UNIVERSIDAD AUTNOMA DE COAHUILA - EMUN

Farmacologa I Dr. Toms Palomo

FARMACOLOGA DE LA
TOS
Jonathan Emilio Martnez Guadarrama

El acto reflejo de la tos

La tos es un acto reflejo con una funcin protectora tendente a evitar el
bloqueo mecnico de las vas respiratorias. El reflejo de la tos genera altos
flujos espiratorios y, por lo tanto, facilita el aclaramiento de patgenos
inhalados, aeroalergenos, irritantes y materia particulada, secreciones mucosas
respiratorias, material aspirado y cuerpos extraos, protegiendo as las vas
respiratorias de la lesin mucosa. Un reflejo tusgeno insuficiente favorece la
infeccin pulmonar. Por consiguiente, la tos desempea un papel integral en la
defensa inmunitaria, ayuda a mantener la va respiratoria permeable y preserva
el intercambio gaseoso. Sin embargo, la ausencia de teleonoma de esta
funcin se hace evidente cuando la tos excede la mera necesidad de expulsar
partculas o secreciones, convirtindose por su frecuencia, gravedad o duracin
e una fuente de patologa que exige tratamiento.
La tos es uno de los sntomas ms comunes por los que el paciente
busca atencin mdica y los antitusgenos son una de las clases teraputicas
ms ampliamente utilizadas en la clnica.

Antitusgenos
Los frmacos antitusgenos, antitusivos, o bquicos son aquellos
capaces de reducir la frecuencia y la intensidad de la tos, un sntoma muy
frecuente en las enfermedades respiratorias.
En teora se dispone de frmacos que podran actuar sobre cada
componente del arco reflejo de la tos (Figura 1). Clsicamente, los frmacos
antitusgenos se clasifican en dos tipos: de accin central (depresin del centro
de la tos) y de accin perifrica (fuera del SNC). Sin embargo, los denominados
antitusgenos perifricos, o al menos algunos de ellos, estn dotados de
actividad anestsica local y tienen tambin un componente central en su
mecanismo de accin antitusgena.
El mecanismo de accin de los frmacos antitusgenos dista de ser
conocido con precisin. As, contina ignorndose el mecanismo exacto de la
accin antitusgena de la codena, frmaco prototipo, ampliamente estudiado y
usado durante mas de un siglo. El hecho de que la nolaxona bloquee la
actividad antitusgena de la codena sugiere la participacin de receptores
opioides. Por otro lado, mediante estudios de fijacin se ha demostrado la
existencia de sitios de unin de alta afinidad para el dextrometorfano en varias
regiones del cerebro, sitios de unin que no se bloquean con la nolaxona.
Estos sitios de unin no parecen estar relacionados con la actividad
antagonista de receptores de glutamato de tipo NMDA descrita para
dextrometorfano. Otros antitusgenos, como el cabetapentano y el caramifeno,
se unen tambin a este sitio, mientras que la codena y otros opioides
antitusgenos, como el levopropoxifeno, no se fijan en este mismo sitio de
unin. Tambin la noscapina parece disponer de sitios de fijacin distintos. En
consecuencia, la accin central antitusgena de la codena y el

dextrometorfano, as como la de otros antitusgenos centrales, podra tener

mecanismos diferentes an no esclarecidos.

Antitusgenos opiceos
La mayora de los opioides tienen actividad antitusgena, pero los riesgos de
adiccin exceden su beneficio potencial, por lo que esta aplicacin teraputica
est restringida a slo algunos de ellos.

Codena
La codena (metilrnorfina) es el frmaco antitusgeno ms utilizado y su
efectividad sirve de referencia a nuevos frmacos. Entre los efectos adversos
ms frecuentes se encuentran la sedacin, los trastornos gastrointestinales
(nuseas, estreimiento) y, en dosis altas, la depresin respiratoria. Puede
haber hipersensibilidad a la codena. Debe usarse con precaucin en los
ancianos (por la mayor sensibilidad al efecto depresor respiratorio y a la
retencin urinaria), los asmticos y los pacientes con EPOC, as como en la
Insuficiencia respiratoria, en los pacientes con insuficiencia cardaca, renal o
heptica, hipotiroidismo, esclerosis mltiple, colitis ulcerosa crnica y
colecistopatas. La codena pertenece a la categora C de la Food and Drug
Administration (FDA) para uso en el embarazo (atraviesa la barrera placentaria)
y puede producir un sndrome de abstinencia neonatal. Su uso en dosis
elevadas puede prolongar el parto y provocar depresin respiratoria neonatal.
Aunque el empleo de codena en dosis teraputicas es compatible con la
lactancia materna, el consumo de dosis altas origina la presencia de cantidades
significativas de codena en la leche. Sus efectos adversos pueden aumentar
por el consumo de alcohol y otros depresores centrales, as como el
estreimiento y la retencin urinaria por la interaccin con anticolinrgicos.
El efecto antitusgeno se alcanza con dosis sub-analgsicas o en la parte
inferior del intervalo de dosificacin como analgsico. La dosis antitusgena (va
oral) usual en los adultos es de 10-20 mg cada 4-6 horas (dosis mxima, 120
mg/da) y de 50 mg cada 12 horas para el preparado de accin retardada; en
los nios de 6-12 aos: la mitad de la dosis de los adultos; en los nios de 2 a
6 aos: 0,25 mg/kg cada 6 horas. No se recomienda el uso en los recin
nacidos y menores de 2 aos de edad.
En geriatra se recomiendan dosis menores que en el adulto o un mayor
intervalo de dosificacin.

Dextrometorfano
El dextrometorfano es el dextroismero del metorfano, un anlogo de la
codena (ter metilo del levorfanol). Su eficacia por va oral como antitusgeno
se ha demostrado en ensayos clnicos controlados y resulta similar a la de la
codena. Tambin se ha demostrado que en dosis teraputicas no deprime la
actividad ciliar. A diferencia del ismero levo, carece de actividad analgsica y
capacidad de producir depresin respiratoria. Existe, no obstante, cierto riesgo
de abuso, sobre todo en adolescentes. Son necesarias dosis muy elevadas

para manifestar un efecto depresor central. Tambin la repercusin

gastrointestinal es menor que la de la codena. Puede producir liberacin de
histamina (precaucin en atopias). Su uso est contraindicado o debe
realizarse con extrema precaucin en pacientes tratados con antidepresivos
(inhibidores de la monoaminooxidasa y serotoninrgicos) y antiarrtmicos
(amiodarona, quinidina). Tambin el alcohol puede aumentar su toxicidad. En
conjunto, su buena tolerancla le permite ser un producto asequible sin receta
mdica.
El dextrometorfano se absorbe rpidamente en el aparato gastrointestinal y sus
efectos se manifiestan a los 15-30 min (concentracin plasmtica mxima 2
horas) y duracin del efecto de aproximadamente 6 horas.
Se metaboliza en el hgado por el sistema CYP2DA (hasta el 10 % de la
poblacin de raza blanca es metabolizadora lenta) y se elimina por la orina
(semivida de eliminacin, 11 horas).
Las dosis (va oral) son las siguientes: adultos, 15 mg cada 4-6 horas o 30 mg
cada 6-8 horas (mximo, 120 mg/da); nios de 6-12 aos, 5-10 mg cada 4
horas o 15 mg cada 6-8 horas (dosis mxima, 60 mg/da), nios de 2-6 aos,
2,5-5 mg cada 4 horas o 7,5 mg cada 6-8 horas (dosis mxima, 30 mg/da)
Puede administrarse a los nios menores de 2 aos, pero la dosis debe ser
individualizada y bajo control mdico. En caso de insuficiencia heptica, la
dosis debe adecuarse al grado de insuficiencia. Como aproximacin, la dosis
debe reducirse a la mitad y no sobrepasar las cuatro dosis diarias.

Efecto no farmacolgico y efecto placebo

Cuando un paciente recibe una medicacin antitusgena, el tratamiento implica
al menos tres componentes: farmacolgico, fisiolgico y placebo. El
farmacolgico corresponde a la actividad del principio activo contenido en el
especfico o la frmula utilizados.
El fisiolgico se refiere a los componentes no farmacolgicos de la medicacin,
como sabor, olor, color, viscosidad y otras propiedades fisicoqumicas. Algunas
de estas propiedades pueden influir en el efecto placebo y resulta difcil
separarlas de l. Sin embargo, algunos aspectos son diferenciables. La
mayora de las medicaciones antitusgenas son jarabes con un efecto
demulcente que puede actuar por: a) el contenido en azcar, que aumenta la
secrecin de saliva y estimula la deglucin (el acto de deglutir interfiere en el
reflejo tusgeno), y b) la solucin azucarada puede recubrir terminaciones
nerviosas de la epifaringe y atenuar el reflejo tusgeno. El contenido de
sustancias spidas, como azcar y miel, y amargas, como Iimn y cido ctrico,
promueve la salivacin y secrecin de moco, al igual que agentes refrescantes
como el mentol que, adems, tiene cierta actividad anestsica local.
El efecto placebo se relaciona con el grado de confianza en la medicacin y
con la influencia de la publicidad. Un reciente estudio sobre el efecto placebo
en 8 ensayos con medicacin antitusgena le otorgaba una actividad que
oscilaba entre el 56 y el 100 % del efecto antitusgeno. La media de efecto del

placebo fue del 85 %, de modo que el ingrediente activo slo explic el 15 %

del efecto antitusgeno en este conjunto de ensayos. Tambin se ha insistido en
la importancia variable de la contribucin del control voluntario de la tos, que es
importante en el ser humano, tanto en su inicio como en su inhibicin.

Tratamiento farmacolgico de la tos

La teraputica antitusgena debiera ser siempre etiolgica. La tos puede ser el
primer sntoma apreciable de asma o de otra enfermedad respiratoria o extrapulmonar. Las dificultades del diagnstico diferencial y el desconocimiento de la
fisiopatologa de la tos y del mecanismo de accin de los frmacos
antitusgenos determinan que la teraputica sea, usualmente, sintomtica. No
debe hacerse una supresin indiscriminada de la tos. La tos productiva debe
respetarse.
Hay que tratar slo la tos seca no productiva. La tos crnica, aunque sea
ineficaz, indica un proceso patolgico subyacente y no debe instaurarse un
tratamiento antitusgeno por tiempo indefinido. En consecuencia, el tratamiento
farmacolgico sintomtico o inespecfico slo debe considerarse cuando la
causa de la tos sea desconocida o el tratamiento especfico no sea posible, y
cuando la tos no sea funcionalmente til o resulte incmoda o interfiera
significativamente con la calidad de vida del paciente.
Es preferible siempre la monoterapia con un antitusgeno de reconocida
eficacia (p. ej., codena o dextrometorfano), aunque en la prctica mdica es
frecuente el uso de preparados para la tos que contienen varios componentes,
cuya presencia rara vez tiene una base farmacolgica o clnica racional. En
todo caso suponen la exposicin quizs innecesaria del paciente a un
nmero elevado de principios activos, con el consiguiente riesgo de
interacciones farmacolgicas y aparicin de reacciones adversas.
En cuanto a los efectos secundarios, cabe recordar la habituacin, la depresin
respiratoria, la broncoconstriccin y los trastornos digestivos (derivados del
opio), la disminucin de secreciones en las vas respiratorias (codena,
antihistamnicos, anticolinrgicos) y el sopor (opioides, antihistamnicos). Hay
que tener por lo tanto precaucin con el uso de estos medicamentos en los
pacientes con bronquitis crnica y asma bronquial (por la depresin del centro
respiratorio), hipertrofia prosttica y glaucoma (por la accin anticolinrgica de
algunos bquicos), estreimiento, diabticos (por el alto contenido en azcar de
algunos jarabes para la tos), as como en los nios y ancianos (por la
depresin central y el alto contenido alcohlico de algunos jarabes) y en las
personas que realicen trabajos peligrosos, incluida la conduccin de
automviles. Salvo excepciones (p. ej., tos ferina), no debiera prescribirse un
antitusgeno a los nios menores de 2 aos.

Expectorantes y mucolticos
Las clulas caliciformes de la mucosa y las clulas mucosas de las glndulas
de la submucosa segregan moco, cuya funcin es proteger la mucosa
traqueobronquial frente a agresiones fsicas, qumicas o biolgicas (Figura 2).
La actividad ciliar (vas perifricas) y la tos (vas centrales) garantizan el
drenaje mucoso. Diversas enfermedades pueden producir una alteracin de
este proceso: exceso de secrecin, alteracin de las caractersticas fsicas
(viscoelasticidad) del moco, depresin del transporte ciliar o del reflejo
tusgeno. El objetivo teraputico ser, por lo tanto, facilitar la expulsin de la
secrecin.
La hipersecrecin crnica de moco es una caracterstica importante de algunas
enfermedades respiratorias crnicas, como la EPOC, incluyendo la bronquitis
crnica y la bronquiectasia, la fibrosis qustica y lao propia asma bronquial.
Adems estos estados hipersecretores pueden incrementar la frecuencia y
duracin de las infecciones respiratorias, exacerbaciones que pueden requerir
la hospitalizacin y, en consecuencia, un incremento de la morbimortalidad.
El moco de las respiratorias parece mayoritariamente el producto de dos genes
de mucina el MCC5AC y el NNJC5B. Estos genes codifican para apoprotenas
que luego son fuertemente glucosiladas y dan origen a las glucoprotenas
maduras o mucinas, de alto peso molecular, que confieren al moco sus
caractersticas propiedades tipo gel. Estas mucinas se encuentran
almacenadas en grnulos de clulas caliciformes (goblet cells) listos para su
rpida secrecin para proteger el epitelio de agresiones externas. Las clulas
caliciformes secretan principalmente MUC5AC, y las clulas mucosas de las
glndulas sub mucosas, sobre todo MUC5B. Las clulas caliciformes y las
glndulas submucosas estn localizadas sobre todo en las vas centrales y se
hacen cada vez menos frecuentes al disminuir el dimetro de estas vas, hasta
desaparecer. En las enfermedades respiratorias crnicas puede producirse una
hipertrofia de glndulas submucosas y una hiperplasia de clulas caliciformes,
que se detectan en las vas respiratorias ms perifricas, con aparicin de
metaplasia de clulas epiteliales hacia clulas caliciformes.
La mayor parte de la obstruccin de las vas respiratorias en la bronquitis
crnica y el asma se produce en vas pequeas, donde hay clulas caliciformes
pero no glndulas submucosas. En el ser humano, a diferencia de otras
especies animales, la secrecin de clulas caliciformes est regulada por
factores no neuronales, mientras que la regulacin neuronal se limita a
glndulas submucosas.
La presencia de infecciones o de factores inflamatorios en las vas respiratorias
que den lugar a la entrada de clulas inflamatorias y a fenmenos de lesin y
destruccin celulares tambin pueden ocasionar un aumento de la viscosidad
del moco por la presencia de cantidades elevadas de ADN. Por lo tanto, las
estrategias teraputicas que reduzcan la infiltracin y activacin de clulas

inflamatorias se traducirn tambin en una disminucin de la secrecin de

moco y, eventualmente, tambin de su viscosidad.
Recientemente se han realizado varios intentos de clasificaciones sistemticas
de los frmacos activos sobre el moco respiratorio, aunque en la prctica es
suficiente referirse a ellos como expectorantes y mucolticos. Los expectorantes
deberan estimular los mecanismos de expulsin del moco, bien incrementando
el movimiento ciliar que traslada la secrecin hacia la faringe, donde es
eliminado por la expectoracin o deglutido, bien aumentando el reflejo
tusgeno. Asimismo, los expectorantes son los frmacos que provocan un
aumento de la secrecin, sobre todo de su volumen hdrico, lo que favorece su
expulsin, ya que el contenido de agua es determinante de la viscoelasticidad
del moco. Los mucolticos afectan las caractersticas fisicoqumicas del moco
(p. ej., disminuyen su viscosidad), de modo que se favorece la expectoracin.
Sin embargo, un frmaco puede disminuir la viscosidad del moco en vitro y
resultar de escasa utilidad in vivo porque no aumenta el aclaramiento ni mejora
la funcin pulmonar. Otros trminos, como fluidificantes, balsmicos,
mucorreguladores, mucocinticos, etc., son prescindibles o bien carecen de
una base farmacolgica inequvoca. En la prctica, la distincin entre estos
frmacos es difcil y, por ello, suelen estudiarse en conjunto.
El nmero de frmacos a los que se atribuye una actividad que puede
encuadrarse dentro de este objetivo teraputico es muy elevado. Existen
grandes dificultades metodolgicas para la evaluacin clnica de estos
frmacos y, de hecho, su eficacia, aunque puede existir, no es fcil de
demostrar de forma categrica.

Expectorantes
Estos frmacos podran incrementar la secrecin por una accin directa sobre
la mucosa bronquial y/o a travs de un mecanismo reflejo resultante de la
irritacin de la mucosa gastroduodenal. Se atribuye actividad expectorante,
entre otros muchos compuestos, a los siguientes: aceites esenciales del grupo
de los terpenos (p. ej., eucaliptol, mentol, hidrato de terpina, etc.), blsamos (p.
ej., Tol), ipecacuana, compuestos de amonio (cloruro amnico), citrato de
sodio o potasio, guaifenesina y yoduros (yoduro potsico). Tambin el sobrerol
se ha etiquetado como expectorante. Los yoduros aumentan la secrecin
acuosa de glndulas submucosas por accin directa o por activacin del reflejo
vagal gastropulmonar. Se elimina en parte por la mucosa respiratoria. La
dosificacin del yoduro potsico como expectorante es 300-650 mg, 3-4 veces
al da en adultos. Produce molestias gastrointestinales, ptialismo, rinorrea,
yodismo y alteraciones tiroideas.
La guaifenesina es el ter glicerilo del guayacol. Se elimina rpidamente por
secrecin bronquial y disminuye la viscosidad del esputo. La dosificacin de la
guaifenesina (asequible sin prescripcin mdica, usualmente en combinacin
con otros frmacos) es: adultos 200 mg cada 6-8 horas (mximo, 2,4 g/da);
nios de 6-12 aos, mitad de la dosis; nios de 3-5 aos, la cuarta parte de la

dosis para adultos; nios menores de 3 aos, dosis individualizada y control

facultativo.
La eficacia clnica real de estos frmacos expectorantes ha sido muy
cuestionada.

Mucolticos
Entre la diversidad de productos existentes, deben citarse, por su inters, los
tioles (acetilcistena y carbocistena), la bromhexina y el ambroxol. Otros
mucolticos son: enzimas (tripsina, quimotnpsina, estreptocinasa y
estreptodornasa), tiloxapol y sobrerol.

N-acetil-l-cistena
La acetilcistena es un producto ampliamente utilizado como mucoltico para el
alivio sintomtico de una diversidad de afecciones que cursan con
hipersecrecin de moco, tanto en las vas respiratorias (rinofaringitis,
laringotraquetis, bronquitis agudas y crnicas, bronquitis asmtica,
bronquiectasias y complicaciones pulmonares de la fibrosis qustica, entre
otras) como en otras localizaciones (otitis y sinusitis), as como con carcter
auxiliar en exploraciones bronquiales diagnsticas y teraputicas. Debe
recordarse su papel como antdoto de la hepato-toxicidad por paracetamol,
indicacin para la que se administra por va intravenosa y, en ocasiones, oral.
El mecanismo de accin de la acetilcistena parece complejo. Por un lado, a
travs de su grupo sulfhidrilo, reacciona directamente con oxidantes como el
perxido de hidrgeno y otras especies reactivas de oxgeno a las que
neutraliza. Tambin se la considera un precursor de la sntesis de glutatin
cuando ha sufrido un descenso por el estrs oxidativo. De hecho, sta es la
base de su uso en la intoxicacin por paracetamol. La importancia del estrs
oxidativo en varias enfermedades respiratorias crnicas, sobre todo en la
EPOC, lleva a pensar que la actividad antioxidante de la acetilcistena puede
ser importante en su actividad teraputica al aumentar las defensas
antioxidantes del pulmn. Esta misma actividad antioxidante puede potenciar
diferentes mecanismos inmunolgicos antibacterianos o antivricos.
Recientemente se ha descrito que la acetilcistena impide la activacin de
factores de transcripcin, como el factor nuclear kappa B (NF-KB), clave en la
expresin de una diversidad de genes inflamatorios, por lo que esta molcula
tambin estara dotada de actividad antiinflamatoria que podra contribuir a su
actividad teraputica.
La acetilclstena, tambin disponible como especialidad farmacutica
publicitaria, se utiliza por va oral en adultos y nios mayores de 7 aos en
dosis de 200 mg cada 8 horas o 600 mg cada 24 horas, y en la fibrosis qustica,
hasta 400 mg cada 8 horas; en los nios de 2-7 aos, la mitad de la dosis de
adulto, y en los nios menores de 2 aos, 200 mg cada 24 horas o 100 mg
cada 12 horas. Si bien se ha discutido en ocasiones la eficacia de su
administracin por va oral, en la actualidad se ha confirmado su capacidad
para producir una mejora subjetiva de los sntomas, as como una reduccin

del nmero de exacerbaciones agudas y una disminucin del nmero total de

das de discapacidad provocada por estas exacerbaciones en los pacientes con
EPOC.
Por ello ha sido incluida en diferentes guas internacionales para el tratamiento
de esta enfermedad. La tolerancia de este producto es buena y slo en
ocasiones se refieren molestias gastrointestinales leves y otros trastornos.
La acetilcistena puede administrarse tambin en nebulizacin o por instilacin
intra-traqueal en solucin al 10-20 %. Su efecto mucoltico es mayor en medio
alcalino (las mucinas de mayor viscosidad son las sulfomucinas y sialomucinas,
de naturaleza cida), por Io que la solucin de acetilcistena para nebulizar
suele prepararse en suero bicarbonatado. Puede producir irritacin local, con
broncospasmo, cuando se administra a pacientes sensibles con asma. Este
efecto se evita si se acompaa de un agente B-adrenrgico. Adems, la
solucin de este producto tiene un olor sulfreo caracterstico. La acetilcistena
puede reaccionar con algunos materiales de los aparatos de nebulizacin
(sobre todo goma o metal), por Io que es preferible utilizar aparatos de vidrio o
plstico.

Utilizacin Clnica
La falta de ensayos clnicos de metodologa muy difcil en este caso que
respalden la efectividad de estos frmacos hace que su uso clnico,
considerado globalmente, sea cuestionable. Tambin se ha considerado que su
valor es mayor en las broncopatas crnicas que en las traqueobronquitis
agudas autolimitadas. Recientemente se ha demostrado que algunos
mucolticos (acetilcistena, bromhexina) pueden ser tiles en la prevencin de
exacerbaciones de bronquitis crnica tras un tratamiento prolongado. Debe
aadirse que nuestra farmacopea sigue necesitando una revisin de los
preparados farmacuticos existentes con este objetivo teraputico, que
contienen asociaciones farmacolgicas (expectorantes con antitusgenos,
analgsicos, antihistamnicos y/o antibiticos) de discutible racionalidad y
justificacin. En todo caso, habr que atender a la adecuada hidratacin del
paciente, a la fisioterapia (p. ej., drenaje postural) y a la resolucin, en caso de
existir, de la obstruccin (broncodilatadores) o la infeccin (antimicrobianos) de
las vas respiratorias, as como al abandono de hbitos txicos (tabaquismo).

Figura 1. Esquema del mecanismo de produccin de la tos y de los lugares de

actuacin de los frmacos antitusgenos.

Figura 2. Esquema simplificado de la secrecin de moco en las vas

respiratorias humanas.