AGUA PARA USOS FARMACUTICOS

1. Aplicaciones del agua en Farmacia

El agua es el principal excipiente o vehculo utilizado en farmacia.
Sus caractersticas fisicoqumicas le confieren excelentes propiedades com
o disolvente de sustancias polares por su: elevada constante dielctrica, mo
mento dipolar (permite su ionizacin) y puede formar puentes de hidrgeno
gracias al carcter anfiprtico. Adems de ser el lquido fisiolgico (buena to
lerancia - inocuidad/no txico).
Aplicaciones: como vehculo de frmacos, tambin forma parte de los proc
esos de lavado de maquinaria y frascos (material de acondicionamiento) y
medio de transporte de transferencia trmica (vapor).
2. Tipos de agua
Segn su OBTENCIN:
Agua potable: destinada al consumo humano. Es la base para el resto de a
guas de uso farmaceutico.
Agua purificada: lquido limpio, incoloro, inodoro e inspido. Se obtiene sie
mpre por desmineralizacin del agua potable mediante distintas tcnicas de
purificacin del agua: destilacin, intercambio inico, smosis, etc. En el agu
a para dilisis hay una serie de requisitos o lmites que deben ser respetado
s: existe un lmite de alcalinidad. Esta agua se usa en fabricacin de formas
farmacuticas.
Agua para preparacin de inyectables: es el agua destinada a la preparaci
n de medicamentos de uso parenteral como excipiente acuoso o para la dil
ucin de preparados parenterales, de preparacin extempornea. Debe esta
r libre de pirgenos (son sustancias que aumentan la temperatura).
Se obtiene a partir de la destilacin del agua potable o purificada y
hay dos tipos:
-

Agua para preparaciones de inyectables a granel

Agua estril para preparaciones inyectables: es el agua para preparad
os inyectables a granel distribuida en ampollas o recipientes cerrados
y esterilizados por calor. Exenta de pirgenos y de partculas en suspe
nsin.

Segn la USP 35-NF 31 (2013) - Farmacopea americana, formulario nacional

31.
Contempla hasta 8 tipos de agua:
1.Agua para inyeccin: es el agua purificada por destilacin u otro procedimi
ento de tal manera que no contiene sustancias aadidas. El agua de partida
siempre es el agua potable.
2.Agua bacteriosttica para inyeccin: es el agua preparada desde el agua p
ara inyeccin, esterilizada y envasada adecuadamente, conteniendo 1 o m
s agentes antimicrobianos.

3.Agua estril para inhalacin: utilizada en todos los dispositivos para inhala
cin.
No contiene agentes antimicrobianos y parte del agua para inyeccin.
4.Agua estril para inyeccin: preparada desde el agua para inyeccin, ester
ilizada y envasada adecuadamente. No contiene agentes antimicrobianos ni
otras sustancias aadidas
5.Agua estril para irrigacin: preparada desde el agua para inyeccin, ester
ilizada y envasada adecuadamente.
6.Agua purificada: no necesariamente es agua estril. Es el agua obtenida p
or procesos de purificacin del agua a partir del agua potable. No contiene s
ustancias aadidas. Se usa como ingrediente en preparaciones oficinales y e
n test y ensayos.
7.Agua estril purificada: es agua purificada esterilizada y envasada adecua
damente. No contiene agentes antimicrobianos.
8.Agua para hemodilisis: cumple los requisitos de agua potable y no contie
ne agentes antimicrobianos.
La farmacopea americana es muy estricta.
Tipos de agua segn la FARMACOPEA EUROPEA:
Agua para inyeccin: es el agua destinada a la preparacin de medicamen
tos
para la administracin parenteral.
Agua para inyeccin a granel: cuando se utiliza como vehculo
Agua estril para inyeccin: cuando se usa para disolver o diluir sustancias
o en preparaciones para administracin parenteral. Es el agua para inyecci
n a granel envasada en recipientes cerrados y esterilizados por calor.
Agua altamente purificada: es agua de alta calidad biolgica.
Agua purificada: es el agua para preparacin de medicamentos distintos a
aquellos que requieren ser estriles y apirgenos. Puede ser:
Agua purificada a granel: obtenida por destilacin u otro procedimiento a
partir de agua potable.
Agua purificada envasada: agua purificada envasada a granel y almacena
da y que cumple con la calidad microbiana. No contiene sustancias aadidas
.

3. Mtodos de obtencin de agua para uso farmacutico

Agua de red. Todos parten de la descalcificacin (ablandamiento: eliminaci
n de iones de calcio y magnesio) mediante intercambiadores catinicos.

3.1. Destilacin

Operacin de separacin en la que por cambio de estado fsico (evaporacin

) es posible separar un lquido de los slidos disueltos en l o bien separar lo
s lquidos de una mezcla. Es dependiente de la temperatura (importante en
procesos de termocompresin) y la presin. Requiere aporte de energa.
3 sistemas a nivel industrial: destilacin de efecto simple, de doble efecto y
por termocompresin. Dependiendo del procedimiento utilizado obtendremo
s agua de distintas caractersticas: por ejemplo, el agua bidestilada se logra
mediante la destilacin de doble efecto.
3.1.1. De efecto simple
Tenemos agua: sufre calentamiento hasta que llega a evaporacin. Tras post
erior enfriamiento se produce condensacin.
El dispositivo tiene dos partes:
Un evaporador, que calienta el agua a una temperatura superior a 100C.
Dentro del evaporador hay un sistema denominado deflector que evita el pa
so de gotculas no destiladas (aumenta la calidad del agua final destilada)
El condensador o refrigerante, condensa los vapores.
Los materiales del equipo son muy importantes, de tal manera que el evapo
rador y condensador son de acero inoxidable o de vidrio neutro para evitar c
esin de impurezas.
3.1.2. De doble efecto
La diferencia fundamental es que la destilacin de doble efecto consta de do
s evaporadores. Se obtiene agua bidestilada. El procedimiento es el siguient
e:
El agua atraviesa el condensador y se calienta y se reparte entre dos calde
ras (caldera 1 y 2).
La caldera 1 o de primer efecto se calienta por vapor sobrecalentado o por
resistencias elctricas (P > 1 atm). El agua hierve a temperatura > 100C (P
= 1.5 atm, hierve a 110C)
El vapor a 110C llega a la caldera 2 o de 2 efecto donde la P = Patm. El a
gua hierve a 100C . El vapor generado en la caldera 2 se condensa en el co
ndensador y termina de enfriarse en el refrigerante, donde se une al agua c
ondensada proveniente de la caldera 1.
3.1.3. Por termocompresin
La termocompresin implica siempre presin inferior a la atmosfrica y eso
es lo que caracteriza la destilacin mediante este procedimiento. El agua se
introduce en la caldera donde se calienta como siempre mediante una serie
de resistencias elctricas y en el momento en el que se alcanza la temperat
ura de 96C hay un dispositivo que es el compresor que lo que hace es dism
inuir la presin de la caldera. Disminuye la presin de la caldera y aumenta l
a presin en el condensador. El agua de la caldera (donde la presin es men
or) hervir a menor temperatura. El vapor de agua se comprime (aumenta l
a presin) y condensa en el condensador. El agua termina de enfriarse en el

serpentn de enfriamiento. Este es el procedimiento ms usado en la industr

ia.
3.2. Intercambio inico
Adems de la destilacin, otro procedimiento para obtener agua destilada e
s el intercambio inico.
Las zeolitas son minerales que tiene la capacidad de perder sus tomos de s
odio cuando se sumergen en una solucin clcica. Se intercambian calcio po
r sodio. El intercambio puede ser reversible (si se vuelve a introducir en solu
cin sdica).
Las permutitas suelen ser silicoaluminatos alcalinos hidratados. Eliminan el
calcio y magnesio pero no otros iones. No son tiles para el intercambio de
otro tipo de iones.
Estas dos sustancias (zeolitas y permutitas) pueden formar parte de lo que s
e denomina un sistema de resinas cambiadoras de iones: son compuestos si
ntticos insolubles con iones intercambiadores.
Intercambio inico: proceso por el que los iones unidos a grupos funcionales
en la superficie de un slido son cambiados por iones de igual carga present
es en una disolucin en la que se sumerge el slido. En la resina: la parte qu
e se intercambia se denomina contrain, la parte que permanece unida a la
resina es el in fijo.
Las resinas se obtienen mediante: condensacin de formaldehdo con fenol
o amina o por copolimerizacin. La copolimerizacin implica la utilizacin de
estireno con divinilbenceno. A esta estructura se le aaden grupos activos (
hacen que funcionen de una determinada manera - no hay un nico tipo de
resina sino que hay diferentes tipos en funcin del grupo activo), pudiendo s
er:
Catinicas fuertes: derivadas de un cido fuerte (SO4H2).
Si contienen grupos carboxlicos como es el caso del cido actico, se den
ominan resinas catinicas dbiles.
Cuando tienen grupos amonio (cuaternarios) reciben el nombre de resinas
aninicas fuertes.
Cuando tienen grupos amonio (secundarios y terciarios) reciben el nombre
de resinas aninicas dbiles.

Proceso de intercambio inico:

Si tenemos una resina de intercambio catinico fuerte:
R-SO3H + Na+ R-SO3Na + H+ como se puede ver, se obtienen protones li
bres
Si tenemos una resina de intercambio aninico fuerte, lo que obtendremos
sern grupos hidroxilo.

Si utilizamos una resina catinica fuerte, obtenemos un agua libre de cation

es pero con un exceso de cido (de protones, este exceso de protones da lu
gar a lo que se denomina agua cida).
En el caso de emplear resinas aninicas obtendremos agua sin aniones y b
sica (agua bsica).
Si no interesa tener agua cida o bsica lo que hacemos es conectar en seri
e resina aninica - catinica producindose la neutralizacin de grupos H+ y
OH-.
Las resinas deben regenerarse con soluciones de cido fuerte (si son resinas
catinicas) o con soluciones de base fuerte (si son resinas aninicas).
3.3. smosis inversa
La smosis implica el paso de agua de una solucin de menor concentracin
a otra de mayor concentracin cuando ambas soluciones estn en contacto.
Entre ellas existe siempre una membrana que se denomina semipermeable.
Esta membrana slo deja pasar el agua.
La smosis puede ser directa o inversa. Si es directa se produce el paso del
recipiente B al A (el B tiene menor concentracin). En la smosis inversa ocu
rre lo contrario gracias a la aplicacin de una presin mayor a la osmtica, d
e modo que el flujo se invierte: A B (quedando las sales retenidas en la m
embrana. Permite obtener agua desionizada: agua purificada sin sales).
La membrana semipermeable slo deja pasar agua y retiene una serie de io
nes (90-99% de minerales y 100% de coloides).
Existen dos tipos de membranas semipermeables: acetato de celulosa (may
or caudal por superficie. Tubulares (variante): se utilizan en forma plana arro
lladas en espiral) y poliamidas aromticas (menora caudal. En fibras huecas)
. El caudal indica el volumen de lquido depurable que permite el sistema. Lo
primero que hay que pensar antes de elegir la membrana es el volumen que
vamos a tener que destilar.

Caractersticas

Poliamidas aromticas

Acetato de celulosa

pH tolerados

4 a 11

4,5 a 6,5

temperatura de

35C

30C

funcionamiento

Calidad de la membrana semipermeable:

Alta permeabilidad al agua pura.
Alta retencin de sales minerales y componentes orgnicos.
Baja biodegradabilidad (no pueden ser membranas que se degraden de un
a forma fcil).

Alta inercia (compatible con muchas sustancias qumicas).

Que acten en un amplio margen de pH. Las poliamidas aromticas presen
tan un mayor rango de pH pero tienen menor caudal que las de acetato de c
elulosa.
Que sean relativamente finas (poco espesor) y resistentes.
Que tengan buena estabilidad en el tiempo para mantener la eficacia de la
membrana.

Eficacia de la smosis inversa

Retiene todos los elementos coloidales con tamao superior a 510-3 micras
.
Retiene: 92-96% de iones monovalentes, 94-98% de iones divalentes, 9799.9% de iones trivalentes. Retienen casi todas las sustancias orgnicas de
peso molecular superior a 100. Aquellas sustancias cuyo peso molecular sea
inferior a 70 slo son retenidas en parte. Elimina totalmente bacterias, hong
os, algas y virus. Elimina casi completamente: protenas y pirgenos (si el a
gua se utiliza para agua de inyectables hay que realizar el estudio de pirge
nos)
La eficacia de una instalacin de smosis inversa se conoce por unos parm
etros.
ndice de conversin. Y = Qp/Qa 100. Qa es el caudal de agua de aliment
acin.
Qp es el caudal de agua producida. Los valores normales de Y oscilan entre
50 y 75.
ndice de rechazo de sales: Rs= (1- Cp/Ca) 100. Cp es la concentracin d
e sales en el agua obtenida. Ca es la concentracin de sales de agua de ali
mentacin. Rs: cuanto ms cerca de 100 mejor es la calidad del agua obteni
da.
Generalmente Rs=95%. Nos indica qu sales no estn en el agua final (obte
nida).
La smosis inversa permite obtener agua pura desde el punto de vista micro
biolgico, pero insuficiente desde el punto de vista qumico. Debe ser tratad
a con procesos complementarios (desgasificacin, destilacin) para consegu
ir la purificacin total. Se usa para la desalinizacin de aguas. A nivel industr
ial se usa un sistema mixto en serie: sistema de smosis inversa + sistema
de intercambio inico.
Los 3 mtodos (destilacin, intercambio inico y smosis inversa) permiten
obtener agua purificada. Muchas veces ser necesario combinar ms de un
mtodo.
3.4. Ultrafiltracin

Consiste en la separacin de las molculas disueltas en un fluido en funcin

de la forma y tamao molecular. La presin a la que se trabaja es caracterst
ica: fuerza de presin entre 0.3 y 7 atmsferas. Se utiliza para separar cierta
s sustancias que se han unido a frmacos (importante).
Las membranas que se utilizan en ultrafiltracin son especficas de este pro
ceso: son de reducido espesor y permeables (tienen que dejar pasar el may
or caudal posible de agua), eliminan molculas orgnicas a partir de cierto t
amao, partculas no disueltas, microorganismos y virus. Normalmente son
de naturaleza polimrica y el tamao de poro suele ser muy pequeo. Estas
caractersticas son las ideales para una buena membrana ultrafiltracin. Rec
ordar que la diferencia con la filtracin convencional es la presin a la que s
e trabaja.
El intervalo de eficacia es el intervalo comprendido entre los pesos molecula
res mnimo y mximo de los solutos que, respectivamente, pasan y son rete
nidos por la membrana.
El peso molecular nominal de corte hace referencia a la capacidad de la me
mbrana para retener el 90% de todas las molculas de peso molecular supe
rior al establecido. A diferencia de la microfiltracin, en la que interesa solo
el filtrado. En la ultrafiltracin interesa tanto el filtrado como lo que queda d
e l (el retenido).
Aplicaciones de la ultrafiltracin:
Concentracin

Interesa concentrar en el caso que tengamos un gran volumen

(interesa reducir el volumen, de tal manera que los solutos se
concentran)

Purificacin

Interesa purificar soluciones medicamentosas, dispersiones

coloidales

Eliminacin

Eliminar sustancias de carcter pirognico (agua para

inyectables debe estar siempre ausente de pirgenos).

Separacin

Se utiliza sobre todo en el caso de que tengamos

fraccionada

medicamentos unidos a protenas plasmticas, es

importante romper la unin para que no se vea perjudicado el
beneficio teraputico del medicamento

Adems tiene otras aplicaciones: preparacin de muestras antes del anlisis

instrumental (determinados disolventes deben ser ultrafiltrados) o en biolog
a molecular.
En equipos (aparatos) de laboratorio, para que no se bloqueen.

4. Almacenamiento del agua

El agua purificada debe almacenarse en recipientes de acero inoxidable con
respiradero de filtro hidrfobo de 0.45 mm para control de aire (evita el paso
de partculas que puedan estar suspendidas en el agua). Adems para aseg
urarnos de que la calidad del agua se mantiene a lo largo de todo el tiempo
de almacenamiento hay un requisito que es que el agua debe estar recircula
ndo entre dos recipientes bajo la presencia de luz ultravioleta. Las radiacion
es ultravioletas tienen capacidad de destruir ciertos microorganismos.
Si el agua es para inyectables, hay un requisito especfico que hace referenc
ia a la temperatura. Los tanques son de acero inoxidable que permiten recir
culacin continua y la temperatura debe ser constante superior a 70C.
Siempre se debe validar el sistema despus del almacenamiento

5. Validacin de sistemas de agua purificada y agua para inyectable

s
Las NCF describen de forma precisa las condiciones que debe seguir un proc
eso de validacin. Indican que las fuentes de agua, el equipo de tratamiento
y el agua tratada deben controlarse de forma peridica, a fin de detectar cu
alquier contaminacin qumica, biolgica o endotoxinas.
Hay una serie de especificaciones que no vienen en la NCF pero s en la far
macopea americana (USP 36-NF 31) y es el nivel de endotoxinas del agua p
ara inyeccin: el nivel permitido de endotoxinas debe ser inferior a 0.25 uni
dades/mL.
En general, un protocolo de validacin debe siempre incluir 3 tipos de ensay
os: la cualificacin del estado fsico de las instalaciones, cualificacin de las
operaciones (todas las validaciones deben tener sus PNT correspondientes),
los ensayos o controles analticos (estos ensayos son qumicos o bacteriolgi
cos dependiendo del tipo de sustancia que tengamos).
Ensayo de pirgenos
Los pirgenos son aquellas sustancias capaces de aumentar de forma anor
mal la temperatura (fiebre). Hay diferentes microogranismos que pueden pr
oducir este efecto.
Las exo y endotoxinas son capaces de provocar esta respuesta biolgica y la
s endotoxinas son las ms peligrosas.
Endotoxinas. Son sustancias extremadamente estables al calor, por ello so
n ms graves. El almacenamiento de aguas con endotoxinas se suele hacer
a temperaturas muy altas.
Exotoxinas: son termolbiles.
El test de pirgenos en conejos es el mtodo oficial para la determinacin d
e estas sustancias: se les inyecta el agua y se mide su temperatura. Este te
st es muy bueno pero presenta una serie de limitaciones: la primera es que
hay una gran variabilidad por ser un modelo in vivo, es un mtodo costoso (l
os conejos valen una pasta) y el nivel de deteccin (sensibilidad del test. El

mnimo nivel detectable es 0.1 ng/mL, si estamos por debajo de este ndice
no sabremos si hay endotoxinas).
Ante estas limitaciones se utiliza otro test: test LAL (Limulus Amebocyte Lys
ate) que permite el ensayo semicuantitativo de endotoxinas bacterianas. Per
mite detectar, mediante una reaccin de coagulacin, la presencia de endot
oxinas (hace reaccionar el lisado de amebocitos de limulo que junto con las
endotoxinas producen un cogulo).