en mamferos, y excepto por el sangrado, la eliminacin fisiolgica normal del Fe del organismo es
muy limitada y dependiente de la descamacin tisular.
Este doble escenario, de acceso estrictamente dietario y
eliminacin restringida, oblig al desarrollo de sistemas
de depsito capaces de proveer de Fe ante perodos
de carencia del aporte nutricional, como as tambin
al sostenimiento de un crecimiento controlado de los
depsitos, en equilibrio con la tasa de utilizacin. Si
bien hasta aqu todo resulta ideal, esos mismos mecanismos de reserva del Fe pueden sobredimensionarse
y descontrolarse, generando situaciones de sobrecarga
con fuertes efectos txicos sobre el propio individuo,
organismo, tejido o clula que lo haya guardado.

No haremos aqu una acabada revisin de los trastornos por sobrecarga de Fe, pero s repasaremos los
procesos de absorcin, distribucin y utilizacin del Fe
para la sntesis de hemoglobina (Hb), como as tambin de los mecanismos regulatorios que gobiernan la
produccin de las diferentes protenas responsables de
estos equilibrios que aseguran su adquisicin y utilizacin. As es como evita el desarrollo de la anemia por
deficiencia de Fe (de tipo nutricional), la cual resulta la
enfermedad ms prevalente en el mundo.
2. Introduccin

Todas las clulas del organismo contienen Fe en diferentes formas moleculares. Desde la primera etapa
del desarrollo de la vida sobre la Tierra, el Fe fue un
componente esencial para la misma y los organismos
ms primitivos lo utilizaban como parte de su sistema
de generacin de energa. As, la incorporacin de las
distintas sales de hierro existentes en el medio ambiente se daba a partir de compuestos reducidos (ferrosos)
con fcil capacidad de asimilacin por las biomembranas y sistemas de difusin.
Con el advenimiento del oxgeno en la atmsfera,
los compuestos ferrosos se convirtieron en frricos
(oxidados) y, por tal motivo, adquirieron un potencial
fuertemente txico sobre las biomembranas, obligando
a los distintos microorganismos a diferenciarse paulatinamente y a desarrollar complejos sistemas de transporte, quelacin y depsito de dicho Fe, a fin de disponer de su correcta utilizacin biolgica, principalmente
en la generacin energtica por la va aerbica (de alto
rendimiento).
Los metales como Co, Ni, Mg interfieren en la accin
regulatoria de las hemoprotenas (en su relacin con el

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Figura 1. La continua sntesis de HIF-1 est controlada por la accin conjunta de la enzima prolina-hidroxilasa, que hidroxila
al HIF en las prolinas 402 y 564, y por el complejo VHL, que se une al HIF en dichas prolinas hidroxiladas. Este macrocomplejo es
rpidamente reconocido y degradado por el proteasoma. Durante la normoxia, y a pesar de su continua sntesis, no hay cantidades
detectables de la protena HIF-1, debido a su rpida degradacin. Sin embargo, esta continua produccin permite que la hipoxia
inhiba la accin de la Prol-HO-asa, impidiendo que el HIF-1 sea reconocido por el complejo VHL.

O2), y los quelantes de Fe (deferoxamina) interfieren en


la accin regulatoria de las protenas transportadoras
del Fe. En todos los casos lo hacen llevando a la induccin o represin de la sntesis de eritropoyetina (Epo),
que finalmente regular la produccin de glbulos rojos
(GR). Los mecanismos moleculares de esta interaccin
incluyen el factor de transcripcin denominado HIF
(Hypoxia-Inducible Factor 1-) (Figura 1), que regula a
nivel transcripcional una serie importante de protenas
sensibles a la hipoxia. 1 Quizs ste sea el paso evolutivo
ms significativo en el desarrollo de las especies, pero
por dicha caracterstica ha significado que el viejo sistema de asimilacin de las sales de Fe sea ms dificultoso
que el correspondiente a los distintos compuestos orgnicos que contienen Fe, especialmente el Fe proteico
y el hemnico. En los mamferos, la transferrina representa la molcula que la evolucin puso a su servicio
para permitir la correcta asimilacin del Fe, evitando a
su vez los efectos fuertemente txicos de Fe3+ sobre las
biomembranas. 2, 3 As, desde la transferrina intestinal,
el Fe es transportado a todas las clulas del organismo
para formar parte de diferentes complejos enzimticos
de xido-reduccin, como catalasas, peroxidadas, deshidrogenasas y reductasas. Del mismo modo interviene
en los conocidos sistemas de fijacin y distribucin del
Oxgeno por va de la Hb y mioglobina, o como reserva o depsito (ferritina, hemosiderina). En condiciones
fisiolgicas el Fe siempre se encuentra unido a potenas
dado que la forma libre es fuertemente txica y puede
conducir a la muerte (Figura 2). 4
La cantidad total de Fe en el organismo es de alrededor de 4 gr y su distribucin se relaciona con su unin
a diferentes compuestos, segn las necesidades de cada
50

Figura 2. El Fe2+ como factor desencadenante de los


procesos de lipoperoxidacin y muerte celular

compartimento celular y/o tisular. La transferrina (Trf)


es una betaglobina plasmtica de 80 Kd cuya funcin es
la de transportar el Fe absorbido a nivel de la mucosa
del intestino delgado hacia los tejidos y/o depsitos. En
condiciones normales, el Fe unido a la Trf es continuamente transferido a las clulas precursoras eritroides en
la mdula sea. La ferritina y la hemosiderina son las
protenas responsables del almacenamiento de Fe en
los tejidos.
Es probable que todas las clulas del organismo contengan cierta cantidad de ferritina, pero su concentracin es preponderante en las clulas del parnquima
(heptico y en las del sistema reticuloendotelial). Su PM
es de 440.000, como apoferritina (sin Fe), pero puede
ir en aumento en la medida que incorpora Fe en su interior hasta saturarse y alcanzar un PM de 900.000. Slo
una pequea porcin de esta molcula se encuentra en
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circulacin (~20-200 ug/l), y su concentracin expresa
la cantidad aproximada de Fe de los depsitos. 5
1ug/l de ferritina en plasma = 10 mg de Fe de reserva
Valores inferiores a 12 ug/l son indicativos de deficiencia de Fe, en tanto que valores superiores a 500 ug/l se
observan en cuadros de hemocromatosis o hemosiderosis. A pesar de ser un buen indicador de las reservas de
Fe, habitualmente la ferritina plasmtica tiene poco contenido en este elemento. La hemosiderina es un compuesto
amorfo insoluble que se encuentra principalmente en las
clulas del sistema reticuloendotelial. Su formacin se origina predominantemente a partir de la descomposicin
de la ferritina (intracelular), pero su estructura es muy
variable y contiene fsforo, nitrgeno, porfirinas y otros
pigmentos. Existe a su vez una fraccin del pool de Fe
circulante que puede unirse a compuestos de bajo peso
molecular (LMW iron), y que podra tener algn rol regulatorio en proceso de acumulacin de Fe no mediados por
las distintas ferroprotenas. Hay evidencias de fenmenos
aberrantes de depsitos de Fe en SNC, secundarios a trastornos hipxico-isqumicos, y agravados en presencia de
altas concentraciones de glucosa (Figura 3).

Estos procesos, a su vez, se encuentran en equilibrio


con mecanismos regulatorios relacionados al Cu y a sus
tansportadores. Es importante destacar que la ceruloplasmina es una protena de directa participacin en
la homeostasis del Fe. Debemos tener en cuenta que
todos los procesos que interfieren de alguna manera
en la cadena de transferencia o produccin energtica
son interpretados por las clulas como una situacin
de estrs similar a la hipoxia, que llevan a modificar el
balance del Fe intracelular. La aceruloplasminemia es
una entidad clnica caracterizada por anemia con altos
depsitos de Fe. 6
3. Metabolismo del hierro en el hombre

En condiciones normales, existe en el ser humano


un equilibrio entre la absorcin del Fe y su eliminacin,
con un ligero balance positivo (a favor de la absorcin)
que se manifiesta en el varn por un incremento progresivo de las reservas de Fe luego de la etapa del crecimiento. El Fe se pierde continuamente a travs de la
descamacin de las clulas epiteliales, con una merma
de aproximadamente 1 mg/da en el hombre adulto de
70 kg de peso. Las prdidas de Fe por la menstruacin
durante la vida reproductiva de la mujer son importantes,
y tienen significacin fisiolgica sobre la cantidad de Fe
de depsito remanente que debe reponerse. La prdida
de sangre mensual promedio es aproximadamente de 2630 ml y equivale a 12-15 mg de Fe. Esto representa una
prdida adicional de 0,4-5,0 mg/dl. Las prdidas menstruales aumentan luego del embarazo, pero disminuyen
con los anticonceptivos orales. Sin embargo, el uso de los
dispositivos intrauterinos incrementan las prdidas. 7, 8

Figuras 5. Equilibrios entre aporte, demanda, utilizacin


y prdidas de Fe
4. El hierro de los alimentos

Figura 3 y 4.
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Para compensar las prdidas de Fe (hablamos de


hierro y no de cuestiones religiosas), el organismo utiliza parte del hierro ingerido en la alimentacin. Se crea
que aproximadamente un 10% del contenido de Fe de
51

los alimentos era absorbido como una constante, independientemente del tipo de alimento y/o compuesto de
Fe presente en l.
La utilizacin de Fe radiactivo 59 permiti establecer
diferencias significativas en la cuanta del hierro marcado incorporado por la absorcin intestinal. Este mtodo
fue aplicado con marcacin intrnseca de los alimentos,
la cual se basa en la introduccin del trazador radiactivo
a los vegetales o animales mientras crecen para luego
ingerirlos, o bien por el mtodo de mezcla extrnseca
del trazador con el alimento ya preparado. Cualquiera
sea el tipo de alimento utilizado, la absorcin de Fe
es superior en pacientes con deficiencia de Fe que en
los individuos normales. A su vez, se pudo establecer
que la cantidad de Fe absorbido era dependiente de la
presencia en esos alimentos de distintas sustancias inhibidoras o facilitadoras de dicha absorcin.
As, en los alimentos de tipo vegetal, se han identificados dos sustancias de tipo inhibidoras: los fitatos y los
polifenoles, representados principalmente por los tanatos. Tambin se ha sugerido que la fitoferritina puede
ser un factor inhibitorio. En los cereales como el maz,
arroz y trigo la absorcin es baja debido al alto contenido en fitatos (>800 mg/100g), y lo mismo sucede en las
leguminosas, como la soja. 9
Uno de los vegetales de mayor concentracin de tanatos es el t (12.000 mg/100 g) y el caf (5.000 mg/100g).
El t ha sido recomendado para disminuir el nivel de
absorcin de Fe en pacientes con anemias hemolticas
y en talasmicos con altos niveles de Fe de depsito. En
los alimentos vegetales, tambin se encuentran distintos
cidos orgnicos, que actuarn compensando a los anteriores por favorecer la absorcin del Fe.
Estos son el cido ctrico, ascrbico, mlico y oxlico. Se sabe que 10-15 mg de cido ascrbico aumentan
al doble la absorcin de 1 mg de Fe de un alimento
vegetal, y dicha absorcin ser 3 a 4 veces mayor si se
incrementa la dosis de cido ascrbico. Tambin son
favorecedoras la cistena y la histidina.
La absorcin del Fe proveniente de alimentos de origen animal es dependiente fundamentalmente de su
contenido en hierro hemnico. La absorcin del Fe de
las carnes rojas (el 56% corresponde a Fe hemnimco)
es mucho mayor que la absorcin del Fe proveniente de la carnes de pescado (con bajo contenide en Fe
hemnico). La absorcin del Fe proveniente de la leche
materna representa el doble que la correspondiente a la
leche de vaca.
5. Hierro hemnico y no hemnico

La capacidad de absorcin del Fe hemnico se diferencia claramente del Fe no hemnico. La absorcin de


la hemoglobina y la mioglobina no se ven afectadas
por la presencia de fitatos ni por los tanatos, pero s es
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dependiente de la proporcin de protenas de carnes


y vceras que contenga el alimento. El compartimento
no hemnico est constituido por el Fe de los vegetales, la leche, el huevo y las sales de Fe solubles, y
su adecuada absorcin depende del balance entre las
sustancias inhibidoras (fitatos-tanatos) versus las sustancias facilitadoras (cido ascrbico) y las protenas.
En el caso particular de la ferritina y la hemosiderina contenidas en los alimentos, las mismas son
influenciadas por los compuestos tanto inhibidores
como facilitadores, ya que son de carcter no hemnico. Sin embargo, su absorcin es altamente eficiente
cuando se ingieren con el alimento que las contiene.
La coccin de los alimentos tambin juega un papel
importante en el nivel de asimilacin del Fe. En el caso
de la harina de maz, sta pierde gran parte de su contenido en fitatos cuando es cocinada. Inversamente, la
coccin prolongada de las carnes provoca la desnaturalizacin de los compuestos hemnicos y, por ende,
una importante prdida de su capacidad de absorcin.
6. Mecanismos de absorcin intestinal del hierro

La absorcin del Fe ocurre en todo el tracto gastrointestinal, pero es mayor en el duodeno y la porcin
alta del yeyuno. El jugo gstrico facilita la absorcin
de los compuestos frricos, pero no tiene accin sobre
los compuestos ferrosos ni sobre el hierro hemnico.
La bilis contiene transferrina y, por lo tanto, favorece la
absorcin del Fe. El 90-95% del contenido de Fe de los
alimentos se encuentra en forma de Fe3+. 10
Se distinguen cuatro mecanismos de absorcin:

a) absorcin espontnea de Fe 2+: la mayor parte de


los alimentos presentan sales de Fe en condicin xida
o frrica (Fe 3+). En este estado de oxidacin, estas sales
de Fe no pueden ingresar al enterocito. Para lograrlo,
la presencia de las llamadas sustancias facilitadoras
presentes en los alimentos constituyen la llamada actividad reductora exgena, que permite la reduccin
espontnea del Fe 3+ a Fe 2+. Recin en estas condiciones, y mediante la accin de la protena trasnportadora de metales divalentes (DMT1-producto del gen
SLC11A2 o NRAMP2/DCT1), el Fe es absorbido con
alta eficiencia. 11
b) Absorcin facilitada del Fe 2+: la naturaleza ha previsto que nuestros alimentos, por circunstancias a veces
imprevisibles, pueden contener escasa o nula cantidad
de compuestos facilitadores (reductores) del Fe3+. Para
tal situacin desfavorable, existe un citogromo de extraordinaria expresin en las vellocidades del intestino
delgado, con actividad ferrorreductasa. Este citocromo,
denominado dcytb, convierte el Fe3+ en Fe2+ y constituye la actividad reductora endgena. Se encuentra acoSociedad Argentina de Hematologa

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plado al DMT1 y permite as que el Fe sea incorporado
al enterocito.
Estos dos sistemas de incorporacin de Fe ferroso
son de baja eficiencia comparados con la absorcin del
Fe hemnico. Sin embargo, dado que la mayora de
los alimentos no son hemnicos, este sistema aporta
el 65-75% del pool del Fe lbil (Fe 2+) incorporado al
enterocito.
c) Absorcin del Fe hemnico: los grupos hemnicos
son especficamente transportados hacia el interior del
enterocito por una protena altamente especializada en
el transporte del HEM, conocida como HCP1 (HEMcarrier protein-1). Una vez ingresado al enterocito, el
grupo HEM es degradado por la HEM-oxigenasa y el Fe
es liberado como Fe2+, para sumarse al pool de Fe lbil
antes mencionado. Se estima que este tercer sistema
de absorcin intestinal de Fe puede aportar un 20-30%
del Fe del pool de absorcin. Debemos recalcar que
estos porcentajes son relativos a una dieta estndar con
mayor proporcin de alimentos vegetales. La potencial
presencia de porfirinas excedentes de la metabolizacin
es excretada por vas del BCRP (Breast Cancer resistant Protein), y los grupos hemnicos no debidamente
degradados son exportados por el FLVR (Feline Virus
receptor), un exquisito transportador exportador de
grupos HEM, tambin presente en los progenitores eritroides. 12

d) Absorcin (directa) del Fe3+: este mecanismo resulta impensable en virtud de lo arriba expuesto. Sin
embargo, la secrecin de muscinas por parte de las
clulas intestinales permite unir al Fe3+. Esta muscina-frrica es reconocida por un receptor heterodmero
formado por la mobilferrina y la 2-integrina. As, el macrocomplejo Muscina-Fe3+-Mobilferrina-2-integrina es
internalizado dentro del enterocito, y luego secuestrado
e incorporado en una estructura conocida como paraferritina. La paraferritina, de 520kd, tiene actividad
ferrorreductasa, y convertir el Fe3+ en Fe2+. En esta situacin, el DMT1 presente en la paraferritina exportar
el Fe2+ hacia el citosol del enterocito, para sumar ese Fe
al pool de Fe lbil antes mencionado.
Los cuatro mecanismos descriptos terminan generando un pool de Fe 2+, o hierro lbil, listo para ser
transportado hacia el plasma por accin de la ferroportina. Este transporte slo ser posible si se acopla
la actividad de la hefaestina, una protena con similares
caractersticas de la ceruloplasmina, que une Cu y tiene
la capacidad de transformar el Fe 2+ en Fe 3+. En este
nuevo estado oxidado, el Fe puede ser unido (con muy
alta afinidad) por la transferrina (Figura 6).
El paso limitante es la funcin de la ferroportina, y
constituye un verdadero desfiladero que selectivamente
trasnporta el Fe desde el enterocito hacia el plasma. En
ciertos casos de limitada absorcin, el Fe es acumulado
en el propio enterocito dentro de la ferritina de dichas

Figura 6. Los cuatro mecanismos descriptos para la absorcin intestinal de Fe.

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clulas, a la espera de que se libere el paso hacia el


plasma, o bien el tejido intestinal se descame renovando sus clulas y perdiendo as el Fe parcialmente ingresado a nuestro organismo, pero nunca ms all de la
clula entrica. En definitiva, jams es verdaderamente
absorbido. 13
Los mecanismos descriptos son las distintas formas
de absorcin intestinal del Fe, pero cmo se regula la
cantidad de Fe que debe absorber el organismo?
7. Mecanismos regulatorios de la absorcin

La capacidad del organismo de mantener una produccin suficiente y permanente de eritrocitos, con su
correcta y correspondiente sntesis de Hb para el suministro de O2 a los tejidos, est sujeto a mecanismos
regulatorios complejos de tipos celulares, hormonales,
humorales, genticos, nutricionales, etc. Sin embargo,
podramos simplificar que, en condiciones normales,
dicha capacidad eritropoytica podr ser estimulada en
una relacin directa de la medida del nivel de hipoxia
tisular. Sin embargo, esta estimulacin slo ser efectiva
si contamos con el adecuado nivel de Fe de depsito,
disponible para producir la Hb necesaria. No escapa
entonces que la deficiencia de Fe es una limitante natural de este proceso. Es claro que ante la hipoxia y el
estmulo eritropoytico, no solamente se utilizar el Fe
disponible de los depsitos, sino que se incrementar
la absorcin intestinal del Fe para suplir y alimentar
el flujo de este elemento hacia la produccin de Hb.
Otro factor clave, que ejerce un rol inverso en esta regulacin, es la presencia de procesos inflamatorios, en
los cuales diferentes citoquinas parecen frenar, limitar
y hasta impedir la capacidad eritropoytica aun en presencia del estmulo hipxico. Este fenmeno no slo
impide la proliferacin eritroide, sino que tambin provoca un aumento en las reservas de Fe que, bajo las
circunstancias inflamatorias, no estar disponible para
la eritropoyesis, generando lo que denominamos una
deficiencia de Fe funcional con sobrecarga de Fe en
los depsitos. Debiramos preguntarnos quin gobierna el fiel de la balanza de este equilibrio. As, la regulacin de la absorcin intestinal de Fe regida por la
hipoxia, los niveles de Fe de depsito y la estimulacin
eritropoytica, postulada por Finch (1994), estaran tambin directamente relacionadas con la presencia o no
de procesos inflamatorios (Figura 7).
La absorcin intestinal de Fe es principalmente a expensas de la captacin y transporte de las sales ferrosas
(Fe2+) en el epitelio intestinal, mediados por el transportador de metales divalentes DMT1. Si bien ya describimos los cuatro mecanismos de absorcin, es importante
hacer notar que por suerte existe el Fe, a pesar de que
todo indica que nos cuidamos mucho de no absorberlo
por dems. Efectivamente, el transportador de metales di54

Figura 7. Las bases de la regulacin fueron descriptas


inicialmente por Finch en 1994. 14

La presencia de ferroportina en los macrfagos hace que el mismo


mecanismo de bloqueo pueda ser producido por la hepcidina no
solamente en los enterocitos sino tambin en los macrfagos.
El fenmeno resultar en una hipoferremia con acumulacin de Fe en
ambos tipos celulares.

Figura 8. La hepcidina bloquea a la ferroportina, se internaliza


dentro de la clula entrica (o macrofgica) y es degradada
junto con el transportador.

valentes (DMT1), como su nombre lo indica, no distingue


entre el Fe, Cu, Co, Ni, Pb, etc. De hecho, cualquier metal
pesado divalente puede ser incorporado al organismo por
este transportador. Y es el Fe quien por abundancia gana
la partida en la mayora de los casos.
Sin embargo, a la hora de decidir si ya tenemos suficiente Fe o necesitamos ms, la regulacin se ejercer
en condiciones normales sobre la ferroportina, ubicada
en el polo opuesto de la clula entrica (Figura 6).
La hepcidina, una hormona de bajo peso molecular
recientemente descubierta, es sintetizada principalmente por los hepatocitos, y tiene la capacidad de unirse,
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interactuar y formar un complejo estable con la ferroportina. Dicha unin activa la endocitosis del complejo hepcidina-ferroportina en el citosol del enterocito (y
tambin del macrfago), donde ser degradado. Este
sistema se activa ante la presencia de seales que indican alta carga de depsitos de Fe. De esta forma, se
impide la liberacin del Fe a la circulacin por bloqueo de la ferroportina. El Fe acumulado dentro de la
ferritina de los enterocitos se perder por descamacin
de la mucosa intestinal. As, en condiciones normales,
se regula la absorcin intestinal, acorde a los niveles
de depsitos de Fe (Figura 8).
Este mecanismo an no resuelve la situacin planteada en procesos como las hemoglobinopatas (sndromes talasmicos), en los que hay alta carga de Fe de
depsito, anemia y aumento de la absorcin intestinal
del Fe, y en mutaciones en las protenas que regulan la
absorcin, como sucede en las hemocromatosis. 15
8. Absorcin intestinal de hierro en la enfermedad
inflamatoria intestinal

La enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) es un


trastorno crnico de etiologa multifactorial, con el
estrs oxidativo como una de las caractersticas ms
relevantes que llevan al dao tisular. A los mecanismos involucrados en este proceso oxidativo se suma
la instalacin de una anemia entre el 17 al 50% de los
casos, asociada a una fase altamente activa de la enfermedad, prdida de peso, impedimento fsico y pobre
crecimiento en nios. Las causas de esta anemia estn
en las frecuentes prdidas de sangre desde reas colnicas lesionadas, reducida absorcin intestinal de Fe,
supresin de la produccin de eritropoyetina (Epo) y
alteraciones en el metabolismo del Fe mediado por
citoquinas proinflamatorias, especies reactivas de oxgeno y xido ntrico. El Fe, que se utiliza para el tratamiento de la anemia del IBD, tiene alta capacidad de
intervenir en los procesos de transferencia electrnica
que caracterizan al estrs oxidativo por la formacin
de radicales hidrxilos a partir de la reaccin de Fenton. Por lo tanto, la alta produccin de especies reactivas de oxgeno observada en los pacientes con IBD
podra ser agravada con la suplementacin oral con
Fe. Esta sospecha tiene evidencias en modelos experientales de IBD. El uso de quelantes de Fe ha mostrado atenuar el proceso inflamatorio en dichos modelos
y en pacientes con colitis ulcerosa documentada en las
biopsias de colon.
Dado que experimentalmente se observ un agravamiento del proceso inflamatorio con la administracin de Fe oral, se ha postulado que la deficiencia de
Fe sera beneficiosa para los pacientes con IBD. 16. El
estado de deficiencia de Fe puede ser bien caracterizado en estos pacientes por bajos valores de FerriXX Congreso Argentino | Mar del Plata | Argentina | Octubre 2011

tina Srica (FS), porcentaje de saturacin de transferrina e incrementada capacidad de transporte de Fe


(UIBC). Los actuales tratamientos con Fe pueden ser
por va oral o parenteral, pero los mejores resultados
se han logrado con nuevas formulaciones para la administracin intravenosa de Fe. Este procedimiento
tiene riesgos de producir sobrecarga de Fe y toxicidad tisular, particularmente en nios. En este marco,
la concurrencia de procesos autoinmunes, malnutricin o infecciones indolentes pueden ser factores de
riesgo de desarrollo de sndromes por sobrecarga de
Fe. Es de destacar que ~90% del hierro dietario no
se absorbe; por lo tanto, una elevacin de la carga de Fe gastrointestinal por suplementacin podra
amplificar el dao sobre la mucosa en los pacientes
con IBD. Se considera que el Fe dietario no absorbido, junto a las bacterias intraluminales y los PMN
reclutados en el rea inflamatoria, pueden generar
especies reactivas de O2 va las reacciones de Fenton
y/o Haber-Weiss. Hay evidencias de que la suplementacin con Fe oral genera depsitos del metal en
la mucosa colnica y la lmina propia en ratas normales, y produce un incremento de la actividad de la
enfermedad, de los ndices de inflamacin, abscesos
crpticos y estrs oxidativo en ratas con IBD. Un dato
altamente intrigante muestra que la deficiencia severa de Fe genera un aumento del Fe srico, respecto
a la deficiencia moderada de Fe, pero dara soporte
al fenmeno recientemente descripto por Knutson et
al 17, quienes observaron que la deficiencia severa de
Fe precipita el estrs oxidativo con lipoperoxidacin
y hemlisis. Quizs el dato ms significativo es que en
dicho modelo el grupo con deficiencia moderada de
Fe mostr valores ms bajos de los marcadores de estrs oxidativo y actividad proinflamatoria leucocitaria,
sugiriendo que dietas restringidas en Fe, o evitando
terapias que producen sobrecarga, podran ayudar a
inhibir el desarrollo del proceso inflamatorio.
Un dato altamente alentador surge de las observaciones de Viteri y col. 18, quienes reportaron que un
rgimen de administracin de Fe en coordinacin con
el tiempo de recambio del epitelio intestinal (cada 3
das) permite una menor sobrecarga de Fe en las mucosas y una respuesta ms efectiva en la correccin de
la anemia en el mismo modelo de IBD experimental, y
que corroboran resultados previos. 17 Esto sugiere que
la administracin semanal de suplementos de Fe, y no
diaria, resulta ms efectiva y menos txica para la correccin de la deficiencia de Fe aun en mujeres embarazadas. Sobre esta base, en casos de IBD con anemia
severa, los pacientes que siguen una dieta con bajos
niveles de suplementacin con Fe podran tener mejores resultados a largo plazo que con los tratamientos
convencionales.
55

9. Transporte y almacenamiento

Cuando el Fe es transportado por la transferrina de


la circulacin, una parte importante (90%) es transferida
en la mdula sea hacia las clulas de la lnea formadora de eritrocitos, especialmente los normoblastos y
reticulocitos. Una vez dentro de las clulas, una parte
va hacia las mitocondrias para la sntesis del HEM y la
Hb, y otra cantidad menor se almacena como ferritina.
El resto del Fe absorbido es almacenado en parte en el
hgado y en el bazo. Otra fraccin se destina a la reproduccin celular. El Fe unido a la transferrina circulante
proviene tanto del Fe absorbido en el tracto gastrointestinal como en el aportado por la destruccin principalmente esplnica de los glbulos rojos envejecidos
(o alterados). Otra fuente de Fe es la de los depsitos:
el nivel de aporte de este compartimento resulta ms
importante a medida que las prdidas son mayores que
la absorcin, hasta agotar dichos depsitos. As, el intercambio de Fe entre los diferentes compartimentos es
constante, dinmico, cambiante y muy activo.
10. Requerimientos fisiolgicos

Para determinar la cantidad promedio de Fe que


debe absorber el organismo humano para compensar
sus prdidas y mantener una cierta cantidad de reserva,
es necesario tener en cuenta las prdidas por descamacin epitelial antes sealada, prdida fisiolgica por
menstruacin en la mujer, la cantidad de Fe extra necesario para la formacin de nuevos tejidos, y el aumento
del volumen de Fe circulante durante el crecimiento.

El nio, antes de los cuatro meses, utiliza el hierro almacenado como resultado de la drstica reduccin de la
concentracin de hemoglobina de 20 g/dl en el nacimiento
a casi la mitad (11gr/dl) en los meses siguientes. Entre los
4 meses y 1 ao, necesita absorber cerca de 1 mg diario,
cantidad que no es aportada por la alimentacin y, por lo
tanto, debe ser suplementada, al menos hasta la etapa de la
incorporacin de slidos (carnes en la dieta).
11. Hierro de depsito

Dentro de los compuestos del Fe de depsito, la fraccin soluble o movilizable del mismo es la ferritina, en
tanto que la fraccin fija o insoluble, estructurada en forma de agregados, es la hemosiderina. La mayor parte del
Fe de depsito se encuentra en forma de ferritina, pero a
medida que se incrementa el balance positivo, la proporcin de hemosiderina aumentar progresivamente. La
ferritina se caracteriza por ser una carcasa proteica que
rodea (cubre) un corazn de hierro. Y, como buena
protagonista de una novela pica (de ttulo acorde), la
ferritina romper su corazn ante la adversidad de la
sobrecarga y se desnaturalizar en los lisosomas secundarios a la forma de hemosiderina, como ltimo captulo del camino hacia el responso final, en el depsito
intracelular (RIP).
La apoferritina (sin Fe) es una estructura proteica
compuesta por 24 subunidades cilndricas de 44kDa
c/u que interactan entre s mediante secuencias de AA
altamente conservadas en la naturaleza, desde los anfibios hasta los mamferos.

Tabla 1.
Peso (kg)

Crecimiento
(mg/kg)

Prdida basal

Absorcin necesaria
Total mg/da

4-12 meses

0,65

0,21

0,86

13-24 meses

11

0,24

0,25

0,49

2-5 aos

16

0,22

0,25

0,47

6-11 aos

29

0,38

0,56

0,94

Nias 12-16 aos

51

0,36

0,70

(menstruacin: 0,47) 1,62

Nios 12-16 aos

53

0,66

0,80

1,46

Menstruacin

55

0,77

(menstruacin: 0,48) 1,25

Lactancia

55

1,82**

1,82

Menopausia

55

0,77

0,77

Hombre adulto

65

Edad

Mujer adulta

0,91

0,91

** Se requiere 1 mg extra de Fe, que es el segregado en la leche


Report of Joint FAO/WHO Expert Consultantion. Requieriments of Vitamin A, Iron, Folate ant Vit.B (1988)

56

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La cobertura proteica encierra un compuesto polinuclear hidratado de fosfato de xido frrico, estructuralmente similar al ferrihidrato, el cual puede reclutar hasta
4500 tomos de Fe. La cavidad interna de la molcula
de ferrritina se comunica con el exterior por va de 8
canales hidroflicos que se distrubuyen tridimensionalmente (sobre tres ejes distintos) y contienen sitios de
unin del metal y jugaran un rol importante en el influjo
y eflujo del Fe en esta macromolcula. Existe tambin
un grupo de canales de tipo apolares sobre un cuarto
eje intersubunitario, pero su funcin an es desconocida
(Figura 9).19

Figura 9. Incorporacin del Fe a la ferritina y formacin del cristal


polimrico de Fe3+, el que puede acumular hasta 4500 tomos
de Fe. El Fe ingresa como Fe2+, es convertido por la ferritina H
en Fe3+. La presencia de radicales libres o el dihidrofumarato
convierten el Fe3+ en Fe2+ y lo liberan del casquete proteico.

Aunque la ferritina es muy similar en todas las especies, los preparados de ferritina de distintos tejidos
muestran caractersticas diferenciales entre s. Estas diferencias son debidas a la presencia dispar y variable
en la proporcin de las 2 subunidades de ferritina: la
isoferritina H con 178 aa, y la isoferritina L, con 174 aa.
La subunidad H predomina en las ferritinas acdicas,
presentes en: corazn, eritrocitos, linfocitos, y monocitos, en tanto que la subunidad L es preponderante en
las ferritinas bsicas, presentes en hgado y bazo. El gen
de la subunidad H se encuentra en el cromosoma 11
(11q13), mientras que el de la subunidad L, en el cromosoma 9 (9q-13-ter). Existe una familia de genes que
codifica para ambas subunidades; as, la H es codificada
por genes presentes en los cromosomas 1, 2, 3, 6, 14,
17, 20 y X, y la subunidad L en 9, 21 y X. Pero estas
secuencias parecen ser pseudogenes sin evidencias de
ningn nivel de expresin. La presencia de ferritinas
tipo H en clulas eritroides nucleadas y en msculo cardaco podra correlacionar con el alto requerimiento de
Fe de ambos tipos celulares para la sntesis del grupo
HEM. Por otra parte, el incremento del Fe de depsito
parece estar vinculado a la presencia de la subunidad L
(siempre en trminos de mayor proporcin L>H).
La incorporacin del Fe dentro de la molcula de
ferritina es un proceso que requiere la conversin del
Fe2+ a Fe3+, y esta conversin o actividad ferroxidasa
es patrimonio exclusivo de la isoferritina H. En el contexto de la proliferacin eritroide, las isoferritinas H
y L por s mismas parecen jugar un papel diferencial,
donde la isoferritina L no ejerce ninguna accin. En
tanto, la isoferritna H inhibe la proliferacin de las
UFC-E a nivel de los proeritroblastos, y la mutacin
sobre la actividad ferroxidasa de la isoferritina H anula
esa propiedad inhibitoria. 20, 21
12. Ferritinas: regulacin de la sntesis

Figura 10. La ferritina H tiene actividad ferroxidasa. Cada


rgano tien ferritinas con mayor proporcin de una isoforma. La
ferritina H se asocia con cncer y la isoferritina L, con aumento
de depsitos de Fe.
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Los requerimientos continuos de Fe para la proliferacin celular hacen que este elemento deba encontrarse
en una suerte de reposo disponible (no reactivo) y, por
lo tanto, la regulacin de la sntesis de ferritina (su forma de reserva mobilizable) juega un papel central en
el metabolismo de la clula. El principal regulador de
la sntesis de ferritina es la cantidad de Fe quelable
presente intracelularmente. Si bien una forma rpida de
sntesis est relacionada con la incrementada traslacin
de RNAm para ambas isoferritinas, tambin se ha verificado un aumento de la transcripcin de los genes
de las ferritinas H y L en distintos tipos celulares. Esta
transcripcin puede ser inducida por una gran variedad
de agentes, incluyendo TNF, TSH, T3, e insulina. As, los
cambios causados por estos agentes en distintas clulas
especializadas se relacionaran con el incremento del
subtipo de RNAm de la ferritina [RNAm (frt)] correspon57

diente y concordante con el nuevo estado en el que


dicho tipo celular se encuentre.
La ferritina es una protena intracelular cuyo RNAm
est mayoritariamente asociado a ribosomas libres, aunque se ha logrado demostrar su sntesis a nivel de polisomas asociados a las membranas. Normalmente hay
un gran pool de RNAm(frt) presente en el citoplasma.
Cuando el Fe quelable aumenta intracelularmente, el
RNAm es procesado y decodificado para la sntesis proteica en los polirribosomas. Dicha lectura (translation)
depende de una estructura en LOOP denominada Iron
Responsive Elements (IRE), altamente conservada de 28
bases cercana a la regin 5 no legible (untranslated
region) previa a la secuencia de bases de inters (Figura
11 a-d).

Figura 11. Ante la deficiencia de Fe, los IRP se unen a IRE


estimulando la sntesis de transferrina y su receptor (a), y
reprimiendo la sntesis de ferritina. En la sobrecarga de Fe, los
IRP dejan los IRE y se unen al Fe libre con el efecto biolgico
inverso (c y d).
58

Cuando la concentracin intracelular de Fe quelable


es baja, la lectura del RNAm(frt) es bloqueada por una
protena que se unir especficamente al IRE. Esta estructura ha recibido varias denominaciones como IRE-binging
protein (IRE-BP), iron regulatory factor (IRF) y ferritin represor protein (FRP). La nomenclatura ms utilizada es actualmente IRP. 22, 23 A la inversa, cuando la concentracin
del Fe quelable se incrementa, el IRP se disocia del IRE
presente en el RNAm (frt), dando lugar a la accin de la
polimerasa para una rpida sntesis proteica de la ferritina.
Hay evidencias de que la molcula del IRP (PM=95kDa) tiene gran semejanza con la enzima aconitasa mitocondrial,
la cual se sabe intercambia Fe con el medio circundante a
partir de un compuesto de Fe-S, y dicho intercambio podra ser la explicacin por la que el IRP responde a las modificaciones en la concentracin de Fe quelable presente
en la clula, atribuyendo as una actividad aconitasa al IRP
que convierte el citrato en isocitrato (Figura 12).
Lo llamativo es que el RNAm del receptor de transferrina [RNAm (TrfR)] presenta no uno, sino varios LOOP-IRE
similares al de la ferritina, pero en una ubicacin opuesta, es decir, posterior a la secuencia de bases de inters y
cercana a la secuencia final del mensajero AAAA-3, capaz
de unir simultneamente varios IRE-BP, compitiendo por
aquellos que regulan al RNAm de la ferritina (Figura 11).
De esta forma, la unin del IRP con el RNAm(Trf) estabiliza
al mensajero de la transferrina, dado que lo protege de su
degradacin por la propia polimerasa, pero sin impedir
la lectura de las secuencias codificantes de la protena
de inters. Este sistema permite copiar el gen ms de una
vez y as favorecer la sntesis de la transferrina y, del mismo modo, lo hace con el receptor de transferrina (sistema
Trf/Trf-R), para que ambas protenas cumplan su funcin
como partes indispensables de un mismo mecanismo de
adquisicin de Fe por parte de las clulas. Este sistema es
idntico para el DMT-1. Esto resulta en un sistema competitivo por la misma protena IRP, que permite incrementar la
sntesis de ferritina, y reducir la expresin del sistema Trf/
Trf-R ante un exceso de Fe libre y, a la inversa, incrementar
la disponibilidad del sistema Trf/Trf-R, reprimiendo la produccin de ferritina y dando coherencia a la respuesta
celular en caso de deficiencia. Este maravilloso sistema

Figura 12
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unificado de seales, denominado regulacin postranscripcional del metabolsimo del Fe, es disparado por
una nica variable .
la cantidad de Fe libre intracelular
y regula simultneamente la liberacin y represin de
la sntesis de protenas con funciones opuestas, lo que
permite al organismo dar respuestas rpidas y coherentes frente a un mismo escenario, ya sea de deficiencia,
de altos requerimientos, o bien de sobrecarga de Fe.
Hoy sabemos que existen dos variantes de IRP (IRP1
e IRP-2), que comparten un 80% de similitud en la secuencia proteica y su capacidad de unin a los IRE. Sin
embargo, difieren significativamente en los mecanismos
regulatorios de sus sntesis. 23
IRP-1 es una protena muy estable y bifuncional, ya
sea como aconitasa citoplasmtica en presencia de sulfuro-Fe, o bien como IRP-1 unido a IRE en su ausencia.
En cambio, IRP-2 cuenta con un particular sistema de
regulacin, dado que contiene una secuencia de aminocidos conocida como dominio IDD (Iron Dependent Degradation Domain), sitio en el que se produce una oxidacin mediada por grupos HEM, dependiente del exceso
de Fe presente, y as se precipita la ubiquitinizacin de
IRP-2 y su degradacin por el proteasoma. 24 Los grupos hemnicos juegan importantes funciones no slo de
transporte de O2 o CO2, sino que tambin son regulatorios
del metabolismo del Fe, y la propia eritropoyesis. El receptor del virus de la leucemia felina (FLVCR), presente
en los progenitores eritroides, es a su vez un canal de
exportacin de grupos hemnicos desde el interior de
estas clulas. Si bien no se conoce la presencia de receptores hemnicos en estos tipos celulares, el bloqueo
de FLVCR por el virus correspondiente provoca un impedimento en la maduracin y proliferacin eritroide,
desencadenando un cmulo de progenitores blsticos.
Se ha especulado con una alteracin en el FLVCR como
causa de la aplasia de Diamond-Blackfan.

En los precursores eritroides, la sntesis proteica y de


globina est reprimida de forma espontnea a nivel del
DNA, pero los grupos hemnicos libres liberan esa sntesis.
La expresin del FLVCR es mxima a nivel de la BFU-E, y
va decayendo progresivamente hasta desaparecer en los
eritroblastos policromatfilos en forma inversamente proporcional al aumento en la sntesis de Hb. As, ambos mecanismos parecen colaborar en el aprovechamiento de
los grupos hemnicos sintetizados y acumulados intracelularmente, acorde al aumento en la utilizacin concomitante del Fe para la sntesis completa de Hb. 25

Figura 14. Arriba: prdida


de expresin del FLVCR en
progenitores eritroides, acorde
al aumento de la sntesis de
Hb. Izq.: los ratones FLVCR null
son inviables.

Figura 15. El gen del receptor FLVCR cuenta con una regin
promotora sensible al estmulo positivo de diferentes factores
de transcripcin, en tanto que la Hb y los grupos HEM libres
son fuertes represores de la sntesis del FLVCR.
Captacin y liberacin del hierro por la ferritina

Los grupos hemnicos juegan importantes funciones no slo de


transporte de O2 o CO2, sino que tambin son regulatorios del
metabolismo del Fe y de la propia eritropoyesis.
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Se ha descripto que la acumulacin del Fe dentro de


la apoferritina involucra un proceso en el cual el Fe (II)
se une a sitios localizados en los canales hidroflicos
o sobre la superficie interna de la protena, donde es
rpidamente oxidado a Fe (III).
El depsito de Fe como ferritina queda rpidamente
disponible para la sntesis de productos funcionales. La
ferritina del hgado de rata tiene una vida media de 50 a
70 hs. Es degradada en los lisosomas, y de esta degra59

entre el hgado, la mdula sea y el msculo esqueltico. En el hgado, el 95% de la ferritina se encuentra
en el hepatocito, en tanto que la hemosiderina se halla
predominantemente en las clulas de Kupffer, visible a
concentraciones de Fe superiores a 25 mg/100g. En la
MO y el bazo, el Fe de depsito est confinado a las
clulas reticuloendoteliales, y probablemente lo mismo
suceda con el Fe de los hepatocitos, que proviene de
la transferrina plasmtica, y en una proporcin muy
pequea, de los complejos Hb-Haptoglobina, Hem-Hemopexina. En cambio, el Fe de las clulas del retculo
endotelial proviene directamente de la Hb por el mecanismo de destruccin de GR.
Ferritina srica (FS) como medida del hierro de depsito

Figura 13.

dacin puede surgir la formacin de hemosiderina con aumento del secuestro de Fe (no retornable funcionalmente),
o seguir el camino de la solubilizacin para la sntesis de
productos funcionales necesarios para la celula, o la sntesis nuevamente de otra molcula de ferritina (Figura 13).
Esta ruta metablica puede entrar en un proceso de
cmulo inadecuado de Fe por fallos en la produccin
de protenas quelantes intramitocondriales, que llevan
a la formacin de grupos ionizados de sales de Fe que
terminarn daando la clula.
Pero el Fe puede tambien ser movilizado desde la ferritina sin la degradacin de la misma in vitro por el uso de
quelantes del Fe (III) o agentes reductores, como la cistena, glutacin, y el cido ascrbico. Sin embargo, el grado
de movilizacin de Fe por estos medios es muy inferior
al que sucede fisiolgicamente. De los agentes reductores
biolgicos testeados, el ms eficaz es la rivoflavina, pero
su concentracin intracelular es demasiado baja para que
tenga un efecto significativo a nivel fisiolgico.
Si bien el cido ascrbico no est relacionado directamente con la movilizacin del Fe desde la ferritina, su deficiencia dificulta seriamente dicha disponibilidad desde
las clulas del reticuloendotelio e incrementa la relacin
hemosiderina/ferritina. Esto parece estar relacionado ms
con el incremento en la degradacin de la ferritina hacia
hemosiderina por va de autofagia lisosomal, llevando a
la disminucin del pool intracelular de Fe quelable.
En otros estudios se demostr que la concentracin
del Fe intraferritina del citosol celular es directamente
proporcional a la concentracin de cido ascrbico.
Sitios de depsito

En el individuo normal, la mayora del Fe de reserva


se encuentra distribuida en proporciones equivalentes
60

La concentracin de FS es muy baja en comparacin


con la de depsito intracelular. Dicha ferritina tiene poco
contenido de Fe y los estudios inmunolgicos indican
que es rica en la fraccin L. Si bien su origen se encuentra en permanente discusin, se acepta que predominantemente proviene del parnquima heptico y de las
clulas RE. El hecho de que la FS sea una protena que
se encuentra en gran parte glicosilada indicara que se
trata de una protena secretoria y sintetizada en los polirribosomas unidos a las membranas. La forma glicosilada
de la FS tiene una vida media mayor (50 hs), mientras
que la ferritina intratisular tiene una vida media de slo
10 minutos. El rpido clearence de la ferritina tisular estara asociado a la alta afinidad de sta (especialmente
la subunidad H), a una microglobulina plasmtica y tal
complejo macromolecular es rpidamente removido por
el RE, lo cual correlaciona con los bajos niveles plasmticos de FS (H). La ferritina no complejizada es prcticamente incorporada a nivel heptico por va de receptores
especficos, y la adquisicin de ferritina por el hepatocito
no es afectada por la concentracin del Fe intraheptico.
En el individuo normal hay una estrecha relacin entre
la concentracin de la ferritina circulante y el nivel de
Fe de depsito. Se acepta que cada ug/L de FS es equivalente a 8 gr de Fe de depsito. Los valores normales
dependern entonces de cada tipo de individuo segn lo
ya mencionado con el nivel de reservas de Fe del organismo en nios, mujeres, gestantes, hombres, etc.
La cuantificacin de los depsitos de Fe es importante
para la deteccin precoz del balance negativo del hierro
en el organismo. Diferentes mtodos han sido utilizados
con este fin; entre ellos, la absorcin intestinal de Fe radiactivo (AIH)59 es el mtodo ms sensible para evaluar
el balance de los depsitos de Fe. (En ausencia de enfermedad inflamatoria o trastorno de absorcin.)
La correlacin inversa entre la AIH y la ferritina srica es altamente significativa y lineal, por lo que los
niveles de FS pueden aportar el mismo nivel de sensibilidad que la AIH.
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Mujeres adultas

AIH %

Varones
adultos

Ferritina Srica ng/ml

320

Figura 14. Representacin esquemtica de la correlacin lineal


entre FS (ng/ml) y AIH (%) de Rochna Viola E, Domingo B y
Lazarowski A. Rev ABA, 1981.

En la deficiencia de Fe, la concentracin de ferritina es siempre inferior a 12 ng/ml, mientras que en la


sobrecarga es siempre un valor muy elevado, llegando
a rangos entre 1000 y 10.000 ug/ml en la hemocromatosis. (Tener siempre esta situacin en cuenta para la
previa dilucin del suero antes de testear la cc de FS, ya
que dicho valor es de gran importancia para el seguimiento del tratamiento con quelantes de Fe.)
Sin embargo, a valores muy elevados, la correlacin
entre FS y depsitos de Fe pierde linealidad, y la FS
puede estar sobrestimada debido a la destruccin de
clulas, como en el caso de los hepatocitos. Por otra
parte, puede agotarse la capacidad de sntesis de FS
glicosilada, dando un plateau con subvaluacin de los
depsitos.
As, en los casos de FS>4000 ng/ml o en pacientes
que han recibido ms de 100 unidades de transfusin
de sangre, los valores de FS no reflejan adecuadamente el Fe de los depsitos. Los valores de FS elevados
independientemente de los niveles de Fe de depsito
generalmente se relacionan con una enfermedad he-

ptica, especialmente en hepatitis virales y/o en dao


provocado por drogas.
Este fenmeno es tambin una caracterstica de los
cuadros infecciosos. El mismo fenmeno suele evidenciarse en procesos tumorales, donde se va a producir
una situacin de desequilibrio o confusin celular, por
el cul la sntesis de estos compuestos (ferritina, transferrina y receptor de trasnsferrina, etc.) pueden estar inducidos independientemente de este sistema por accin
de IL-1, TNF, e IL-1 como inductores de respuesta de
fase aguda para la ferritina, y la IL-2 para el Trf-R. Una
excelente revisin resumida del tema ha sido publicada
en 1993 por Melefors y Hentze. 26
Cabe preguntarnos si es posible evaluar la deficiencia
de Fe en medio de un proceso inflamatorio-infeccioso,
donde las ferritinas estn elevadas.
La combinacin de los dosajes del sTrf-R y ferritina permite establecer un coeficiente mediante la
ecuacin sTfr-R /Log. [FS] que dertermina una deficiencia de Fe dentro del cuadro de los procesos
crnicos.
Transferrina y receptor de transferrina
Las protenas de transporte del Fe son las transferrinas

La serotransferrina, ovotransferrina y lactotransferrina son los componentes ms importantes de esta familia de ferrotransportadores. La serotransferrina toma
el Fe de una clula dadora, lo une fuertemente y lo
transporta por el plasma hasta otra clula aceptora. El
nmero de receptores de transferrina vara con el tipo
celular y el grado de necesidades de Fe de sta. La
serotransferrina se encuentra presente en la linfa, LCR,
fluidos edematosos y el plasma. Entre un 50-60% de la
transferrina es extravascular.
La transferrina es una protena de 80 kDa y se une

Adaptado de Weiss G and Goodnough LT (2005). (27)


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61

Figura 18. La incorporacin de una molcula de Fe sobre el


sitio de unin provoca un gran cambio conformacional en
la molcula de transferrina. Se han detectado un nmero
importante de variantes genticas de la transferrina, pero no
se modifica su capacidad de fijacin del Fe ni en su PM. Si
bien varios tejidos pueden sintetizarla, la mayor parte de la
transferrina plasmtica es de origen heptico.

62

Figura 20.

Figura 19. Modificado de Cook y col., 1970 28

Figura 21.

fuertemente a 2 tomos de Fe (III), pero en forma reversible. Dicha unin est favorecida por pH ms alcalinos (fisiolgico). Tiene entre 680 a 700 aa, con un
sitio de unin al Fe sobre el N-terminal y otro sobre el
C-terminal. Dichos sitios no tendran el mismo nivel de
afinidad por el Fe (Figura 18).
El gen de la transferrina humana ha sido caracterizado y localizado en el cromosoma 3q21-q25. El Fe-Trf
circulante es entregado a los distintos tejidos por va

de la captura mediada por receptores especfico del


compejo Fe-transferrina (Figura 19).
La vida media de la transferrina plasmtica es de 8 das.
En sujetos normales, est presente en cantidades suficientes como para unir 60 umol de Fe/litro. La concentracin
plasmtica aumentar con la deficiencia de Fe y caer con
la sobrecarga, estableciendo en ambos casos una relacin
inversa con las concentraciones de FS (Figura 20).
La concentracin plasmtica de la transferrina dismiSociedad Argentina de Hematologa

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nuye en los casos de sndrome nefrtico, enteropatas
perdedoras de protenas, malnutricin proteica, hemlisis, trastornos inflamatorios como artritis reumatoidea, infeccin, infarto de miocardio, y tambin en las
neoplasias. El incremento de la transferrina plasmtica
se observa en el embarazo, aun cuando no hay claras
evidencias de deficiencia de Fe, y en mujeres que toman anticonceptivos orales que contienen estrgenos.
En este caso el incremento se debe a una accin directa
de los estrgenos sobre la transcripcin del RNAm de la
transferrina. La saturacin de la transferrina se encuentra en promedio en el tercio de su capacidad. Sin embargo, su distribucin no es homognea (Figura 21).
Esto quiere decir que la transferrina puede encontrarse como apotransferrina (sin Fe), trasnferrina monofrrica C y monofrrica N, segn el sitio de unin
saturado, y como difrrica, con ambos sitios ocupados.
El promedio de estas cuatro formas de transferrina da
una saturacin de alrededor del 30%. Desde el punto
de vista funcional, la capacidad de entrega del Fe de
cada una de stas vara de 0 para la apotransferrina a 8
veces en el caso de la transferrina difrrica respecto de
las monofrricas. 29, 30
Hay evidencias de que la unin del Fe a uno u otro
sitio de la transferrina dara predileccin sobre el tipo
de tejido aceptor de la misma. Sin embargo, la carga de
Fe sobre la transferrina in vivo es al azar. La entrega de
Fe ser predominantente en aquellas clulas proliferantes, en diferenciacin o en sntesis de Hb/mioglobulina.
El nmero de receptores presentes sobre la superficie
celular es el factor determinante de la mayor adquisicin sobre las clulas eritroides proliferantes.
El nmero de receptores alcanza un pico de 800.000
por clula (normoblasto intermedio) y cae a 0 en el
eritrocito maduro. La cantidad presente en la membrana
es slo una fraccin del pool total de receptor de transferrina que presenta una clula, ya que hay un circuito
de intercambio continuo entre los receptores a nivel de
membrana y los que se internalizan en la clula.
La TrfR es una glicoprotena dimrica con un nico
puente disulfuro. Cada dmero es capaz de unir una
molcula de transferrina difrrica a pH plasmtico (ver
figura). Su gen ha sido clonado, secuenciado y mapeado
sobre el cromosoma 3q21-q25. As, el gen de la transferrina y el de su receptor tienen una localizacin crommica idntica o muy cercana (ntimamente relacionadas). La internalizacin del complejo Fe-Transf-TrfR
es un mecanismo de endocitosis mediada por receptor,
que tambin tiene una accin sobre la PKC, ya que el
receptor es fosforilado a nivel de la serina-24, pero esta
fosforilacin dependiente de PCK no afecta la internalizacin del complejo.
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Anemia ferropnica
La anemia ferropnica contina siendo la causa de
consulta hematolgica ms frecuente y el tipo de anemia ms comn en todo el mundo

La existencia de anemia ferropnica se debe a una


eritropoyesis deficiente por falta de hierro (asimilacin
insuficiente y/o disminucin de sus reservas), que cursa
con hiposideremia, porcentaje de saturacin de transferrina bajo y ferritina srica disminuida.
Actualmente, en el mundo hay aproximadamente
2000 millones de personas con alguna forma de deficiencia de Fe. Sin embargo, la distribucin de esta falencia es
desigual y afecta principalmente a las poblaciones ms
carenciadas. Su instalacin se debe a un aporte limitado
del Fe en los alimentos y esto, a su vez, se relaciona directamente con el tipo de alimentacin de cada grupo social.
De all que la deficiencia de Fe sea ms una alteracin de
distribucin socioeconmica con balance negativo en el
aporte del Fe que una enfermedad con bases fisiopatolgicas definidas. En mucho tienen que ver las bases del
desarrollo de la produccin de alimentos de cada pas,
ya que la deficiencia de Fe ser ms crnica en aquellos
pases cuya alimentacin est basada en los cereales que
en aquellos con altos componentes de carnes rojas.
La presencia de infecciones parasitarias incrementa
la tasa de prevalencia de la anemia ferropnica en los
pases subdesarrollados. (En nios alcanza un 20-40%;
adolescentes, 16-32%; mujeres, 20-35%; y hombres,
8%.). En nuestro medio, la causa ms frecuente sera
la prdida crnica de pequeas cantidades de sangre
sin reposicin adecuada o compensatoria. El origen de
dicho sangrado suele ser digestivo, principalmente de
vas altas (tracto digestivo superior).
Los trastornos ms comunes son: esofagitis por reflujo, lcera pptica, neoplasias y parsitos intestinales,
pequeas erosiones de la mucosa por el uso de antiinflamatorios, hemorroides, y tumoraciones vasculares.
En la mujer, la principal causa es la producida por un
aumento de las prdidas menstruales. El uso de anticonceptivos que disminuyen la frecuencia de dichas prdidas
colaboran para disminuir la incidencia de la anemia feropnica en la mujer pero, en contrapartida, el uso de dispositivos intrauterinos puede ser en muchos casos un factor
agravante o precipitante del cuadro. El embarazo por s
mismo es tambin en la mujer un factor que predispone
a la anemia ferropnica, especialmente en los casos en
que preexiste un cuadro de deficiencia de Fe prelatente, o
latente sin anemia. La donacin de sangre reiterada puede ser un factor predisponente pero an es un tema de
controversia. Se considera que no debe donarse ms de
tres veces al ao. La mujeres menstruantes deben donar
slo ocasionalmente. Las prdidas por muestreos san63

guneos durante la hospitalizacin (especialmente en


procedimientos quirrgicos y terapias intensivas) est
siendo considerado un factor que predispone a la anemia ferropnica. Los volmenes sanguneos extrados
durante una internacin pueden ser significativos e incrementan las necesidades transfusionales en estos pacientes. Se estima una prdida promedio de 200 cc en
internacin general y hasta 1000 cc en UTI con cateterizaciones arteriales. Con volmenes de sangre extradas
muy inferiores a las mencionadas, tambin se producen
severas anemias en los neonatos, especialmente en los
de bajo peso. Otra causa de prdidas sanguneas a tener
en cuenta es la hemoglobinuria paroxstica nocturna
(HPN) con eliminacin urinaria.
Sin embargo, como mencionamos antes, la principal
causa de anemia por deficiencia de Fe es de tipo alimentaria, y especialmente en los pases subdesarrollados. El
incremento de las demandas de Fe en distintas etapas
del desarrollo es un factor predisponente, ms que la
causa en s, de la deficiencia de Fe. En los lactantes de 6
a 24 meses, la deficiencia de Fe puede instalarse rpidamente por las lgicas necesidades del crecimiento ante
un aporte insuficiente de la leche materna. El mismo
episodio puede repetirse durante la adolescencia, cuando el crecimiento se acelera y al aporte no acompaa
dicho crecimiento. Los casos de embarazos repetidos sin
suplementacin de Fe en la madre llevarn a la anemia
ferropnica ms rpidamente al nio, dado que a pesar
del aporte unidireccional madre-hijo del Fe, ste ser
cada vez ms inapropiado. En ciertos casos, durante la
maniobra del parto, puede suceder que el RN sea ubicado en una posicin muy alta respecto de la madre y,
por el retorno sanguneo en direccin materna, podra
provocar inicialmente una anemia hipovolmica (masa
globular disminuida) y, con posterioridad, una deficiencia de Fe por falta de depsitos. (Es preciso tener en
cuenta que la hemlisis fisiolgica en el RN provoca la
disminucin del hematocrito con reutilizacin de dicho
Fe hacia nueva Hb y/o depsito.)
Otra causa menos frecuente es un trastorno en la
absorcin intestinal. Esta situacin puede observarse en
pacientes que han sufrido gastrectomas parciales o totales. Esto trae una aceleracin del trnsito alimenticio
que excluye el duodeno del mismo, al tiempo que la
alteracin en el aporte de clorhdrico favorece la conversin del Fe frrico a ferroso, facilitando la absorcin.
Otro grupo es el de pacientes con anemia perniciosa
crnica, quienes (17%) tienen disminuida la absorcin
del Fe, probablemente como consecuencia de la gastritis crnica. Recientemente se ha descripto la relacin
entre la deficiencia de Fe y la infeccin gstrica con
helicobacter pylori. Una alteracin de transporte muy
infrecuente es la atransferrinemia de tipo congnita,
cuya transmisin es de carcter autosmico recesivo.
64

Una forma adquirida del problema de transporte de Fe


es en algunos casos de sndromes nefrticos. En la literatura se ha descripto un caso de anticuerpos antitransferrina como causa de una anemia ferropnica y otro
de eritroleucemia con casi nula sntesis de transferrina.
El grado de anemia puede variar de leve a grave con
valores de Hb que oscilan entre algo menos de 12 gr/
dl a 5 gr/dl. En la mayora de los casos se desarrolla
una anemia microctica hipocrmica con un VCM <81 fl.
En casos de anemias bien establecidas, el VCM llega a
niveles de aproximadamente 70 fl. El uso de contadores
hematolgicos automticos (con hematocritos calculados) se hace ms confiable el valor de la Hemoglobina
Corpuscular Media (HCM) que el de la Concentracin
de Hb Corpuscular Media (CHCM).
El ADE (o RDW [red cell distribution width]) es un
parmetro muy til que mide la base o amplitud de la
curva poblacional de hemates. As, una anemia microctica con RDW aumentado sera indicativo de anemia
ferropnica, en tanto que un RDW normal sera ms
correlacionado con Betta talasemia minor o una APC.
El estudio del Fe plasmtico (ferremia) debe mostrar
hipoferremia en presencia de anemia ferropnica pura
(sin trastornos inflamatorios ni tratamientos presentes).
Pero la ferremia es un parmetro que oscila con gran
facilidad, incluso en un mismo paciente en diferentes
momentos del da. La presencia de transferrinas elevadas, y por ende, un porcentaje de saturacin bajo, son
parmetros que se correlacionan con este diagnstico.
Quizs el elemento diagnstico que mejor permite definir una anemia por deficiencia de Fe es la ferritina baja
(<12 ug/l). El valor de corte puede variar (incrementarse) en ancianos. La importancia de contar con la ferritinemia es porque se ha desestimado la puncin de MO
para este diagnstico. Una vez certificada la narutaleza
carencial de la anemia, se debe investigar la etiologa
de dicha deficiencia. Desde el punto de vista clnico,
la sospecha de anemia ferropnica se realiza por varias
fuentes. La primera es por el cuadro clnico propio de
anemia del paciente, otro es por la sintomatologa de la
enfermedad primaria causante de la anemia ferropnica
y finalmente, por un hallazgo casual de laboratorio. En
muchas ocasiones los valores llamativamente bajos de
Hb no cursan con sintomatologa acuciante de la anemia, debido a un mecanismo de cronicidad y acostumbramiento. La adinamia y la fatiga muscular caracterizan
al paciente anmico, pero ste es un hallazgo comn
a distintos tipos de anemias. Los signos clnicos ms
comunes son las alteraciones trficas de piel y mucosas
con captacin tisular disminuida de oxgeno. Ejemplos:
a) Glositis (lengua lisa, roja y brillante con ardor y/o
dolor)
b) Fisuras en los ngulos de la boca
c) Clorosis (palidez con cierto tono verdoso de la piel)
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Deficiencia de Fe intermedia

Deficiencia de Fe severa
125

Anemia de procesos crnicos


Anemia por deficiencia de Fe

100

75
TIR
(nmol/L)

50

28
25
6.4

Normales

100

10

300

1000

10000

Ferritina (ng/ml)
d) Fragilidad de uas con estras longitudinales y, en
casos ms severos, aplanamiento o coiloniquia (forma de cuchara)
e) Piel seca y descamada
f) Fragilidad y cada del cabello
h) Anorexia
i) Sndrome de PICA. Este es un cuadro muy caracterstico en casos severos. El paciente tiene necesidad
compulsiva de ingerir alimentos en forma inapropiada o de productos intiles a tal fin. Por ejemplo,
geofagia (tierra), pagofagia (hielo), piedritas, cal de
paredes, granos de caf, almidn, zanahorias, con
ms frecuencia en anemias intensas en mujeres.
Recientemente, se ha demostrado que la medicin de
los niveles plasmticos de la fraccin soluble del receptor de transferrina resulta de gran utilidad en el diagnstico diferencial de anemias por deficiencia de Fe
frente a anemias de procesos crnicos. Obsrvese que
las concentraciones de ferritina normales no resultan
discriminantes de ambos diagnsticos; por lo tanto, la
concentracin de sTfR puede ser muy til en cuadros
de anemias microcticas hipocrmicas con ferritinas
normales. Sin embargo, la ferrritina srica es uno de los
parmetros ms utilizados para ese diagnstico.
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Figura 16. Diagrama de flujo para el diagnstico


diferencial de las anemias

65

Metabolismo celular del hierro

El Fe es un elemento verstil y altamente reactivo.


Existe en dos formas naturales, Fe2+ y Fe3+, y esta propiedad resulta clave en su funcin esencial de transporte de O2 y reacciones redox, particularmente de la
respiracin celular. La formacin de metabolitos de O2
intermediarios altamente reactivos y txicos (radicales
libres), es requerida para un sinnmero de metabolismos y funciones celulares.
1) Fe3+ + O2-* Fe2 + + O2
2) Fe2+ + H2O2 Fe3 + + OH- + OH* (Reaccin de Fenton)
3) O2-* + H2O2 O2 + OH- + OH* (Haber y Weiss)
--------------------------------------------------------------------------------------------Sin embargo, estas especies reactivas son potencialmente
peligrosas, sobre todo en situaciones de exceso de Fe tisular, que se asocia con una fuerte reaccin fibrtica tisular.
El Fe tambin es un potencial factor carcinognico.
En la HH adulta, el hepatocarcinoma es una de las
causas de muerte ms comn. Teniendo en cuenta estas consideraciones, los organismos vivos deben vencer
serias dificultades y riesgos que surgen de la falta de
balance del Fe (deficiencia o sobrecarga), especialmente en el transporte y depsito del metal, debido a su
alta toxicidad pero tambin a su insolubilidad a pH fisiolgico. Como consecuencia de estas dificultades, la
naturaleza ha desarrollado quelantes naturales del Fe
capaces de mantener un grado continuo de disponibilidad (sin riesgos) del Fe. En humanos, el transportador
plasmtico es la apotransferrina.
La transferrina difrrica se une a los receptores de
transferrina de la superficie celular y es internalizada
por va de endocitosis mediada por el receptor (TfR). El
Fe es liberado luego de la acidificacin del endosoma y el
complejo apotransferrina-TfR es reciclado hacia el exterior
celular. Esta trancitosis est gobernada por una molcula
de la familia de GTP-Binding proteins (protenas G) del
tipo ras, conocida como Rho (con actividad GTPasa).
La protena RhoA, localizada en la cara interna de la
membrana citoplasmtica, gobierna la reutilizacin del
complejo transferrina-TfR, en tanto que su homloga
(80%) Rho B, ubicada ms internamente, se ocupa de
unir los complejos agonista-receptor retenindolos en la
zona prelisosomal, para su posterior degradacin, como
sucede con el EGF (factor de crecimiento epidrmico),
de alta actividad mitognica. Mutaciones puntuales de
RhoA provocan la incapacidad del sistema de internalizar
el complejo transferrina-TfR. A este nivel citoplasmtico,
existe una importante cantidad de pequeas estructuras
proteicas reguladoras de la unin y trfico del complejo.
Las formas activadas de las protenas RhoA inhiben
la internalizacin del complejo apotransferrina-TfR, permitiendo la liberacin plasmtica de la apotransferrina
en busca de ms Fe. As, los receptores se agrupan en
zonas de alta concentracin de clatrina y su posterior
66

internalizacin est gobernada adems por mecanismos de polimerizacin-despolimerizacin de la actina


a nivel de la membrana. La decisin celular del destino
final del complejo internalizado se produce dentro de
los eventos tempranos (5 minutos) de dicho proceso.
Este mecanismo se encuentra en equilibrio con sistemas de internalizacin independientes de clatrinas,
son gobernadas por las caveolas, verdaderos centros
de acumulacin de colesterol y glicoesfingolpidos. De
esta forma, segn las necesidades celulares, y en ciertas
condiciones patolgicas, se jerarquizar la interrelacin
del complejo con las clatrinas o con las caviolas. En
ese contexto, son los mecanismos de activacin-desactivacin de RhoA quienes definen cul de estas vas
ser utilizada. Recientemente se ha demostrado que las
formas activadas de RhoA se concentran asociadas a
caviolas, alejndose de los sitios de acumulacin del
complejo transferrina-TfR, y obstruyendo su internalizacin por ausencia de RhoA en el sitio adecuado.
A pH 7.0, la apotransferrina pierde su afinidad por el
TfR y es liberada para la circulacin plasmtica. Todo
el circuito lleva un tiempo aproximado de 20 minutos.
Los depsitos de Fe dentro de las clulas se encuentran
predominantemente en forma soluble (ferritina), pero
tambin existe un pool (no bien definido) de estructuras de complejos de bajo peso molecular, adems de
los grnulos insolubles lisosomales de hemosiderina, la
cual es un producto de la degradacin de la ferritina.
Las llamadas protenas regulatorias del Fe (IRPs) responden a los cambios de los niveles intracelulares de Fe
por unin especfica a los loops de RNAm, conocidos
como elementos respondedores al hierro (IREs), presentes en las regiones 3 o 5 no codificantes de los RNAm del
receptror de transferrina y la ferritina, respectivamente.
Se han identificado dos protenas regulatorias: la IRP1,
que tiene un sitio de unin al RNAm inhibido por Fe; y
la IRP2, que an no se sabe con exactitud el mecanismo
de accin, pero s que est sujeta a degradacin por
una va relacionada con el Fe. Las bajas concentraciones
de Fe intracelular promueven la unin de los IRP a los
IRE, y el efecto biolgico de esta accin depender de
la localizacin 3o 5 de los IRE en sus correspondientes RNAm. La unin de la IRP1 al IRE del TfR presente
en el rea 3 del RNAm incrementa la estabilidad del
mensajero, permitiendo su utilizacin en repetidas copias para la sntesis de ms cantidad del receptor. Este
mecanismo es idntico al RNAm de la transferrina, de
modo tal que ambas protenas estarn sobresintetizadas
ante la deficiencia de Fe, y esto facilitar la incorporacin celular de Fe-transferrina por aumento del nmero
de sus receptores de membrana. En cambio, el efecto
sobre el RNAm de la ferritina es inverso, ya que el sitio
de unin del IRP1 se encuentra en posicin 5, lo cual
provoca un freno a la polimerasa, y as disminuye la snSociedad Argentina de Hematologa

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Figura 17. Diagrama de flujo para el estudio de las anemias

tesis de ferritina. Este efecto le permite a la clula dirigir


todo el trnsito del escaso Fe soluble disponible para
la sntesis de HEM-protenas sin tener que llevarlo al
depsito (ferritina). De manera recproca, la sobrecarga
de hierro intracelular provocar la liberacin de los IRP
de sus IRE, invirtiendo las inhibiciones y activaciones y
provocando la menor incorporacin del Fe por las clulas por falta de transferrina y TfR, y un incremento de
la captura de Fe intracelular por la ferritina.
Este sistema parece ser sobrepasado en los casos de
HH donde el Fe ingresa a las clulas a pesar de la regulacin mencionada. Por lo tanto, su incorporacin sera
independiente del receptor de transferrina, o al menos
no estara regulado por ste, lo que a su vez indicara
la presencia de transportadores del Fe diferentes a la
transferrina, como los recientemente descriptos receptores TIM, capaces de reconocer e internalizar la ferritina extracelular. Recordemos la capacidad de la ferritina
de concentrar hasta 4500 tomos de Fe en el interior de
su casquete proteico.
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