You are on page 1of 10

ARTCULO DE REVISIN

Una nueva estrategia para luchar contra la resistencia a los


antimicrobianos: el renacimiento de los antibiticos antiguos La creciente prevalencia de hospital y las
infecciones adquiridas en la comunidad causadas por (MDR) patgenos bacterianos multirresistentes est
limitando las opciones para el tratamiento antibitico eficaz. Por otra parte, esta alarmante propagacin de la
resistencia a los antimicrobianos no ha sido paralelo al desarrollo de nuevos antimicrobianos. La resistencia a
los antibiticos nuevos escasos tambin est emergiendo. En este contexto, el uso racional de los antibiticos
ms antiguos podra representar una alternativa para el tratamiento de la MDR patgenos bacterianos. Sera
de gran ayuda para optimizar el arsenal de antibiticos en la manera de preservar nuevos antibiticos y evitar
la prescripcin de molculas conocidas para favorecer la propagacin de la resistencia (es decir,
quinolonas). Adems, desde una perspectiva econmica global, esto podra representar una til orientacin
de salud pblica a sabiendas de que varios de estos antibiticos ms baratos "olvidadas" no estn disponibles
en muchos pases. Revisaremos aqu el xito del tratamiento de las infecciones bacterianas resistentes a
mltiples frmacos con el uso de antibiticos antiguos y discutir su lugar en la prctica actual.
Introduccin
Resistencia a los antimicrobianos es una de las mayores amenazas para la salud humana en todo el
mundo(Walker et al., 2009). Se reduce drsticamente la probabilidad de tratar eficazmente infecciones y
aumenta la morbilidad y mortalidad asociada con enfermedades bacterianas comunes (Klevens et
al., 2007). Desde el descubrimiento de la penicilina en 1.928, resistencia a los antimicrobianos se ha
relacionado con el uso de antibiticos. Estudios recientes de bacterias en muestras de permafrost
documentaron la existencia de genes de resistencia a hace 30.000 aos (D'Costa et al., 2011), haciendo
hincapi en que el uso de antibiticos y la resistencia a favor mal uso a travs de la presin de
seleccin (Rolain et al., 2013). Se ha demostrado que la prevalencia de la resistencia antimicrobiana puede
ser disminuida a travs del consumo de antibiticos disminuido (Seppl et al., 1997). Este fenmeno
ecolgico complejo depende de los individuos, las cepas bacterianas, y los mecanismos de
resistencia (Andersson y Hughes, 2010). Viejos y nuevos antibiticos varan en su impacto en la aparicin y
propagacin de bacterias resistentes (Sullivan et al., 2001). Las cepas bacterianas resistentes a los
antibiticos desarrollados recientemente han aparecido recurrentemente(Largo y Vester, 2012). Por lo tanto, la
resistencia a los antimicrobianos presenta un desafo permanente que requiere un enfoque multifactico que
incluye (i) la innovacin biomdica, (ii) la mejora de la vigilancia de las tasas de consumo de antibiticos y
antimicrobianos de resistencia, (iii) la prevencin de las infecciones de salud-asociadas con la atencin y la
transmisin de multirresistente (MDR) bacterias resistentes y difusin ambiental, (iv) el diagnstico
microbiolgico rpido, y (v) el mal uso restringido clnica y veterinaria. Es alarmante que aunque la resistencia
bacteriana contina a emerger, la velocidad a la que se estn desarrollando antibiticos est
disminuyendo. En este contexto, la reintroduccin de los antibiticos utilizados anteriormente activos contra
las bacterias resistentes a mltiples frmacos representa una nueva alternativa para el control de la
resistencia antimicrobiana (Pulcini et al., 2012). Como antibiticos viejos rara vez han sido sometidos a
procedimientos de drogas de desarrollo contemporneos o en comparacin con los antibiticos de uso
comn, son menos considerados en las guas de prctica. Por lo tanto, su eficacia y seguridad deben ser
revaluados para optimizar la terapia. Esta revisin tiene como objetivo proporcionar una recopilacin no
exhaustiva de los datos microbiolgicos y clnicos de antibiticos ms antiguos potencialmente
tiles. Consideramos que el valor de los antibiticos "olvidadas" para el tratamiento de (i) MDR Gramnegativos infecciones bacterianas (polimixinas, fosfomicina, mecilinam, temocillin y nitrofurantona); (ii) las
infecciones MDR Gram-positivas [trimetoprim-sulfametoxazol (TMP / SMX), tetraciclinas, cloranfenicol,
clindamicina, la pristinamicina, rifampicina y cido fusdico]; y (iii) la tuberculosis multirresistente (clofazimina,
amoxicilina-clavulnico, TMP / SMX, y minociclina).
Antibiticos olvidadas para las bacterias Gram-negativas resistentes a mltiples frmacos
La incidencia de infecciones causadas por MDR bacterias Gram-negativas ha aumentado en todo el mundo
en la ltima dcada. La mayora de Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae aislados reportados por la Red
Europea de resistencia a los antimicrobianos de Vigilancia (EARS-Net) en 2012 fueron resistentes a por lo

menos uno de los antimicrobianos probados, y muchos tenan resistencia combinada a las cefalosporinas de
tercera generacin, las fluoroquinolonas y aminoglucsidos ( http://www.ecdc.europa.eu). De particular
importancia para la salud pblica es la difusin betalactamasas con un espectro extendido, que confieren
resistencia a la mayora de los betalactmicos (incluso carbapenems para algunos de ellos) y se asocian con
frecuencia con resistencia a otros grupos de antibiticos en aislamientos de enterobacterias, tanto de
entornos comunitarios y de salud (Pitout y Laupland de 2008;. Zahar et al, 2009;. Diene et al, 2013). En este
contexto, es esencial para optimizar nuestro arsenal antibacteriano. Un paso importante es reconsiderar los
antibiticos actualmente activas y disponibles. Tabla 1 resume el tratamiento clnico exitoso de infecciones
causadas por MDR bacterias Gram-negativas con antibiticos "olvidados", ya sea solos o en combinacin.
Tabla 1. Las infecciones causadas por bacterias Gram-negativas resistentes a mltiples frmacos
tratados con xito con antibiticos viejos.
Polimixinas
La colistina, sintetizado por Paenibacillus polymyxa subespecies colistinus, fue descubierto en
1949 (Komura y Kurahashi, 1979). Polimixina B y polimixina E (colistina) son los 2 polimixinas utilizados en la
prctica clnica.Su mecanismo de accin incluye unin a la membrana celular externa de las bacterias Gramnegativas, lo que lleva a los cambios de permeabilidad de membrana y la muerte celular. La colistina se utiliz
inicialmente en Japn y en Europa durante la dcada de 1950 y fue utilizado en los Estados Unidos en forma
de colistimetato de sodio en 1959 (Reed et al., 2001). Formulaciones intravenosas de colistina y polimixina B
se abandonaron gradualmente en casi todo el mundo a principios de 1980 debido a la alta incidencia de
nefrotoxicidad (Biswas et al., 2012). De hecho, la mayor parte de la droga se excreta en la orina, y se requiere
ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Estudios recientes han demostrado que una mejor
gestin de formulaciones intravenosas llev a considerablemente menos toxicidad que se inform en los
estudios de edad (Falagas y Kasiakou, 2005). Colistina inhalada se ha propuesto como alternativa, en la
adjuncin a la terapia sistmica o solo, para el tratamiento de neumona o infeccin pulmonar crnica con
MDR bacterias Gram-negativas (Lu et al, 2.012.; Tumbarello et al, 2013.). Aunque se han reportado
resultados prometedores, se necesitan ms datos para establecer su papel apropiado en pacientes ventilados
mecnicamente (Michalopoulos y Falagas, 2014). La colistina fue recomendado por las ms recientes
directrices de la American Thoracic Society como una opcin teraputica para el tratamiento de la neumona
asociada a ventilacin mecnica (NAVM) causadas por organismos resistentes a mltiples frmacos Gramnegativas (American Thoracic
Society
y
Sociedad
de
Enfermedades
Infecciosas
de
Amrica, 2005). Polimixinas intravenosos se ha evaluado para el tratamiento de graves MDR P. aeruginosa,
Acinetobacter baumannii y enterobacterias infecciones de varios tipos, incluyendo la neumona, bacteriemia,
infecciones abdominales, infecciones seas y articulares (BJIs), infecciones del tracto urinario (ITU) y
meningitis (Falagas y Kasiakou, 2005) (Tabla 1). Un problema preocupante es la aparicin de resistencia a la
colistina en bacterias KPC-productoras, como se ve en hasta un 20% de los aislamientos en algunos
pases (Kontopidou et al., 2014). La propagacin de la resistencia a la colistina puede estar relacionada con el
uso extensivo de este frmaco en el tratamiento emprico y dirigido y tambin debido a los efectos ecolgicos
del uso tpico en los protocolos de descontaminacin selectiva en unidades de cuidados
intensivos (Oostdijk et al., 2.013). Pero, el mecanismo ms comn de resistencia a la colistina es la
modificacin de LPS (Park et al., 2011). Como cromosmico, no es propenso a extenderse horizontalmente,
pero se basa exclusivamente en la expansin clonal. Varios otros mecanismos se han sugerido, la mayora de
las cuales implican cambios en la membrana externa (Li et al., 2006). Paenibacillus
polymyxa subespecie colistinus, tambin produce colistinase, que inactiva la colistina. Sin embargo, la
resistencia enzimtica de las bacterias a la colistina no se ha informado en la prctica clnica (Falagas y
Kasiakou, 2.005). Curiosamente, dcadas de uso en la medicina veterinaria colistina no se ha asociado con
una prevalencia de resistencia aumentado en comensal Escherichia coli aisladas de animales (Wasyl et
al., 2.013). En cuanto a Acinetobacter baumannii, resistencia a la colistina ha surgido en todo el mundo (Cai et
al., 2012).Aunque asocia con una alteracin de la virulencia (Rolain et al., 2011), la terapia de combinacin

podra ser la mejor estrategia antimicrobiana. Adems, la optimizacin del uso de colistina debe evitar la
aparicin de especies naturalmente resistentes a la colistina, como S. marcescens y P. mirabilis, que tienen el
potencial de causar brotes (Merkier et al., 2013).
La fosfomicina
La fosfomicina es un inhibidor antimetabolito que previene la formacin de cido N-acetilmurmico, un
precursor esencial de la formacin de peptidoglicano de cadena en la pared bacteriana. Fue identificado por
primera vez en Espaa en 1969 en los caldos de fermentacin de varias cepas
de Streptomyces sp. (Raz, 2012).La fosfomicina tiene un amplio espectro de actividad antimicrobiana,
incluyendo un rpido efecto bactericida contra varias bacterias Gram-negativas y Gram-positivas bacterias
aerobias (Falagas et al., 2009). A diferencia de muchas alternativas, formulaciones fosfomicina son
generalmente bien tolerados, con una toxicidad mnima (exceptuando tromboflebitis cuando se administra a
travs de catter venoso perifrico). El uso de formulaciones intravenosas fosfomicina para el tratamiento de
infecciones causadas por bacterias resistentes a mltiples frmacos ha demostrado una alta tasa de xito
clnico (Tabla 1). Para ms baja infecciones urinarias, el uso exitoso de trometamina fosfomicina por va oral
est bien documentada. Uno de los primeros estudios sobre el amplio uso de la fosfomicina en Espaa
observ el desarrollo de la resistencia en el 3% de los 959 casos en total, pero en el 10% de los
86 P. aeruginosa infecciones (Rodrguez et al., 1977). Estas tasas de aparicin parecen ser estables en el
tiempo en los pases donde el uso de fosfomicina se ha utilizado durante dcadas (Falagas et al., 2008). Pero,
resistencia a la fosfomicina se encuentra en muchas especies bacterianas causadas por genes fosfomicina
mediadas por plsmidos (Surez y Mendoza, 1991).Actualmente, los determinantes de resistencia fosfomicina
mediadas por plsmidos, se han descubierto y estn relacionados con la resistencia a la fosfomicina
en Escherichia coli (FOSA, fosA3, Fosc) (Lee et al., 2.012),Enterobacter cloacae (fosA2) (Xu et
al., 2.011) , Klebsiella pneumoniae (FOSA, fosA3) (Lee et al., 2012),Staphylococcus spp. (FosB) (Surez y
Mendoza 1991), y, Enterococcus faecium (fosB3) (Xu et al., 2013).Mutantes resistentes cromosmicas
tambin han sido bien descrito (Surez y Mendoza 1991). Esta es una de las principales preocupaciones
sobre el potencial de la seleccin y propagacin de la resistencia. Entonces, cuando se usa para tratar
infecciones sistmicas, fosfomicina intravenosa puede ser un componente de la terapia de combinacin
administrada (Pogue et al., 2011).
Pivmecilinam / mecilinam
Pivmecilinam es el profrmaco de mecilinam, una -lactama nica con alta especificidad contra la protena de
unin a penicilina 2 (PBP-2) en la pared celular Gram-negativa y, por tanto, es altamente activo contra
Enterobacteriaceae y resistente a la -lactamasas. Este frmaco para uso oral se tolera bien y se puede
administrar en pacientes con funcin renal alterada, pero su utilidad est limitada por su falta de actividad
contra los organismos Gram-positivos y Pseudomonas aeruginosa (Dewar et al., 2.014). Desde su
introduccin en la dcada de 1970, ha sido ampliamente utilizado para el tratamiento de infecciones del tracto
urinario inferior aguda, sobre todo en los pases nrdicos (Graninger, 2003). El tratamiento de infecciones del
tracto urinario inferior causada por productores de BLEE E. coli ha producido resultados variables (Titelman et
al, 2012.;. Poulsen et al, 2013;. Sraas et al, 2014) (Tabla 1). Las altas tasas de fracaso del tratamiento (44%)
inform Sraas et al. preocupaciones planteadas con respecto a la dosis ptima que sugieren la necesidad de
realizar ms estudios (Sraas et al., 2014). El tratamiento con pivmecilinam tuvo xito en un caso de
pielonefritis recurrente causada por productoras de ESBL E. coli donde otros tratamientos han
fallado (Nicolle y Mulvey, 2007). Actualmente, el uso de pivmecilinam como tratamiento de primera lnea para
las ITU no complicada es recomendada por la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Amrica y la
Sociedad Europea de Microbiologa y Enfermedades Infecciosas (Gupta et al., 2011). El uso generalizado y
largo plazo de pivmecilinam para las infecciones urinarias en los pases escandinavos est bien
documentado, sin indicacin de un aumento significativo de la resistencia mecilinam en estos
pases(Graninger, 2003). De hecho, pivmecilinam es un profrmaco y por lo tanto tiene un bajo impacto en la
microflora endgena (Sullivan et al., 2001). Aunque poco estudiada, la resistencia mecilinamo se ha
demostrado que es causada por mutaciones en los genes que afectan el proceso de elongacin de las

bacterias, y se asocia con un costo sustancial de la aptitud in vitro a la resistentes E. coli (Wachi et
al., 1987). Estas propiedades conducen a una disminucin del potencial para la seleccin de resistencia.
Temocillin
Desarrollado y comercializados por primera vez en el Reino Unido en la dcada de 1980, temocillin fue
abandonado rpidamente porque su falta de actividad frente a bacterias Gram-positivas organismos,
anaerobios y Pseudomonas aeruginosa fue percibido como una limitacin importante (Slocombe et
al., 1981). Esta lactama antibitico beta, que es el derivado 6--metoxi de ticarcilina, tambin se caracteriza
por su resistencia a la mayora de las beta-lactamasas con un espectro extendido (es decir, TEM, SHV, CTXM, AmpC) y algunos carbapenemasas (Livermore et al., 2006; Rodrguez Villalobos et al., 2006; Glupczynski
et al., 2007; Adams-Haduch et al., 2009). Temocillin se excreta principalmente por va renal, por lo que
requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Sobre la base de espectro relativamente
estrecho de temocillin, es apropiado para uso en terapia dirigida microbiolgicamente, particularmente para el
ITU causada por los productores de ESBL confirmados. En esta configuracin, temocillin podra ser utilizado
como una alternativa a carbapenems (Livermore y Tulkens, 2009),como temocillin es ecolgicamente ms
seguro. Investigacin en Blgica sugiere que temocillin es tambin eficaz en infecciones graves como VAP si
el organismo aparece susceptibles in vitro (De Jongh et al., 2008). Tambin es una opcin alternativa de
tratamiento potencial para las infecciones urinarias leve a moderada causada por la KPC productoras de
enterobacterias (Adams-Haduch et al., 2009). El primer caso de bacteriemia avance durante el tratamiento
temocillin ocurri en un paciente con disfuncin renal y la dosificacin insuficiente probable (1 g una vez al
da) (Gupta et al., 2009). NDM-1 y OXA-48 carbapenemasas tambin confieren resistencia a
temocillin (Livermore et al., 2011). Aunque poco estudiado, los principales mecanismos de resistencia a
temocillin son eflujo eficiente o reducido PBP vinculante que podra explicar los altos PRM a Pseudomonas
aeruginosa (Livermore y Tulkens, 2009).
Nitrofurantoin
Nitrofurantona (NFT), que es un antimicrobiano sinttico derivado de furano mediante la adicin de un grupo
nitro y una cadena lateral que contiene hidantona, se introdujo en la prctica clnica en su forma
microcristalina en 1952. Dado que la forma macrocristalline fue desarrollado, el gastrointestinal previamente
frecuente efectos secundarios se han vuelto menos comn, de administrar este medicamento un buen perfil
de seguridad (Cunha,1989). Esta molcula tiene una actividad de amplio espectro contra los principales
uropatgenos
(es
decir,Escherichia
coli,
Citrobacter especies,
grupos-B
estreptococos,
enterococos, Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Klebsiella pneumonia, y Enterobacter sp.) Y tambin se
ha demostrado que es activa contra Enterobacteriaceae y resistentes a la vancomicina enterococos
productores de BLEE. En particular, carece de actividad frente a Pseudomonas aeruginosa,
Serratia marscecens, y Proteus mirabilis (Cunha et al., 2011). NFT es eficaz tanto in vitro y en estudios
clnicos contra productoras de ESBL E. coli (Tabla 1); sin embargo, dado que los pacientes con pielonefritis
aguda responden de manera incompatible a NFT y que bacteremia se ha producido durante el tratamiento
NFT, su uso se ha restringido a reducir las infecciones urinarias (Tasbakan et al., 2012). Actualmente, NFT se
recomienda como tratamiento de primera lnea para las ITU no complicada por la Infectious Diseases Society
of America y la Sociedad Europea de Microbiologa y Enfermedades Infecciosas(Gupta et al., 2011). Estudios
recientes han encontrado una baja prevalencia persistente de la resistencia a NFT (1,9-7,7%) entre
urinaria E. coli cepas, incluyendo los resistentes a TMP / SMX o ciprofloxacina; la prevalencia de esta
resistencia alcanza 23,2% en productoras de ESBL E. coli (Tasbakan et al., 2012). Mutaciones que confieren
resistencia por cromosomas se han identificado en los NSFA y NSFB genes que codifican nitrorreductasas no
sensible al oxgeno, y se asocia con un costo sustancial de la aptitud in vitro a la
resistentes E. coli (Sandegren et al., 2008).Estas propiedades conducen a una disminucin del potencial para
la seleccin de la resistencia clnicamente relevante.
Antibiticos olvidadas para las bacterias Gram-positivas resistentes a mltiples frmacos
Staphylococcus aureus y Enterococcus spp. son dos de los organismos ms comunes causantes de
infecciones nosocomiales y se asocian consistentemente con altas tasas de mortalidad (guisante y

Viale, 2007). Resistencia entre estos patgenos agentes de primera lnea tales como la meticilina y
vancomicina sigue en aumento, mientras que los aislados con susceptibilidad reducida a los agentes ms
nuevos, incluyendo linezolid, tambin estn surgiendo (Patel et al., 2013). En la Tabla 2, resumimos el
tratamiento clnico exitoso de las infecciones causadas por MDR bacterias Gram-positivas con antibiticos
"olvidados", solos o en combinacin.
Tabla 2. Las infecciones causadas por bacterias Gram-positivas resistentes a mltiples frmacos
tratados con xito con antibiticos viejos.
Trimetoprim-sulfametoxazol
El frmaco de combinacin TMP / SMX acta como un agente bactericida de amplio espectro y se introdujo
clnicamente en la dcada de 1970 (et Grim al., 2005). La trimetoprima es un inhibidor de la tetrahidrofolato
que, cuando se aade al sulfametoxazol, ofrece un bloque de segunda etapa en la ruta de biosntesis de
folato(Proctor, 2008). De acuerdo a su buena biodisponibilidad oral, rgimen de alta dosis de TMP / SMX
representa una alternativa adecuada para resistente a la meticilina S. aureus (MRSA)
infecciones (Muhammed Amin et al.,2014). TMP / SMX se recomienda como tratamiento de primera lnea para
las infecciones urinarias sin complicaciones, infecciones de piel y tejidos blandos (IPTBs), y resistentes a la
meticilina asociado en la comunidad por Staphylococcus aureus (CA-MRSA), las infecciones, de acuerdo con
las guas de prctica clnica (Gupta et al.2011;. Stevens et al, 2014). En un reciente estudio con una cohorte
de 328 pacientes con infecciones por SARM con CMI de vancomicina de 2 mg / ml, solo TMP / SMX
comparado favorablemente con linezolid y daptomicina en cuanto a la eficacia del tratamiento, la mortalidad y
los costes de antibiticos reducidos (Campbell et al.,2012). Aunque TMP / SMX por s solo ha demostrado ser
menos eficaz que el tratamiento actual para MRSA endocarditis (es decir, vancomicina o
teicoplanina) (de Gorgolas et al., 1995), en combinacin con otros antibiticos (es decir, la daptomicina,
clindamicina o vancomicina, y Se han reportado rifampicina) tratamientos exitosos (Fujino et al., 2009; Casalta
et al, 2013.; Di Carlo et al, 2013.). Slo un ensayo aleatorizado, prospectivo comparacin TMP-SMZ a la
vancomicina para el tratamiento de S. aureus (47%), las infecciones por SARM endovasculares en los
usuarios de drogas inyectables. En este estudio, TMP-SMZ era inferior a la vancomicina slo para el
tratamiento de sensible a meticilina S. aureus (MSSA), mientras que las tasas de curacin y otros resultados
clnicos y microbiolgicos contra el grupo MRSA fueron similares para ambos frmacos (Markowitzet
al., 1992). A largo plazo tratamiento ambulatorio oral con TMP-SMZ pareca ser una alternativa eficaz al
tratamiento convencional Medicoquirrgicas de MDR crnica Staphylococcus implantes ortopdicos
infectados por sp (Stein et al., 1998). La escasez de datos sobre el tratamiento de TMP-SMZ
para S. aureus infecciones subraya la necesidad de realizar ms estudios clnicos que comparan este
medicamento a otras opciones disponibles, la vancomicina en concreto (Adra y Lawrence, 2004). Durante un
perodo de 10 aos, el anlisis de series de tiempo interrumpido demostr que el perodo CA-MRSA se asoci
con un aumento significativo en el uso de TMP / SMX, pero no mostr cambios significativos en las tasas de
susceptibilidad entre los aislados clnicos. Tampoco hubo pruebas para la seleccin de los organismos con
mayor resistencia a otros antimicrobianos en relacin con el aumento de uso de TMP-SMZ (Wood et
al.,2012). Por otra parte, un informe reciente ha demostrado altas tasas de susceptibilidad a TMP-SMZ (94%)
en MRSA adquirida en la comunidad (CA-MRSA) aislamientos (Chen et al., 2006). En otro estudio, los 320
aislamientos de SARM (97% de la cepa USA300) de pacientes ambulatorios con IPTBs fueron susceptibles a
TMP / SMZ (Moran et al., 2006). Pero este frmaco tambin ha sido considerado para favorecer la seleccin y
propagacin de microorganismos resistentes en un nivel de poblacin. Un estudio encontr que el mecanismo
fue la seleccin para un integrn de clase 1, resultando en MDR enterobacterias en la flora intestinal de los
nios(Van der Veen et al., 2009). Sabiendo que integrones son elementos genticos transferibles capaces de
expresar mltiples genes de resistencia, el uso de TMP-SMZ debe controlarse cuidadosamente en relacin
con este potencial dao colateral.
Las tetraciclinas

Clortetraciclina, de la que se deriv la tetraciclina en 1953, es producido por Streptomyces aureofaciens. A


finales de 1960, la segunda generacin de accin prolongada compuestos doxiciclina (en 1966) y minociclina
(en 1967) fueron semi-sinttica derivada y comercializado. Las tetraciclinas son una clase de antibiticos de
amplio espectro bacteriostticos activos contra las bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, as como
contra organismos intracelulares. Estas caractersticas, junto con el bajo costo y la rareza de los principales
efectos secundarios, han hecho tetraciclinas una clase ampliamente utilizado de antibiticos (Nelson y
Levy, 2011). Sin embargo, cabe sealar que estos frmacos estn contraindicados en mujeres embarazadas,
los recin nacidos y los nios pequeos debido a sus efectos particulares sobre el crecimiento esqueltico y la
denticin (Demers et al., 1968). Las tetraciclinas han sido evaluadas como una opcin de tratamiento oral
eficaz para los pacientes con SSTIs causadas por MRSA (Ruhe y Menon, 2007). La minociclina, asociada a
drenaje quirrgico, se tradujo en una rpida resolucin de los abscesos cutneos MRSA
asociada (Cunha, 2013). La doxiciclina tiene actividad intrnseca contra enterococos, incluyendo VRE, y ha
sido declarado como una opcin para el tratamiento oral de VRE la cistitis (Heintz et al., 2010). La bacteriemia
causada por VRE ha sido tratada con xito con doxiciclina(Moreno et al., 1994). Recientemente, ha surgido
una cepa MDR de CA-MRSA USA300 genotipo, con plsmidos que confieren resistencia a la tetraciclina,
macrlidos y clindamicina (Diep et al., 2008). Estafiloccica resistencia a las tetraciclinas se confiere
principalmente por reflujo activo, que est mediada por plsmidos situado Tetk y tetLgenes, y la proteccin
ribosomal, que est mediada por cromosmico o transposonal tetM o teto genes (Trzcinskiet al., 2000). Los
estudios que relacionan las CIMs de tetraciclina, doxiciclina, minociclina y a la presencia de estos genes
sugieren un crossresistance entre la doxiciclina y tetraciclina en todas las cepas de S. aureusmientras que la
minociclina podra ser en pocos casos ahorrado. Por lo tanto, se recomienda precaucin en el uso de las
tetraciclinas, dada su capacidad de inducir resistencia en reas en las que las cepas portadoras de los genes
de resistencia inducible (Schwartz et al., 2009). Adems, el uso a largo plazo de las tetraciclinas en medicina
veterinaria se ha asociado con la aparicin de resistencia en el comensal Escherichia coli en
terneros(Bosman et al., 2014).
El cloranfenicol
El cloranfenicol, el compuesto activo de las cuales es producido por Streptomyces venezuelae, inhibe la
sntesis de protenas mediante la unin reversible a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. Se metaboliza
principalmente en el hgado. El ajuste de dosis es por lo tanto necesaria en pacientes con insuficiencia
heptica.Adems, cloranfenicol tiene buena biodisponibilidad oral y una excelente penetracin en el tejido. Su
espectro de actividad es amplio, incluyendo bacterias Gram-positivas y Gram-negativos, anaerobios,
espiroquetas, rickettsias, clamidias, micoplasmas y. Pero, poco despus de cloranfenicol fue lanzado en
Estados Unidos en 1949, los informes vinculados a esta droga rara pero potencialmente letales efectos
secundarios hematolgicos que restringan su uso como tratamiento de ltimo recurso. Sin embargo, ya que
es de fcil acceso y de bajo costo, que se sigue utilizando en muchos entornos con recursos
limitados (Falagas y Kopterides, 2007). Se necesitan ms estudios para actualizar su riesgo de toxicidad con
la dosificacin ms precisa y monitoreo(Lautenbach et al., 1998). El cloranfenicol se encontr que era eficaz
contra resistentes a la vancomicina Enterococcus faecium (VRE f), con actividad bacteriosttica (Norris et
al., 1995). Un anlisis retrospectivo de los resultados de seis pacientes con bacteriemia causada por
VRE f tambin mostr que este agente fue efectivo (Ricaurte et al., 2001). Varios informes anecdticos de
tratamiento efectivo con cloranfenicol en MDR infecciones bacterianas severas sido reportados (Tabla 2). De
697 muestras de VRE procedentes de 28 centros mdicos de Estados Unidos, slo el 2,4% eran resistentes a
cloranfenicol (Zhanel et al., 2003). Una disminucin significativa en las tasas de resistencia a cloranfenicol
entre los aislamientos de enterococos se inform desde 2006 hasta 2009 en una encuesta monocntrica
brasileo(Conceio et al., 2011). De acuerdo con el Programa de Vigilancia Antimicrobiana SENTRY, la tasa
de resistencia a cloranfenicol entre E. faecalis es mayor en Amrica del Norte que en Europa (28,6 vs. 7,1%,
respectivamente), pero lo contrario es cierto en E. faecium (0,5 y 15%, el ltimo debido a los acontecimientos
clonales) (Deshpande et al., 2007). El uso de cloranfenicol para el tratamiento de las infecciones por ERV
debe tener en cuenta el potencial para el desarrollo de la resistencia (Lautenbach et al., 2004). De hecho, se
han reportado altos niveles de resistencia probablemente debido al uso generalizado y no regulado en

entornos con recursos limitados, particularmente para el tratamiento de la enfermedad grave causada por
MDR Salmonellasp. o VRE f. La mayora de los mecanismos de resistencia son bombas de eflujo, tales
como Flor y CMLA, as como la inactivacin de enzimas, tales como cloranfenicol acetil-transferasa cat1 (Frye
y Jackson, 2.013).Adems, la asociacin entre el uso de fluoroquinolonas y el cloranfenicol-resistentes VRE
aparicin es motivo de preocupacin, ya que el uso de fluoroquinolonas se ha incrementado dramticamente
en los ltimos aos(Gould et al., 2004).
La clindamicina
La clindamicina es producido por modificacin qumica de la lincomicina, que se aisl en 1962
de Streptomyces lincolnensis (McGehee et al., 1.968). Este medicamento funciona al unirse a la subunidad
50S ribosomal de ARNr y la inhibicin de la iniciacin de la sntesis de pptidos de cadena. Aunque la
preocupacin porClostridium difficile colitis ha limitado el uso de la clindamicina, sigue siendo un antibitico
importante en el tratamiento de infecciones anaerobias graves. La principal ventaja de clindamicina es su
potencial actividad anti-exotoxina en necrotizante Panton-Valentin leucocidina (PVL) neumona o IPTBs
-positivo CA-MRSA-complicado, y se utiliza generalmente con otro anti-MRSA antibitico (Hidron et al.,
2009 ). La clindamicina tambin es recomendado por las guas de prctica clnica como monoterapia para CAMRSA IPTBs (Stevens et al., 2014). Entre 320 cepas de MRSA (97% de la cepa USA300) de pacientes
ambulatorios con SSTIs, 95% eran susceptibles a la clindamicina (Moran et al., 2006). En otro estudio, el 98%
de CA-MRSA aislados de pacientes con SSTI, fueron susceptibles a la clindamicina (Ruhe et al., 2007). Por el
contrario, en Taiwn, un estudio reciente encontr que casi el 96% de MRSA aislados de pacientes con
fascitis necrotizante fueron resistentes a clindamicina. En una reciente encuesta microbiolgica de CA-MRSA,
72 aislamientos (85% del clon ST80 Europea) de los nios con infecciones graves en Grecia, la resistencia a
la clindamicina aument significativamente entre el 0% (2003) al 31,2% (2009) entre los aislamientos CAMRSA (Katopodis et al., 2010).Este aumento sugiere la diversidad clonal en la susceptibilidad clindamicina
entre las cepas de MRSA que llama a la vigilancia y los informes directa (Changchien et al., 2011). Por otra
parte, la resistencia a la clindamicina inducible debe descartarse mediante una prueba de D ya que una
proporcin sustancial de los aislamientos resistentes a eritromicina han mostrado resistencia a clindamicina a
pesar de parecer susceptibles de prueba inicial (Siberry et al., 2003). De hecho, los genes de resistencia
confieren resistencia a macrlidos, lincosamidas, estreptograminas (MLS). Causan resistencia principalmente
a (i) la modificacin sitio de destino, (ii) las bombas de eflujo, y (iii) la inactivacin enzimtica. Pero los nuevos
transposones conjugativos (elementos genticos mviles) que transportan genes MLS junto con otros genes
de resistencia a antibiticos recientemente se han identificado favoreciendo la propagacin horizontal de la
resistencia (Roberts, 2.008). Por lo tanto, la clindamicina se debe utilizar en combinacin con otro antibitico
anti-estafiloccica como terapia emprica en pacientes con sospecha de infecciones estafiloccicas graves.
Pristinamicina
La pristinamicina, derivado de pristinaespiralis Streptomyces, es un antibitico de estreptogramina oral hecha
de dos componentes sinrgicos pero estructuralmente no relacionados, pristinamicina IA y IIA
pristinamicina.Fue descubierto hace ms de 50 aos (Cooper et al., 2014). Aunque los datos son limitados,
pristinamicina es una alternativa bien tolerada y eficaz para el tratamiento de BJI debido a las bacterias Grampositivas incluyendo MRSA y VRE (Bailarn et al., 2003; Ng y Gosbell, 2005;Ruparelia et al., 2008 ; Reid et
al., 2010). El uso prolongado de pristinamicina para BJI y otras infecciones requiere una evaluacin adicional.
Muchas especies de enterococos, incluyendo aquellos que estn resistentes a la vancomicina aunque no
incluyendo Enterococcus faecalis, tambin son susceptibles a la pristinamicina (Collins et al., 1993). En
Francia, la resistencia a la pristinamicina se ha mantenido baja en los ltimos 40 aos, y las tasas de
susceptibilidad tpicos entre los estafilococos son 98% en la comunidad (Quentin et al., 2001) y el 93% en los
hospitales(Leclercq et al., 2003). Pero, tambin se preocupa por los genes de resistencia de la MLS, el uso de
pristinamicina podra favorecer la propagacin horizontal de resistencia.
Rifampicina
La rifampicina es un compuesto sinttico semi derivado de Streptomyces mediterranei. Fue introducido en
1967 como gran parte del tratamiento antituberculoso. La rifampicina tiene una excelente penetracin en el

tejido y una actividad nica en bacterias en las biopelculas que crecen en la superficie de los dispositivos
protsicos. A pesar de la excelente actividad bactericida y la biodisponibilidad oral, la rpida aparicin de
resistencia en las bacterias constituye una limitacin importante y por lo tanto la rifampicina se debe utilizar en
combinacin con otros agentes antimicrobianos. La causa de las mutaciones resistentes a la rifampicina en
bacterias se deben a la alteracin en la rpoB gen (Forrest y Tamura, 2010). A pesar de la falta de un grupo de
control y el nmero limitado de pacientes, la colistina y rifampicina parecan ser una terapia eficaz y segura
combinacin para las infecciones graves causadas por MDR Acinetobacter baumannii (Motaouakkil et
al., 2006; Bassetti et al., 2008) o MDR Pseudomonas aeruginosa (Tascini et al.,2006). La rifampicina con
cido fusdico o rifampicina con el tratamiento fluoroquinolonas ha demostrado ser eficaz, en combinacin con
desbridamiento quirrgico, en infecciones articulares de prtesis temprana (PJI) causadas por
MRSA (Aboltins et al., 2007). Pero la terapia de combinacin con rifampicina para el tratamiento de las
infecciones por SARM graves necesita ms estudios (Forrest y Tamura, 2010).
cido fusdico (FA)
El cido fusdico, que se deriva a partir del hongo Fusidium coccineum, se introdujo en la prctica clnica en
1962 (Godtfredsen et al., 1.962). Inhibe la elongacin polipptido de cadena mediante la unin al factor de
elongacin ribosoma G (EF-G) -PIB compleja. FA tiene una excelente biodisponibilidad oral y es metabolizada
y excretada por el hgado. La accin del FA es principalmente bacteriosttico contra las bacterias Grampositivas, pero este frmaco tiene actividad bactericida en concentraciones ms altas. Cabe destacar que la
FA tiene nica actividad limitada contra estreptococos y enterococos. Es altamente protein-bound y se ha
demostrado tener buenas concentraciones en los tejidos blandos, hueso y el lquido sinovial (Turnidge, 1,999).
Aunque no se han realizado ensayos controlados aleatorios de FA como tratamiento para BJIs por SARM,
varias series de casos han reportado su eficacia, sobre todo en combinacin con otro antibitico
oral (Drancourt et al.,1997; Aboltins et al., 2007; Ferry et al., 2010). Las tasas de resistencia a la FA son ms
altas entre los estafilococos coagulasa negativos (ECN) que entre S.aureus aislados (Pfaller et
al., 2010). Aunque la tasa de in vitro la resistencia a la FA entre S. aureus es menos de 10% en la mayora de
los pases (Wang et al., 2.012), tambin hay una tendencia significativa hacia una mayor resistencia FA
asociado con el aumento de su uso (Castanheira et al., 2008). Por ejemplo, en Kuwait, la tasa de resistencia
FA aument dramticamente de 22% en 1994 al 92% en 2004 (Udo et al., 2006). Alto uso de cido fusdico
tpico se ha asociado con la propagacin clonal de cido fusdico resistente Staphylococcus
aureus(Williamson et al., 2014). Determinantes de resistencia clave incluyen mutaciones en el Fusa gen, que
codifica EF-G, y la resistencia mediada por plsmidos (es decir, la adquisicin de gen de resistencia
a fusb) (Howden y Grayson, 2006). Por lo tanto, este agente debe ser utilizado en combinacin con
rifampicina u otros agentes para prevenir la aparicin de resistencia.
Antibiticos Olvidados para Resistente a Mltiples M. tuberculosis
Cepas de tuberculosis MDR clasificados como son aquellos resistentes al menos a los dos frmacos
antituberculosos de primera lnea ms potentes (es decir, isoniazida y rifampicina) (Bosman et
al., 2006).Ampliamente frmaco-resistente (XDR) tuberculosis (TB) cepas son resistentes a la isoniazida o
rifampicina (como MDR-TB), cualquier fluoroquinolona, y al menos uno de los tres medicamentos
antituberculosos de segunda lnea inyectables (es decir, capreomicina, kanamicina y amikacina) (Caminero et
al., 2010). MDR y XDR-TB se cree en general a tener altas tasas de mortalidad. El tratamiento es difcil
debido a la alta toxicidad de los medicamentos de segunda lnea y la duracin del tratamiento ya que participa
de reducir la eleccin de la terapia disponible. En una serie reciente de pacientes con XDR-TB, 58%
experimentado eventos adversos asociados con las drogas, incluyendo 9% letal; La terapia se suspendi en
el 28% (Shean et al., 2013). Por lo tanto, la combinacin derecho y el uso racional de los medicamentos
antituberculosos disponibles y seguras es un reto (Mitnick et al., 2008). Sin embargo, las estrategias
estandarizadas incluyendo consejera pre-tratamiento, y seguimiento son requisitos esenciales en vistas a
optimizar la terapia. Aqu, se evalu la eficacia clnica de 2 frmacos pertenecientes al grupo de las cinco de
la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) sobre el tratamiento de la MDR-TB (es decir, clofazimina y
amoxicillinie con cido clavulnico) y 2 antibiticos que no figuran, pero que pueden ser candidatos para
Evaluacin contraMycobacterium tuberculosis (es decir, TMP / SMX y minociclina).

Clofazimina
Clofazimina, un antibitico riminophenazine lipoflica, fue sintetizado por primera vez en 1954 por Barry et
al.como un medicamento contra la tuberculosis (Barry et al., 1957), pero se ha conocido el uso clnico
extendido a principios de 1970 para luchar contra el surgimiento de Mycobacterium leprae resistente a
sulfonas. En un informe de Bangladesh, los regmenes que contienen clofazimina mostraron una alta eficacia
(87,9% tasa de curacin) en el tratamiento de la MDR-TB (Van deun et al., 2010). En un estudio de Corea, 32
pacientes con MDR-TB y la resistencia adicional a ofloxacino (11 con XDR-TB) fueron tratados con regmenes
que contienen clofazimina, con una menor tasa de curacin (48,4%) (Yoo et al., 2013). Otro informe reciente
mostr una tasa de curacin del 38,4% con regmenes de combinacin incluyendo clofazimina para el
tratamiento de la MDR-TB, con eventos adversos leves (Xu et al., 2012). El manejo adecuado de dosis podra
ayudar a controlar los efectos adversos, especialmente la fotosensibilidad y la intolerancia gstrica. Bajo costo
de clofazimina es una ventaja adicional, aunque el frmaco no est ampliamente disponible (Caminero et
al., 2010).
La amoxicilina con clavulanato
Amoxicilina-clavulnico, en combinacin con otros medicamentos de segunda lnea, se ha utilizado con xito
para tratar a pacientes con TB-tuberculosis (Nadler et al., 1991; Mitnick et al., 2008). La buena tolerabilidad,
precio bajo, y de bajo perfil de toxicidad de este frmaco han convertido en el frmaco de eleccin dentro del
grupo de cinco de acuerdo con las directrices de la OMS para el tratamiento de la tuberculosis
multirresistente(Bosman et al., 2006).
Trimetoprim-sulfametoxazol (TMP / SMX)
Entre finales de 1930 y principios de 1950, se utilizaron las sulfonamidas, generalmente como monoterapia,
para el tratamiento de la tuberculosis. Debido a la toxicidad de los primeros sulfonamidas y la introduccin de
frmacos muy eficaces contra la tuberculosis como la isoniazida y la estreptomicina, ambos grupos de
frmacos fueron abandonados para el tratamiento de la tuberculosis en la dcada de 1950, y su uso era
esencialmente olvidados (Forgacs et al ., 2009). La experiencia clnica con TMP / SMX es escasa, pero hay
prometiendo evidencia que apoya el tratamiento de la TB-XDR con regmenes de combinacin (Forgacs et
al., 2009; Dubourg et al, 2013.). A la luz de estos resultados, y el hecho de que la MDR y
XDR M. tuberculosis cepas se han encontrado para ser susceptibles in vitro tanto sulfadiazina y TMP /
SMX (Ameen y Drancourt, 2013), se necesitan ms ensayos clnicos para considerar sulfamidas como
antibiticos contra la tuberculosis alternativos en regmenes de combinacin. La gran susceptibilidad
de M. tuberculosis a TMP / SMX ha sido recientemente confirmada y atribuido al compuesto de sulfonamida
solo (Huang et al., 2012). En este estudio, la susceptibilidad a sulfametoxazol se mantuvo constante durante
un perodo de 12 aos a pesar de la expansin del uso de TMP / SMX en la poblacin VIH-positiva.
La minociclina
Actividad de la minociclina contra M. la tuberculosis se inform por primera vez en 1983 (Tsukamura et
al.,1983). Esta molcula es eficaz contra M. leprae y se ha utilizado en regmenes de combinacin para el
tratamiento de la lepra; sin embargo, la minociclina se utiliz con xito en el tratamiento de rescate de un
paciente-XDR TB en Japn (Kawada et al., 2008). Ms recientemente, Brouqui et al. inform el primer
tratamiento eficaz con un rgimen que incluye linezolid, minociclina, sulfadiazina y clofazimina de acuerdo con
el perfil de susceptibilidad de un paciente con TB-XDR (Brouqui et al., 2013).
Conclusin
En una era de creciente aparicin de farmacorresistencia y la escasez de nuevos antibiticos, existe una
creciente necesidad de optimizar el uso de los antibiticos antiguos y nuevos para tratar infecciones. El
arsenal de medicamentos antimicrobianos disponibles puede ser regulada por principios distintos de la falta
de beneficios de los medicamentos en las reas de mercado limitado. De hecho, en los ltimos 20 aos, las
compaas farmacuticas han desarrollado medicamentos altamente rentables que tratan enfermedades
crnicas (es decir, la hipertensin, la diabetes, la dislipemia y trastornos psiquitricos) en lugar de nuevos
antibiticos (Spellberg et al., 2004). Lo ms probable es por las mismas razones, los pases pequeos han
sufrido la escasez y las retiradas del mercado de los antibiticos ms antiguos (Pulcini et al., 2012). A pesar

de la creciente evidencia de su eficacia y seguridad, la Food and Drug Administration de Estados Unidos
(FDA) an no ha aprobado el uso de algunos antibiticos de edad (es decir, cido fusdico, fosfomicina por va
intravenosa,
pivmecilinam,
temocillin,
pristinamicina)
(Tabla 3) http : //www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/. Como problema de salud pblica, la
rentabilidad podra ser integrado en otras comparaciones entre antibiticos viejos y usados actualmente.
Tabla 3. Disponibilidad del sistema de comercializacin habitual de los antibiticos seleccionados en
Europa, EE.UU., Canad y Australia (adaptado de Pulcini et al., 2012).
Se necesita Optimizacin de la terapia con antibiticos en trminos de farmacocintica y farmacodinmica de
mejorar los resultados teraputicos, pero minimizar la toxicidad y el riesgo de aparicin de resistencia durante
el tratamiento (Mouton et al., 2011). De hecho, las concentraciones sub-teraputicos pueden favorecer el
desarrollo de la resistencia tanto en el patgeno infectante y la flora comensal (Mohamed et al., 2012). Por
otra parte, los ajustes de dosis, evitar la administracin conjunta de otros agentes txicos, y la suspensin
inmediata despus de los primeros signos de toxicidad son crticos para la revaluacin clnica de antibiticos
viejos. Por ejemplo, estudios recientes revelaron que los eventos adversos con colistina no eran tan
frecuentes como se inform anteriormente, en parte debido a la prescripcin ms precisa (Falagas y
Kasiakou, 2006). Actualizaciones de antao evaluacin de la toxicidad antibiticos con la dosis y el
seguimiento y adaptado estudios farmacolgicos optimizado estn garantizados con urgencia. Por ltimo,
como antibiticos viejos rara vez se incluyen en los programas de vigilancia, los datos relativos a las tasas de
resistencia, concentracin mnima inhibitoria (CMI), y la armonizacin faltan (Mouton et al., 2011). Por otra
parte, las variaciones geogrficas hacen que la extrapolacin de los resultados locales
inexactas (Deshpandeet al., 2007). Por lo tanto, las pruebas de sensibilidad a los antibiticos viejos pero
eficaces y seguros se puede integrar en la prctica de rutina en la manera de garantizar la resistencia a los
antimicrobianos de vigilancia local. Como algunos de estos viejos antibiticos (por ejemplo, la fosfomicina,
TMP / SMX, clindamicina, la pristinamicina y cido fusdico) podra tambin favorecer la extensin horizontal
de la resistencia, su reutilizacin debe estar asociado a una encuesta global ecologa. En este caso, la terapia
de combinacin sigue siendo una alternativa para su reutilizacin. En resumen, todos los antibiticos viejos
incluidos en esta revisin se han asociado con xito en el tratamiento de infecciones bacterianas resistentes a
mltiples frmacos. Su reutilizacin representa una estrategia prometedora para combatir la resistencia a los
antimicrobianos. Sin embargo, algunos puntos siguen siendo fundamentales para su renacimiento de una
manera sostenible y la necesidad de nuevas evaluaciones. En primer lugar, los ensayos clnicos que
comparan la clnica, seguridad y coste-efectividad con antibiticos actuales son insuficientes. En segundo
lugar, la prescripcin de antibiticos viejos necesita tambin ser regulada por mayordomas antibiticos y
guiados por monitoreo tasas de resistencia. En tercer lugar, la optimizacin del uso de antibiticos viejas sigue
siendo una prioridad que puede ser considerado de importancia similar a la de la evaluacin de nuevos
medicamentos.

You might also like