12A.

DEGRADACIN DE CIDOS GRASOS

1. (a) Cules son las tres funciones fisiolgicas principales de los cidos grasos?
1.Son bloques constructores de fosfolpidos y glicolpidos (componentes de las membranas biolgicas), 2
muchas protenas son modificadas por la unin covalente de cidos grasos, los cuales los dirigen a la
localizacin de membrana,
3 se almacenan como triglicridos (steres de glicerol sin carga) y
4. los derivados de los cidos grasos sirven como hormonas y mensajeros intracelulares.
(b) Cul es el sitio principal de almacenamiento de los triglicridos?
Los adipocitos que forman el tejido adiposo.
(c) Cules son los productos de hidrlisis de los triglicridos, que enzima los hidroliza y cmo se regula
esta reaccin?
Los cidos grasos y el glicerol. La enzima es la lipasa de triglicridos, la cual es regulada hormonalmente.
La epinefrina, la norepinefrina, el glucagon y la hormona adrenocortictropica activan a la adenilato
ciclasa en el tejido adiposo. El aumento en el nivel de AMPc estimula la protena cinasa A, la cual activa a
la lipasa por fosforilacin.
De esta forma, las hormonas arriba mencionadas inducen la liplisis. El AMPc es el segundo mensajero en
la activacin de la liplisis y de la activacin del rompimiento de glucgeno. Por el contrario, la insulina
inhibe la liplisis.
(d) La enzima glicerol cinasa est presente en el tejido adiposo?
El glicerol formado por liplisis es fosforilado (por glicerol cinasa) y oxidado (por glicerol fosfato
deshidrogenasa) a dihidroxiacetona fosfato, el cual, a su vez, es isomerizado a gliceraldehdo 3 fosfato.
Este intermediario puede seguir la gliclisis o la gluconeognesis. Esto no se puede llevar a cabo en el
tejido adiposo porque carece de la enzima glicerol cinasa.
Esto se lleva a cabo en el hgado. El proceso inverso puede ocurrir por la reduccin de dihidroxiacetona
fosfato a glicerol 3 fosfato. Este es un intermediario clave para la sntesis de triglicridos.
(e) Cul es la consecuencia fisiolgica de este hecho?
Que el tejido adiposo necesita glucosa para sintetizar glicerol 3-fosfato y as sintetizar triglicridos. En
otras palabras, no puede usar el glicerol para sintetizar glicerol 3-fosfato, sino que este debe venir de la
reduccin del intermediario glicoltico dihidroxiacetona fosfato.
2. (a) Cmo y en que sitio de la clula se activan los cidos grasos antes de su degradacin?
Se activan en la membrana externa mitocondrial en una reaccin catalizada por acil CoA sintetasa o
tiocinasa de cidos grasos. El ATP impulsa la formacin de un enlace tioster entre el grupo carboxilo del
cido graso y el grupo SH de CoA.
(b) Qu reaccin cataliza la tiocinasa?
cido graso + ATP + HS-CoA Acil CoA + AMP + PPi
Esta reaccin toma lugar en dos pasos:
cido graso + ATP Acil-adenilato + PPi
Acil adenilato + HS-CoA Acil CoA + AMP
Estas reacciones parciales son libremente reversibles, de hecho, el equilibrio es cercano a 1. Sin embargo
en condiciones fisiolgicas, el equilibrio se desplaza a la derecha por la hidrlisis del PPi y de esta manera
la reaccin es irreversible.
1

Por lo tanto, podemos decir, que se gastan dos molculas de ATP en la activacin de los cidos grasos, los
cuales se tienen que considerar para calcular la cantidad de ATP (rendimiento neto) que se produce por la
oxidacin de lo cidos grasos.
cido graso + ATP + HS-CoA Acil CoA + AMP + 2Pi
(c) Qu papel tiene la carnitina y la carnitina aciltransferasa en el transporte de los cidos grasos al
interior de la mitocondria?
Los cidos grasos son activados en la membrana externa mitocondrial y son oxidados en la matriz
mitocondrial. Las largas cadenas de acil CoA no atraviesan la membrana interna mitocondrial por lo que
requieren un mecanismo especial de transporte.
Estas molculas activadas se conjugan a carnitina, un compuesto zwiterinico formado a partir de lisina.
El grupo acilo es transferido del tomo de azufre de CoA al grupo hidroxilo de carnitina para formar acil
carnitina.
La reaccin es catalizada por carnitina aciltransferasa I, la cual est unida a la parte externa de la
membrana interna mitocondrial.
La acilcarnitina es transportada entonces a travs de la membrana interna mitocondrial por una
translocasa (tambin conocida como transportador acilcarnitina/carnitina). El grupo acilo es transferido
nuevamente a la CoA del lado de la matriz.
Esta reaccin es catalizada por carnitina acil transferasa II (localizada en la parte interna de la
membrana interna mitocondrial), es termodinmicamente posible porque el enlace O-acilo tienen un alto
potencial de transferencia de grupo.
(d) Cmo se le llama al proceso de oxidacin de los cidos grasos y en donde se lleva a cabo?
Se le llama -oxidacin y se realiza en la matriz mitocondrial.
(e) Describa las 4 reacciones consecutivas que se llevan a cabo de manera cclica para oxidar
completamente a un cido graso.
(1) Deshidrogenacin enlazada a FAD (acil CoA deshidrogenasa).
(2) Hidratacin (trans 2 enoil CoA hidratasa)
(3) Deshidrogenacin enlazada a NAD (L-3 hidroxiacil CoA deshidrogenasa)
(4) Tilisis (-ceto tiolasa)
(f) Cules son las reacciones en el ciclo de Krebs anlogas a las de la -oxidacin?
La secuencia
es similar a:

Acil CoA Enoil CoA hidroxiacil CoA cetoacil CoA

succinato fumarato malato oxaloacetato

(g) Cul es la ecuacin balanceada para la degradacin de palmitato?

Palmitoil CoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 CoA + 7 H2O

8 AcCoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7 H+

Para calcular la cantidad de ATP que se produce de la reaccin anterior, se considera que la oxidacin de
NADH produce 3 ATP, la de FADH2 2 ATP y la de AcCoA 12 ATP. Por lo tanto, 8x12 = 96, 7x3 =21 y
7x2=14. Esto resulta en 131 ATP, que al restarle los dos molculas de ATP usadas en la activacin,
quedan 129 ATP.
2

(h) Explique cmo afecta el rendimiento de ATP si se oxida un cido graso insaturado.
Disminuye la produccin de 3 ATP, ya que deja de producirse un 1 NADH por cada doble enlace.

3. (a) Qu reacciones adicionales se requieren para oxidar un cido graso insaturado?

La mayora de los cidos grasos en los triglicridos y en los fosfolpidos de los animales y plantas estn
insaturados, tienen uno o mas dobles enlaces. Estos enlaces estn en la configuracin cis y no son
sustrato de la enzima enoil CoA hidratasa, la enzima que cataliza la adicin de agua al enlace trans 2
enoil CoA generado durante la -oxidacin.
Como ejemplo para ilustrar lo anterior pondremos la oxidacin del oleato, un cido graso monoinsaturado
de 18 carbones con un doble enlace cis entre C-9 y C-10 (llamado 9). Oleil CoA sufre tres ciclos de
oxidacin para producir tres molculas de acetil CoA y el ster de coenzima A de un 3, cido graso
insaturado de 12 tomos de carbono, cis- 3-dodecanoil CoA.
Este producto no es sustrato de la siguiente enzima de la -oxidacin, enoil CoA hidratasa, la cual acta
solo sobre dobles enlaces trans. Sin embargo, por la accin de la enzima auxiliar, enoil CoA isomerasa, el
cis 3 enoil CoA es isomerizado a trans- 2-enoil CoA, el cual es convertido por enoil CoA hidratasa en el
L--hidroxiacil correspondiente (trans-2-dodecanoil CoA).
Este intermediario es ahora sustrato de las enzimas restantes de la -oxidacin para producir acetil CoA y
un cido graso saturado de 10 carbones como ster de coenzima A (decanoil-CoA). El ltimo sufre cuatro
paso mas de oxidacin para producir en total 9 acetil CoA de una molcula de 18 tomos de carbono.
La otra enzima adicional (una reductasa) se requiere para la oxidacin de un cido graso de
poliinsaturado. Como ejemplo, tomaremos el linoleato de 18 tomos de carbono, el cual tiene una
configuracin cis-9, cis-12.
El linoeil sufre tres pasos de oxidacin a travs de la secuencia de -oxidacin para producir 3 molculas
de acetil CoA y el ster de coenzima A de un cido graso insaturado de 12 carbones con una configuracin
cis-3, cis 6. Este intermediario no puede usarse por la enzima de la va de la -oxidacin, su doble enlace
est en la configuracin diferente configuracin equivocada (cis y no trans).
Sin embargo, la accin combinada de enoil CoA-isomerasa y de 2,4 dienoil CoA reductasa permiten la
entrada de este intermediario a la va normal de la -oxidacin y su degradacin a 6 Acetil-CoA. El
resultado es la conversin de linoleato a 9 molculas de acetil CoA.
En detalle, el compuesto cis 3, cis 6 es isomerizado por enoil-CoA isomerasa a trans 2 cis 6
2. En seguida se lleva a cabo un ciclo de la -oxidacin y la primera oxidacin de un siguiente ciclo, para
formar el compuesto trans 2, , cis 4.
3. Este compuesto es reducido por la enzima 2-4, dienoil CoA reductasa usando como sustrato el
NADPH. El producto formado es un trans 3.
4. Este compuesto es isomerizado por la enzima enoil CoA isomerasa para dar un trans 2.
5. Este compuesto sufre 4 ciclos mas de oxidacin para producir 5 molculas de acetil CoA.
NOTA: Hasta hace muy poco se aceptaba, generalmente, que el intermediario 2,4-dienoil-CoA era un
sustrato para la enoil CoA hidratasa, cuyo producto de reaccin, el cis-2-enoil-CoA, era convertido por
enoil CoA hidratasa a 3-D-hidroxiacil-CoA. Este ismero D no es un sustrato de la -oxidacin, pero se
pensaba que era convertido por 3-OH acil-CoA epimerasa a su esteroismero L el cual era metabolizado
normalmente.

El hallazgo de que esta epimerasa est localizada en los peroxisomas y no en la mitocondria, combinado
con el descubrimiento de la 2,4 dienoil CoA reductasa, ha conducido a la postulacin de la va descrita
anteriormente.
(b) Qu tipo de cidos grasos da lugar a propionil CoA como producto de oxidacin?
cidos grasos de cadena impar
(c) Qu enzimas y coenzimas se requieren para metabolizar propionil CoA a succinil CoA?
Se requiere de:
1. propionil CoA carboxilasa, una enzima dependiente de biotina y que convierte el propionil CoA en Dmetilmalonil-CoA.
Propionil-CoA + HCO3=- + ATP D-metilmalonil-CoA + AMP + PPi
2. Tambin se requiere de metil malonil CoA epimerasa, que convierte el D-metilmalonil CoA en L metil
malonil CoA y
D-metilmalonil-CoA L-metilmalonil CoA
3.L-metilmalonil CoA mutasa que convierte el L-metilmalonil CoA en succinil CoA. Esta mutasa es una de
las dos enzimas de los mamferos que requiere un derivado de vitamina B12 como coenzima
(desoxianeosilcobalamina o coenzima B12).
L-metilmalonil-CoA succinil CoA
(d) Se puede decir que los cidos grasos de cadena impar son glucognicos? por qu?
S, porque producen propionil CoA que se puede convertir en succinil CoA y este a su vez en
oxaloacetato, el cual es un sustrato gluconeognico.
4 (a) Por qu los animales no pueden sintetizar glucosa a partir de los cidos grasos con un nmero par
de tomos de carbono?
Los cidos grasos con un nmero par de tomos de carbono producen solo acetil CoA. Porque la reaccin
de piruvato deshidrogenasa es irreversible y porque durante el ciclo de Krebs se pierden dos tomos de
carbono (por descarboxilaciones).
(b) Explique cul es el papel de malonil-CoA, de una relacin [NADH]/[NAD+] elevada y de altos niveles
de acetil CoA sobre la regulacin de la degradacin de cidos grasos.
La [malonil CoA], el primer intermediario de la biosntesis citoslica de cidos grasos, aumenta cuando el
animal tiene abundancia de carbohidratos, el exceso de glucosa que no puede ser oxidado o almacenado
como glucgeno se convierte en el citosol en cidos grasos para almacenamiento como TG.
La inhibicin de carnitina aciltransferasa I por malonil CoA, asegura que la oxidacin de los cidos
grasos se inhiba en hgado si este tiene abundancia de glucosa.
Otras dos enzimas de la -oxidacin son tambin reguladas por metabolitos que indican suficiencia de
energa. Cuando el cociente [NADH]/[NAD+] es elevado, la enzima -hidroxiacil CoA deshidrogenasa es
inhibida; finalmente, las altas concentraciones de acetil CoA inhiben a la tiolasa.
(c) OPCIONAL Cul es el papel biolgico de la -oxidacin en los peroxisomas y en los glioxisomas?
La oxidacin de los cidos grasos en las plantas ocurre en los peroxisomas de los tejidos de las hojas y en
los glioxisomas de las semillas en germinacin. Estos organitos son similares en estructura y funcin. Los
4

glioxisomas estn presente solo en las semillas en germinacin y se pueden considerar peroxisomas
especializados.
En las plantas, el papel biolgico de la -oxidacin es peroxisomas y glioxisomas es claro; proporciona
precursores biosintticos a partir de los lpidos almacenados. En las plantas, la -oxidacin no es una
fuente importante de energa metablica, de hecho las mitocondrias de las plantas no contiene las enzimas
de la -oxidacin.
(d) OPCIONAL Cul es el destino de los triglicridos en las semillas en germinacin?
Durante la germinacin, los triglicridos almacenados son convertidos en glucosa y en una amplia variedad
de metabolitos esenciales. La acetil CoA producida es convertida en oxaloacetato por medio del ciclo de
glioxilato
5 (a) Cules son los cuerpos cetnicos, cul es la va de sntesis y el sitio intracelular y el tejido donde
se sintetizan?
En los sujetos humanos y en la mayora de los mamferos, la acetil CoA formada en el hgado durante la
oxidacin de los cidos grasos puede entrar al ciclo de Krebs, o puede ser convertida en cuerpos
cetnicos: acetoacetato, -hidroxibutirato y acetona para exportarlos a otros tejidos (estos compuestos
son solubles en plasma y orina). La acetona, producida en cantidades mas pequeas que los otros dos, es
exhalada.
El acetoacetato y el -hidroxibutirato son transportados por la sangre a los tejidos extrahepticos donde
son oxidados va el ciclo del cido ctrico para proporcionar mucho de la energa requerida por los tejidos
como msculo cardaco y esqueltico y la corteza renal. El cerebro, que usa glucosa preferentemente
como combustible, puede adaptarse para usar acetoacetato o -hidroxibutirato bajo condiciones de ayuno,
cuando la glucosa no est disponible.
(b) En que condiciones se sintetizan los cuerpos cetnicos y por qu se dice que son formas solubles de
acetil-CoA?
La disponibilidad de oxaloacetato determina si acetil CoA, en las mitocondrias de hgado entra al ciclo
del cido ctrico. Bajo algunas condiciones (por ejemplo el ayuno) el OA fluye para sintetizar glucosa.
Cuando la [OA] es muy baja, entra muy poca acetil CoA al ciclo, y se favorece la formacin de cuerpos
cetnicos. La produccin y exportacin de cuerpos cetnicos del hgado a los tejidos extrahepticos
permite la oxidacin continua de cidos grasos en el hgado cuando la acetil CoA no se est oxidando va
el ciclo de Krebs. La sobreproduccin de cuerpos cetnicos puede ocurrir en condiciones de severa
inanicin y en la diabetes descontrolada.
El primer paso en la formacin de acetoacetato en el hgado, es la condensacin enzimtica de dos
molculas de acetil CoA, catalizada por tiolasa, lo cual es simplemente la reversa del ltimo paso de la oxidacin.
2 acetil CoA acetoacetil CoA + CoA-SH
El acetoacetil, se condensa con AcCoA para formar -hidroxi--metilglutaril-CoA (HMG-CoA) (catalizado
por HMG CoA sintasa), el cual se rompe en acetoacetato libre y acetil CoA.
Acetoacetil CoA + acetil CoA + H2O HMG CoA + CoA
HMG CoA AcCoA + acetoacetato
El acetoacetato libre se reduce reversiblemente por la enzima mitocondrial D--hidroxibutirato
deshidrogenasa a D--hidroxibutirato.
5

Acetoacetato + NADH + H+ D--OH butirato

El acetoacetato tambin puede descarboxilarse a acetona por medio de la acetoacetato descarboxilasa.
Acetoacetato acetona + CO2
Debido a que la diabetes no tratada producen grandes cantidades de acetoacetato, su sangre contiene
cantidades significativas de acetona, la cual es txica. La acetona es voltil e imparte un olor caracterstico
a la respiracin, lo cual, algunas veces es til en el diagnstico de la severidad de la enfermedad.
(c) Cul es su funcin fisiolgica y cules enzimas estn involucradas en su utilizacin en los tejidos
perifricos?
En los tejidos extrahepticos, el D--hidroxibutirato es oxidado a acetoacetato, por D--hidroxibutirato
deshidrogenasa.
D--OH butirato +NAD+ Acetoacetato + NADH + H+
El acetoacetato es activado para formar su CoA ster por la transferencia de CoA derivada de succinil
CoA, en una reaccin catalizada por -cetoacil-CoA transferasa. el acetoacetil CoA es roto por tiolasa
para producir dos molculas de acetil CoA, las cuales entran al ciclo de Krebs.
Acetoacetato + succinil CoA acetoacetil CoA + succinato
acetoacetil CoA + CoA 2 acetil CoA
(c) Cul es la consecuencia de que el hgado carezca de la enzima transferasa de CoA?
De que el hgado no puede usar los cuerpos cetnicos que produce como combustible y de esta manera
los exporta.

12B. SNTESIS DE CIDOS GRASOS

1. (a) Describa la reaccin catalizada por la enzima acetil CoA carboxilasa cuntas subunidades tiene
esta protena y cul es el papel de la biotina?
Es la formacin irreversible de malonil CoA a partir de acetil CoA. Tiene tres regiones funcionales: la
protena acarreadora de biotina; la biotina carboxilasa (la cual activa el CO2 unindolo al nitrgeno en el
anillo de biotina en una reaccin dependiente de ATP), y la transcarboxilasa (la cual transfiere el CO2
activado de la biotina a la acetil CoA produciendo malonil CoA).
La biotina es el grupo prosttico, la cual est unida covalentemente en un enlace amida al grupo -amino
de un residuo de lisina de la protena acarreadora de biotina. La reaccin de dos pasos es muy similar a
otras reacciones de carboxilacin dependientes de biotina. El grupo carboxilo, derivado del
bicarbonato, es transferido primero a la biotina en una reaccin dependiente de ATP.
El grupo biotinil sirve como un acarreador temporal de CO2, transfirindolo a acetil CoA en el segundo paso
para producir malonil CoA. La acetil CoA carboxilasa de las bacterias tiene tres subunidades polipeptdicas
separadas. En las plantas y en los animales, las tres actividades son parte de un polipptido
multifuncional.
Enzima-biotina + HCO3- + ATP Enzima-biotina-CO2 + ADP + Pi
Enzima-biotina-CO2 + acetil-CoA malonil CoA + Enzima-biotina
(b) Qu otras enzimas requieren de biotina?
Piruvato carboxilasa y propionil CoA carboxilasa.
(c) Cmo se regula la acetil CoA carboxilasa; cul es el efecto de palmitoil-CoA, citrato, glucagon,
epinefrina, AMP e insulina? Cul es la relacin entre la forma filamentosa y protomrica de esta enzima
con su actividad?
El exceso de combustible es convertido a cidos grasos y almacenado en forma triglicridos. La reaccin
catalizada por acetil CoA carboxilasa es el paso limitante en la biosntesis de los cidos grasos, y es un
sitio importante de regulacin.
En los vertebrados, el palmitoil CoA, el producto principal de la sntesis de cidos grasos, acta como un
inhibidor de retroalimentacin de la enzima, y el citrato es un activador alostrico. Cuando hay un
aumento de la concentracin de acetil CoA mitocondrial y de ATP, el citrato es transportado fuera de la
mitocondria y se convierte en un precursor de acetil CoA citoslica y en una seal alostrica para la acetil
CoA carboxilasa. El palmitoil CoA tambin inhibe a la traslocasa que exporta citrato al citosol as como a
la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa de la va de las pentosas.
La acetil CoA carboxilasa se regula tambin por alteracin covalente. La fosforilacin disparada por las
hormonas glucagon y epinefrina la inactivan y de esta manera disminuye la sntesis de cidos grasos.
Estas hormonas activan a la protena cinasa A, la cual fosforila a la enzima. El AMP tambin inactiva a la
enzima por medio de una fosforilacin, solo que esta es mediada por una cinasa de protenas dependiente
de AMP (independiente de AMPc) e inhibida por ATP.
El grupo fosfato sobre la carboxilasa inhibida es removido por la protena fosfatasa 2A. Se piensa que la
insulina activa a la acetil CoA carboxilasa al estimular a esta protena fosfatasa. En su estado
desfosforilado (activo), la acetil CoA carboxilasa se polimeriza en filamentos largos, la fosforilacin se
acompaa por la disociacin en subunidades monomricas y en prdida de la actividad.
La enzima de las plantas y bacterias no se regula por citrato o por ciclos de fosforilacin-desfosforilacin.
La enzima de las plantas es activada por un aumenta del pH del estroma y de la [Mg+2], los cuales
ocurren por la iluminacin de las plantas. Las bacterias no usan triglicridos como almacn de energa,
7

sino que su papel primario es proporcionar precursores para la sntesis de lpidos de membrana, y la
regulacin de este proceso es compleja, involucrando ciertos nucletidos de guanina que coordinan el
crecimiento con la formacin de las membranas.
(d) Describa como se regulan las enzimas que producen acetil CoA: piruvato deshidrogenasa y citrato
liasa y que por lo tanto estn involucradas en la sntesis de cidos grasos.
Ambas enzimas son activadas por insulina, a travs de una cascada de fosforilacin. La insulina y el
glucagon son liberados en respuesta a la concentracin de glucosa circulante. Si la sntesis de
cidos grasos y la -oxidacin ocurrieran simultneamente, los dos procesos constituiran ciclos intiles en
donde se desperdiciara la energa. Ya vimos anteriormente que la -oxidacin es bloqueada por malonil
CoA, que inhibe la carnitina aciltransferasa I. Por lo tanto, durante la sntesis de cidos grasos, el
malonil CoA inhibe la -oxidacin al nivel del sistema de transporte en la membrana interna mitocondrial.
2. (a) Describa al complejo de la sintasa de cidos grasos.
El complejo de E. coli tiene siete sitios activos diferentes, son siete cadena polipeptdicas diferentes que
estn fuertemente asociadas en un complejo nico y organizado. Esta misma organizacin se presenta en
el complejo de las plantas.
Las protenas actan juntas para catalizar la formacin de cidos grasos a partir de acetil CoA y de malonil
CoA. A travs de todo el proceso los intermediarios permanecen covalentemente unidos a uno de los tioles
del complejo. Un punto de unin es el grupo SH del residuo de Cis en una de las siete protenas (cetoacil-ACP sintasa); el otro es el grupo SH de la protena acarreadora de acilos, con la cual el
intermediario acilo de la sntesis de cidos grasos a partir de un tioster.
Las sintasas de cidos grasos de las levaduras y de los vertebrados son tambin un complejo
multienzimtico, pero su integracin es an mas completa que el de E. coli y plantas. En las levaduras, las
siete diferentes actividades residen solo en dos grandes polipptidos multifuncionales y en los
vertebrados en un solo polipptido (240,000) que contiene todas las actividades enzimticas as como
una actividad hidroltica que rompe el cido graso de la parte parecida a ACP del complejo enzimtico.
La forma activa de esta protena multifuncional es un dmero (PM 480,000).
PROTENAS DEL COMPLEJO DE LA SINTASA DE CIDOS GRASOS
PROTENA
PAPEL
Protena acarreadora de acilos (ACP)
Acarrea grupos acilo en un enlace tioster
Acetil-CoA-ACP transacetilasa (AT)
Transfiere grupos acilo de CoA al residuo cistena de KS
Malonil-CoA-ACP transferasa (MT)
Transfiere grupos malonilo de CoA a ACP
Condensa grupos acilo y malonilo
-cetoacil-ACP sintasa (KS)
-cetoacil-ACP reductasa (KR)
Reduce un grupo -ceto a un grupo -OH
-hidroxiacil-ACP deshidratasa (HD)
Remueve H2O de -hidroxiacil-ACP, produciendo un doble
enlace.
Enoil-ACP reductasa (ER)
Reduce un doble enlace, formando acil-ACP saturada.
(b) Cules son las reacciones que se repiten cclicamente en la sntesis de cidos grasos?
1. condensacin (-cetoacil-ACP sintasa, KS), acetil CoA + malonil CoA CO2 + -ceto
2. reduccin (-cetoacil-ACP reductasa KR), -ceto + NADPH + H -OH+ NADP+
3. deshidratacin (-hidroxiacil-ACP deshidratasa, HD) y -OH H2O trans doble enlace
4. reduccin (Enoil-ACP reductasa, ER). Trans doble enlace + NADPH + H+ sat + NADP+
(c) Cul es grupo prosttico de la protena acarreadora de acilos y en que otra coenzima est presente?
La protena acarreadora de acilos es una protena pequea (PM 8,860) que tiene un grupo prosttico
llamado 4 fosfopantetena, un intermediario en la sntesis de coenzima A. El tioster que enlaza ACP al
8

grupo acilo graso tiene una alta energa libre de hidrlisis, y la energa liberada cuando se hidroliza este
enlace ayuda a hacer la primera reaccin de la sntesis de cidos grasos, la condensacin,
termodinmicamente favorable.
Se piensa que el grupo prosttico 4 fosfopantetena de ACP sirve como un brazo flexible, atando la cadena
creciente de acilo graso a la superficie del complejo de la sintasa de cidos grasos y llevando los
intermediarios de la reaccin de un sitio activo de la enzima al siguiente.
(d) A partir de que extremo crece la cadena de cidos grasos y de que molculas provienen los carbonos
del cido graso?
La cadena crece a partir del extremo metilo (en contra de la -oxidacin que empieza del extremo
carboxilo). En ltima instancia, todos los carbonos provienen de AcCoA, debido a que malonil CoA se
sintetiza a partir de AcCoA. Los carbones 15 y 16 provienen directamente de Ac CoA y los carbones 1-14
provienen directamente de malonil CoA.
3. (a) Cmo se transporta AcCoA de la mitocondria al citosol para la sntesis de cidos grasos, qu
reaccin cataliza la enzima citrato liasa y en que parte de la clula se lleva a cabo, y qu reaccin cataliza
la enzima malato deshidrogenasa citoslica?
La sntesis de cidos grasos en los mamferos se lleva a cabo exclusivamente en el citosol (la sintasa de
cidos grasos est presente en el citosol, as como las enzimas de la sntesis de nucletidos y
aminocidos).
En los hepatocitos, el cociente [NADPH]/[NADP+] es muy elevado (aprox. 75) proporcionando un ambiente
reductor potente para la sntesis reductora de cidos grasos y otras biomolculas. Debido a que el cociente
citoslico [NADH]/[NAD+] es mucho menor (aprox. 8x10-4), el catabolismo oxidativo de la glucosa
dependiente de NAD+ puede ocurrir en el mismo compartimiento, al mismo tiempo que la sntesis de cidos
grasos. En la matriz mitocondrial el cociente [NADH]/[NAD+] es mucho mas alto, lo que favorece la
reduccin del oxgeno.
En los eucariontes no fotosintticos, casi toda la AcCoA usada en la sntesis de cidos grasos se forma
dentro de la mitocondria a partir de la oxidacin de piruvato y del catabolismo del esqueleto de carbonos de
los aminocidos. La acetil CoA que proviene de la oxidacin de cidos grasos no representa una fuente
significativa de acetil CoA para la biosntesis de cidos grasos en animales debido a que las dos vas se
regulan recprocamente.
Debido a que la membrana interna mitocondrial es impermeable a acetil CoA, un sistema indirecto
transfiere los grupos acetilo equivalente a travs de la membrana interna.
La acetil CoA intramitocondrial reacciona primero con oxaloacetato para formar citrato, en la reaccin del
ciclo de Krebs catalizada por citrato sintasa. El citrato pasa entonces al citosol a travs del transportador
de tricarboxilato de la membrana interna mitocondrial.
En el citosol, el citrato se rompe por medio de la citrato liasa, lo cual regenera a acetil CoA. Esta reaccin
es impulsada por la hidrlisis del ATP. El OA no puede retornar a la matriz mitocondrial directamente, pues
no hay un sistema de transporte para l.
El OA es reducido a malato por la malato deshidrogenasa citoslica. El malato regresa a la matriz
mitocondrial por el transportador malato--cetoglutarato en intercambio por citrato, y es reoxidado a OA
para completar el ciclo. De una manera alternativa, el malato producido en el citosol, es usado para
producir NADPH a travs de la actividad de la enzima mlica. El piruvato, producto de la reacci+n
anterior, reingresa a la mitocondria.
Las plantas tienen otra forma de producir acetil CoA para la sntesis de cidos grasos. Por medio de una
isoenzima de piruvato deshidrogenasa que se localiza en el estroma.
9

(b) De dnde proviene el NADPH para la sntesis de cidos grasos?

De la reaccin de la enzima mlica y de la va de las pentosas. Ambas ocurren en citosol.
(c) Qu reaccin cataliza la enzima mlica y cul es su localizacin subcelular?
Malato + NADP+ piruvato + NADPH + H+ + CO2
En adipocitos, el NADPH citoslico es generado por la va de las pentosas y por la enzima mlica. El
piruvato producido en esta reaccin regresa a la mitocondria.
En los hepatocitos y en la glndula mamaria de los animales que estn amamantando, el NADPH
requerido para la biosntesis de cidos grasos es proporcionado principalmente por las reacciones de la
va de las pentosas.
(d) Cul es la ecuacin balanceada para la sntesis de palmitato a partir de acetil CoA?
Puede dividirse en dos partes: Primero, la formacin de 7 molculas de malonil CoA
7 acetil CoA + 7 CO2 + 7 ATP 7 malonil CoA + 7 ADP + 7 Pi
Segundo, los siete ciclos de condensacin y reduccin
AcCoA + 7 malonil CoA + 14 NADPH + 14H+ palmitato + 7CO2 + 8CoA + 14 NADP+ + 6H2O
La suma de ambas reacciones es:
7 acetil CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14H+ palmitato + 8CoA + 6H2O + 7ADP + 7Pi + 14 NADP+
(e) OPCIONAL Cmo se sintetizan los cidos grasos de mas de 16 tomos de carbono a partir de
palmitato?
El palmitato puede elongarse para formar estearato (18:0) o an cidos grasos saturados mas
largos por adiciones de grupos acetilo, a travs de sistemas de elongacin de cidos grasos presentes
en el retculo endoplsmico liso y en la mitocondria.
El sistema de elongacin ms activo del retculo endoplsmico extiende la cadena de 16 carbonos
de palmitoil CoA en dos carbonos, formando estearoil CoA.
Aunque estn involucrados diferentes sistemas de enzimas, y la coenzima A, y no ACP, es el
acarreador de acilos involucrado directamente en la reaccin, el mecanismo de elongacin es idntico al
empleado en la sntesis de palmitato: donacin de dos carbonos por malonil CoA, seguido por reduccin,
deshidratacin, y reduccin al producto de 18 tomos de carbono saturado estearoil CoA.
(f) OPCIONAL Cmo se introducen las dobles ligaduras a los cidos grasos saturados?
El palmitato y el estearato son los precursores de los dos cidos grasos monoinsaturados mas
comunes de los tejidos animales: palmitoleato, 16:1(9), y oleato, 18:1(9). Cada uno de stos cidos
grasos tiene un doble enlace sencillo cis en posicin 9 (entre los C-9 y C-10).
El doble enlaces es introducido en la cadena de cidos grasos por una reaccin oxidativa catalizada
por acilo graso - CoA desaturasa. Esta enzima es un ejemplo de oxidasa de funcin mixta.
Dos sustratos diferentes, el cido graso y el NADPH sufren simultneamente oxidaciones de 2
electrones. La va del flujo de electrones incluye un citocromo (cit b5) y una flavoprotena (cit b5 reductasa),
las cuales, como la acilo graso CoA desaturasa, estn presentes en el retculo endoplsmico liso.
10

Los hepatocitos de los mamferos pueden introducir rpidamente dobles enlaces en la posicin 9
de los cidos grasos pero no pueden introducir dobles enlaces adicionales en las cadenas de cidos grasos
entre el C-10 y el extremo metilo.
Los mamferos no pueden sintetizar el linoleato 18:2(9,12) y -linolenato, 18:3 (9,12,15), pero s las
plantas. Las enzimas que introducen estos dobles enlaces se localizan en el retculo endoplsmico y no
actan sobre AG sino sobre fosfatidilcolina, que tiene al menos un oleato.
Estos compuestos se consideran AG esenciales para los mamferos, porque deben ser obtenidos de
las plantas en la dieta.
Una vez ingerido, el linoleato puede ser convertido en otros cidos poliinsaturados, principalmente linolenato, eicosatrienoato, y eicosatetranoato (araquidonato), los cuales pueden formarse solo de linoleato.
El araquidonato, 20:4 (5,8,11,14), es un precursor esencial de los eicosanoides.

11

4 (a) Cules son las diferencias entre la sntesis y la degradacin de los cidos grasos?
DEGRADACIN

SNTESIS

Localizacin intracelular
Intermediarios
Molcula a que se unen los intermediarios
Asociacin de enzimas

Matriz mitocondrial
acetil CoA
coenzima A
No estn asociadas

Coenzimas de xido-reduccin
Direccin del proceso
Hidratacin/deshidratacin
Configuracin del intermediario -OH
Dependencia de bicarbonato
Estado energtico que favorece el proceso
Activacin por citrato
Inhibicin por acil CoA
Mayor actividad de la va

NAD+ y FAD
COOH a metilo
hidratacin
L
no
ADP alto
No
No
ayuno

Citosol
acetil CoA, malonil CoA
protena acarreadora de acilos
unidas en una sola cadena
(mamferos)
NADPH
metilo a COOH
deshidratacin
D
s
ATP alto
Si
Si
alimentacin por carbohidratos

5. Problemas 1,2 y 3,
6. Problemas 7 y 8 Cap 20.

12

13. BIOSNTESIS DE OTROS LPIDOS

1. (a) Cul es la funcin biolgica de los triglicridos y qu cantidad se ellos puede contener un hombre
de 70 kg.?
Los animales pueden sintetizar y almacenar grandes cantidades de triglicridos para usarse despus
como combustible.
En los humanos solo se pueden almacenar unos pocos cientos de gramos de glucgeno en hgado y en
msculo, para suplir las necesidades energticas del cuerpo por unas doce horas. Por el contrario, la
cantidad total de triglicridos almacenados en un hombre de 70 kg. de peso es de 15 kg., suficiente para
suplir sus necesidades de energa por 12 semanas.
Cuando se ingieren carbohidratos en exceso a su capacidad de almacenar glucgeno, se convierten en
triglicridos y se almacenan en el tejido adiposo. Las plantas tambin fabrican triglicridos como
combustible rico en energa, almacenados especialmente en frutas, nueces y semillas.
(b) Cules son los precursores y cmo se inicia la sntesis de triglicridos, cmo se llama el complejo
de enzimas que participa en este proceso y cul es su localizacin intracelular?
Los cidos grasos activados (acilo graso CoA) y L-glicerol 3 P. El glicerol 3-fosfato se puede formar de dos
maneras.
Se debe recordar que el tejido adiposo carece de la enzima glicerol cinasa, la cual puede producir glicerol 3
fosfato directamente por fosforilacin del glicerol. Por lo tanto, en este tejido, el glicerol 3 fosfato debe
provenir de la reduccin de dihidroxiacetona fosfato (la cual proviene de la glucosa va gliclisis). Esta
reaccin es catalizada por la enzima glicerol 3-fosfato deshidrogenasa.
Por el contrario, en hgado y rin se forma por la fosforilacin de glicerol por la accin de la enzima
glicerol cinasa. Los otros precursores de los triglicridos son los acilo graso CoA, formados de los cidos
grasos por acil CoA sintetasas, las mismas enzimas responsables de la activacin de los cidos grasos
para la -oxidacin.
En primer lugar, el glicerol 3 fosfato es acilado por graso acil CoA para formar lisofosfatidato, el cual es
acilado nuevamente por acilo graso CoA para producir fosfatidato. Estas reacciones de acilacin se llevan
a cabo en los grupos OH libres.
Estas acilaciones son catalizadas por glicerol fosfato aciltransferasa. En la mayora de los fosfatidatos, la
cadena acilo graso unida a C1 es saturada, mientras que la unida a C2 es insaturada.
El fosfatidato (diacilglicerol 3-fosfato) es un intermediario comn en la sntesis de fosfoglicridos y
triglicridos.
Las vas divergen en fosfatidato. En la sntesis de triglicridos, el fosfatidato es hidrolizado por una
fosfatasa especfica (fosfatidato fosfatasa) para producir diacilglicerol. Este intermediario es acilado a
triglicridos en una reaccin que es catalizada por diacilglicerol aciltransferasa. Estas enzimas estn
asociadas en el complejo de la sintasa de triglicridos que est unido a la membrana del retculo
endoplsmico.
(c) Explique cmo se regula hormonalmente la sntesis de triglicridos en los animales.
En los humanos, la cantidad de grasa corporal permanece relativamente constante por largos perodos,
aunque puede haber pequeos cambios a corto plazo con las fluctuaciones de la ingesta de caloras. Sin
embargo, si se ingieren carbohidratos, grasas y protenas en exceso a las necesidades energticas, el
exceso se almacena en forma de triglicridos. La grasa almacenada de esta manera puede ser usada para
suplir las necesidades energticas durante los perodos de ayuno.

13

La biosntesis y degradacin de los triglicridos est regulada recprocamente. La va favorecida depende

de las reservas metablicas as como de las necesidades del momento. La biosntesis de los triglicridos
est profundamente alterada por la accin de varias hormonas.
La insulina, por ejemplo, promueve la conversin de carbohidratos a triglicridos. Las personas con
diabetes mellitus, debido a la alteracin de la secrecin o de la accin de insulina, no solo son incapaces de
usar glucosa adecuadamente, sino que tambin son incapaces de sintetizar cidos grasos a partir de
carbohidratos o aminocidos.
Estos pacientes se caracterizan por un aumento en la velocidad de oxidacin de los cidos grasos y en la
formacin de cuerpos cetnicos. Cmo consecuencia pierden peso, el metabolismo de los triglicridos
tambin est influenciado por el glucagon, la hormona de crecimiento de la pituitaria y por las hormonas
de la corteza adrenal.
2. (a) Mencione los pasos generales en las sntesis de los fosfolpidos de membrana, el sitio
intracelular en dnde este proceso se lleva a cabo y las dos estrategias para unir las cabezas polares.
Los principales fosfolpidos de membrana son los glicerofosfolpidos y los esfingolpidos. El ensamblaje
de estas molculas a partir de precursores sencillos requiere:
(1) sntesis de la molcula esqueleto (glicerol o esfingosina).
(2) adicin de cidos grasos a este esqueleto, en enlace ster o amida.
(3) adicin de una cabeza hidroflica, unida al esqueleto a travs de un enlace fosfodister; y en algunos
casos,
(4) alteracin o intercambio de la cabeza polar para producir el fosfolpido final.
En las clulas eucariticas, la sntesis de fosfolpidos se lleva a cabo principalmente en la superficie
del retculo endoplsmico liso. Algunos de ellos se quedan en esa membrana y otros son dirigidos a
otros destinos celulares.
Las dos estrategias para unir la cabeza polar son las siguientes:
1) El CDP-diacilglicerol (diacilglicerol activado) reacciona con la cabeza polar. Esta estrategia se usa
en las bacterias.
2) El 1,2 diacil glicerol reacciona con la cabeza polar activada (e.g. CDP-colina). En ambos caos, el CMP
es desplazado en el ataque nucleoflico del grupo OH. Los eucariontes usan ambas estrategias.
(b) Cmo se sintetiza el CDP-diacilglicerol, qu impulsa hacia adelante su sntesis, y qu otras
reacciones son impulsadas de esta manera?
Se sintetiza a partir de fosfatidato (cuya sntesis ya se vio en el punto anterior) y CTP.
Fosfatidato + CTP CDP-diacilglicerol + PPi
Lo impulsa la hidrlisis del PPi que se produce en la reaccin. Otras reacciones que son impulsadas de
esta manera son:
la sntesis de UDP Glucosa a partir de G1P + UTP (UDP glucosa pirofosforilasa),
la sntesis de AMPc a partir de ATP (adenilato ciclasa),
la sntesis de acilo graso CoA a partir de cido graso y CoA (acil CoA sintetasa o tiocinasa),
la sntesis de arginosuccinato a partir de citrulina mas aspartato (arginosuccinato sintetasa),
la sntesis de D-metilmalonil CoA a partir de propionil CoA (propionil CoA carboxilasa), durante la
oxidacin de los AG de cadena impar y de aa que produce succinil CoA (Met, Val, Ile).
la sntesis de fosfoenolpiruvato a partir de piruvato (piruvato fosfato dicinasa) en las clulas del mesfilo
de las plantas C4. Piruvato + ATP + Pi PEP + PPi + AMP.
la sntesis de GMP (guanilato) a partir de XMP (xantilato) (XMP glutamina amidotransferasa), en la sntesis
de las purinas
la sntesis de 5 fosforribosil 1 amina a partir de PRPP + Gln (amidofosforribosil transferasa) en la sntesis
de las purinas.
la sntesis de orotidilato a partir de orotato y PRPP (orotato fosforribosil transferasa) en la sntesis de las
pirimidinas.
14

la sntesis de CDP-colina a partir de fosfocolina + CTP (CTP colina citidil transferasa), en la sntesis de
fosfatidilcolina en los mamferos.
la sntesis de geranil pirofosfato, farnesil pirofosfato y escualeno, intermediarios de la sntesis de
colesterol (etapa 3).
la sntesis de ribonucletidos de purina por la va de salvamento a partir de la purina + PRPP (adenina e
hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa).
la sntesis de nicotina ribonucletido a partir de nicotinato y PRPP, en la sntesis de NAD+.
la sntesis de desamido-NAD+ a partir de nicotinato ribonucletido, en la sntesis de NAD+.
La sntesis de flavina adenn dinucletido a partir de riboflavina y ATP.
La insercin de una unidad de AMP a la enzima glutamina sintetasa (adenil transferasa).
La insercin de una unidad de UMP a la protena regulatoria PA (uridil transferasa)
(c) Cmo se sintetiza los fosfolpidos en E. coli?
La unidad activada de fosfatidilo (CDP-diacilglicerol), reacciona con el grupo OH de alcoholes polares. Si el
alcohol es serina, los productos son fosfatidilserina y CMP. Esta reaccin es catalizada por
fosfatidilserina sintasa. El CMP es desplazado a travs de un ataque nucleoflico por el grupo OH de la
serina.
El CMP tambin puede ser desplazado por el OH del C-1 del glicerol 3 fosfato para producir
fosfatidilglicerol 3 P, el cual es procesado por la ruptura del fosfato monoster (con la liberacin del Pi)
para producir fosfatidilglicerol.
Estos compuestos pueden servir como precursores de otros fosfolpidos en las bacterias. La
descarboxilacin de la serina por fosfatidilserina descarboxilasa, produce fosfatidiletanolamina.
La condensacin de dos molculas de fosfatidilglicerol, con la eliminacin de glicerol, produce cardiolipina,
en la cual dos diacilgliceroles estn unidos a travs de una cabeza comn.
(d) Cmo se sintetizan los fosfolpidos cidos en los eucariontes?
El fosfatidilglicerol, cardiolipina y los fosfatidilinositoles se sintetizan por la misma estrategia usada para la
sntesis de fosfolpidos en las bacterias.
La sntesis de fosfatidilglicerol se hace exactamente de la misma manera.
La sntesis de cardiolipina difiere ligeramente, el fosfatidilglicerol se condensa con CDP-diacilglicerol,
no con otra molcula de fosfatidilglicerol como en E. coli.
De igual manera, el fosfatidilinositol se forma por la transferencia de una unidad de diacilglicerolfosfato
del CDP-diacilglicerol a inositol, reaccin catalizada por fosfatidilinositol sintasa (condensacin de CDPdiacilglicerol con inositol). Las fosforilaciones subsecuentes catalizadas por cinasas especficas conducen a
la sntesis de fosfatidilinositol 4,5 bifosfato, una molcula clave en la transduccin de seales.
Los estmulos hormonales y sensoriales activan la fosfolipasa C, una enzima que hidroliza este fosfolpido
en dos mensajeros intracelulares: diacilglicerol e inositol 1,4,5 trifosfato.
(e) A partir de qu fosfolpido se puede sintetizar fosfatidiletanolamina y fosfatidilcolina en las
bacterias y levaduras y qu papel juega la S-adenosilmetionina en la sntesis de fosfatidilcolina?
La fosfatidilserina se puede producir, como ya se vio antes, por la condensacin de CDP-diacilglicerol y
serina. La descarboxilacin de fosfatidilserina por una enzima dependiente de piridoxal (fosfatidilserina
descarboxilasa) produce fosfatidiletanolamina. El grupo amino de este fosfoglicrido es metilado tres
veces por la enzima metiltransferasa para formar fosfatidilcolina (lecitina). La S-adenosilmetionina es
el donador de los grupos metilo en esta, y en muchas otras metilaciones.
Otra va alterna para sintetizar fosfatidiletanolamina a partir de fosfatidilserina es el desplazamiento de la
serina libre por etanolamina por la enzima fosfatidiletanolamina serina transferasa.
3. (a) Describa una va alterna en los mamferos para la sntesis de fosfatidilcolina (lecitina) que se inicia
con colina y mencione cules son las especies activadas. Cmo estn interrelacionadas las vas de
sntesis de fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina y fosfatidilcolina en los eucariontes?
15

La colina se obtiene de la dieta. La colina es fosforilada por ATP a fosforilcolina, (enzima colina cinasa)
la cual reacciona entonces con CTP para formar CDP-colina (enzima CDP colina citidiltransferasa). La
unidad fosforilcolina de CDP colina es transferido entonces a diacilglicerol para formar fosfatidilcolina
(enzima CDP colina diacilglicerol fosfocolina transferasa).
Colina + ATP fosfocolina + ADP (colina cinasa)
Fosfocolina + CTP CDP-colina + PPi (CTP colina citidil transferasa)
CDP-colina + diacilglicerol fosfatidilcolina + CMP (CDP colina DG fosfocolina transferasa)
Existe otra forma de sintetizar fosfatidilcolina en el hgado de los mamferos y es la siguiente: la
etanolamina de la dieta se puede salvar reaccionando con CTP para dar CDP-etanolamina, la reaccin
subsecuente de este compuesto con diacilglicerol produce fosfatidiletanolamina, la cual es metilada por
S-adenosilmetionina en tres ocasiones. La secuencia de reacciones anteriores produce fosfatidilcolina.
En todos los otros tejidos, la fosfatidilcolina solo es producida por la condensacin de diacilglicerol y
CDP-colina.
(b) Cmo se sintetizan los plasmalgenos y los alquil-acil-glicerofosfolpidos (otros dos tipos de
glicerofosfolpidos)?
Algunos animales y organismos unicelulares son ricos en lpidos ter, en los cuales una de las dos
cadenas acilo est unida al glicerol en enlace ter y no ster.
Las cadenas unidas por enlace ter pueden estar saturadas, como en los alquil-acil-glicerofosfolpidos, o
puede contener un doble enlace entre los C-1 y C-2, como en los plasmalgenos.
El corazn de los vertebrados est especialmente enriquecido de lpidos ter; aproximadamente la mitad de
los lpidos del corazn son lpidos ter.
Las membranas de las bacterias haloflicas, de los protistas ciliados, y de ciertos invertebrados, tambin
contienen una alta proporcin de lpidos ter. Su significado funcional en estas membranas es
desconocidos; quiz confieran resistencia a las fosfolipasas que rompen los cidos grasos unidos en
enlace ster.
Aproximadamente un 20% de los glicerofosfolpidos de los mamferos son plasmalgenos. El porcentaje
exacto vara de especie a especie y de tejido a tejido en una organismo dado. Mientras que los
plasmalgenos comprenden solamente el 0.8% de los fosfolpidos en el hgado de humanos, representan el
23% en el tejido nervioso de humanos.
Los alquil-acil-glicerofosfolpidos son menos abundantes que los plasmalgenos; por ejemplo, de todo el
glicero fosfosfolpido etanolamina contenido en el corazn de humanos, el 59% son plasmalgenos y el
3.6% son alquil-acil-glicerofosfolpidos. Sin embargo, de todo el glicero fosfolpido etanolamina de los
eritrocitos de bovino, el 75% son del tipo alquil-acilo.
Al menos un lpido ter, el factor activador de plaquetas, es una hormona importante. Se libera de los
basfilos y estimula la agregacin de plaquetas y la liberacin de serotonina de las plaquetas. Ejerce una
variedad de efectos sobre el hgado, msculo liso, corazn, tero y pulmn y juega un papel importante en
la respuesta inflamatoria y alrgica.
Los pasos en la sntesis de stos compuestos son los siguientes:
1. Sntesis de 1 acil dihidroxiacetona 3 fosfato
acil CoA +DHAP 1 acil dihidroxiacetona 3 fosfato + CoA-SH
2. Intercambio del grupo acilo de 1 acil dihidroxiacetona 3 fosfato por un alcohol
1 acil dihidroxiacetona 3 fosfato + alcohol 1 alquil dihidroxiacetona 3 fosfato + R-COOH
16

3. Reduccin de la cetona a 1 alquil glicerol 3 fosfato

1 alquil dihidroxiacetona 3 fosfato + NADPH + H+ 1 alquil glicerol 3 fosfato + NADP+
4. Acilacin de C2-OH producido en el paso anterior por acil CoA.
1 alquil glicerol 3 fosfato + acil CoA 1 alquil 2 acilglicerol 3 fosfato + CoA SH
5. Hidrlisis del grupo fosforilo para producir 1 alquil 2 acilglicerol
1 alquil 2 acilglicerol 3 fosfato + H2O 1 alquil 2 acilglicerol + Pi
6. Ataque del nuevo grupo OH por CDP-etanolamina.
1 alquil 2 acilglicerol + CDP etanolamina 1 alquil 2 acil glicerofosfoetanolamina + CMP
7. Introduccin de un doble enlace en el grupo alquilo para formar plasmalgenos por una desaturasa que
tiene los mismos requerimientos de cofactores como la desaturasa de cidos grasos.
1 alquil 2 acil glicerofosfoetanolamina + O2 + NADH + H+ plasmalgeno etanolamina + NAD+ + 2H2O.
(c) Cules son las actividades biolgicas de las fosfolipasas, cules se han aislado y cul es su
especificidad?
Las fosfolipasas tienen dos papeles principales. Muchas de ellas son enzimas digestivas que estn
presentes en alta concentracin en los jugos intestinales, secreciones bacterianas y venenos. Las
fosfolipasas tambin generan molculas seal altamente activas o sus precursores inmediatos. P.e.
la fosfolipasa A2 libera araquidonato, un precursor de prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos y la
fosfolipasa C libera dos mensajeros en la cascada de fosofinostidos (diacilglicerol y fosfatidilinositol). Las
fosfolipasas estn agrupadas de acuerdo a su especificidad.
Las fosfolipasas hidrolizan preferencialmente sustratos que estn localizados en la bicapa de la membrana,
micelas o partculas de lipoprotenas.
Las enzimas que se han aislado son la A1, A2, C y D.
4. (a) Cmo se sintetiza la unidad estructural bsica de los esfingolpidos?
La unidad bsica de los esfingolpidos se llama ceramida. El esqueleto de carbonos de los esfingolpidos
se llama esfingosina, y no glicerol, como en el caso de los triglicridos.
El palmitoil CoA y la serina se condensan para formar dihidroesfinganina, la cual se convierte a
esfingosina por dos reacciones sucesivas: 1) una reduccin de un grupo ceto a OH por NADPH y 2) una
oxidacin, enlazada a FAD, de la cadena de tomos de carbono, para formar una doble ligadura.
Palmitoil CoA + serina 3-ceto esfinganina + CO2
(sintasa de..)
3-ceto esfinganina + NADPH esfinganina (dihidroesfingosina)+ NADP+
(reductasa de..)
esfinganina + acil-CoA dihidroceramida (N-acil esfinganina) + CoA
(Acil CoA transferasa)
La enzima que cataliza la primera reaccin requiere de piridoxal fosfato, un factor importante en el
metabolismo de aminocidos. En todos los esfingolpidos, el grupo amino de la esfingosina est acilado:
un acil CoA de cadena larga reacciona con esfingosina para formar ceramida (N-acil-esfingosina). El
grupo OH terminal tambin est sustituido. En la esfingomielina el sustituyente es fosforilcolina, el cual
proviene de fosfatidilcolina. El cerebrsido se forma por la reaccin de ceramida con UDP azcar.
dihidroceramida + FAD + ceramida (N-acilesfingosina) + FADH2
(reductasa de.)
ceramida + fosfatidilcolina esfingomielina + diacilglicerol (
ceramida + UDP azcar cerebrsido + UDP
cerebrsido + azcares activados ganglisidos

17

La esfingomielina se parece a la fosfatidilcolina en sus propiedades generales, en la estructura

tridimensional y en la ausencia de carga neta en su grupo polar. Las esfingomielinas estn presentes en las
membranas plasmticas de las clulas animales; la hoja de mielina que rodea y asla los axones de las
neuronas mielinadas es una buena fuente de esfingomielinas.
(b) Cmo se clasifican los glicoesfingolpidos (esfingolpidos cuya cabeza polar son carbohidratos?
Estos compuestos tienen 1 o mas azcares en su cabeza polar, conectados directamente al OH del C-1.
NO CONTIENEN FOSFATO. Su clasificacin es la siguiente:
1. cerebrsidos (monosacridos de ceramida)
2. sulftidos (sulfatos de nonosacrido ceramida)
3. globsidos (oligosacridos neutros de ceramida)
4. ganglisidos (oligosacridos cidos de ceramida que contiene cido silico).
Este azcar es N-acetilneuraminato o N-glicolilneuraminato. Estos azcares cidos se denominan
cidos silicos. Sus esqueletos de carbonos son sintetizados a partir de fosfoenolpiruvato (C3) y Nacetilmanosamina 6-fosfato (unidad C6).
cerebrsidos. Son los glicoesfingolpidos mas simples. El galactocerebrsido, que est en concentracin
mas alta en las membranas de las clulas neuronales del cerebro, tiene un grupo -D-galactosa. El
glucocerebrsido, que tiene en vez -D-glucosa, est presente en las membranas de otros tejidos. El
glucocerebrsidos, aunque poco comn, es precursor de globsidos y ganglisidos.
Los residuos de galactosa de algunos galactocerebrsidos estn sulfatados en su posicin C3 para formar
compuestos inicos como los sulftidos.
Los ganglisidos forman son los glicoesfingolpidos mas complejos. Se han caracterizado cerca de 60
ganglisidos. Los ganglisidos son componentes principales de las membranas de la superficie celular y
constituyen una fraccin significativa de los lpidos del cerebro. Tambin estn presentes en otros tejidos
en menor proporcin.
Los ganglisidos tiene un gran significado mdico y fisiolgico. Sus carbohidratos complejos, que se
extienden mas all de la superficie de la membrana celular, actan como receptores especficos para
ciertas hormonas de naturaleza glicoproteica de la pituitaria. Tambin son receptores para toxinas
protenicas bacterianas, como la toxina del clera. Hay mucha evidencia de que los ganglisidos son
determinantes especficos del reconocimiento clula-clula, por lo que probablemente tengan un papel
importante en el crecimiento y diferenciacin de los tejidos as como en la carcinognesis.
Los esfingolpidos son los determinantes de los grupos sanguneos A, B, y O en humanos. El
ganglisido GM1, el cual, indudablemente juega un papel valioso en las clulas animales que lo contienen,
es el punto de unin de la toxina del clera en las membranas celulares.
Las alteraciones de la degradacin de estos compuestos son responsables de varias enfermedades
hereditarias de almacenamiento de los esfingolpidos, como la enfermedad de Tay-Sachs.
Los ganglisidos son sintetizados por la adicin ordenada, paso a paso, de unidades de azcar a
ceramida. Los donadores activados de estos residuos de azcar son UDP-glucosa, UDP-galactosa, UDPN-acetilgalactosamina, como el derivado CMP de N-acetilneuraminato. El CMP-N-acetilneuraminato es
sintetizado a partir de CTP y de N-acetilneuraminato.
La estructura de los ganglisidos resultantes est determinada por la especificidad de las
glucosiltransferasas en la clula..
glucocerebrsido + UDP-Gal lactosil ceramida + UDP
lactosil ceramida + CMP-NANA GM3 + CMP
18

GM3 + UDPGalNAc GM2 + UDP

GM2 + UDP-Gal GM1 + UDP
lactosil ceramida + UDP-Gal trihexosil-ceramida + UDP
trihexosil-ceramida + UDP-GalNac globsido + UDP.
(c) Cul es la deficiencia enzimtica en la enfermedad de Tay-Sachs?
Los ganglisidos se encuentran en alta concentracin en el sistema nervioso, particularmente en la materia
gris, donde constituyen el 6% de los lpidos. Los ganglisidos son degradados dentro de los lisosomas
por la remocin secuencial de sus azcares terminales. Las alteraciones de la degradacin de los
ganglisidos pueden tener serias consecuencias clnicas.
En la enfermedad de Tay-Sachs, los sntomas son evidentes, generalmente, antes de que el afectado
cumpla un ao. La debilidad y el retardo psicomotor son sntomas tpicos. A la edad de dos aos el nio
con este problema se queda ciego y con dao mental irreversible y, usualmente muere antes de los tres
aos.
El contenido de ganglisidos en el cerebro de una persona afectada de Tay-Sachs es muy elevado. La
concentracin del ganglisido GM2 es muchas veces mayor que lo normal, debido a que sus residuos
terminales de N-acetilgalactosamina no son removidos o son removidos muy lentamente, debido a que la
-N-acetilhexosaminidasa especfica, la enzima que cataliza esta reaccin, est ausente o deficiente.
La frecuencia de esta enfermedad es rara en la poblacin abierta (1 en 300,000 nacimientos), pero tiene
una incidencia muy alta (1 en 3,600 nacimientos) en los judos Askenazi (cuyo origen es el Este de
Europa), quienes forman mas del 90% de la poblacin juda de Estados Unidos.
Uno de cada 28 judos Askenazi lleva el gen defectuoso en forma recesiva, lo que significa que cuando
ambos padres son portadores, hay una probabilidad del 25% de que el hijo desarrolla la enfermedad de
Tay-Sachs.
Otras enfermedades
5. (a) Cul es el papel del colesterol en las membranas biolgicas y de que hormonas es precursor?
Modula la fluidez de las membranas biolgicas (se revis en estructura de membranas) y es precursor
de las hormonas esteroides como progesterona, testosterona, estradiol, y cortisol.
(b) Cul es la importancia del colesterol, de dnde derivan sus tomos de carbono, cules son las etapas
en la sntesis de colesterol en que sitio de la clula se sintetiza?
El colesterol es, sin duda, el lpido natural al que se le ha hecho mas publicidad, debido a la fuerte
correlacin entre los altos niveles de colesterol en la sangre y la incidencia de enfermedades del sistema
cardiovascular en humanos.
Sin embargo juega un papel central en la estructura de las membranas y es un precursor de las hormonas
esteroides y de los cidos biliares. Por lo tanto, el colesterol es una molcula esencial para el humano y
muchos animales. No se requiere en la dieta de los humanos debido a que el hgado lo puede sintetizar
de precursores simples.
Los 27 tomos de carbono del colesterol se derivan de acetil CoA. El colesterol se sintetiza en el citosol.
Las etapas son:
1. Sntesis de mevalonato a partir de acetato
2. Conversin de mevalonato (C6) isopentenilpirofosfato (C5)
19

3. Condensacin de 6 unidades activas de isopreno para formar escualeno (C30)

4. Conversin de escualeno al ncleo de esteroides de cuatro anillos
6. (a) Cules son los pasos de las cuatro etapas en la sntesis de colesterol?
Sntesis de mevalonato a partir de acetato
2 acetilCoA acetoacetil CoA + acetil CoA -OH--metilglutaril CoA + CoA
-OH--metilglutaril CoA +2NADPH + 2H+ mevalonato + 2NADP+ + 2H+ + CoA
Conversin de mevalonato en isopentenilpirofosfato
mevalonato + ATP 5 fosfomevalonato +ADP
5 fosfomevalonato + ATP 5 pirofosfomevalonato +ADP
5 pirofosfomevalonato + ATP isopentenilpirofosfato +ADP +Pi + CO2
isopentenilpirofosfato dimetilalilpirofosfato
Condensacin de 6 unidades activas de isopreno para formar escualeno
isopentenilpirofosfato + dimetilalilpirofosfato geranilpirofosfato + PPi (prenil transferasa)
geranilpirofosfato + isopentenilpirofosfato farnesilpirofosfato + PPi (prenil transferasa)
farnesilpirofosfato + farnesilpirofosfato + NADPH + H+ escualeno + 2PPi (escualeno sintasa)
Conversin de escualeno al ncleo de esteroides de cuatro anillos del colesterol
escualeno + NADPH +H+ + O2 epxido 2,3 de escualeno (C30)+ H2O + NADP+
(escualeno monooxigenasa)

epxido 2,3 de escualeno (C30) lanosterol (ciclasa) (muchas reacciones) colesterol (C27)
(b) Mencione los destinos del colesterol.
La mayor parte de la sntesis del colesterol en los vertebrados se lleva a cabo en el hgado. En el intestino
tambin se forman cantidades apreciables de colesterol. Un adulto con una dieta baja en colesterol
sintetiza normalmente 800 mg de colesterol por da.
Una pequea fraccin del colesterol se incorpora en las membranas de los hepatocitos, pero la mayora es
exportado en dos formas: steres de colesterol y cidos biliares.
Los cidos biliares y la mayora de sus sales son derivados de colesterol relativamente hidroflicos, son
sintetizados en el hgado y ayudan en la digestin de los lpidos.
Los steres de colesterol se forman en el hgado a travs de la accin de acil CoA colesterol acil
transferasa (ACAT). Esta enzima cataliza la transferencia de un cido graso de la coenzima A al grupo OH
del colesterol. Los steres de colesterol son almacenados en el hgado o transportados a otros tejidos que
usan colesterol.
Los tejidos de animales en crecimiento necesitan colesterol para la sntesis de sus membranas, y algunos
rganos (por ejemplo glndulas adrenales y gnadas) usan colesterol como un precursor para la
produccin de hormonas esteroides. El colesterol tambin es un precursor de la vitamina D.
7. (a) Cul es el paso regulado en la sntesis de colesterol, que enzima lo cataliza y cmo se regula
sta enzima?
La reduccin en el citosol de 3-OH-3-metilglutaril CoA (3-HMG-CoA) a mevalonato. La enzima que
cataliza este paso irreversible, 3-OH-3-metilglutarilCoA reductasa (protena integral del retculo
endoplsmico liso), es la enzima reguladora de la sntesis de colesterol.
La velocidad de formacin de colesterol por estos rganos es muy sensible al nivel celular de colesterol.
Esta regulacin por retroalimentacin es mediada primariamente por cambios en la cantidad y actividad de
la enzima HMG CoA reductasa. Esta enzima es controlada en mltiples pasos:
20

1. La velocidad de sntesis del ARNm de la reductasa est controlado por un elemento regulatorio de
esteroles (SRE), una secuencia corta de ADN sobre la regin 5 del gen. En la presencia de esteroles, el
SRE inhibe claramente la produccin de ARNm.
2. La velocidad de traduccin del ARNm de la reductasa es inhibido por metabolitos no esteroles
derivados del mevalonato.
3. La degradacin de la reductasa est estrictamente controlada. La enzima es bipartita: su dominio
citoslico realiza la catlisis y su dominio de membrana es sensible al nivel de derivados de colesterol y
mevalonato. Un alto nivel de estos productos conduce a una degradacin rpida de la reductasa. En
realidad, la cantidad de la enzima puede variar cerca de 200 veces por una combinacin de estas tres
herramientas regulatorias.
4. La fosforilacin reduce la actividad de la reductasa. Esta enzima, como la acetil CoA carboxilasa, es
inactivada por una cinasa de protenas dependiente de AMP. As, la sntesis de AMP cesa cuando el
nivel de ATP es bajo. La insulina promueve la desfosforilacin (activacin) y, por lo tanto, la sntesis de
colesterol.
8. (a) Cul es la estructura y funcin de las lipoprotenas?
El colesterol y los TG son transportados en los fluidos corporales en la forma de partculas de
lipoprotenas (LP). El componente protenico de estos agregados macromoleculares tiene dos papeles:
solubilizan los lpidos hidrofbicos contienen seales celulares blanco. Las LP se clasifican de acuerdo a
su densidad: quilomicrones, restos de quilomicrones, VLDL, IDL, LDL y HDL. Cada partcula consiste
de un centro de lpidos hidrofbicos rodeado por una cubierta de lpidos polares y de apoprotenas. Se han
aislado 10 apoprotenas diferentes: A-I, A-II, A-IV, B-48, B-100, C-I, C-II, C-III, D y E. Se sintetizan o se
secretan en el hgado y el intestino.
Los TG, colesterol, y otros lpidos obtenidos de la dieta, son acarreados desde el intestino en la forma de
quilomicrones grandes (180 a 500 nm de dimetro). Tienen una densidad muy baja debido (<0.94 g/ml)
debido a que los TG constituyen 99% de su contenido. La apoB-48, una protena de 240 kd forma una
cubierta anfiptica esfrica alrededor del glbulo de grasa, la parte externa de esta cubierta es hidroflica.
Los TG de los quilomicrones son hidrolizados por lipasas de lipoprotenas localizadas en la cubierta de
los vasos sanguneos en msculo y otros tejidos que usan cidos grasos como combustibles y precursores
de grasa sintetizada endgenamente. Los residuos ricos en colesterol, conocidos como remanentes de
quilomicrones, son captados por el hgado.
Los TG y el colesterol, en exceso a lo que necesita el hgado, son exportados a la sangre en la forma de
VLDL. Estas partculas son estabilizadas por dos lipoprotenas, apo B-100 y apo E (34 kd). La apo B-100
es una de las protenas mas grandes conocidas (513 kd), es una versin grande de apoB-48. Ambas
protenas son codificadas por el mismo gen y producidas a partir del mismo transcrito inicial. En el intestino,
la edicin de ARN modifica el transcrito para generar el ARNm de apo B-48, la forma truncada. Los TG en
VLDL, como los quilomicrones, son hidrolizados por lipasas de la superficie capilar.
Los remanentes resultantes, que son ricos en steres de colesterol, son llamados IDL. Estas partculas
tiene dos destinos. La mitad de ellas son tomadas por el hgado, mientras que la otra mitad es convertida
en LDL. Las LDL son el principal acarreador de colesterol en la sangre, tiene un dimetro de 22 nm y una
masa cercana a tres millones. Contiene un centro de aproximadamente 1500 molculas de colesterol
esterificado. La cadena de acilo graso mas comn en estos steres es linoleato, un cido graso
poliinsaturado.
Este centro altamente hidrofbico est rodeado por una cubierta de fosfolpidos y de colesterol no
esterificado. La cubierta tambin contiene una copia de apo B-100, la cual es reconocida por las clulas
blanco. El papel de la LDL es transportar colesterol a los tejidos perifricos y regular la sntesis de
colesterol de novo en estos sitios.

21

Las HDL son sintetizadas en el hgado como partculas pequeas ricas en protenas que contienen
relativamente poco colesterol y steres de colesterol. Las HDL contienen apo C-I y apo C-II, entre otras
apoprotenas, as como la enzima lecitn colesterol acil transferasa (LCAT), la cual cataliza la formacin
de steres de colesterol de lecitina (fosfatidilcolina) y colesterol. Despus de su liberacin a la circulacin,
las HDL recin sintetizadas (nacientes) recolectan steres de colesterol de otras lipoprotenas circulantes.
Despus de su remocin de los triglicridos por lipoprotena lipasa, los quilomicrones y las VLDs son ricas
en colesterol y fosfatidilcolina.
La LCAT de la superficie de las HDL nacientes convierten esta fosfatidilcolina y colesterol a steres de
colesterol, los que entran al interior de la HDL naciente, convirtindola de un disco a una esfera (una HDL
madura). Esta lipoprotena rica en colesterol, regresa al hgado, en donde el colesterol es descargado.
Parte de este colesterol se convierte en sales biliares.
Las HDL tienen un propsito diferente, captan el colesterol liberado de las clulas muertas y de las
membranas en recambio al plasma.
Una aciltransferasa en las HDL esterifica estas molculas de colesterol, las cuales son rpidamente a VLDL
o LDL por una protena de transferencia.
9. (a) Cul es el papel del receptor de LDL en el metabolismo de colesterol?
Los altos niveles de colesterol pueden causar enfermedad y muerte ya que contribuyen a la formacin de
placas aterosclerticas en las arterias en todo el cuerpo. El colesterol de la dieta reduce la actividad y
la cantidad de 3-OH-3MG CoA reductasa. En general, las clulas fuera de los hepatocitos y del intestino
obtienen el colesterol del plasma y no por sntesis de novo. Especficamente, la fuente primaria de
colesterol es la LDL. Los pasos en la captacin del colesterol por la va de LDL son:
1. La apo B-100 en la superficie de una partcula de LDL se une a un receptor especfico sobre la
membrana del plasma de las clulas no hepticas. Los receptores para LDL estn localizados en regiones
especializadas llamadas coated pits, las cuales contienen clatrina.
2. El complejo receptor-LDL es internalizado por endocitosis. La membrana plasmtica alrededor del
complejo se invagina y se fusiona con una vescula endoctica.
3. Esta vescula, conteniendo LDL, se fusiona subsecuentemente con los lisosomas, los cuales contienen
una gran cantidad de enzimas digestivas. La protena de LDL es hidrolizada a aminocidos libres. Los
steres de colesterol en la LDL son hidrolizados por una lipasa cida lisosomal. El receptor de LDL
retorna ileso a la membrana plasmtica. El viaje redondo toma cerca de 10 minutos.
4. El colesterol no esterificado liberado puede ser usado para la biosntesis de membranas. De manera
alternativa, puede reesterificarse para el almacenamiento dentro de la clula. De hecho, el colesterol
libre activa la acil CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT), la enzima que cataliza esta reaccin. El
colesterol reesterificado contiene principalmente oleato y palmitoleato, que son cidos grasos
monoinsaturados, en contraste con los steres de colesterol de LDL, que son ricos en linoleato, un AG
poliinsaturado.
El receptor de LDL est sujeto a regulacin por retroalimentacin. Cuando el colesterol es abundante
dentro de la clula, no se sintetizan nuevos receptores de LDL, y se bloquea la captacin de colesterol
adicional de LDL de plasma.
El gen para el receptor de LDL, como el de la reductasa, contiene un elemento regulatorio que controla la
velocidad de sntesis de ARNm.
10. (a) Cul es la estructura del receptor de LDL y cules son las consecuencias de que no est
presente o que no tenga actividad biolgica?

22

La protena de humanos tiene un peso molecular de 115 kd y consiste de cinco dominios. El domino
amino terminal (exterior de la clula) est formado por una secuencia rica en cistenas de
aproximadamente 40 residuos, que se repite, con algunas variaciones, siete veces. Este es el dominio de
unin a LDL cuyas cargas negativas interaccionan con el asa de cargas positivas en la molcula de
apoB-100 en la superficie de la partcula de LDL. La protonacin de las cadenas laterales de glutamato y
aspartato del receptor en los endosomas cidos conduce a la liberacin de la LDL de su receptor.
El segundo dominio del receptor de LDL es homlogo a la parte del precursor del factor de crecimiento
epidrmico. Contiene dos cadenas de oligosacridos enlazadas por nitrgeno.
El tercer dominio, el cual es muy rico en residuos de serina y treonina, contiene azcares enlazados por
oxgeno, cuya funcin parece ser la de mantener alejado de la membrana al extremo amino que une la
LDL.
El cuarto dominio contiene 22 residuos hidrofbicos que atraviesan la membrana plasmtica.
El quinto dominio consiste de 50 residuos que salen al lado citoslico de la membrana, donde se controla
la interaccin del receptor con las coated pits y la participacin de la endocitosis. El gen para el receptor de
LDL consiste de 18 exones, que corresponden estrechamente a la unidad estructura de la protena.
El receptor de LDL es un ejemplo sorprendente de una protena mosaico, codificada por un gen que se
ensambl por shuffling de exones (combinacin de exones de diferentes dominios o protenas para forman
una nueva protena).
La ausencia de este receptor conduce a una enfermedad llamada hipercolesterolemia familiar. La
concentracin de colesterol total y de LDL en plasma se eleva marcadamente en esta enfermedad gentica
que se origina de una mutacin en un locus autosomal simple. El nivel de colesterol en los homocigotos
puede alcanzar 680 mg/dl contra los 300 mg/dl en lo heterocigotos. Un nivel de 175 mg/dl se considera
aceptable, aunque la mayora de los gringos tienen niveles superiores.
Estos pacientes desarrollan depsitos de colesterol en las placas aterosclerticas, lo que produce la
disminucin del calibre arterial y en casos extremos ataques cardacos. De hecho, la mayora de los
homocigotos mueren de enfermedad coronaria en la infancia.
La enfermedad en los heterocigotos tiene un curso clnico menos severo pero mas variable. El defecto
molecular, en la mayora de los casos de hipercolesterolemia familiar es una ausencia o deficiencia
de receptores funcionales para LDL. Los homocigotos casi no tienen receptores para LDL, mientras que
los heterocigotos tienen la mitad que los controles. Por lo tanto, la entrada de LDL al hgado y otras clulas
esta deteriorado, conduciendo a un aumento de los niveles de LDL en plasma.
Los pacientes homocigotos pueden ser tratados por trasplante de un hgado normal. Una terapia aplicada
mas generalmente est disponible para los heterocigotos. La meta del tratamiento es estimular al gen
normal y nico para que produzca un mayor nmero de receptores de LDL. Los estudios de
fibroblastos en cultivo, han mostrado que la produccin de receptores de LDL est controlada por las
necesidades de la clula para colesterol. Cuando se requiere colesterol, la cantidad de ARNm para el
receptor de LDL, se eleva y se encuentran mas receptores en la superficie celular.
Este estado puede ser inducido por la inhibicin de la reabsorcin intestinal de las sales biliares (lo
cual promueve la absorcin del colesterol de la dieta) y por el bloqueo de la sntesis de colesterol. La
reabsorcin de la bilis se impide por la administracin oral de polmeros cargados positivamente
que unen sales biliares cargadas negativamente.
La sntesis de colesterol se puede bloquear efectivamente por lovastatina (mevinolina), un potente
inhibidor de la HMG-reductasa. El aumento consecuente del nmero de receptores para LDL en las
clulas hepticas conduce a una disminucin en los niveles de LDL en sangre.
11. (a) Cules son las relaciones biosintticas de las hormonas esteroides?
23

El colesterol es el precursor de las cinco principales clases de hormonas esteroides: progestgenos,

glucocorticoides, mineralocorticoides, andrgenos y estrgenos.
La progesterona, un progestgeno, prepara la superficie del tero para la implantacin de un huevo. La
progesterona, tambin es esencial para el mantenimiento del embarazo.
Los andrgenos, (como la testosterona) son responsables del desarrollo de los caracteres sexuales
masculinos secundarios, mientras que
Los estrgenos (como estrona) son responsables del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios
femeninos. Los estrgenos, junto con la progesterona tambin participan en el ciclo ovrico.
Los glucocorticoides (como el cortisol) promueven la gluconeognesis y la formacin de glucgeno y
aumentan la degradacin de grasas y protenas. Capacitan a los animales para responder al estrs. De
hecho, la ausencia de glucocorticoides puede ser fatal.
Los mineralocorticoides (principalmente aldosterona) actan sobre el tbulo distal renal para aumentar la
absorcin de sodio y la excrecin de K+ y de H+ lo que conduce a un aumento del volumen y la presin
sanguneos.
El principal sitio de sntesis de progestgenos es el cuerpo lteo; de estrgenos es el ovario, de
andrgenos, los testculos, y de glucocorticoides y de mineralocorticoides la corteza adrenal.
Colesterol pregnenolona (C21) progesterona cortisol (C21).
progesterona corticosterona aldosterona
progesterona 17a OH progesterona androstendiona (C19) estrona testosterona
estrona (19) estrona (C18),
testosterona (C19) estradiol (C18)
(b) Qu tipo de enzima participa en el metabolismo de fenilalanina y de las hormonas esteroides?
Las reacciones de hidroxilacin juega un papel muy importante en la sntesis de colesterol a partir de
escualeno y en la conversin de colesterol en hormonas esteroides y sales biliares. Todas estas reacciones
de hidroxilacin requieren de NADPH y O2. El tomo de oxgeno del grupo hidroxilo incorporado viene del
O2 y no del H2O. Un tomo de oxgeno de la molcula de O2 va al sustrato y el otro se reduce a agua. Las
enzimas que catalizan estas reacciones se llaman monooxigenasas (u oxigenasas de funcin mixta). La
monooxigenasa tambin participa en la hidroxilacin de fenilalanina a tirosina.
RH + O2 + NADPH + H+ ROH + H2O + NADP+
(c) Cmo se sintetizan los andrgenos y los estrgenos?
Las hormonas esteroides contienen 21 tomos de carbono o menos, mientras que el colesterol contiene 27.
La primera etapa en la sntesis de la hormonas esteroides es la remocin de una unidad C6 de la cadena
lateral del colesterol para formar pregnenolona. La cadena lateral de colesterol es hidroxilada en C-20 y
luego en C-22 y el enlace entre estos tomos de carbono es roto entonces por desmolasa. Se consumen 3
NADPH y 3 O2 en esta notable oxidacin de seis electrones.
La ACTH (corticotropina), un polipptido sintetizado en la pituitaria anterior, estimula la conversin de
colesterol en pregnenolona (precursor de todas las hormonas esteroides).
La progesterona se sintetiza de la pregnenolona en dos pasos. El grupo 3-OH de pregnenolona es
oxidado a un grupo 3 ceto, y el doble enlace 5 se isomeriza a 4. El cortisol, el principal glucocorticoide,
es sintetizado a partir de progesterona por hidroxilacin en C-17, C-21 y C-11, el C-17 debe hidroxilarse
antes que C-21, mientras que la hidroxilacin en C-11 puede ocurrir en cualquier momento. Las enzimas
que catalizan estas hidroxilaciones son altamente especficas. El paso inicial en la sntesis de aldosterona,
el principal mineralocorticoide, es la hidroxilacin de la progesterona en C-21. La desoxicorticosterona
resultante es hidroxilada en C-11. La oxidacin del grupo metilo unido a C-18 a un aldehdo produce
aldosterona.
La sntesis de los andrgenos empieza con la hidroxilacin de progesterona en C-17. La cadena lateral
que consiste de C-20 y C-21 se romper para producir androstendiona (un andrgeno). La testosterona
24

(otro andrgeno) se forma por la reduccin del grupo 17-ceto de androstendiona. Los andrgenos
contienen 19 tomos de carbono. Los estrgenos son sintetizados de los andrgenos por la prdida del
grupo metilo adyacente a C-19 (angular) y la formacin de un anillo aromtico A. Estas reacciones requiere
NADPH y O2. La estrona, un estrgeno, se deriva de androstendiona, mientras que el estradiol (otro
estrgeno), se forma de la testosterona.
12. (a) Explique las consecuencias de la deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa.
La enfermedad heredada mas comn de la sntesis de las hormonas esteroides es una deficiencia
de la enzima 21-hidroxilasa, la cual se requiere para la sntesis de glucocorticoides y
mineralocorticoides. La baja produccin de glucocorticoides conduce a un aumento en la secrecin de
ACTH por la pituitaria anterior.
Esta respuesta es una expresin de un mecanismo que controla la actividad de la corteza adrenal.
Las glndulas adrenales se hacen grandes debido a un alto nivel de ACTH en la sangre. La ACTH, a travs
del AMPc, estimula la conversin de colesterol a pregnenolona.
Consecuentemente, la concentracin de progesterona y 17 -hidroxiprogesterona aumenta. A
su vez, hay un marcado incremento en la cantidad de andrgenos, debido a que se derivan de 17 hidroxiprogesterona.
El hallazgo clnico mas marcado de la deficiencia de 21-hidroxilasa es la virilizacin causada por
los altos niveles de andrgenos. En mujeres afectadas, la virilizacin es evidente al nacimiento. Los
andrgenos secretados durante el desarrollo del feto femenino produce una masculinizacin de los
genitales externos.
En los hombres, los rganos sexuales parecen normales al nacimiento. La precocidad sexual llega a
ser aparente varios meses mas tarde. Hay un acelerado crecimiento y maduracin de hueso muy temprano
y como consecuencia tpica final se produce una corta estatura. Muchos pacientes con deficiencia de 21hidroxilasa pierden Na+ en la orina debido a que tienen muy bajos niveles de aldosterona. La prdida de
sal conduce a la deshidratacin e hipotensin lo cual puede resultar en shock y muerte repentina.
Se dispone de una terapia efectiva para la deficiencia de 21-hidroxilasa. La administracin de
glucocorticoides proporciona esta hormona requerida y elimina la produccin excesiva de ACTH. La
formacin excesiva de andrgenos se detiene. Tambin se administra un mineralocorticoide para los
pacientes que pierden sal. Algunos de los sntomas de la deficiencia de 21-hidroxilasa se revierten si la
terapia se inicia temprano en la vida.
(b) OPCIONAL Cules son las consecuencias de la deficiencia de vitamina D?
El colesterol es el precursor de la vitamina D, que juega un papel esencial en el control del
metabolismo de calcio y fsforo. El 7-deshidrocolesterol (provitamina D3) se fotoliza por luz UV a
previtamina D3, la cual se isomeriza espontneamente a vitamina D3. La vitamina D3 (colecalciferol) es
convertida en calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol), la hormona activa, por reacciones de hidroxilacin
que ocurren en el hgado y en el rin.
La deficiencia de vitamina D en la infancia produce raquitismo, que se caracteriza por calcificacin
inadecuada de cartlago y hueso. en los adultos, la deficiencia de vitamina D conduce al ablandamiento y
debilitamiento de los huesos, una condicin llamada osteomalacia.
La presencia de osteomalacia en las mujeres Beduinas rabes quienes estn tan vestidas que solo
sus ojos estn expuestos a la luz del sol, es un recordatorio que la vitamina D es requerida tanto por los
nios como por los adultos.
(c) En qu se parecen el hule natural, la vitamina K2, la ubiquinona, la cadena lateral de fitol de la
clorofila y el -caroteno?

25

La sntesis del escualeno (C30) a partir de isopentenil pirofosfato (C5) ejemplifica un mecanismo
fundamental para el ensamblaje de los esqueletos de carbono de las biomolculas. Una coleccin
considerable de compuestos se forman a partir de isopentenil pirofosfato, el bloque constructor bsico de
5 carbones.
Las fragancias de muchas plantas provienen de compuesto voltiles C10 y C15 que son llamados
terpenos. Por ejemplo, el mirceno (C15H16) de hojas de bay consiste de dos unidades de isopreno, como el
limoneno (C10 H15) de jugo de limn. El zingebireno (C15H24) de aceite de jengibre est formado de tres
unidades de isopreno.
Algunos terpenos, tales como el geraniol de los geranios y el mentol de hierbabuena son
aldehdos. El hule natural es un polmero lineal de unidades de cis-isopreno. Alguna de las molculas que
se han visto en el curso contienen cadenas laterales isoprenoides.
La cadena lateral hidrocarbonada C30 de la vitamina K2 est construida de seis unidades C5. La
coenzima Q en la cadena respiratoria mitocondrial tiene cinco cadenas hechas de 10 unidades de
isopreno. La cadena lateral fitol de la clorofila est formada de cuatro unidades de isopreno.
Muchas protenas son dirigidas a la membrana por la unin covalente de un farnesil (C15) o un
geranilgeranil (C20) a sus residuo de cistena carboxilo terminal. La prenilacin confiere un carcter
hidrofbico.

26

14. DEGRADACIN DE AMINOCIDOS Y CICLO DE LA UREA

1. (a) Cul es el camino de los aminocidos (aa) que se consumen en exceso y de los provenientes de la
degradacin de protenas que no se vuelven a usar?
NO se pueden almacenar como los cidos grasos o la glucosa, sino que son excretados despus de sufrir
desaminacin oxidativa. La degradacin de aa tambin se estimula durante el ayuno prolongado o en la
diabetes.
(b) Seale el camino de los grupos amino y de la cadena hidrocarbonada de los aa.
La mayora de los grupos amino de los aa excedentes son convertidos en urea, mientras que sus
esqueletos de carbono son convertidos en acetil CoA, acetoacetil CoA, piruvato o en un intermediario
del ciclo del cido ctrico (OA, -CG, succinil CoA, fumarato). Por lo tanto, los cidos grasos, los
cuerpos cetnicos y la glucosa pueden formarse a partir de los aa.
(c) De qu manera excretan los grupos amino de las protenas los animales ureotlicos, uricotlicos y
amonotlicos?
En la mayora de los vertebrados terrestres y tiburones, el exceso de NH4+ es convertido en urea y
excretado (ureotlicos).
En los pjaros y reptiles terrestres el NH4+ es convertido en cido rico (uricotlicos),
y en muchos animales acuticos (peces espinosos y larvas de anfibios) el NH4+ es excretado directamente
(amonotlicos).
2. (a) Cul es el tejido principal involucrado en la degradacin de aa en los mamferos?
El hgado.
(b) Qu reacciones catalizan las enzimas aminotransferasas (transaminasas) y que grupo prosttico es
indispensable para su actividad y de que vitamina se deriva?
Catalizan la transferencia de un grupo -amino de un -aa a un -cetocido. Generalmente canalizan
los grupos -amino de muchos aa a -CG para su conversin a NH4+.
El grupo prosttico de todas las aminotransferasas es piridoxal fosfato (PLP) que se deriva de piridoxina
(vitamina B6). Durante la transaminacin, el PLP se convierte transitoriamente en piridoxamina fosfato
(PMP).
Las enzimas que requiere de PLP forman una base de Schiff covalente intermediaria con su sustrato. En
la ausencia de sustrato, el grupo aldehdo de PLP est en una unin con un grupo -amino de un residuo
de lisina especfico en el sitio activo. Se forma una nueva unin de base de Schiff por la adicin de un
sustrato aa.
El grupo -amino del aa sustrato desplaza al grupo -amino de la lisina del sitio activo. En otras palabras,
una aldimina interna llega a ser una aldimina externa. La base de Schiff aa-PLP que se forma permanece
fuertemente unida a la enzima por mltiples interacciones no covalentes.
(c) Cul es la constante de equilibrio de estas reacciones?
Es cercana a 1.0 y por lo tanto el Go es 0 kJ/mol.
(d) Qu reaccin cataliza la aspartato aminotransferasa y la alanina aminotransferasa y cul es el
producto de la transaminacin a -CG?
Aspartato + -CG OA + glutamato

Alanina + -CG piruvato + glutamato

27

3. (a) Qu reaccin cataliza la enzima glutamato deshidrogenasa (GD), cmo se regula su actividad y
en que sitio de la clula se lleva a cabo?
En el hgado, los grupos amino de muchos -aa son removidos por transaminacin con -CG para formar
L-glutamato. El glutamato es transportado del citosol a la matriz mitocondrial donde sufre una
desaminacin oxidativa catalizada por la enzima L-glutamato deshidrogenasa (GD) (PM 330,000).
Esta enzima solo est presente solo en la matriz mitocondrial y requiere NAD+ o NADP+ como los
aceptores de los equivalentes reductores.
La accin combinada de la aminotransferasa y de la glutamato deshidrogenasa se conoce como
transdesaminacin. Solo unos pocos aa no pasan por esta va y sufren desaminacin directa. La reaccin
es la siguiente.
Glutamato + H2O + NAD(P) + -CG + NH4+ + NAD(P)H + H+
Como se puede esperar de su papel central en el metabolismo de los grupos amino, la GD es una enzima
alostrica compleja.
Consiste de seis subunidades idnticas. Est influenciada por el modulador positivo ADP y por el
modulador negativo GTP, un producto de succinil CoA sintetasa del CK. Cuando el hepatocito necesita
combustible para el CK, la actividad de GD aumenta, produciendo -CG para el CK y liberando NH4+ para
su excrecin.
Por el contrario, cuando se acumula el GTP en la mitocondria como resultado de la alta actividad del CK,
se inhibe la desaminacin oxidativa del glutamato.
(b) Cul es la reaccin catalizada por la glutamina sintetasa y explique cul es el papel de este
aminocido en el transporte de los grupos amino?
El NH4+ es muy txico para los tejidos animales. En la mayora de los animales el exceso de NH4+ es
convertido en un compuesto no txico antes de exportarlo de los tejidos extrahepticos a la sangre y de
aqu al hgado o a los riones.
En muchos tejidos, incluyendo el cerebro, el NH4+ es enzimticamente combinado con glutamato para
formar glutamina por la accin de la glutamina sintetasa. Esta reaccin requiere ATP y se lleva a cabo en
dos pasos:
L-Glu + ATP ADP + -glutamil-fosfato
-glutamil-fosfato + NH4+ L-Gln + Pi
(c) Qu reaccin cataliza la glutaminasa?
La Gln es un compuesto neutro no txico, que puede pasar rpidamente a travs de las membranas
celulares, mientras que el Glu, que lleva una carga negativa, no puede hacerlo. En la mayora de los
animales terrestres, la Gln es acarreada por la sangre al hgado. Como en el caso de los grupos amino
de Glu, el nitrgeno amida es liberado como amonio solamente dentro de la mitocondria, donde la enzima
glutaminasa convierte la Gln en Glu
Gln + H2O Glu + NH4+
La Gln est presente en sangre en concentraciones mayores a la de otros aa debido a su funcin de
transporte de amonia.
(d) Explique en qu consiste el ciclo glucosa-alanina y cul es su papel en el transporte de los grupos
amino.
En el msculo y en otros tejidos que degradan aa como combustible, los grupos amino son recolectados en
Glu por transaminacin. El Glu puede ser convertido a Gln para transportarse al hgado o puede
28

transferir su grupo -amino a piruvato, un producto disponible rpidamente de la gliclisis del msculo,
por accin de alanina aminotransferasa. La alanina, sin carga neta a pH 7.0, pasa a la sangre y es
transportada al hgado.
El exceso de nitrgeno, llevado por Ala al hgado, es eventualmente convertido a NH4+ en la
mitocondria. En una reversa de la reaccin descrita antes, la Ala transfiere su grupo amino a -CG,
formando Glu en el citosol. Parte de este Glu es transportado a la mitocondria y transformado por la GD
liberando NH4+.
Alternativamente, la transaminacin con OA mueve grupos amino de Glu a aspartato, otro donador de
nitrgenos en la sntesis de urea. En el hgado, el piruvato formado por la transaminacin de la Ala, es
usado como sustrato para la sntesis de glucosa, la cual es exportada, va sangunea, al msculo en
contraccin. As se cierra el ciclo glucosa-alanina.
4. (a) Explique cmo se convierte el NH4+ en urea y en que parte de la clula se lleva a cabo esta
conversin.
La urea se forma en el hgado por una serie de reacciones conocida como ciclo de la urea. Este ciclo
empieza dentro de la mitocondria, pero tres pasos de esta va ocurren en el citosol. El primer grupo
amino que entra al ciclo de la urea se deriva del amonio intramitocondrial que se forma de la manera
descrita anteriormente.
(b) Describa las reacciones catalizadas por carbamil fosfato sintetasa I, ornitina transcarbamilasa,
arginosuccinato sintetasa, arginosuccinato liasa (arginosuccinasa) y arginasa y mencione el sitio
celular donde se localizan.
El NH4+ generado dentro de la mitocondria heptica es usado inmediatamente, junto con HCO3- producido
por la respiracin mitocondrial por la enzima carbamil fosfato sintetasa I. Esta enzima mitocondrial es
distinta de la forma citoslica (carbamil fosfato sintetasa II), la cual est involucrada en la sntesis
de pirimidinas.
Esta enzima mitocondrial es una enzima regulatoria y requiere de su modulador positivo Nacetilglutamato. Se puede considerar a carbamil fosfato como un donador de grupos carbamilo activados.
HCO3- + ATP ADP + anhdrido carbnico-cido fosfrico
anhdrido carbnico-cido fosfrico + NH4+ Pi + carbamato
carbamato + ATP ADP + carbamil fosfato.
HCO3- + 2ATP + NH4+ ------> carbamil fosfato + 2ADP + Pi
El carbamil fosfato entra ahora al ciclo de la urea, el cual consiste de cuatro pasos enzimticos.
carbamil fosfato dona su grupo carbamilo a ornitina para formar citrulina y liberar Pi en una reaccin
catalizada por ornitina transcarbamilasa que se localiza dentro de la mitocondria. La citrulina es
exportada desde la mitocondria al citosol.
carbamil fosfato + ornitina citrulina + Pi
El segundo grupo amino es introducido de aspartato (generado en la mitocondria por transaminacin) por
una reaccin de condensacin entre el grupo amino de aspartato y el grupo ureido (carbonilo) de citrulina
para formar arginosuccinato. Esta reaccin es catalizada por arginosuccinato sintetasa citoslica,
requiere ATP y procede a travs de un intermediario citrulil-AMP.
citrulina + ATP PPi + citrulil-AMP
aspartato + citrulil AMP AMP + arginosuccinato
El arginosuccinato es escindido reversiblemente por arginosuccinato liasa citoslica para formar
arginina libre y fumarato.
arginosuccinato + H2O arginina + fumarato
29

En la ltima reaccin del ciclo de la urea, la arginasa citoslica rompe la arginina para producir urea y
ornitina.
arginina + H2O urea + ornitina
De esta manera, la ornitina se regenera y puede transportarse a la mitocondria para iniciar otra vuelta del
ciclo de la urea.
(c) De dnde provienen los dos nitrgenos y el carbono de la urea?
Los dos nitrgenos provienen de aspartato y carbamil fosfato (y este de NH4+), respectivamente, y el
carbono vienen del bicarbonato.
(d) Cul es la estequiometra del ciclo de la urea, cuntos grupos fosfato de alta energa se necesitan y
que enzima de este ciclo es activada por N-acetil-glutamato?
CO2 + NH4+ + 3 ATP + aspartato + 2 H2O urea + 2 ADP + 2Pi + AMP + PPi + fumarato
se requieren 4 grupos fosfato, ya que en la sntesis de arginosuccinato el ATP se hidroliza a AMP + PPi, el
cual es hidrolizado a 2Pi.
La enzima que es activado por N-acetilglutamato es carbamilfosfato sintetasa I.
(e) Cules son los sustratos para la sntesis de N-acetil glutamato, qu enzima cataliza esta reaccin y
cul es su activador?
Los sustratos son acetil-CoA y glutamato, la enzima es N-acetilglutamato sintasa y el activador es
arginina. La reaccin es: AcCoA + Glu CoA-SH + N-acetilglutamato.
5. OPCIONAL (a) Explique cmo se puede producir la hiperamonemia y cules son sus consecuencias.
La sntesis de urea en el hgado es la principal ruta de remocin de NH4+. Un bloqueo de la sntesis de
carbamil fosfato o de cualquiera de los cuatro pasos del ciclo de la urea tiene consecuencias devastadoras
debido a que no hay va alternativa para la sntesis de urea.
Cualquiera de estos defectos conduce a un elevado nivel de NH4+ en sangre (hiperamonemia). Algunos de
estos defectos genticos llegan a ser evidentes 1 o varios das despus del nacimiento cuando el infante
afectado llega a estar letrgico y a vomitar peridicamente.
Despus se puede presentar dao irreversible y coma.
6. (a) Qu significan los trminos aa glucognico y aa cetognico?
Los aa que son degradados a acetil CoA o acetoacetil CoA son denominados cetognicos debido a que
dan lugar a la formacin de cuerpos cetnicos.
Por el contrario, los aa que son degradados a piruvato, -CG, succinil CoA, fumarato u OA son
denominados glucognicos.
Es posible realizar sntesis neta de glucosa a partir de estos aa debido a que los intermediarios del CK y el
piruvato se pueden convertir en PEP y este en glucosa.
(b) Cules son los aminocidos que son glucognicos y cetognicos y explique por qu una misma
molcula puede tener ambos destinos?
Los aa Ile, Phe, Trp y Tir son cetognicos y glucognicos. Durante su degradacin algunos de los
tomos de carbono aparecen en acetil CoA o acetoacetil CoA, mientras que otros aparecen como
precursores potenciales de glucosa (Ile a succinil CoA, Phe y Tir a fumarato y, Trp a piruvato. Los otros
14 aa son clasificados como glucognicos.
30

(c) Cules son los aa exclusivamente cetognicos? Leucina y lisina.

(d) Cules son 4 intermediarios del ciclo de Krebs que se pueden formar por el metabolismo de algunos
aa? -CG, succinil CoA, fumarato y OA.
(e) Por qu los aa que se convierten en piruvato se clasifican como glucognicos?
Porque se puede convertir en PEP y de ah a glucosa.
(f) En que condiciones pueden ser cetognicos?
Cuando el piruvato se convierta en acetil CoA (cuando no est estimulada la GN).
7. (a) Qu aa se metabolizan a piruvato, a OA, a fumarato, a succinil CoA, a -CG, a acetil CoA y a
acetoacetato?
a piruvato (5): Ala, Cis, Gli, Ser, y Trp;
a OA (2): Asp y Asn,
a fumarato (2): Phe, y Tir;
a succinil CoA (2): Ile, Met, Thr, Val;
a -CG (5) Arg, Glu, Gln, His, Pro;
a Ac CoA/ acetoacetil CoA (6): Ile, Leu, Lis, Tir, Phe y Trp.
(b) Qu coenzimas se requieren para la conversin de aa a succinil CoA?
Los intermediarios en el rompimiento de estos aa (Met, Thr, Ile y Val) son propionil CoA y luego
metilmalonil CoA. La va de propionil CoA a succinil CoA es especialmente interesante y ya se revis
cuando se estudi la degradacin de los cidos grasos de cadena impar.
Las enzimas propionil CoA carboxilasa y metilmalonil CoA mutasa requieren de los cofactores biotina
y de un derivado de la vitamina B12, respectivamente.
(c) En que forma se liberan los grupos fosfato del ATP cuando se sintetiza la coenzima B12 a partir de
ATP y cobalamina?
La forma B12 (Co+1) es el sustrato para la reaccin enzimtica final que produce la coenzima activa. El Co+1
ataca el tomo de carbono 5 del ATP y desplaza el grupo trifosfato para formar 5 desoxicobalamina,
tambin conocida como coenzima B12. Este compuesto es muy importante ya que es la nica biomolcula
conocida tiene un enlace carbono-metal.
Otra caracterstica poco comn de esta reaccin es que el carbono metileno 5 del ATP, y no su tomo de
fsforo o , es el blanco del ataque nucleoflico.
La formacin de S-adenosilmetionina, es la otra reaccin en la cual un nuclefilo desplaza el grupo
trifosfato del ATP.
(d) Cmo se produce la anemia perniciosa?
La absorcin de cobalamina est deteriorada en la anemia perniciosa. Los animales y plantas son
incapaces de sintetizar cobalamina. Esta vitamina es nica en el hecho de que es sintetizada solo por
microorganismos, en particular, las bacterias anaerbicas.
Los mamferos absorben la cobalamina usando un sistema especializado de transporte. El estmago
secreta una glicoprotena de 59 kd llamada factor intrnseco (IF), el cual une cobalamina en el lumen
intestinal.
El complejo cobalamina-IF, el cual es resistente a la protelisis por las enzimas digestivas en el estmago,
es tomado por receptores especficos en el recubrimiento del ileo. La vitamina es liberada del factor
intrnseco dentro de las clulas epiteliales y entonces es transportada al lado opuesto de la membrana
hacia la sangre.

31

La cobalamina se une entonces a la transcobalamina II, la cual la capacita para entrar al hgado, al
sistema hematopoytico (formador de sangre) y a otras clulas por endocitosis mediada por receptores.
Estudios recientes de clonacin del ADNc han demostrado que el factor intrnseco y la transcobalamina II
contienen dominios homlogos que unen la vitamina. La anemia perniciosa es causada por una
deficiencia del factor intrnseco, que conduce al deterioro de la absorcin de cobalamina.
En consecuencia, la sntesis de purinas y de timina, las cuales dependen de cobalamina, est deteriorada.
El sistema hematopoytico es especialmente vulnerable a una deficiencia de esta vitamina debido al
recambio rpido de las clulas sanguneas. La terapia mas adecuada, son las inyecciones intramusculares
de cobalamina a intervalos mensuales.
8. (a) Qu cofactores requiere la fenilalanina hidroxilasa?
Esta enzima cataliza la conversin de Phe a Tir. Esta enzima inserta uno de los dos tomos de O2 a Phe
para formar el grupo OH de la tirosina, el otro tomo de oxgeno es reducido a agua por el NADH tambin
requerido en la reaccin.
Esta reaccin pertenece a la clase general de reacciones catalizada por enzimas llamadas oxidasas de
funcin mixta, las cuales catalizan la hidroxilacin simultnea de un sustrato por O2 y la reduccin de otro
tomo de O2 a H2O.
La Phe hidroxilasa requiere un cofactor, tetrahidrobiopterina, que acarrea electrones de NADH a O2 en
la hidroxilacin de Phe.
Durante la reaccin de hidroxilacin, la coenzima es oxidada a dihidrobiopterina la cual es reducida,
subsecuentemente, por la enzima dihidrobiopterina reductasa en una reaccin que requiere NADH.
(b) Qu metabolitos se producen cuando la Phe no se puede metabolizar a tirosina y cul es la
enfermedad que se produce?
Cuando la Phe hidroxilasa est genticamente defectuosa, una va secundaria del metabolismo de Phe,
usada muy poco en condiciones normales, aumenta su actividad. En esta va, la Phe sufre transaminacin
con piruvato para producir fenilpiruvato.
Entonces, se acumulan Phe y fenilpiruvato en la sangre y tejidos, y aparecen en la orina: de aqu el nombre
de la enfermedad: fenilcetonuria.
Una gran parte del fenilpiruvato es descarboxilado para producir fenilacetato o reducido a fenillactato.
El fenilacetato imparte un olor caracterstico a la orina que ha sido usado por las enfermeras para detectar
la fenilcetonuria en los infantes.
(c) Cules son las consecuencias de la fenilcetonuria?
La acumulacin de Phe o sus metabolitos en la etapa temprana de la vida deteriora el desarrollo normal del
cerebro, causando retraso mental severo. El exceso de Phe puede competir con otros aa para el
transporte a travs de la barrera hemato-enceflica resultando en la deplecin de algunos
metabolitos necesarios.
La fenilcetonuria fue una de las primeras enfermedades genticas del metabolismo descubiertas. El
retraso mental se previene por un rgido control de la dieta. Solo se debe ingerir las cantidades de Phe y
Tir necesarias para la sntesis de protenas.
La fenilcetonuria tambin se puede producir por un defecto de la enzima dihidrobiopterina reductasa,
la cual cataliza la regeneracin de tetrahidrobiopterina. El tratamiento, en este caso, es mas complejo,
que la restriccin en la dieta de Phe y Tir, debido a que tetrahidrobiopterina se requiere tambin para la
formacin de L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) y 5-hidroxitriptofno (precursores esenciales de los
neurotransmisores NE y serotonina, respectivamente).
Por lo tanto, estos compuesto se deben dar en la dieta, cuando exista esta deficiencia.
9. (a) En que tejidos se degradan valina, isoleucina y leucina (aa de cadena ramificada)?
32

Aunque la mayora del catabolismo de los aa se lleva a cabo en el hgado, los tres aa de cadena ramificada
(Leu, Ile y Val) son oxidados como combustibles principalmente en el msculo, tejido adiposo, rin y
cerebro.
(b) Por qu no se pueden degradar en el hgado?
Porque el hgado no contiene una aminotransferasa que esta presente en los tejidos mencionados y que
acta sobre los tres aa de cadena ramificada para producir el correspondiente cetocido
(c) Qu enfermedades se producen y que vas metablicas se afectan por la deficiencia de las siguientes
enzimas?
(c1) homogentisato 1,2 dioxigenasa
La deficiencia de homogentisato 1,2 dioxigensa tambin bloquea la va catablica de Phe, aunque su
curso es mucho menos grave que los pacientes que sufren de fenilcetonuria.
De hecho la enfermedad no es seria (aunque estos individuos excretan grandes cantidades de
homogentisato, el cual se oxida rpidamente y le confiere un color negro a la orina), pero tiene importancia
histrica. Este defecto se conoce como alcaptonuria y fue estudiado por Archibald Garrod a principios de
este siglo.
(c2) complejo de deshidrogenasa de -cetocidos de cadena ramificada.
La deficiencia de este complejo conduce a la acumulacin de los tres cetocidos (provenientes de los aa de
cadena ramificada) y a su excrecin por orina. Esta condicin produce, a menos que sea tratada, un
desarrollo anormal del cerebro, retraso mental y muerte en la infancia temprana y se conoce con el nombre
de enfermedad de la orina del jarabe de arce.
Debido al olor caracterstico que imparten los -cetocidos a la orina. El tratamiento consiste en el control
rgido de la dieta para limitar la ingestin de Val, Ile y Leu al mnimo requerido para permitir el crecimiento
normal.
La enzima defectuosa en esta enfermedad, el complejo deshidrogenasa de -cetocidos de cadena
ramificada, cataliza la descarboxilacin oxidativa de c/u de los tres -cetocidos, liberando los grupos
carboxilo como CO2 y produciendo el derivado acil-CoA. Esta reaccin de descarboxilacin es anloga a
las otras dos ya mencionadas en la oxidacin de piruvato a acetil-CoA (complejo piruvato
deshidrogenasa y la oxidacin de -CG a succinil CoA, -CG deshidrogenasa). De hecho, todas las
tres enzimas son homlogas en estructura y el mecanismo de reaccin es esencialmente el mismo para
todas.
Participan cinco cofactores (TPP, FAD, NAD, CoA y lipoato) y tres protenas en cada complejo catalizan
reacciones homlogas. Este complejo deshidrogenasa de -cetocidos de cadena ramificada de la rata, es
regulado por modificacin covalente en respuesta al contenido de aa de cadena ramificada en la dieta.
Cuando no hay, o hay muy poca cantidad de aa de cadena ramificada en la dieta, la enzima se
fosforila por una cinasa y, por lo tanto, est inactiva. La adicin de aa de cadena ramificada a la dieta
produce la desfosforilacin y activacin consecuente de la enzima.
(c3) metilmalonil CoA mutasa.
Esta enzima, metilmalonil CoA mutasa (dependiente de coenzima B12) cataliza una reaccin de
epimerizacin, necesaria en el catabolismo de Met, Thr, Val, Ile (conversin de propionil CoA a succinil
CoA).
La deficiencia de esta enzima produce una enfermedad gentica rara conocida como acidemia
metilmalnica. En esta enfermedad se acumula cido metilmalnico y se caracteriza por vmito,
convulsiones, retraso mental y muerte temprana. Se puede confundir con la intoxicacin con etiln glicol.
.
33

3. Problemas 1,2 y 3, Cap 22.

34

LPIDOS DE MEMBRANA
1. CLASIFICACIN
2. IMPORTANCIA BIOLGICA
3. BIOSNTESIS
4. IMPORTANCIA CLNICA

2. IMPORTANCIA BIOLGICA
3. Explique como se controla la fluidez de las membranas.
El grado de fluidez depende de la composicin de lpidos y de la temperatura. A bajas
temperaturas, existe poco movimiento de lpidos y la bicapa est casi en forma cristalina (paracristalina).
Arriba de una temperatura, que es caracterstica para cada membrana, los lpidos pueden sufrir movimiento
rpido. La temperatura de transicin del estado paracristalino slido al fluido depende de la
composicin de lpidos de la membrana. A una mayor proporcin de cidos grasos saturados, es
mayor la temperatura de transicin del estado slido al fluido de la membrana.
El contenido de esteroles de una membrana es tambin un determinante importante de la
temperatura de transicin. La estructura planar rgida del ncleo de esteroles, insertado entre las
cadenas laterales de cidos grasos, tiene dos efectos sobre la fluidez:
abajo de la temperatura de transicin slido-fluido, la insercin de esteroles previene el
empaquetamiento altamente ordenado de las cadenas de acil graso y as favorece la fluidez de la
membrana;
arriba de la temperatura de transicin, el sistema de anillo rgido de los esteroles, reduce la
libertad de movimiento de las cadenas acil graso vecinas para moverse por rotacin alrededor de los
enlaces carbono-carbono y as reduce la fluidez de la bicapa.
Los esteroles tienden a moderar los extremos de ambos estados de la membranas que los
contienen.
El estado slido se favorece por la presencia de residuos de cidos grasos saturados y por la
longitud de la cadena. En los procariontes, la fluidez se regula por la variacin del nmero de dobles
enlaces y por la longitud de la cadena de cidos grasos. En los eucariontes, el colesterol es un regulador
clave de la fluidez. Los microorganismo y las clulas animales en cultivo regulan su composicin de lpidos
para lograr una fluidez constante bajo varias condiciones de crecimiento. Por ejemplo, cuando se cultivan a
baja temperatura, las bacterias sintetizan una mayor proporcin de cidos grasos no saturados que cuando
se cultivan a altas temperaturas. Como resultado de lo anterior, las membranas de las bacterias cultivadas
a bajas o altas temperaturas, tienen el mismo grado de fluidez.
BIOSNTESIS
1. (a) Cules son los precursores y cmo se inicia la sntesis de triglicridos y glicerofosfolpidos, cmo
se llama el complejo de enzimas que participa en este proceso y cul es su localizacin intracelular?
Los cidos grasos activados (acilo graso CoA) y L-glicerol 3 P. El glicerol 3-fosfato se puede formar de
dos maneras. Se debe recordar que el tejido adiposo carece de la enzima glicerol cinasa, la cual puede
producir glicerol 3 fosfato directamente por fosforilacin del glicerol. Por lo tanto, en este tejido, el glicerol 3
fosfato provenir de la reduccin, de dihidroxiacetona fosfato (la cual proviene de la glucosa va gliclisis).
Esta reaccin es catalizada por la enzima glicerol 3-fosfato deshidrogenasa.
Por el contrario, en hgado y rin se forma por la fosforilacin de glicerol por la accin de la enzima
glicerol cinasa. Los otros precursores de los triglicridos son los acilo graso CoA, formados de los cidos
35

grasos por acil CoA sintetasas, las mismas enzimas responsables de la activacin de los cidos grasos
para la -oxidacin.
En primer lugar, el glicerol 3 fosfato es acilado por acilo graso CoA para formar lisofosfatidato, el cual es
acilado nuevamente por acilo graso CoA para producir fosfatidato. Estas reacciones de acilacin se llevan
a cabo en los grupos OH libres.
Estas acilaciones son catalizadas por glicerol fosfato aciltransferasa. En la mayora de los fosfatidatos, la
cadena acilo graso unida a C1 es saturada, mientras que la unida a C2 es insaturada.
El fosfatidato (diacilglicerol 3-fosfato) es un intermediario comn en la sntesis de fosfoglicridos y
triglicridos.
Las vas divergen en fosfatidato. En la sntesis de triglicridos, el fosfatidato es hidrolizado por una
fosfatasa especfica (fosfatidato fosfatasa) para producir diacilglicerol. Este intermediario es acilado a
triglicridos en una reaccin que es catalizada por diacilglicerol aciltransferasa. Estas enzimas estn
asociadas en el complejo de la sintetasa de triglicridos que est unido a la membrana del retculo
endoplsmico.
2. (a) Mencione los pasos generales en las sntesis de los fosfolpidos de membrana, el sitio
intracelular en dnde este proceso se lleva a cabo y las dos estrategias para unir las cabezas polares.
Los principales fosfolpidos de membrana son los glicerofosfolpidos y los esfingolpidos. El ensamblaje
de estas molculas a partir de precursores sencillos requiere:
(1) sntesis de la molcula esqueleto (glicerol o esfingosina).
(2) adicin de cidos grasos a este esqueleto, en enlace ster o amida.
(3) adicin de una cabeza hidroflica, unida al esqueleto a travs de un enlace fosfodister; y en algunos
casos,
(4) alteracin o intercambio de la cabeza polar para producir el fosfolpido final.
Los primeros dos pasos idnticos que la sntesis de TG. En las clulas eucariticas, la sntesis de
fosfolpidos se lleva a cabo principalmente en la superficie del retculo endoplsmico liso. Algunos
de ellos se quedan en esa membrana y otros son dirigidos a otros destinos celulares.
Las dos estrategias para unir la cabeza polar son las siguientes:
1) El CDP-diacilglicerol (diacilglicerol activado) reacciona con la cabeza polar. Esta estrategia se usa
en las bacterias.
2) El 1,2 diacil glicerol reacciona con la cabeza polar activada (e.g. CDP-colina). En ambos caos, el CMP
es desplazado en el ataque nucleoflico del grupo OH.
(b) Cmo se sintetiza el CDP-diacilglicerol, qu impulsa hacia adelante su sntesis, y qu otras
reacciones son impulsadas de esta manera?
Se sintetiza a partir de fosfatidato (cuya sntesis ya se vio en el punto anterior) y CTP.
Fosfatidato + CTP CDP-diacilglicerol + PPi
Lo impulsa la hidrlisis del PPi que se produce en la reaccin. Otras reacciones que son impulsadas de
esta manera son:
la sntesis de UDP Glucosa a partir de G1P + UTP (UDP glucosa pirofosforilasa),
la sntesis de AMPc a partir de ATP (adenilato ciclasa),
la sntesis de acilo graso CoA a partir de cido graso y CoA (acil CoA sintetasa o tiocinasa),
la sntesis de arginosuccinato a partir de citrulina mas aspartato (arginosuccinato sintetasa),
la sntesis de D-metilmalonil CoA a partir de propionil CoA (propionil CoA carboxilasa), durante la
oxidacin de los AG de cadena impar y de aa que produce succinil CoA (Met, Val, Ile).
la sntesis de fosfoenolpiruvato a partir de piruvato (piruvato fosfato dicinasa) en las clulas del mesfilo
de las plantas C4. Piruvato + ATP + Pi PEP + PPi + AMP.
la sntesis de GMP (guanilato) a partir de XMP (xantilato) (XMP glutamina amidotransferasa), en la sntesis
de las purinas
la sntesis de 5 fosforribosil 1 amina a partir de PRPP + Gln (amidofosforribosil transferasa) en la sntesis
de las purinas.
la sntesis de orotidilato a partir de orotato y PRPP (orotato fosforribosil transferasa) en la sntesis de las
pirimidinas.
36

la sntesis de CDP-colina a partir de fosfocolina + CTP (CTP colina citidil transferasa), en la sntesis de
fosfatidilcolina en los mamferos.
la sntesis de geranil pirofosfato, farnesil pirofosfato y escualeno, intermediarios de la sntesis de
colesterol (etapa 3).
la sntesis de ribonucletidos de purina por la va de salvamento a partir de la purina + PRPP (adenina e
hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa).
la sntesis de nicotina ribonucletido a partir de nicotinato y PRPP, en la sntesis de NAD+.
la sntesis de desamido-NAD+ a partir de nicotinato ribonucletido, en la sntesis de NAD+.
La sntesis de flavina adenn dinucletido a partir de riboflavina y ATP.
La insercin de una unidad de AMP a la enzima glutamina sintetasa (adenil transferasa).
LA insercin de una unidad de UMP a la protena regulatoria PA (uridil transferasa)
(c) Cmo se sintetiza los fosfolpidos en E. coli?
La unidad activada de fosfatidilo (CDP-diacilglicerol), reacciona con el grupo OH de alcoholes polares. Si el
alcohol es serina, los productos son fosfatidilserina y CMP. Esta reaccin es catalizada por
fosfatidilserina sintasa. El CMP es desplazado a travs de un ataque nucleoflico por el grupo OH de la
serina.
El CMP tambin puede ser desplazado por el OH del C-1 del glicerol 3 fosfato para producir
fosfatidilglicerol 3 P, el cual es procesado por la ruptura del fosfato monoster (con la liberacin del Pi)
para producir fosfatidilglicerol.
Estos compuestos pueden servir como precursores de otros fosfolpidos en las bacterias. La
descarboxilacin de la serina por fosfatidilserina descarboxilasa, produce fosfatidiletanolamina.
La condensacin de dos molculas de fosfatidilglicerol, con la eliminacin de glicerol, produce cardiolipina,
en la cual dos diacilgliceroles estn unidos a travs de una cabeza comn.
(d) Cmo se sintetizan los fosfolpidos cidos en los eucariontes?
El fosfatidilglicerol, cardiolipina y los fosfatidilinositoles se sintetizan por la misma estrategia usada para la
sntesis de fosfolpidos en las bacterias.
La sntesis de fosfatidilglicerol se hace exactamente de la misma manera.
La sntesis de cardiolipina difiere ligeramente, el fosfatidilglicerol se condensa con CDP-diacilglicerol,
no con otra molcula de fosfatidilglicerol como en E. coli.
De igual manera, el fosfatidilinositol se forma por la transferencia de una unidad de diacilglicerolfosfato
del CDP-diacilglicerol a inositol, reaccin catalizada por fosfatidilinositol sintasa (condensacin de CDPdiacilglicerol con inositol).
(e) A partir de qu fosfolpido se puede sintetizar fosfatidiletanolamina y fosfatidilcolina en las
bacterias y levaduras y qu papel juega la S-adenosilmetionina en la sntesis de fosfatidilcolina?
La fosfatidilserina se puede producir, como ya se vio antes, por la condensacin de CDP-diacilglicerol y
serina. La descarboxilacin de fosfatidilserina por una enzima dependiente de piridoxal (fosfatidilserina
descarboxilasa) produce fosfatidil etanolamina. El grupo amino de este fosfoglicrido es metilado tres
veces por la enzima metiltransferasa para formar fosfatidilcolina (lecitina). La S-adenosilmetionina es
el donador de los grupos metilo en esta, y en muchas otras metilaciones.
Otra va alterna para sintetizar fosfatidiletanolamina a partir de fosfatidilserina es el desplazamiento de la
serina libre por etanolamina por la enzima fosfatidiletanolamina serina transferasa.
3. (a) Describa una va alterna en los mamferos para la sntesis de fosfatidilcolina (lecitina) que se inicia
con colina y mencione cules son las especies activadas. Cmo estn interrelacionadas las vas de
sntesis de fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina y fosfatidilcolina en los eucariontes?
La colina se obtiene de la dieta. La colina es fosforilada por ATP a fosforilcolina, (enzima colina cinasa)
la cual reacciona entonces con CTP para formar CDP-colina (enzima CDP colina citidiltransferasa). La
unidad fosforilcolina de CDP colina es transferido entonces a diacilglicerol para formar fosfatidilcolina
(enzima CDP colina diacilglicerol fosfocolina transferasa).
Colina + ATP fosfocolina + ADP (colina cinasa)
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Fosfocolina + CTP CDP-colina + PPi (CTP colina citidil transferasa)

CDP-colina + diacilglicerol fosfatidilcolina + CMP (CDP colina DG fosfocolina transferasa)
Existe otra forma de sintetizar fosfatidilcolina en el hgado de los mamferos y es la siguiente: la
etanolamina de la dieta se puede salvar reaccionando con CTP para dar CDP-etanolamina, la reaccin
subsecuente de este compuesto con diacilglicerol produce fosfatidiletanolamina, la cual es metilada en
tres ocasiones a partir de S-adenosilmetionina. La secuencia de reacciones anteriores produce
fosfatidilcolina.
En todos los otros tejidos, la fosfatidilcolina solo es producida por la condensacin de diacilglicerol y
CDP-colina.
(b) Cmo se sintetizan los plasmalgenos y los alquil-acil-glicerofosfolpidos (otros dos tipos de
glicerofosfolpidos)?
Los pasos en la sntesis de stos compuestos son los siguientes:
1. sntesis de 1 acil dihidroxiacetona 3 fosfato
acil CoA +DHAP 1 acil dihidroxiacetona 3 fosfato + CoA-SH
2. Intercambio del grupo acilo de 1 acil dihidroxiacetona 3 fosfato por un alcohol
1 acil dihidroxiacetona 3 fosfato + alcohol 1 alquil dihidroxiacetona 3 fosfato + R-COOH
3. Reduccin de la cetona a 1 alquil glicerol 3 fosfato
1 alquil dihidroxiacetona 3 fosfato + NADPH + H+

1 alquil glicerol 3 fosfato + NADP+

4. Acilacin de C2-OH producido en el paso anterior por acil CoA.

1 alquil glicerol 3 fosfato + acil CoA 1 alquil 2 acilglicerol 3 fosfato + CoA SH
5. Hidrlisis del grupo fosforilo para producir 1 alquil 2 acilglicerol
1 alquil 2 acilglicerol 3 fosfato + H2O 1 alquil 2 acilglicerol + Pi
6. Ataque del nuevo grupo OH por CDP-etanolamina.
1 alquil 2 acilglicerol + CDP etanolamina 1 alquil 2 acil glicerofosfoetanolamina + CMP
7. Introduccin de un doble enlace en el grupo alquilo para formar plasmalgenos por una desaturasa que
tiene los mismos requerimientos de cofactores como la desaturasa de cidos grasos.
1 alquil 2 acil glicerofosfoetanolamina + O2 + NADH + H+ plasmalgeno etanolamina + NAD+ + 2H2O.
4. (a) Cmo se sintetiza la unidad estructural bsica de los esfingolpidos?
La unidad bsica de los esfingolpidos se llama ceramida. El esqueleto de carbonos de los esfingolpidos
se llama esfingosina, y no glicerol, como en el caso de los triglicridos.
El palmitoil CoA y la serina se condensan para formar dihidroesfinganina, la cual se convierte a
esfingosina por dos reacciones sucesivas: 1) una reduccin de un grupo ceto a OH por NADPH y 2) una
oxidacin, enlazada a FAD, de la cadena de tomos de carbono, para formar una doble ligadura.
Palmitoil CoA + serina 3-ceto esfinganina + CO2
(sintetasa de..)
3-ceto esfinganina + NADPH esfinganina (dihidroesfingosina)+ NADP+
(reductasa de..)
esfinganina + acil-CoA dihidroceramida (N-acil esfinganina) + CoA
(Acil CoA transferasa)
La enzima que cataliza la primera reaccin requiere de piridoxal fosfato, un factor importante en el
metabolismo de aminocidos. En todos los esfingolpidos, el grupo amino de la esfingosina est acilado:
un acil CoA de cadena larga reacciona con esfingosina para formar ceramida (N-acil-esfingosina). El
grupo OH terminal tambin est sustituido. En la esfingomielina el sustituyente es fosforilcolina, el cual
proviene de fosfatidilcolina. El cerebrsido se forma por la reaccin de ceramida con UDP azcar.
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dihidroceramida + FAD + ceramida (N-acilesfingosina) + FADH2

(reductasa de.)
ceramida + fosfatidilcolina esfingomielina + diacilglicerol (
ceramida + UDP azcar cerebrsido + UDP
cerebrsido + azcares activados ganglisidos
(b) Cmo se sintetizan los ganglisidos?
Los ganglisidos son sintetizados por la adicin ordenada, paso a paso, de unidades de azcar a
ceramida. Los donadores activados de estos residuos de azcar son, UDP-glucosa, UDP-galactosa, UDPN-acetilgalactosamina, como el derivado CMP de N-acetilneuraminato. El CMP-N-acetilneuraminato es
sintetizado a partir de CTP y de N-acetilneuraminato.
La estructura de los ganglisidos resultantes est determinada por la especificidad de las
glicosiltransferasas en la clula.
glucocerebrsido + UDP-Gal lactosil ceramida + UDP
lactosil ceramida + CMP-NANA GM3 + CMP
GM3 + UDPGalNAc GM2 + UDP
GM2 + UDP-Gal GM1 + UDP
lactosil ceramida + UDP-Gal trihexosil-ceramida + UDP
trihexosil-ceramida + UDP-GalNac globsido + UDP.
(c) Cul es la deficiencia enzimtica en la enfermedad de Tay-Sachs?
Los ganglisidos se encuentran en alta concentracin en el sistema nervioso, particularmente en la materia
gris, donde constituyen el 6% de los lpidos. Los ganglisidos son degradados dentro de los lisosomas
por la remocin secuencial de sus azcares terminales. Las alteraciones de la degradacin de los
ganglisidos pueden tener serias consecuencias clnicas. En la enfermedad de Tay-Sachs, los sntomas
son evidentes, generalmente, antes de que el afectado cumpla un ao. La debilidad y el retardo
psicomotor son sntomas tpicos. A la edad de dos aos el nio con este problema se queda ciego y con
dao mental irreversible y, usualmente muere antes de los tres. El contenido de ganglisidos en el
cerebro de una persona afectada de Tay-Sachs es muy elevado. La concentracin del ganglisido GM2
es muchas veces mayor que lo normal, debido a que sus residuos terminales de N-acetilgalactosamina
no son removidos o son removidos muy lentamente, debido a que la -N-acetilhexosaminidasa
especfica, la enzima que cataliza esta reaccin, est ausente o deficiente.
La frecuencia de esta enfermedad es rara en la poblacin abierta (1 en 300,000 nacimientos), pero tiene
una incidencia muy alta (1en 3,600 nacimientos) en los judos Askenazi (cuyo origen es el Este de Europa),
quienes forman mas del 90% de la poblacin juda de Estados Unidos. Uno de cada 28 judos Askenazi
lleva el gen defectuoso en forma recesiva, lo que significa que cuando ambos padres son portadores, hay
una probabilidad del 25% de que el hijo desarrolla la enfermedad de Tay-Sachs.
5. (a) Cul es el papel del colesterol en las membranas biolgicas y de que hormonas es precursor?
Modula la fluidez de las membranas biolgicas (se revis anteriormente) y es precursor de las
hormonas esteroides como progesterona, testosterona, estradiol, y cortisol.
(b) Cul es la importancia del colesterol, de dnde derivan los tomos de carbono del colesterol, en que
sitio de la clula se lleva a cabo este proceso, y cules son las etapas en la sntesis de colesterol?
El colesterol es, sin duda, el lpido natural al que se le ha hecho mas publicidad, debido a la fuerte
correlacin entre los altos niveles de colesterol en la sangre y la incidencia de enfermedades del sistema
cardiovascular en humanos. Sin embargo juega un papel central en la estructura de las membranas y es un
precursor de las hormonas esteroides y de los cidos biliares. Por lo tanto, el colesterol es una molcula
esencial para el humano y muchos animales. No se requiere en la dieta de los humanos debido a que el
hgado lo puede sintetizar de precursores simples.
Los 27 tomos de carbono del colesterol se derivan de acetil CoA. El colesterol se sintetiza en el citosol.
Las etapas son:
1. Sntesis de mevalonato a partir de acetato
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2. Conversin de mevalonato (C6) isopentenilpirofosfato (C5)

3. Condensacin de 6 unidades activas de isopreno para formar escualeno (C30)
4. Conversin de escualeno al ncleo de esteroides de cuatro anillos
6. (a) Cules son los pasos de las cuatro etapas en la sntesis de colesterol?
Sntesis de mevalonato a partir de acetato
2 acetilCoA acetoacetil CoA + acetil CoA -OH--metilglutaril CoA + CoA
-OH--metilglutaril CoA +2NADPH + 2H+ mevalonato + 2NADP+ + 2H+ + CoA
Conversin de mevalonato en isopentenilpirofosfato
mevalonato + ATP 5 fosfomevalonato +ADP
5 fosfomevalonato + ATP 5 pirofosfomevalonato +ADP
5 pirofosfomevalonato + ATP isopentenilpirofosfato +ADP +Pi + CO2
isopentenilpirofosfato dimetilalilpirofosfato
Condensacin de 6 unidades activas de isopreno para formar escualeno
isopentenilpirofosfato + dimetilalilpirofosfato geranilpirofosfato + PPi (prenil transferasa)
geranilpirofosfato + isopentenilpirofosfato farnesilpirofosfato + PPi (prenil transferasa)
farnesilpirofosfato + farnesilpirofosfato + NADPH + H+ escualeno + 2PPi (escualeno sintasa)
Conversin de escualeno al ncleo de esteroides de cuatro anillos del colesterol
escualeno + NADPH +H+ + O2 epxido 2,3 de escualeno (C30)+ H2O + NADP+
(escualeno monooxigenasa)
epxido 2,3 de escualeno (C30) lanosterol (ciclasa) (muchas reacciones) colesterol (C27)
(b) Mencione los destinos del colesterol.
La mayor parte de la sntesis del colesterol en los vertebrados se lleva a cabo en el hgado. En el intestino
tambin se forman cantidades apreciables de colesterol. Un adulto con una dieta baja en colesterol
sintetiza normalmente 800 mg de colesterol por da. Una pequea fraccin del colesterol se incorpora en
las membranas de los hepatocitos, pero la mayora es exportado en dos formas: steres de colesterol y
cidos biliares.
Los cidos biliares y la mayora de sus sales son derivados de colesterol relativamente hidroflicos, son
sintetizados en el hgado y ayudan en la digestin de los lpidos.
Los steres de colesterol se forman en el hgado a travs de la accin de acil CoA colesterol acil
transferasa (ACAT). Esta enzima cataliza la transferencia de un cido graso de la coenzima A al grupo OH
del colesterol. Los steres de colesterol son almacenados en el hgado o transportados a otros tejidos que
usan colesterol.
Los tejidos de animales en crecimiento necesitan colesterol para la sntesis de sus membranas, y algunos
rganos (por ejemplo glndulas adrenales y gnadas) usan colesterol como un precursor para la
produccin de hormonas esteroides. El colesterol tambin es un precursor de la vitamina D.
7. (a) Cul es el paso regulado en la sntesis de colesterol, que enzima lo cataliza y cmo se regula
sta enzima?
La reduccin en el citosol de 3-OH-3-metilglutaril CoA (3-HMG-CoA) a mevalonato. La enzima que
cataliza este paso irreversible, 3-OH-3-metilglutarilCoA reductasa (protena integral del retculo
endoplsmico liso), es la enzima reguladora de la sntesis de colesterol.
La velocidad de formacin de colesterol por estos rganos es muy sensible al nivel celular de colesterol.
Esta regulacin por retroalimentacin es mediada primariamente por cambios en la cantidad y actividad de
la enzima HMG CoA reductasa. Esta enzima es controlada en mltiples pasos:
1. La velocidad de sntesis del ARNm de la reductasa est controlado por un elemento regulatorio de
esteroles (SRE), una secuencia corta de ADN sobre la regin 5 del gen. En la presencia de esteroles, el
SRE inhibe claramente la produccin de ARNm.
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2. La velocidad de traduccin del ARNm de la reductasa es inhibido por metabolitos no esteroles

derivados del mevalonato.
3. La degradacin de la reductasa est estrictamente controlada. La enzima es bipartita: su dominio
citoslico realiza la catlisis y su dominio de membrana es sensible al nivel de derivados de colesterol y
mevalonato. Un alto nivel de estos productos conduce a una degradacin rpida de la reductasa. En
realidad, la cantidad de la enzima puede variar cerca de 200 veces por una combinacin de estas tres
herramientas regulatorias.
4. La fosforilacin reduce la actividad de la reductasa. Esta enzima, como la acetil CoA carboxilasa, es
inactivada por una cinasa de protenas dependiente de AMP. As, la sntesis de AMP cesa cuando el
nivel de ATP es bajo. La insulina promueve la desfosforilacin (activacin) y, por lo tanto, la sntesis de
colesterol.

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