26/4/2015

MEDISANLostocolticosenelpartopretrmino:undilemaactual

MEDISAN

MiSciELO

versinISSN10293019

Serviciospersonalizados

MEDISANvol.17no.9SantiagodeCubaset.2013

ARTCULODEREVISIN

Lostocolticosenelpartopretrmino:undilema
actual

Tocolyticsinpretermdelivery:acurrentdilemma

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HospitalGeneralDocente"Dr.JuanBrunoZayasAlfonso",Santiagode
Cuba,Cuba.

RESUMEN
Elpartopretrminoesungranproblemadesaludaescalamundial,conimpactodirectoenlamorbilidady
mortalidadperinatalporloqueactualmenteeltratamientocontocolticoshadevenidoundilema.Antetal
situacin,elautordeesteartculodecidirevisarbibliografaactualizadasobreeltema,convistasadescribir
lasdiferentesdrogasmecanismosdeaccin,reaccionesadversas,dosis,vasdeadministracinytiempode
utilizacinqueseaplicanparainhibirelpartopretrmino,ascomolosnuevosfrmacostocolticosen
estudiodemaneraquelosobstetrascuentenconlainformacinnecesariaquelespermitaseleccionar
adecuadamenteladroga,quesedebeemplearconcarcterindividualynopoblacional.
Palabrasclave:tocolticos,partopretrmino,embarazadas.
ABSTRACT
Pretermdeliveryisaworldwidemajorhealthproblemwithdirectimpactonperinatalmorbidityandmortality,
socurrentlytocolytictherapyhasbecomeadilemma.Insuchasituation,theauthorofthisarticledecidedto
reviewcurrentliteratureonthesubjectinordertodescribedifferentdrugsmechanismsofaction,side
effects,dosage,routeofadministrationandtimeofuseadministeredtoinhibitpretermdelivery,aswellas
newtocolyticsunderstudy,sothatobstetricianshavetheinformationnecessarytoenablethemtoproperly
selectthedrugtobeusedindividuallyandnotinthepopulation.
Keywords:tocolytics,pretermdelivery,pregnantwomen.

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INTRODUCCIN
Elpartopretrminoconstituyeunodelosprincipalesretosdelaatencinperinatolgicaactual,sisetieneen
cuentaque,enlosEE.UU.,cadaao12%delosnacimientosseproduceconmenosde37semanasde
gestacin,locualprecisamenteimplicauncostode26billonesdedlaresanualesparaenfrentarlatragedia.
Porotrolado,elpartopretrminoformapartede70%delasmuertesneonatalesyde2550%delaslesiones
neurolgicasalargoplazo,ademsdeconstituir36%delamortalidadinfantil.Lacifradefrecuenciaaescala
mundialestenelrangode59%.1,2
Igualmentelaatencinenelpartopretrminoresultaungrandilemaparaelobstetra,sisetieneencuentasu
origenmultifactorial,ascomoelnmeroelevadodepacientesconpositivosfalsos,queconduceaingresoy
gastosenatencinhospitalariasinembargo,unavezdiagnosticado,suteraputicaesotrodelospuntosde
cuidadotambinobjetodemltiplescontradicciones.Laterapiaconagentestocolticosesmuycontrovertida,
porquelosestudiosrealizadosenlaactualidadnoofrecengrandesdiferenciasentrelosagentesempleadosen
cuantoasueficaciayseguridad.3,4
Lainhibicinfarmacolgicadelpartopretrminohamostradosusbeneficiosenlaprolongacindelmomentodel
parto,yademsposibilitalaadministracindecorticosteroides,condemostradasventajas,aunqueen
diferentesestudiosconcontroltambinsehanexpuestolosriesgosrespectoalnmerodereaccionesadversas,
quepuedenponerenpeligroalamadreyelfeto.5,6
Conreferenciaalosealadoanteriormente,mientrasnoseencuentrenlosmtodoseficacesparaprevenirel
partopretrminodebidoasuorigenmultifactorial,lainhibicinfarmacolgicacontinuarsiendounateraputica
quefacilitarlatomadeotrasdecisionesquepermitanasegurarunamejorevolucinneonatal.6,7
Sehallegadoalconsensodequenoexisteeltocolticoideal,pueslosmsusados,comolosagonistas:
sulfatodemagnesioybloqueadoresdelcalcio,nohanlogradoelequilibriodeseadoentreeficaciay
seguridad.1,6

DESARROLLO
Tocolticosmimticos1,3,6,818
Constituyenlasdrogasmsempleadascomotocolticosenelpartopretrmino.Sonconocidoslosdiferentes
efectosdeestosmedicamentos,queestablecenlarelacinriesgobeneficiocuandoseutilizanparaestefin.A
pesardelosgrandesesfuerzosrealizadosenlabsquedadeactividad2,todoslosmedicamentosconocidos
presentanunaciertaactividad1.Adems,sepresentanefectos2diferentesdelarelajacinuterina,comola
vasodilatacin,quepuedellegarasermarcadayponerenpeligroalamadreyelfeto.Enestegrupolos
frmacosmsutilizadosson:fenoterol,terbutalina,orciprenalina,ritodrineysalbutamol.
Losreceptores1y2estnubicadosenlamayoradelossistemasorgnicoscorporaleslos1producen
efectosestimulantesypredominanenelcorazn,elintestinodelgadoyeltejidoadiposo,mientrasquelos2
ocasionanefectosrelajanteseinhibidoresyseubicaneneltero,losvasossanguneosybronquiales,yel
hgado.Enelteroelefectoagonistaactaenelinteriordelasmembranasyaslorelaja.Lafaltadesu
selectividadsobrelosreceptoresdelosagonistasexplicasudesfavorableperfildeseguridad.
Estosfrmacosactanatravsdereceptoresespecficos,quenosonestructurasfijasenlasuperficiecelular,
sinocompuestosproteicosincluidosenunacapalipdicaas,elcomplejoreceptormimticoactivala
adenilciclasa.
Porotraparte,losagonistasadrenrgicosejercensuefectoenlaclulamiometrial,loqueincluyela
actividaddelamembrana,yenlaparteexternadeellasepresentanlosreceptores.Laconocidainteraccindel
receptoragonistapuedeproduciractivacindelaadenilciclasa,lacualtienecomofuncinconvertireltrifosfato
cclicodeadenosina(ATP)enmonofosfatocclicodeadenosina(AMP).ElincrementodelAMPcintracelular
activalaprotenacinasadependientedelAMPc,quedisminuyeelcalciointracelulareinhibelacontraccin
uterina.
Cuandolosmimticosseutilizandeformacontinuada,puedeaparecerunprocesodedesensibilizacinque
produceeldesacoplamientoreceptoragonista,paraaumentarlaactividaddelaadenilciclasa,locualindicaque
amayorusodelagonista,disminuyeelnmerodereceptoresprocesoconocidocomoregulacindescendente
yalavezsereduceelefectodelagonista.
Determinadosinvestigadoresleconcedenunefectomediadoporsuaccinestimulanteenlaproduccinde
progesteronaporlaplacenta.Porotrolado,laprogesteronareducelaformacindepuentesdeuninque
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inhibenlosimpulsosdeunaclulaaotra.Tambinselehaindicadociertainterferenciaenlasntesisde
prostaglandinas,aunquesinrelacinalgunaconsudegradacin,yseleatribuyencambiosenlas
concentracionesdenucletidoscclicosintracelulares,loscualestienenparticipacinenelprocesode
contractilidad.
Algunosefectosimportantes
Aparatocardiovascular:causanunfuerteefectoinotrpicoycronotrpicopositivosobrelafuncindelcorazn,
queserelacionacon2factores:a)estimulacinbetadirectasobreelcoraznyb)unacorreccinreflejacomo
respuestaaladisminucindelaresistenciavascularsistmica.Pudieradecirsequelosefectosionotropo
positivossecreandemaneradirectaporaccin1ycomoconsecuenciadelareduccindelacargaposterior.
Engeneral,losestudiosaseveranquelosefectosinotrpicoycronotrpicopositivosestnbsicamente
mediadosporlaaccin1,mientrasqueelefecto2devasodilatacinocupaunafuncinsecundaria.
Sehaobservadoqueeltratamientoconmimticospuedellegaracausarsecundariamenteisquemia
miocrdicaoepisodiosdearritmiascardacas.Esfrecuentelapresenciadealteracioneselectrocardiogrficas,
dondesemanifiestanligerasdepresionesdelsegmentoSTyaplanamientodelaondaTenlospacientes,
duranteelusodemimticos,aunquelagranmayorapermaneceasintomtica.Sehanevaluadoloscambios
ysehademostradoquesontransitorios,puessepresentanenlasprimeras2horasdesuadministracin
endovenosa,paradesapareceralas48horasdeltratamientodeigualforma,serelacionanbsicamenteconla
hipopotasemiaehipotensin,quesonusualesenestosafectados.
Adicionalmente,enciertasobservacionesseafirmaquecuandoestoscambioselctricosasociadosadolor
torcico,regresanconelusodelanitroglicerina,seevidencialapresenciadeisquemiasubendocrdica.
Cuandoseutilizanlosmimticos,seproducencambios:disminucindelapresindiastlicaarticay
acortamientodeladistole,quedisminuyenlaproporcinentreelaporteylademandadeoxgeno
subendocrdico.Enelcasodequeaparezcadolor,serecomiendabajarladosisdelmedicamento,o
descontinuarlosiesnecesario.Existencriterioscontroversialesrespectoalasalteracioneselectrocardiogrficas
sinohaypresenciadesntomas,peroalgunosautoressugierennosuspendereltratamiento.
Losmimticospuedenproducirarritmias,puestoqueaumentanlavelocidaddeconduccindelnodo
auriculoventricular(AV),ademsdeacrecentarelautomatismoylaexcitabilidaddecentrosterciariosestose
presentaconmayorintensidadenpacientesconcardiopatassubyacentes.
Edemapulmonar:losmimticosestnrelacionados,atravsdevariosmecanismos,conlaaparicinde
edemapulmonar,elcualgeneralmenteestasociadoaunacausanocardiognica.Entonces,esrazonable
sealarquelainfeccincomocausadepartopretrmino,facilitaademslapresenciadeedemapulmonarde
origencapilar.Noobstante,losestudiosenanimalesinferioresnohanpodidodemostrarqueseoriginaedema
pulmonarconelusodemimticos,sinohaydaocapilarenmuchosestudiosexperimentalesesteaumento
delapermeabilidadcapilarhasidoproducidoconvenenoderata.
Tambinlosestudiosrecienteshanindicadoquelainfeccindellquidoamnitico,laorinaoellquidodela
cavidadperitonealconformanlahiptesisdelaaparicindeledemapulmonarenpacientesdurantelainhibicin
delpartopretrmino,aunqueenmuchoscasospuedetratarsedeunainfeccinsubclnicanoidentificada,que
puedepresentarseporvavascularseahematgenaolinftica,loquefacilitaunamayorsalidadeaguay
protenas.
Resultaoportunorecordarqueeledemapulmonareselcmulodeaguaenelalveolooelintersticio,cuandoel
lquidorebasalacapacidaddedrenajedelosvasoslinfticos.Siloscapilarespulmonarestienenlesiones,an
enpresenciadeunapresinhidrostticadentrodeloslmitesadmisibles,seproducirlasalidadelquidoa
tercerosespacios.
Generalmenteelcuadroclnicocaractersticodeedemanocardiognicoestvinculadoalsndromededificultad
respiratoriaaguda.Puedenexistirformasmenosgravesoextensasdeestecuadro,yenelpartopretrminoes
posiblequesepresenteunalesintransitoriadelepiteliocapilar,aunquesehanregistradocasosgravesy
muertes.Lareversinmsrpidadeestospacientespuederelacionarseconlacorreccindelacausa
desencadenanteyelcontroldepresioneshidrostticasenloslmitesadecuados.
Mltiplesinformesasocianeledemapulmonaralacombinacindemimticosconsulfatodemagnesio,as
comoaunaltoriesgodecomplicacincardiovascular.
Funcinrenal:seasociaelusodemimticosconalgunoscambiosenelfuncionamientorenal,dadoporla
disminucindelriesgosanguneoydelfiltradoglomerularelcomponentedelgastocardacodirigidoalrinse
encuentradeprimidoen10%.Serefierequehayretencindeaguayreabsorcindesodiomediadoporla
actividaddereceptoresmimticosenlotbulosproximales,yunaumentoenlaactividaddelahormona
antidiurticayderenina.Losestudiosenhumanosaseveranquedisminuyelaorina,ademsdelaexcrecin
urinariadesodioypotasio,yladepuracindecreatininaen50%.Elritodrineconusoprolongadoseha
relacionadoconlaacidosismetablicaproducidaporacumulacindelactatoydaorenal.
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Enalgunosestudiossehandescritoepisodiosdeisquemiacerebralduranteeltratamientoconmimticos.
Dadoquelaestimulacinproduceaumentodelriesgosanguneocerebral,parecerazonablequesepresente
unvasoespasmodereboteportanto,loscuadrosdemigraapuedenempeorarenquieneslapadecen,alusar
losmimticos.
Hiperglucemia:Losmimticosproducenestadosdehiperglucemiay,porende,nodebenemplearseen
gestantesdiabticas.Estosestimulanlaadenilciclasa,lacualconvierteeladenosintrifosfato(ATP)en
adenosinmonofosfato(ADP),quecausaelaumentodelAMPcyeste,asuvez,activalaglucogenofosfatasa
hepticaeinhibelaglucogenosintetasa,conelconsecuenteaumentoenlaliberacindeglucosaporelhgado.
Recientementesehaplanteadoquelasobreestimulacindereceptores2adrenrgicosenperiodoscrticosdel
desarrolloprenatal,puedeinducircambiosenelbalancedeltonosimpticoparasimptico.Esteesun
mecanismoproducidobiolgicamente,porlocuallosagonistas2adrenrgicospuedeninducirteratognesis
funcional,loqueexplicasurelacinconelautismo,lostrastornospsiquitricosylainsuficienciaenlaactividad
cognitiva,lafuncinmotorayeldesempeoescolar,ascomoloscambiosenlapresinsanguneadela
descendencia.
Despusderevisarsusefectos,puedenexponerse,entonces,comocontraindicaciones:cardiopatas,
hipertiroidismo,diabetesmellitus,corioamnionitis,preeclampsiagraveysangradoobsttrico.
Porsudisponibilidadenelmedioobsttrico,solosedescribenlasdosisdeadministracindelfenoterol(mpula
de0,5mg)disueltoen250mLdedextrosaa5%.Enestaconcentracin,10gotasequivalena1gsedebe
reevaluaralos20minutosdeaplicadoysinohayreaccin,seaumentaa2g.Sienlosprximos20minutos
lacontractilidadnocesa,seaumentaladosis,quepuedellegarhasta4g,ysolodebeutilizarsedespusde
unarigurosaevaluacin.

Sulfatodemagnesio1,46,9,11,13,14,1921
EsunodelostocolticosdemayorempleoenlosEE.UU.sinembargo,losestudiosleconfiereneficacia
limitada.Sumecanismodeaccinnoestbienesclarecido,aunqueseestablecenvariasteoras.
Elmagnesiopuedeactuaren3aspectosbsicosdelacontraccinmuscular:laexcitacin,elacoplamiento
excitacincontraccinyelmismoaparatocontrctil.
Elmagnesioextracelularydemembranapuedemodificarlascontraccionesmiometriales,puestoquemodula
captacin,uninydistribucindelcalcioenlacluladelmsculoliso.
Lasconcentracioneselevadasdelmagnesiobloqueanlaentradadecalcioalamembranaporcompetenciaen
sitiosdeuninalcalcio.
ElmagnesioactivalaadenilciclasayseproducelaelevacindelAMPcintracelular,queestimulalacinasadel
AMPcenzima,lacualdisminuyelasconcentracionesdecalciointracelularenelmiometrio.
ElmagnesiotambinpropicialaactivacindelaATPASAdependientedelcalcio,quepromuevelacaptacin
deesteincalcioporelretculoendoplsmico.
Elexcesodemagnesioproducedisminucindelcalciodisponibleparalafosforilacindelacadenaligeradela
miosinay,portanto,alteraelprocesodecontractilidad.
Sehareferidoquelosnivelesdemagnesiollegaronautilizarseconfinespronsticosdelaamenazadeparto
pretrmino.Enelprimertrimestreelmagnesiosepresentaconnivelesdescendidos,queserecuperanenel
segundoytercertrimestresavaloresde2,6mg/100mg,ydesciendenavaloresde1,79mg/100mgenel
partoencontraste,enelpartopretrminoseevidencianvaloresmsbajosde1,31mg/100mg,conlocualse
infiere,adems,quesuadministracinantesdeladilatacincervical,demostrabasermsefectiva.
Diferentesestudioshanpermitidocompararelsulfatodemagnesioconlosmimticos,ysehaindicadoqueel
primeroposeeunaeficaciasimilarymenosefectosadversosalcontrastarlobsicamenteconlaterbutalinayel
ritodrineadems,lacomparacintambinincluylaprolongacindelembarazoylascomplicaciones
neonatales.Igualmenteserealizaronotrascomparacionesconlosbloqueadoresdelcalcioylaindometacinay
seobtuvosimilitudentrminosdeeficacia,aunquenosenotarondiferenciasenlosresultadosperinatales.
Elsulfatodemagnesioseasociaalapresenciadecefalea,visinborrosa,nuseas,diplopa,caloresque
predominaneneltrax,elcuelloylacabeza,nistagmo,mareoysequedaddelaboca.Tambinpueden
presentarseelleoparaltico,lahipocalcemiayeledemapulmonar.
Laeliminacindelmagnesioporelrinllevaalaprecaucindevigilarlafuncinrenal.Siseutilizael
magnesiocuandolafuncinrenalestafectada,lamagnesemiaconsecuenteprovocarunadisminucin
mantenidadelarespuestamuscular,lafrecuenciarespiratoria,quepuedellegaralparorespiratorio,ylas
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alteracioneselectrocardiogrficas,quemanifiestanalteracionesdelaconduccin.Estcontraindicadoenla
miasteniagravisylaenfermedadcardaca.
Abolicindereflejotendinoso:concentracionesde4mEq/L
Cambioselectrocardiogrficos:concentracionesde612mEq/L
Parlisisrespiratoria:conconcentracionesde15mEq/L
Parocardaco:conconcentracionesde25mEq/L
ComocambioselctricosmsfrecuentessepresentanlosaumentosdelintervaloPR,laduracindelcomplejo
QRSylaalturadelaondaT.
Durantelaadministracindelsulfatodemagnesioseexigeungrupodecuidados,debidoasupotenteefecto
vasodilatadorperifrico.Dehecho,losefectosadversossonmsfrecuentesdurantelaaplicacindeladosisde
cargaportanto,esrecomendablelaadministracinenbombadeinfusin,conlocualdisminuyendichas
reacciones.
Dosiscomotocoltico:de46gen100mililitrosdesolucinsalina,conunaadministracinenunintervalode
2030minutos,yluegocontinuar2gporhora,hastalograrelcontroldelaactividaduterina.Sedebevigilarla
frecuenciarespiratoria,elritmodiurticoyelreflejorotuliano.
Sesabequeelsulfatopasatravsdelaplacenta,luegodeseradministradodeformaparenteral,porque
puedealcanzarconcentracionesenelcordnumbilicalsimilaresalasmaternas.Losefectossobreelfetose
relacionanfrecuentementecontratamientosprolongados,entreloscualespuedenaparecer:depresindel
sistemanerviosocentral,disminucindelavariabilidaddelafrecuenciacardacafetalehipotona.Enelrecin
nacidosedebetenerencuentaque,porlogeneral,seafectalapuntuacindeApgar,bsicamenteporlatoma
deltonoadems,laexcrecindelsulfatodemagnesioesmslentaqueeneladulto,ylaresolucindela
magnesemiapuedeocurrirenlasprimeras48horas.
Estudiosrecientesindicanqueelusocontinuodedichasustanciapuedetraeraparejadasmalformaciones
esquelticas,porloquesehanrealizadoadvertenciasalrespecto,comolaquesedescribeacontinuacin.
SegnlaAdministracinNorteamericanaparaAlimentosyDroga(FDA),elempleoprolongadodesulfatode
magnesiopuedecausardaoalfeto.Dichasociedadseal,el30demayode2013,quenodebeadministrarse
sulfatodemagnesioagestantesparaunaindicacinnoprevistaenelprospecto,comoesladetencindelparto
pretrminopormsde5a7das,afindequeestetratamientonoproduzcabajosnivelesdecalcioyanomalas
fetales.LaFDAbassuadvertenciaen18casoscomunicadosalSistemadeReportedeEventosAdversosde
anomalasesquelticasenniosnacidosdemujeresquerecibieroninyeccionesdesulfatodemagnesiopara
detenereltrabajodepartopretrmino.
Laexposicinfetalaladrogadurunpromediodecasi10semanas.Deacuerdoconlosestudios,losneonatos
presentaronosteopeniayfracturasseas.
Conformealopublicadoporlaagencia,lasinvestigacionesepidemiolgicastambinapoyanqueexisteuna
asociacinentrelaadministracinmaternadesulfatodemagnesiopormsde5a7dasylahipocalcemia
neonatalylasanomalasesquelticas.Dadoquemuchosdelasobservacionesepidemiolgicascarecendedatos
deseguimiento,noestnclaroslosefectosporlaexposicinaladroga.Enotroestudio,losproblemasseos
identificadosalnacimiento,noaparecieronenlasradiografasdeniosalasedadesde1y3aos.LaFDA
plantequesedesconocesipuedenmanifestarproblemasseosfetalescomoresultadodelaexposicinal
sulfatodemagnesioporperodosmenoresde5a7das.
Recientementesehareferidolaposiblerelacinentrelasdosisteraputicasdelsulfatodemagnesioyel
aumentodelamortalidadfetal,loqueacelerlasuspensindeestudioscomoeldelMagNETporotrolado,se
haevidenciadoquelasconcentracionesaltasdelasustanciaenelcordnumbilicalseasocianalaumentodela
mortalidad,lahemorragiaintraventricular(HIV)ylaleucomalasia.LosestudiosTheAustralasianCollaborative
TrialofMagnesiumSulphate(ACTOMgSO4)yelBeneficialEffectsAntenatalMagnesium(BEAM),realizadopor
NIH/NICHD(MaternalFetalMedicineUnitsNetwork),indicanquelasdosisaltasserelacionanconhemorragia
intraventricularHIVymortalidadsinembargo,lasdosisbajassonconsideradascomoneuroprotectorasy
puedenprevenirlaparlisiscerebral.
Elusodesulfatodemagnesioestrecomendadoactualmenteparaprevenirlaparlisiscerebral(PC)enlos
partospretrminodemenosde34semanasdegestacin.Laprevalenciadeparlisiscerebralenestegrupoes
de25%delatotalidaddelaafeccin.Deigualmodo,sehademostradoquelaPCsepresentaconmayor
frecuenciaenlosrecinnacidospretrminoyqueesinversamenteproporcionalalaedadgestacional.Latasa
dePCenlosneonatosdemuybajopesoesde4a8%.
Sehasealadoqueporcada52pacientestratadasconsulfatodemagnesioporpartopretrmino,sereduce
unaparlisiscerebral.ElxitoenreducirlaPCserelacionaconlautilizacindedosisbajas,demodoquese
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recomiendanoexcederlaventanateraputicade4a10,5g.

Antagonistasdelcalcio46,2228
Teniendoencuentalafuncindelcalcioenelfisiologismodelaactividaduterinapormediodesuaccinenla
formacindeactinaymiosina,sepuedeinferirconfacilidadquesubloqueoinhibelaactividadcontrctil.
Sehademostradoqueimpidelaentradadecalcioextracelularatravsdelamembranacelularmediantela
corrientedeingresolentodecalcioalpotencialdeaccin.
Hay2vas:a)lapotencialsensible,queseactivapordespolarizacin(dependientedelvoltaje),yb)la
operadoradereceptores.Laprimeraesconsideradamsefectivaparalograrelprocesoderelajacinmuscular.
Losfrmacosdeestegruposon:nifedipino,verapamilo,prenilaminaydiltiazem.Dosmetaanlisisrealizados
enlosquesecompararonelnifedipinoyelritrodine,presentaronsimilaresresultadosencuantoala
prolongacindelagestacinpormsde48horas,ylaprevencindelamortalidadneonatal,ladificultad
respiratoriaenlosrecinnacidosylosingresosenlasunidadesdeneonatologa.Losestudiosconcluyeronque
sontocolticosdeprimeralnea.Sucomparacinconelsulfatodemagnesiomuestraunareaccinteraputica
msrpidayconmenosefectosadversosenlamadreadems,noserequieremonitorizacin.
Seconocesurpidaabsorcinsublingualconactividadplasmticaen5minutos.Suempleoorallleva
concentracionesplasmticasmximasen1590minutos,conunpromediode30minutos,unavidamediade2
3horasyefectosuperioralas6horassudisponibilidaddespusdesuingestinesde6068%seeliminapor
elrinen70%yporlashecesfecalesen30%,conunamediadeeliminacinde2,5horas.
Dosis:de10a30mgdeentrada,o10mgcada20minutos,hastacompletarlos30mgyseguircon20mgcada
8horaspor3das.
Entresusefectossecundariosseencuentralavasodilatacincondisminucindelaresistenciavascular
perifrica,porloquenoesrecomendablesuusocombinadoconsulfatodemagnesioniconmimticosse
puedemanifestarhipotensinmarcadayedemapulmonar.
Algunosestudiosenanimalespreadassugierenqueestosfrmacosdisminuyenelflujosanguneouterinoyla
oxigenacinfetalmsrecientementesehadocumentadoelpasodelnifedipinoporlaplacentaysehanhallado
concentracionesdeesteenellquidoamnitico,lasangredelcordnumbilicalydelfetoadems,seha
notificadohipotensinagudaasociadaasufrimientoymuertefetales.Cuandoseutilicenestosfrmacos,se
recomiendaelseguimientoconecografaDoppler.
Enestosmomentossecuestionalacalidaddelosestudiosqueleatribuyentantaseguridadalosbloqueadores
delcalcio,aunquerecomiendansuusoconcautela.Mientrasquealgunasagenciasdemedicamentos
americanasyeuropeasnoapruebansuaplicacinenelpartopretrmino,otrascontraindicansuusocomo
tocolticosenelembarazo.ElColegioRoyaldeObstetriciayGinecologa(RCOG)responsabilizaaquienlo
prescribe.

Inhibidoresdelaciclooxigenasa46,810,12,27,29,3032
Estegrupodefrmacossoninhibidoresdelaciclooxigenasay,enconsecuencia,delasprostaglandinas.Dos
ciclooxigenasasparticipanenlasntesis:COX1yCOX2.Elinhibidormsutilizadohasidolaindometacina,que
ademspresentaactividadantiinflamatoria,analgsicayantipirtica,yseleconsiderauninhibidornoselectivo
delasciclooxigenasas.LosanlisisdemuestranquetantolosinhibidoresselectivosdelaCOX2comolosno
selectivosdelasCOX,inhibenlaactividadcontrctileneltero,aunqueseafirmaquelosinhibidoresselectivos
COX2sonmspotentes,puesadiferenciadelosinhibidoresCOX1,actanenelmiometrio,elcrvixylas
membranasinhibiendolaactividadcontrctilduranteeltrabajodeparto,debidoasumayorconcentracin
duranteesteperiodo.Senotificaqueenelpartopretrminodecausainfecciosa,lamayoractividaddelas
prostaglandinasestmediadaporelsistemaenzimticoCOX2,msquedelaCOX1.
DichosmedicamentosgeneralmenteproduceninhibicindelasntesisdelaprostaglandinaGqueeselprimer
pasodelaformacindelasprostaglandinasportanto,seplanteaquetodasdisminuyendeformaglobal.Ala
indometacinaseleatribuyeladisminucindepuentesdeuninintracelulares,ascomodelasconcentraciones
decalciointracelular,loqueinhibelaactividaduterina.Losfrmacosdeestegruposeclasificanen:a)cido
acetilsaliclicoyb)derivadosdelapirozolonaentreestosltimosseencuentranlosderivadosdeloscidos
indolactico,fenilpropinico,benzoicoyfenilactico.
Ensudistribucinsesealaquepasaalaplacenta,ylograconcentracionessricasfetalesde50%delas
maternasalos120minutosdesuadministracinlasconcentracionesenellquidoamniticosonmenoresque
enelfetoyalcanzansunivelmximoen60minutos.Elrangoparalaactividadesde2,6a11,2horas,conun
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promediode5,8.Tieneunmetabolismodenaturalezahepticayseeliminaporelrin.
Seutilizageneralmenteendosisinicialde50100mg,seguidade25mgcada46horasdurante2448horas.
Nodebeutilizarsedespusdelas34semanasdegestacin,porsuefectosobreelcierredelductusarterioso,
pueslainhibicindelasprostaglandinasproducecierredelductus,sobretodoenfetosatrmino,loquepuede
producirhipertrofiadelacapamusculardelaarteriapulmonary,enconsecuencia,facilitarlaaparicinde
trombosisyelaumentodelaresistenciaehipertensinpulmonar.
Asimismoenalgunosestudiossehademostradoquedisminuyelatasadefiltradoglomerularconlaposible
aparicindeoligoamnios,leucomalasia,insuficienciacardacaderechaymuertefetal.Recientementeseha
introducidoelsulindacoyelmimesulide,alosqueselesatribuyenventajassobrelaindometacina,perolos
trabajosnosonconcluyentestambinselessealanmenosefectosindeseablesporladisminucindelpasode
metabolitosactivosalcompartimientofetal,consimilareficacia.

Progesterona6,3336
Porotrolado,sehasealadolafuncindelaprogesteronaeneldesarrolloymantenimientodelagestacin,al
bloquearlaaccindeotrassustanciasuteroestimulantessinembargo,enalgunosestudiosnosehapodido
concluirsuutilidadeneltratamientodelpartopretrmino,peromsrecientementeseaprobsuusoenesta
indicacincomoresultadodelosmetaanlisisydelpronunciamientorecientedelaFDA.
DebedestacarseelmetaanlisisdePapiernick,llevadoacabodesde1953hasta2003,enelqueseevidencian
losdiferentesestudiosrealizadosporLevine,Johnson,Yemini,Fonseca,MeigsyNoblattodosusaron
progesteronayobtuvieronunRRmenorde1paraelpartopretrmino.
LaFDAdeEE.UU.aprob,el4defebrerodel2011,lainyeccindecaproatohidroxiprogesterona(Makena)
parareducirelriesgodepartoprematuroantesdelas37semanasdeembarazoenmujeresconembarazo
nicoyantecedentesobsttricosde,porlomenos,unpartoprematuroespontneo.
Conreferenciaaloanterior,ladroga,unaformasintticadelahormonaprogesterona,noestdiseadapara
suusoenmujeresconembarazomltipleoconotrosfactoresderiesgodepartoprematuro.
"ElnacimientoprematuroesunproblemaimportantedesaludpblicaenlosEstadosUnidos",dijoSandra
Kweder,directoraadjuntadelaOficinadeNuevosMedicamentosdelaFDAparalaevaluacindedrogase
Investigacin,quienagreg:"EsteeselprimermedicamentoaprobadoporlaFDAqueestindicadopara
reducirespecficamenteesteriesgo".
Porsuparte,AlanR.Fleischman,directormdicodeMarchofDimes,expres:"Laaprobacindeestenuevo
tratamientoesungranavanceennuestraluchacontraelnacimientoprematuro.AunqueEE.UU.hahecho
grandesesfuerzosenelcuidadodelosbebsprematuros,nosehanmostradograndesavances".

Aprobacinacelerada
LaFDAaprobelusodeMakenabajolasregulacionesdelaagenciadeaprobacinacelerada,quepermiten
quelosmedicamentosprometedoresseanaprobadosrespectoaunbeneficiovariabledeevaluacinalternativa
(enestecaso,lareduccindelriesgodepartoprematuro),queademsprobablementepermitapredecirun
beneficioclnico.Atalesefectos,elfabricantedeberrealizarestudiosadicionalesparademostrarquela
droga,dehecho,tieneunbeneficioclnico.
Atendiendoalasregulaciones,laFDArevislosdatossobrelaseguridadylaeficaciadeMakenaenun
ensayomulticntricoaleatorizadoconanonimatodoble,patrocinadoporlosinstitutosnacionalesdesalud,enel
queparticiparon463mujeresembarazadasconunfetonico,quienestenanantecedentesdeunparto
prematuroespontneo.DelasmujerestratadasconMakena,37%presentelpartoantesdelas37semanas,
encomparacincon55%delasmujerescorrespondientesalgrupodecontrol.
Makenaseadministraunavezalasemanaporinyeccinintramuscular.Eltratamientodebecomenzaralas
16semanasamstardaralas21semanasdelembarazoycontinuarhastalas37semanascompletasde
gestacinoelparto.
Losefectossecundariosmscomunesinformadosenlosensayosfuerondolor,hinchaznopicaznenellugar
delainyeccin,urticaria,nuseasydiarrea.Lasreaccionesadversasgravesresultaronraras.
Mecanismodeaccindelaprogesterona
Bloquealadegradacindelamatrizextracelular.
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Contrarrestalassealesinflamatorias.
Disminuyeelacortamientodelcuellouterino.
Inhibelasntesisdereceptoresdeoxitocina.
Disminuyelosreceptoresdeestrgenos.
Aumentalasntesisdereceptores(potencializalatoclisis).
Disminucindelcalciointracelular.
Aumentalasconcentracionesdecalcioenelretculoendoplsmico.
Challishasealadosuaccinsobrelasprostaglandinasalactivarenlasmembranaslaliberacindela15
hidroxilprostaglandinadeshidrogenasa,queseencuentraenmltiplesrganosyeslaenzimabsicaque
intervieneenladegradacindelasprostaglandinas.
Enadicin,Misrechiaseguraquelosefectosfisiolgicosdelaprogesteronasonmediadosporlaaccinsobre
receptoresespecficosintracelularesdeestahormona.Sesealaqueelgenhumanoparaelreceptorde
progesteronaestenelcromosoma11q2223.
Cabeagregarquesehanrealizadodiferentesmodalidadesdetratamiento,comolasdeFonsecaconcpsulas
micronizadasde100200mg.Otrosestudioshancombinadoprogesteronamsatosiban,conreduccindelparto
pretrminoRR0,15.

Atosiban(Tractocile)6,24,3741
Ladrogahasidoregistradaenmltiplespasesdelmundo,siendodesarrolladaporlacompaafarmacutica
Ferring,enMalloe(Suecia),encolaboracinconobstetrasdelaUniversidaddeLund.
Despusdeuncongresointernacionalsobrepartopretrmino,celebradoenMontreal,dondefueevaluadala
eficaciadelatosibancomparadaconotrostocolticos,quedarondefinidassusaccionesyventajas,asaber:
Reduceelpartopretrminoylanecesidaddeusarotrotocoltico.
Disminuyelosefectosadversos,tantoenlamadrecomoenelfeto.
Noimplicariesgoparalaseguridad,independientementedelmomentoenqueseautilizado.
Elatosibanesunasolucininyectableparausoendovenoso.Siendounexcelenteantagonistadelosreceptores
deoxitocinaeneltero,tiene,adems,lafuncindeincrementarelnmeroylaafinidadporlosreceptoresen
elmiometrio,ladeciduayelfetoportanto,inhibelascontraccionesuterinasinducidasporlaoxitocina,al
competirconestaporlosmencionadosreceptores.
Aligualquelaoxitocina,elTractociletambinmuestragranafinidadconlosreceptoresdelavasopresina,
debidoasuhomologaqumica.ElatosibanseunealosreceptoresdeoxitocinaydevasopresinaVIa,quese
presentanprincipalmenteenelmiometrio,ysuaccinseconsiderarganoespecficaesteeselfundamentode
suaccinydelareducidaaparicindereaccionesadversas.
Enotrasinvestigacionessehareferidosuuninalosreceptoresyunefectosobrelosmensajeros
intracelulares,albloquearlaselevacionesdecalcioinducidoporlaoxitocinaysusfluctuacionesespontneas.
Debidoasuefectosobrelosreceptoresdevasopresina,seproducenresultadoscomolareabsorcinrenalde
aguaylaestimulacindecorticotropina.
Seatribuyealatosibanunafuerteinhibicindecontraccionesproducidasatravsdelprocedimientoinductivo
conoxitocina.
Composicinqumicadelatosiban:esunnonapptidocclicosintticoC43H67N11O12S2,conpesomolecular
de993,5daltonesresultaaltamentesolubleenagua,disponibleenacetatoenpolvoblanquecinoliofilizado.
En1960,Lawdemostrunantagonismoparcialalmodificarlamolculadeoxitocinaenlaposicin288.
Posteriormentesefueronrealizandodiferentescambios,hastaqueseconcretaronlasmodificacionesenla
posicin1,2,4y8enlamolculadeoxitocina.Porsuparte,elatosibanesconsideradounpotenteantagonista
delaoxitocina,sinefectoagonista.
Nosehandescritoefectossignificativosdelatosibansobreelsistemanerviosocentral,ylossistemas
cardiovascular,respiratorio,urinarioymetablico.
Dehecho,lasinvestigacionessobresusefectosmetablicosmuestranausenciadeestossobreelmetabolismo
deloslpidosyloscarbohidratos.Respectoasufarmacocintica,seproducenconcentracionesplasmticas
mximasalos2minutosdesuadministracin,loquepropiciaunainhibicininmediatadelaactividad
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contrctil.Enunestudiofarmacocintico,seobservquesuvidamediadespusdelaaplicacinendovenosa
fuede17minutos.Elgradodetransferenciaalfetoesde12%,con45%deuninalasprotenas.
Atosiban(Tractocile):vialde0,9mL(6,75mg)parausoenboloyvialde5mL(37,5mg=7,5mg/mL).
Dosis
Primerpaso:iniciarlainyeccinendovenosa(EV)enbolodeunmpulade0,9mL(cuadro),conduracinde
12minutos(dosisde6,75mg).
Segundopaso:serealizaeninfusinde2mpulasde5mLporvaendovenosa.Sepreparageneralmenteen
unabolsade100mL,alacualseleextraen10mLyseaadenlas2mpulasdeatosiban.Velocidadde24
mL/hora(18mg/hora).
Tercerpaso:solucineninfusinigualalaanterior,peroconcambiodevelocidad:8mL/hora(dosisde6
mg/hora).

EnelestudioCAP001realizadoenEuropa,CanadyAustraliafuecomparadoelatosibanconlosmimticos
en749pacientes,paraevaluarsuefectividadyseguridad.Elresultadodelanlisisglobaldefinisuperioridad
delatosibanconlosagentesanalizados.
Otrosantagonistasdelaoxitocina
ElantagonistanopptidodeusooraldelreceptordevasopresinaVIanombradoSR49059sefijatambinal
receptordeoxitocinatieneefectosinhibitoriosenlaactividadcontrctiluterinaenmujeresgestantesyno
gestantes.Alrespecto,sedebenefectuarmsestudios,puessehaobservadoqueproduceefectosadversos,
dadosporelaumentodelasenzimashepticas.
OtroantagonistanopptidoeselOPC21268,quetambinactasobrelosreceptoresdelaoxitocinay
vasopresina.Elanlogodelaoxitocinadenominadobarusiban,provocaefectodeinhibicindelaactividad
contrctilenlosfetosatrminoypretrmino.Resultauninhibidorselectivodelosreceptoresdeoxitocina,
peronodevasopresina.

xidontrico6,10
Seleconsideraunpotenterelajantemuscularliso,devidamediamuycorta.LostrabajosdeLeesofrecenms
aportessobreelusodeestecomotocoltico,inclusoenformadeparches.Losestudiosdecomparacinconel
ritodrinemostraronresultadossimilaresencuantoalaefectividad,aunqueenelxidontricolasreacciones
adversasfueronmayores.
Elmecanismoaceptadoparaelxidontricosefundamentaenlauninalgrupohemodelaguanilatociclasa,
quelaactivayaumentalaproduccindecGMP,elcualincrementalaactividaddelaprotenakinasa,yesta,a
suvez,inhibelaentradadecalciodesdeelespacioextracelulary,consecuentemente,disminuyenlosdepsitos
intracelulares.Loanterioractivatambinlabombadecalcioalincrementarlasalidadecalciodelamembrana
plasmtica,consuincorporacinalretculosarcoplsmico.Elxidontricotambininhibeloscanalesdecalcio
dependientesdelvoltaje.
Resultaoportunosealarqueeletanolylosinhibidoresdelafosfodiesterasatambinconstituyenmodalidades
detratamientotocolticos,quenoserndescritosenesteartculoporsufaltadeempleoenlosmomentos
actuales.

Expansinvolumtrica1,3,7,10
Esunodelosmtodosempleadosenlaactualidadparadetenerelpartopretrmino.Seconocequeen60%de
laspacientesconpartopretrminoseproduceunadisminucindelvolumenplasmticoinferiora3desviaciones
estndardesupromedio,porloqueseconsideralaexpansinvolumtricadelplasmayflujouterinocomoun
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elementobsicoparaproducirelbloqueocentralenlaliberacindevasopresinayoxitocina.
Laexpansinvolumtrica,eledemadepermeabilidad,quesepresentaenelpartopretrminodebidoaun
procesospticoeldescensodelapresinonctica,queapareceeneltercertrimestreyelusode
mimticos,puedencausaredemapulmonar.Segnlasevidenciasactuales,laexpansinvolumtrica
sistemticanohasidounaprcticabeneficiosa.
Cuandolaactividaduterinaalcanzaunpatrnregular,esmuchomsfactiblelaprogresinaunparto
pretrmino,porloqueiniciareltratamientotocolticoahorratiempoysealcanzamayorefectividadmientras
quelaexpansinvolumtricapuedereservarseparalaaparicindeunpatrnirregularsobreunabasede
riesgo,loquepermitelaremisindelcuadrocontrctilenungrupodepacientes.Enestoscasoseldiagnstico
diferencialseefectaconunadescargatransitoriaalaoxitocina,quellevaaelevarelnmerodepositivos
falsos.

Consideracionesgeneralesparaelusodetocolticos13,6,8,15
Sehallegadoalconsensodequenoexisteeltocolticoideal.
Nosonrecomendableslascombinacionesdetocolticos.
Seconsiderapeligrosocombinarlosmimticosconelsulfatodemagnesioolosbloqueadoresdelcalcio.
Laresistenciaaunatoclisis"deataque"esexpresindeinfeccindelmediointerno.
ElconsensodelaACOGde2012recomiendalatoclisispor48horas,quepermitabsicamentelateraputica
antenatalconcorticosteroidesysulfatodemagnesio(niveldeevidenciaA).
Laterapiaconsulfatodemagnesio,comoventanateraputicaparareducirPC,esendosisbajas(nivelde
evidenciaA)porelloserecomiendaenestoscasoslatoclisisconotrasdrogas,depreferenciaalejadadel
momentodeutilizacindelsulfato.
Noesrecomendablelatoclisisprolongadanirecurrente,despusdealcanzadoslosobjetivosinicialesdel
tratamiento.
Laseleccindeltocolticodeberbasarseenlascircunstanciasespecialesdecadapaciente,ysetendrnen
cuenta:edadgestacional,estadodelamadre,afeccionesinherentesoasociadasalembarazo,familiarizacin
yefectividaddeladroga,ascomosusefectosperjudicialesporaparatos.
Lostocolticosseusarnsihaycontraccionesuterinasregulares,crvixdilatadoenciertoperiodode
observacin,crvixdilatadodesdeelinicioyfibronectinapositivaconlongitudcervicalinferiora25mm.
Nosedebenusarlostocolticoscuandoelestadomaternooelfetalindicanlaterminacindelembarazo,sino
existenbeneficiosconlaadministracindeesteroides,siaparecenefectosadversosohayprogresodela
dilatacin=5cm.
Sedeberecordarquesolounmnimodepacientessoncandidatasalusodetocolticos.

CONCLUSIONES
Lostocolticossiguenteniendoutilidadeneltratamientodelpartopretrmino,perosoloenungrupo
seleccionadodepacientes,afindealcanzarelbeneficiodeotrosmtodosquemejoranlasupervivencia
neonatal,comoelusodeesteroidesdemodoqueresultaesenciallaseleccincorrectadeladrogapormedio
deunjuicioclnicoadecuadoencadacaso.

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Recibido:3dejuniode2013..
Aprobado:14dejuniode2013.

DaniloNpolesMndez.HospitalGeneralDocente"Dr.JuanBrunoZayasAlfonso",avenidaCebreco,km1,
repartoPastorita,SantiagodeCuba,Cuba.Correoelectrnico:danilon@medired.scu.sld.cu

20151997,CentroProvincialdeInformacindeCienciasMdicas
Calle5nmero51,RepartoVistaAlegre
arturod@medired.scu.sld.cu

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