A maldio do cncer

que afeta centenas de

milhares de pessoas no
Brasil
Por: Sue Armstrong
18 de setembro de 2015 s 10:03
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A surpreendente descoberta que centenas de milhares de

brasileiros possuem uma mutao gentica que enfraquece a
habilidade de resistir ao cncer est ajudando laboratrios do
mundo inteiro em suas pesquisas sobre o tratamento contra a
doena.

Pedro Gomes um homem baixo de 60 anos, forte, rosto corado

e com braos de trabalhador queimados pelo sol. Ele veste uma
camisa preta de manga curta, jeans e um bon de beisebol.
Gomes est preocupado com um pequeno caroo no dedo, diz
ele mdica Maria Isabel Achatz, uma geneticista de cncer.
Pondo as mos dele sobre a prpria para observar melhor,
Achatz conversa gentilmente com o homem e depois se afasta
para inspecionar outra pequena leso atrs da orelha dele.
Gomes um dos pacientes de Achatz no A.C.Camargo Cancer
Center, conhecido como Hospital do Cncer, em So Paulo. Ele
extraordinariamente suscetvel ao cncer, assim como muitos
membros da famlia dele. O cncer comum entre eles e a
morte prematura algo dolorosamente familiar e at
recentemente, quando descobriram a causa, acreditava-se que
a famlia fosse amaldioada.
A famlia Gomes no a nica afetada. A maldio afeta
centenas de milhares de pessoas no Brasil. Um dos mais
conhecidos foi Jos Alencar, o vice-presidente popular e
carismtico de Luiz Incio Lula da Silva. Alencar morreu em
2011 depois de ter sido diagnosticado com cncer em 1997. No
decorrer dos anos, conforme tumores se espalhavam pelo corpo
dele, Alencar se submeteu a mais e mais operaes no Brasil e
nos EUA, tendo o rim, parte do estmago e grandes pores do
intestino removidas. O vice-presidente conversava abertamente
sobre a doena e usava da prpria experincia para promover o
tratamento preventivo do cncer.
O que Gomes, Alencar e outros brasileiros tm em comum
uma nica mudana no DNA uma mutao no gene chamado
p53 que debilita a habilidade de resistir ao cncer.

O gene guardio
O p53 se tornou o gene mais importante no cncer, e tem se
tornado uma das reas mais populares no estudo da histria da
biologia molecular. O gene foi descoberto em 1979 por David
Lane, enquanto ele trabalhava no Imperial Cancer Research

Fund, em Londres, e coincidentemente o gene tambm foi

descoberto no exato mesmo perodo por trs outros grupos
independentes trabalhando nos EUA e na Frana, liderados por
Arnold Levine, Lloyd Old e Pierre May.
O p53 um supressor de tumores. O trabalho dele nos
proteger do cncer ao garantir que, quando nossas clulas se
dividem como parte da rotina de crescimento e manuteno dos
nossos corpos, elas faam isso sem cometer erros perigosos. Se
o DNA o manual de instrues da clula for danificado ou
no for copiado enquanto se divide para produzir novas clulas
filhas, o p53 interrompe a clula durante o processo e a envia
para reparos antes de permitir que a diviso prossiga. Se os
danos no DNA forem irreparveis, o p53 coloca a clula em
estado de senescncia replicativa para que ela no se divida
mais; ou ele a orienta a cometer suicdio.
Durante nossa vida, uma pessoa ir viver por cerca de 10.000
trilhes de divises celulares, e apenas uma clula falha pode
iniciar um tumor assim a importncia deste gene se torna mais
clara. Por causa de seu papel vital no controle de qualidade,
David Lane nomeou o p53 o guardio do genoma. O gene por
si s desabilitado pela mutao ou por qualquer outro
mecanismo falho em quase qualquer caso de cncer humano.
Quase sempre a alterao do p53 ocorre espontaneamente em
clulas individuais ou tecidos que receberam algum tipo de dano
durante a vida, e isso pode direcion-lo para o caminho do
cncer um risco que aumenta quanto mais vivemos. Mas
algumas pessoas nascem com os genes p53 corrompidos em
cada clula do corpo, e so extremamente vulnerveis ao
cncer desde seus primeiros dias de vida.
A sndrome de Li-Fraumeni, como a condio conhecida (ela foi
relatada pela primeira vez por Frederick Li e Joseph Fraumeni em
1969), tem diversas caractersticas notrias. As pessoas
afetadas por ela so particularmente sucessveis a sarcomas dos
tecidos moles e ossos, cnceres do crebro e mamas,
leucemia e carcinomas das glndulas adrenais. Essas

pessoas geralmente
desenvolvem
cncer
em
idades
excepcionalmente menores, e at o incio dos anos 2000,
quando Maria Isabel Achatz comeou a receber pacientes em
sua clnica de gentica do cncer, acreditava-se que a sndrome
de Li-Fraumeni era muito, muito rara.

No Brasil
Quando era jovem, Achatz deixou a famlia no Rio para estudar
artes em Paris. Mas uma viagem ndia com colegas de classe
durante as frias da faculdade se tornou uma experincia que
mudou a vida dela. Enquanto visitava uma colnia de leprosos
em um local deserto na fronteira da Caxemira, ela conheceu a
missionria que comandava o lugar: Madre Teresa. Foi um
encontro incrvel, e eu pensei, Bem, eu s preciso voltar e fazer
algo [que valha a pena], diz Achatz. Quando retornou ao Brasil,
ela estudou medicina, eventualmente se especializando em
gentica.
Dos pacientes que ela recebe na clnica, esto um nmero de
pessoas que j sofreram mltiplas crises de cncer, geralmente
iniciadas durante a infncia, e seus tumores eram tipicamente
cnceres normalmente vistos em pessoas com a sndrome de LiFraumeni. Alm disso, quando ela desenhou com detalhes as
rvores genealgicas dos pacientes uma rotina praticada em
algumas doenas genticas ela descobriu rastros de cncer
entre os familiares, chegando a geraes anteriores. Todos eles
tinham marcas da Li-Fraumeni, mas Achatz estava perplexa: Me
assustou porque ela era considerada uma sndrome muito rara
no mundo. Existiam apenas 280 famlias descritas na literatura
mdica daquela poca, e eu tinha 30. Ento eu pensei, Ou eu
estou diagnosticando demais ou algo nico est acontecendo
aqui.
Os colegas de Achatz ficaram to intrigados quanto ela com o
que estava acontecendo na clnica e a encorajaram a levar essa
histria a uma conferncia sobre o cncer na Frana, em 2002.
L, ela fisgou a ateno de Pierre Hainaut, um homem belga alto

que usava culos e trabalhava na Agncia Internacional de

Pesquisa do Cncer da Organizao Mundial da Sade (OMS),
em Lyon. Hainaut era responsvel pela base de dados de todas
as diferentes mutaes do gene p53 registradas na literatura
mdica, e os tipos de cncer com que cada mutao estava
associada. Ciente de seus registros de extrema raridade da
sndrome de Li-Fraumeni, ele ficou fascinado pelas anotaes de
Achatz. Ele persuadiu a jovem doutora a retornar Frana com
amostras de sangue dos pacientes brasileiros e trabalhar com
ele para identificar o que havia de errado nos genes p53 deles.
Os dois pesquisadores iriam se surpreender. Poucos destes
pacientes tinham mutaes clssicas do p53 associadas aos
casos de Li-Fraumeni pelo mundo; a concluso inicial de Achatz
foi que ela tinha diagnosticado demais a doena. Mas inspees
mais detalhadas revelaram que muitos dos pacientes tinham
mutaes que ficavam fora de qualquer ponto conhecido por
vulnerabilidade do gene. Alm disso, todos os pacientes com
essa mutao nica carregavam a exata mesma cpia do gene.
A cerca de 1.200 km ao sul de So Paulo, Patrcia Prolla uma
geneticista do cncer trabalhando em Porto Alegre tambm
encontrou um nmero incomum de pacientes com a sndrome
de Li-Fraumeni. E quando estes pacientes revelaram ter a
mesma mutao do gene p53 que os pacientes de Achatz, Prolla
e Hainaut resolveram descobrir quo prevalente ela pode ser na
populao geral. Eles testaram o sangue de uma grande
amostra de mulheres aparentemente saudveis que iniciaram
um programa preventivo de cncer de mama em uma clnica de
Porto Alegre e descobriram que cerca de 300 delas tinham um
gene p53 falho. Esse resultado surpreendente foi confirmado por
um outro programa de triagem com cerca de 200.000 mil
rcem-nascidos no estado do Paran, onde mdicos lidavam
com altos nveis de cncer da glndula adrenal em crianas
pequenas. De novo, isso estava conectado a mesma mutao do
p53.
Isso significa que a populao do sul e sudeste do Brasil
possuam um imenso nmero de hospedeiros da sndrome de Li-

Fraumeni, provavelmente mais de 300.000, diz Achatz. As

pessoas apenas no sabiam disso, ento possvel que muitos
cnceres ocorriam na populao em geral devido a essa
mutao que as pessoas no conheciam.
E isso no apenas no Brasil. Muito recentemente, a mesma
mutao foi encontraram no Paraguai, onde geneticistas
aleatoriamente testaram 10.000 amostras de sangue de rcemnascidos. O resultado sugeriu que ali tambm existiam milhares
de pessoas que poderiam conter a sndrome de Li-Fraumeni.

O paciente zero
Se milhares de pessoas compartilham a mesma mutao
gentica, isso no uma coincidncia. Deve existir um
fundador, um homem ( o que pensam) com a Li-Fraumeni
que passou a mutao a sua prole, iniciando a passagem por
geraes a vir.
No sabemos o nome do hospedeiro original, o ancestral comum
dos hospedeiros de hoje, nem de onde ele veio ele pode ter
sido um imigrante europeu. Acredita-se que o gene falho viajou
por rotas abertas na costa do interior por exploradores, colonos
e militares. Uma ideia que o fundador era um tropeiro,
membro de um grupo de comerciantes nmades que viajam de
mula entre assentamentos carregando produtos e fofocas e a
correspondncia do sculo XVII e XVIII. Longe de casa pela maior
parte do tempo, o tropeiro deixava uma trilha de namoradas
pelo caminho, o que seria a oportunidade ideal para passar
estes genes. Uma das maiores famlias de Li-Fraumeni de Achatz
tem ancestrais tropeiros.
Mas Hainaut acredita que um candidato mais plausvel para o
paciente zero seria um militar ou um bandeirante um dos
perigosos aventureiros que procuravam por escravos nativos
para vend-los e por minerais preciosos. Quando o ouro foi
descoberto no sculo XVII, a corrida foi para adquirir o territrio
antes da Espanha. Tanto os bandeirantes quanto os servidores
do governo fizeram isso de forma acalorada, criando rotas para

o interior e criando vilas durante o percurso. Um mapa da

distribuio da mutao fundadora corresponde a estas rotas.
Se o fundador estivesse carregando uma das mutaes clssicas
da sndrome de Li-Fraumeni, improvvel que os genes se
espalhariam tanto. O risco de desenvolver cncer durante a vida
para pessoas com essa mutao chega aos 90% e as pessoas
que nascem com eles tm uma chance reduzida de criar uma
famlia. (Essa uma das razes pela qual to poucos casos
haviam sido registrados na literatura mdica quando Achatz
comeou a ver a sndrome em sua clnica). O risco de cncer
durante a vida com a mutao brasileira de 50% a 70% e,
paradoxalmente, esse fator mais malevel que permitiu que
ela se espalhasse tanto, afetando um nmero to grande de
pessoas. A maioria dos hospedeiros sobrevive por tempo o
suficiente para passar o gene para seus filhos, e alguns nem
mesmo chegam a desenvolver o cncer.

Estudos
O A.C.Camargo Cancer Center fica em um bairro pobre de So
Paulo, com ruas estreitas e pequenas lojas e restaurantes. Em
seus modernos laboratrios, que dominam a regio, esto
armazenadas as maiores colees de amostras de tumor da
rea 30.000 amostras de tecidos preservadas em blocos de
parafina, meticulosamente rotulados e arquivados em armrios.
Ao estudar estas amostras de tumor, Achatz e seus colegas
tentam entender como o p53 funciona nas pessoas em vez de
estud-lo em ratos de laboratrio, e como o cncer desenvolve
quando um gene para de funcionar adequadamente. Por
exemplo, aos 18 anos, uma paciente de Achatz desenvolveu 14
tumores diferentes. Amostras foram retiradas de muitos destes
tumores e agora pesquisadores podem examinar as diferenas
entre o DNA do tecido cancergeno e das clulas normais da
mulher.
Enquanto isso, a colega de Achatz no A.C.Camargo, Fernanda
Fortes, quer saber porque as crianas com a mutao brasileira

do p53 tm pelo menos 10x mais chances de adquirir cncer de

glndula adrenal do que a populao em geral. E, assim como
nem todas as crianas com a mutao desenvolvem o cncer, o
que diferente nas que desenvolvem? Ao analisar o maior
nmero de amostras de tecido possvel dessas crianas, Fortes
pretende descobrir. Ela j sabe que a acidez das clulas
tumorais delas maior que o normal. E ela sabe que isso
significante mas quo significante e de qual forma? Essa
maior acidez uma causa ou consequncia da malignidade?
Isso parte de um tpico muito maior que est animando a
comunidade pesquisadora do p53 agora: o papel do
metabolismo no cncer, e pelo que parece o supressor do
cncer tem um papel importante tambm.

Metabolismo e cncer
O metabolismo anormal em clulas cancergenas no uma
nova descoberta. Na dcada de 1920, o bilogo alemo e
mdico Otto Warburg notou que as clulas de cncer
conseguem enormes quantidades de glicose. Ele descobriu que
enquanto a maior parte das clulas normais quebra a glicose e
entrega seus produtos a mitocndria a fonte de energia das
clulas onde eles so queimados para produzir energia, as
clulas de tumores suprimem parcialmente a atividade da
mitocndria e usam mais da glicose para criar blocos de novas
clulas. Esse processo metablico, conhecido como gliclise
anaerbica, usa cerca de 20 vezes mais glicose que a respirao
mitocondrial para produzir a energia que as clulas precisam
vide o apetite voraz das clulas cancergenas por glicose.
Warburg acreditou que este metabolismo alterado era a causa
do cncer, e explicou isso em um estudo de 1956. Mas essa
teoria provocativa foi rapidamente esquecida em favor da
revoluo da biologia molecular, assim que animados cientistas
comearam a procurar pelas causas de tudo no DNA. O
excessivo apetite por glicose (o chamado efeito Warburg), eles
dizem, era uma consequncia da transformao maligna das

clulas, no uma razo. Mas agora a evidncia mostra que o

metabolismo, de fato, tem um papel importante no
desenvolvimento de um tumor. Um trabalho recente sobre o p53
diz Hainaut, mostra que, de fato, fatores do metabolismo so
absolutamente fundamentais para a biologia do cncer.
Existem suspeitas desde 1990 que o p53 est envolvido no
metabolismo, mas nunca foi claro como isso se encaixava na
ao do gene como supressor de cnceres. Em 2005,
entretanto, cientistas do Instituto Nacional de Sade dos EUA
compararam a resistncia de ratos normais com ratos sem o
gene p53. Os ratos foram colocados dentro de um balde dgua
e aqueles sem o p53 afundaram muitos mais rpido que os
normais: claramente eles tiveram dificuldades para gerar
energia o suficiente para flutuar. Ento, o que que acontece?
Em seu laboratrio no Instituto Beatson, em Glasgow, Karen
Vousden e seus companheiros de pesquisa descobriram que,
normalmente, o p53 tem um papel sutil nos bastidores. No
apenas observar e esperar por clulas potencialmente perigosas
para ento elimin-las, mas, sim, ajud-las a evitar e sobreviver
coisas que podem danific-las isso , coisas que podem ativar
a resposta anti-tumor. Em outras palavras, o p53 faz um jogo
duplo: ele promove a sobrevivncia sob algumas condies, mas
quando ele sente que as coisas esto saindo fora do controle,
chama o esquadro da morte.
A forma como o p53 promove a sobrevivncia, explica Vousden,
como um regulador do metabolismo, ajudando as clulas a
lidar com flutuaes do suprimento de combustvel. Isso pode
ser algo que acontece o tempo todo, e voc no
necessariamente
ir
querer
matar
toda
clula
que
transitoriamente no tem glicose o suficiente. Ento em
algumas situaes, bem claro que o p53 ajuda as clulas a
sobreviver. E faz isso ao permitir que elas reorganizem o prprio
metabolismo.
Como um regulador bsico do metabolismo, o p53 ajuda as
clulas a resistir ao efeito Warburg exceto em emergncias. Ele

tambm ajuda a limpar o caminho de radicais livres os

derivados de acar transformados em energia pela mitocndria
e ainda encorajando a sobrevivncia das clulas ao limitar os
danos que essas partculas podem fazer ao DNA. Mas se o
supressor de tumores no est funcionando, radicais livres
danosos podem proliferar e clulas corrompidas ficam livres
para invadir o maquinrio responsvel pelo metabolismo e
alterar para um maior consumo de glicose, que auxilia em sua
replicao. Assim criado o cncer.
Essa linha de pesquisa sobre anomalias metablicas do cncer
oferece algumas perspectivas tentadores aos pacientes. Por
exemplo, e se pudssemos adquirir tudo no armrio de remdios
que ofeream solues a doenas metablicas e reprogram-los
como novas formas de tratamento do cncer? Voc no
passaria nem dos testes clnicos, diz Vousden, porque estes
remdios j so usados h anos em milhes de humanos.
uma ideia que muitos laboratrios do mundo, inclusive o dela
e o de Hainaut, na Frana, j exploram com metformina, a droga
para diabetes mais prescrita, que mira no metabolismo falho da
glicose. Pessoas com diabetes tm geralmente um risco maior
de adquirir cncer, mas mdicos comearam a notar que o risco
de cncer no longo prazo nos usurios de metformina parecia
menor do que o restante da populao sem diabetes. Poderia
essa droga ter um efeito de proteo? Experimentos em
laboratrios mostraram, de fato, que ela era txica a clulas
cancergenas.
Existem pontos bons e ruins, avalia Hainaut. A metformina
pode ser introduzida ao tratamento de cncer com facilidade
porque ela j est no mercado e existem muitos experimentos
de pacientes que a usaram; ela segura, comprovada e fcil de
administrar. Ela tem todas as caractersticas para aplicar um
golpe rpido no tratamento contra o cncer se tiver um efeito
positivo. Mas em termos de administrar a fraqueza de glicose
nas clulas cancergenas, ela no to forte assim.

A metformina j testada alm do laboratrio, em testes

clnicos com pacientes de cncer em muitos centros do mundo,
e Hainaut encoraja Achatz a test-la com alguns de seus
pacientes. Mas mdicos e cientistas sabem dos riscos que essa
pesquisa pode trazer as famlias da sndrome de Li-Fraumeni, e
os perigos que esperanas prematuras podem trazer as pessoas
desesperadas por resultados.

Futuro
Desde a descoberta do gene p53 mutante em muitos dos
membros da grande famlia de Pedro Gomes, eles lutam cada
um de sua prpria maneira para lidar com as implicaes que
isso traz a eles e aos seus entes queridos. O irmo de Gomes, o
prefeito de uma pequena cidade do interior de So Paulo, fez um
exame de sangue, mas no quis saber do resultado. Foi apenas
quando a filha dele foi diagnosticada com cncer de mama na
vspera do casamento dela que ele percebeu que no poderia
escapar da realidade. O casamento foi adiado enquanto ela se
recuperava de uma mastectomia dupla, e hoje ela atormenta o
pai para acompanh-la em seus exames anuais ao A.C.Camargo.
Duas das sobrinhas do prefeito tambm carregam o gene
mutante. Uma diz que o diagnstico mudou a minha vida para
sempre; me tornou louca. Ela tem medo dos exames anuais,
que levam tempo, so invasivos e estressantes, conforme ela
espera pelos resultados, sempre esperando por notcias ruins, j
que perdeu a me para o cncer de mama. Ela sofre pelo filho
mais novo, que ainda no passou por exames, e sofre tambm
pela moralidade de ter mais filhos, que ela e o marido querem
muito, e sobre a possiblidade de perder os ovrios, tero e
mamas para o cncer antes de poder t-los. Sua prima, que
tambm quer filhos, mais filosfica: o que tiver de ser ser, ela
diz. Quando ela recebeu a notcia de que tinha os genes
mutantes, o choque que ela poderia ter sentido pelo pai que
recebeu o teste na mesma hora foi suplantado pela
preocupao sobre a intensa aflio que a me sentia pela
famlia.

Achatz sabe bem dos problemas emocionais que as famlias da

sndrome de Li-Fraumeni que ela v todos os dias em sua clnica.
bem claro para mim que fao cincia para tratar meus
pacientes, ela diz. Tudo o que eu fao para saber como isso
os afetar.
E quanto ao uso daquele remdio de diabetes? Entre a prova
do princpio que a metformina funciona em humanos e saber as
doses e condies a serem aplicadas existem muitos passos,
diz Pierre Hainaut. Mas eu espero mesmo que ela funcione
pelo menos para os brasileiros.