DISEOS DE ESTUDIOS DE

INVESTIGACIN CLINICA
Departamento de Investigacin
del
Hospital Italiano

Antes de comenzar una

investigacin

Planteo claro del problema

Mirada crtica de la realidad
Considerar el contexto (Marco Conceptual)
Hacer una pregunta concreta
Revisin exhaustiva de la bibliografa

Antes de comenzar una

investigacin

Evaluar:
Aspectos ticos
Diseo apropiado (buen protocolo = buen
estudio)
Seleccin y tamao de la poblacin
Variables en estudio
Duracin del estudio y recursos disponibles
Planificacin del anlisis
Entrenamiento del personal

El desafo no es tanto formular

preguntas interesantes sino encontrar

las que son relevantes y puedan ser

respondidas a partir de un estudio
vlido y factible.

Sesgo
Diferencias sistemticas en los grupos que se
comparan o en el modo que se realizan las
observaciones.

Ejemplos:

Estudiar en dos poblaciones la frecuencia de

alimentacin a pecho sin considerar la educacin y el
trabajo de la madre
Estudiar la evolucin antropomtrica de un grupo de
prematuros y pesarlos o medirlos con diferentes
instrumentos o mtodos.

Clasificacin de los diseos

Estudios observacionales

Descriptivos

Estudios experimentales

Casos
Serie de casos

Analticos

Transversales (prevalencia)
Caso-Control
Cohortes

Longitudinal (prospectivos)
Cohortes histricas

Ensayos controlados:
1. Controles paralelos o
concurrentes

distribucin aleatoria
no aleatorizados

2. Controles secuenciales
3. Controles histricos
No controlados

Caractersticas generales de los

estudios clnicos

Caso

Serie

Caso/control
Transversal

Cohorte Ensayo clnico

Recordar...

No todo acto mdico requiere la evidencia de

estudios clnicos aleatorizados

La existencia de estudios clnicos aleatorizados

algunas veces no es evidencia suficiente para
un acto mdico

No todo puede ser aleatorizado

Hay casos en que la experimentacin puede ser

Innecesaria
Inadecuada
Imposible

N Black, BMJ 1996; 312:1215-8

Jerarquas diferentes para

problemas diferentes

Jan P. Vandenbroucke. PLoS Medicine. March 2008; 5 (3): 339-343

www.plosmedicine.org

Estudios Descriptivos

Informe de un caso

Serie de casos

Informe de Caso o
Serie de casos

Objetivo

Observacin sobre paciente/s con una caracterstica

determinada (enfermedad, presentacin,
complicacin)

Diseo: Descripcin simple de datos clnicos sin

grupos comparativos

son bsicamente testimonios

Observaciones

Deben incluir definiciones claras del fenmeno que

se describe

Las mismas definiciones deben aplicarse a todos

los individuos de la serie

Todas las observaciones deben ser claras y

reproducibles

Interpretaciones

Qu observaciones se han realizado antes de este

informe?
Qu nuevo fenmeno se desea describir?
Qu estudios futuros deberan realizarse?
Es este grupo representativo de todos los
pacientes que presentan esta enfermedad? Hasta
que punto las conclusiones pueden ser
generalizables?

Serie de casos: PRO y CONS

Ventajas

tiles para proponer hiptesis,

sugerir asociaciones, describir
una experiencia clnica
novedosa, reportar efectos
adversos
Fciles y baratos

Limitaciones

Desventajas: Sesgo de
seleccin que imposibilita la
generalizacin de resultados

Se incluyeron los pacientes mas

tpicos o los mas graves con una
condicin?
Los hallazgos pueden ser
casuales o caractersticos de la
enfermedad?

Clasificacin de los diseos

Estudios observacionales

Descriptivos

Estudios experimentales

Casos
Serie de casos

Analticos

Transversales (prevalencia)
Caso-Control
Cohortes

Longitudinal (prospectivos)
Cohortes histricas

Ensayos controlados:
1. Controles paralelos o
concurrentes

distribucin aleatoria
no aleatorizados

2. Controles secuenciales
3. Controles histricos
No controlados

Estudio de Corte Transversal

Datos recogidos en un nico punto en el

tiempo.

Describe asociaciones.

Determina prevalencia.
Una foto

Prevalencia vs Incidencia

Prevalencia
Nmero o proporcin de casos en un momento
determinado
Incidencia
Nmero de casos NUEVOS que se desarrollan
en una poblacin en un perodo determinado

Estudios transversales o de
Prevalencia

Objetivo: Realizar observaciones sobre prevalencia y

caractersticas de una enfermedad en una poblacin
bien definida en un momento o un perodo de tiempo
definido

Diseo:

Definir la poblacin en estudio

Derivar una muestra no sesgada de la poblacin
Definir las caractersticas que se quieren estudiar, incluyendo
definicin de casos y controles si corresponde

Observaciones

Estandarizadas y bien definidas

Los mtodos para recoleccin de datos deben ser
aplicados de igual forma a todos los participantes del
estudio
Analizar todas las variables que sean relevantes y que
van a ser analizadas.
No recolectar por recolectar (idealmente ya tener un
preformato del texto que se quiere publicar o el
esquema de la presentacin de resultados)

Observaciones
Presentacin de resultados
Prevalencia de la poblacin total
Medias o medianas de factores relevantes de la
observacin
Subgrupos importantes pueden requerir
presentacin de los datos por separado (ej raza o
sexo)

Anlisis y conclusiones
Anlisis. Tabla de 2 x 2
Conclusiones:
Descriptiva: cuales son las caractersticas del grupo
de inters (pacientes con la enfermedad, de
determinada edad) en la poblacin?
Que frecuencia tiene el factor de inters (enfermedad,
factor de riesgo) en la poblacin de estudio?
Cual es la distribucin de las variables de inters en la
poblacin (normal, bimodal)

Corte Transversal: PRO y CONS

Ventajas

Eficientes para estudiar

PREVALENCIA
Se pueden estudiar varias
exposiciones
Poco costosos
Corta duracin
Puede ser destinado a
poblaciones especificas
tiles en planificacin
sanitaria

Limitaciones

No aplicable para
enfermedades raras o
enfermedades de muy corta
duracin
Posibilidad de sesgos
(informacin y seleccin)
No se puede inferir relacin
temporal entre los factores
medidos y el desarrollo de la
enfermedad (outcome). NO se
puede inferir causalidad

Estudio Caso-control

Comienza con personas que tienen la

enfermedad o el trastorno: casos

Se aparean con los que no tienen la

enfermedad: controles

Mira hacia atrs

Estudios de casos y
controles

Objetivo: Realizar observaciones acerca de posibles

asociaciones entre una enfermedad y uno o ms
factores de riesgo hipotticos
Estrategia gral: Comparar la prevalencia de un posible
factor de riesgo entre un grupo representativo de
sujetos con la enfermedad (casos) y un grupo
representativo de sujetos sin la enfermedad derivados
de la misma poblacin
Siempre retrospectivo

Casos y controles
Supuestos bsicos

Los casos son representativos de todos los

pacientes que desarrollan la enfermedad
Los controles son representativos de la poblacin
general que no tiene la enfermedad
La informacin es recolectada de los casos y los
controles de la misma forma

Seleccin de casos

Criterios de seleccin estandarizados a partir de

una poblacin bien definida
Fuentes: registros de casos, registros de admisin,
historias clnicas, informes de anatoma patolgica
Tender a la ms alta inclusin como sea posible
(no ser restrictivos) entre los casos

Seleccin de
controles

Es el principal problema
El control perfecto probablemente no existe.
Puede tomarse ms de un control por caso o ms de
un grupo de controles
Criterios estandarizados de seleccin a partir de una
poblacin bien definida
Fuentes: muestra de la poblacin general, vecindario,
familias (poca utilidad), pacientes internados por otras
patologas

Seleccin de
controles

La comparabilidad es ms importante
que la representatividad
El control deber tener riesgo de la enfermedad
El control deber parecerse al caso en todos los
aspectos posibles excepto en la presencia de la
enfermedad
La seleccin de los controles se realiza habitualmente
apareando variables de inters (ej. sexo, edad, nivel
socioeconmico, antecedentes familiares, momento de la
consulta, cobertura de salud, etc)

Observaciones

Los datos son recolectados de manera retrospectiva

Los factores observados y las condiciones durante la
observacin deben ser especificados
Todas las observaciones deben realizarse con iguales
mtodos de recoleccin entre casos y controles
Debe establecerse la validacin de las tcnicas de
medicin utilizadas (cuestionarios o definiciones de
caso)

Presentacin de resultados
Tabla de 2x2
Exposicin
Presente
Ausente
Total

Enfermedad
SI
NO
a
b
c
d
a+c
b+d
CASOS CONTROLES

Total
a+b
c+d
n

Anlisis

Proporcin de casos expuestos (a/a+c) pueden ser

comparados con la proporcin de controles
expuestos (b/b+d) mediante chi2 o test de Fisher

Para variables continuas (en especial en estudios

transversales) las medias de los casos pueden
compararse con la media de los controles mediante
test de Student o tests no paramtricos

Anlisis

Medida de asociacin: el odds ratio

Relacionado con probabilidad: odds= (p/1-p)
Si la probabilidad es del 50% el odds es 1/1
Si la probabilidad es 25% el odds de ganar es 1/3
Cuando la enfermedad es rara, el RR -la probabilidad
de tener la enfermedad- se aproxima al odds ratio
(porque la poblacin sin la enfermedad es similar a la
poblacin total)
Si la enfermedad es muy prevalente, el odds da una
estimacin muy sesgada del riesgo relativo de la
enfermedad

Presentacin de resultados
Tabla de 2x2
Exposicin
Presente
Ausente
Total

Enfermedad
SI
NO
a
b
c
d
a+c
b+d
CASOS CONTROLES

Total
a+b
c+d
n

EXP
NO
EXP
OR = a d
bc

Caso-control: PRO y CONS

Limitaciones

Ventajas

til para estudiar etiologa de

enfermedades raras, aunque
demuestra asociaciones, no
causalidades. Da pistas
Puede estudiar mltiples factores
etiolgicos al mismo tiempo
Menos costos y menos tiempo que los
estudios prospectivos
Si se cumplen los supuestos, las
asociaciones y estimaciones de riesgo
son consistentes con otros tipos de
estudios

No permite estimar incidencias ni

prevalencias
El RR se mide solo en forma indirecta
Tanto los sesgos de seleccin como
de informacin pueden producir
evidencia esprea de la asociacin
entre un factor y una enfermedad
Habitualmente no pueden estudiarse
exposiciones raras
Difcil documentar la relacin temporal
entre la exposicin y la enfermedad
No se pueden evaluar los efectos de
las variables pareadas

Estudios de cohorte

Cohorte: referencia a un grupo de personas con algo

en comn

Dcima parte de una legin romana

Estudios longitudinales de
Cohortes
Objetivo: Realizar observaciones sobre la asociacin
entre una exposicin determinada (factor de riesgo) y
la aparicin subsecuente de la enfermedad
Diseo:
Estrategia general: Identificar un grupo definido de
personas expuestas al riesgo y un grupo de personas
no expuestas. Ambos grupos son seguidos en el
tiempo para comparar las tasas de incidencia del
desenlace entre expuestos y no expuestos

Estudios de cohorte

Comienzan con pacientes no enfermos

Clasifican pacientes como vulnerables/no

vulnerables

Registran los resultados en ambos grupos

Compararan resultados usando riesgos relativos

Tipos de estudios
observacionales prospectivos

Estudio prospectivo concurrente (estudio

longitudinal): se evala una poblacin definiendo la
exposicin en el momento actual y se sigue la
poblacin durante varios aos para definir tasas de
incidencia
Estudio prospectivo no concurrente. La exposicin
definida ha ocurrido en el pasado y se realiza el
seguimiento prospectivo para establecer la incidencia
del desenlace (ej cncer en personas expuestas a
radiacin por la bomba atmica)

Estudios de Cohorte Histrica

Con enfermedad

Expuestos

Sin enfermedad
Fuente de
datos para
el estudio
Con enfermedad

No expuestos
Sin enfermedad

Comienzo del estudio

Tiempo

Supuestos bsicos

Los expuestos y no expuestos son muestras

representativas de una poblacin general bien
definida
La ausencia de exposicin debe ser bien definida
y debe asumirse que se mantendr sin cambios en
el grupo no expuesto a lo largo del estudio
(fumadores, dietas)

Observaciones
Las definiciones de desenlace deben ser bien definidas antes del
inicio del estudio y deben ser mantenidas sin cambios a lo largo del
estudio
Puede haber observaciones de distinto peso (muerte,
enfermedad, sintomas subjetivos)
Deben haber criterios estndar para definir el desenlace tanto en
expuestos como en no expuestos al riesgo
Las definiciones de enfermedad deben ser confiables y
reproducibles
Deben realizarse todos los esfuerzos posibles para minimizar la
perdida de seguimiento (<20%) porque una alta proporcin de
datos faltantes permite cuestionamientos a la exactitud de las tasas
de incidencia entre los pacientes expuestos y los no expuestos
Presentacin de resultados
Tabla de 2x2

Anlisis de datos

Comparacin de tasas de incidencia entre ambos

grupos (a/a+b) y (c/c+d) mediante chi2 o test de Fisher
Medidas de asociacin: Cual es el RR de desarrollar la
enfermedad en relacin a los no expuestos
RR: Incidencia en expuestos/Incidencia en no
expuestos (a/a+b) / (c/c+d)
Incluir IC alrededor de la estimacin del riesgo
Si hay tiempos variables de seguimiento se debera
utilizar personas/ao en el denominador para calcular
tasas de incidencia

Presentacin de resultados
Tabla de 2x2
Exposicin
Presente
Ausente
Total

Enfermedad
SI
NO
a
b
c
d
a+c
b+d

Total
a+b
c+d
n

RR = Incidencia en expuestos
= a/ a+b
Incidencia en no expuestos
c/ c+d

Cohortes: PRO y CONS

Ventajas

Permiten evaluar hiptesis de

causalidad
Informacin acerca de la historia
natural de la enfermedad
Provee tasas de incidencia
Estimacin directa del RR
Menores fuentes de sesgos que en
estudios retrospectivos
Permite estudiar varias enfermedades
en relacin con una exposicin
Establece relacin temporal entre la
exposicin y la enfermedad
Mejor diseo para estudiar efectos de
exposiciones infrecuentes con casos
frecuentes entre los expuestos

Limitaciones

El diseo longitudinal y prolongado

hace difcil mantener el entusiasmo
El seguimiento de poblaciones puede
ser muy caro
Se requieren habitualmente
poblaciones muy grandes (aun cuando
la enfermedad no sea muy rara)
Las exposiciones se pueden estudiar
slo si hay datos basales disponibles
No permite estudiar enfermedades
raras
Hay sesgos que pueden determinar
asociaciones espreas (prdida F/U)
Cambios en criterios diagnsticos con
el paso del tiempo

Clasificacin de los diseos

Estudios observacionales

Descriptivos

Estudios experimentales

Casos
Serie de casos

Analticos

Transversales (prevalencia)
Caso-Control
Cohortes

Longitudinal (prospectivos)
Cohortes histricas

Ensayos controlados:
1. Controles paralelos o
concurrentes

distribucin aleatoria
no aleatorizados

2. Controles secuenciales
3. Controles histricos
No controlados

Ensayo clnico

Experimento prospectivo, cuantitativo, comparativo

y controlado en el cual un grupo de investigacin
evala el efecto de una o ms intervenciones sobre
una serie de individuos que las reciben en un orden
aleatorio

Caractersticas de los ensayos

clnicos

La caracterstica distintiva de este estudio es que es el

investigador quien aplica el factor de exposicin.

La principal ventaja de esto es que el factor de

exposicin se aplica en forma aleatorizada (aleatoria)
a uno de los grupos de una muestra de personas.

Caractersticas de los ensayos

clnicos

Los ensayos clnicos constituyen el diseo de estudio

que aporta la mayor evidencia para evaluar si una
asociacin observada entre exposicin y resultado es
de tipo causa efecto. Son el gold standard

Constituyen el principal sustento de la MBE

El principio de incertidumbre

La premisa fundamental para la realizacin de un

estudio aleatorizado es la existencia de una
incertidumbre sustancial acerca de cul de los
tratamientos comparados en el ensayo es ms
apropiado para un paciente.

Peto R, BMJ 1998; 317:1170-1

Diseo del ensayo clnico

Debe contemplar:

La tica y la justificacin del ensayo

La poblacin susceptible de ser estudiada
La seleccin de los pacientes con su consentimiento a
participar
El proceso de aleatorizacin
La descripcin minuciosa de la intervencin
El seguimiento exhaustivo que contemple las prdidas y los
no cumplidores
La medicin de la variable final
La comparacin de los resultados en los grupos de
intervencin y control

Aleatorizacin

Significa que todos los participantes de un ensayo tienen

la misma chance de ser asignados a cada uno de los
grupos de estudio
La aleatorizacin adecuada exige que la asignacin del
prximo paciente sea impredecible
La asignacin no es realizada por los investigadores o
por los participantes.
Qu puede aleatorizarse? Participantes, personal de
salud, grupos de pacientes, hospitales, reas
geogrficas, orden de las intervenciones

Asignacin aleatoria

Tiende a equilibrar variables conocidas y

desconocidas

Tiende a generar grupos comparables (Tabla 1)

Generada mediante nmeros aleatorios: Sobres

cerrados, archivo electrnico, sistema on line,
sistema interactivo de voz.

Ocultamiento de la
asignacin aleatoria

La ausencia de ocultamiento (o cegamiento) de la

asignacin puede introducir sesgos en un ensayo clnico

Este sesgo se traduce muchas veces en la seleccin de

un subgrupo de pacientes diferentes de la poblacin
general

Habitualmente este sesgo conduce a la sobreestimacin

del efecto de la intervencin en estudio
Kunz R, BMJ 1998

Tipos de ensayos clnicos

De acuerdo al tipo de intervencin

De acuerdo al tipo de exposicin

Explicativos o pragmticos
Eficacia o efectividad
Fase I, II o III
Paralelo
Cruzado
Diseo factorial

De acuerdo al nmero de participantes

n=1, mega-ensayos
Tamao fijo
Ensayos secuenciales

Tipos de estudios de
intervencin

Teraputicos (prevencin secundaria). Se administra

un tratamiento o una intervencin a pacientes que
poseen la enfermedad con el objetivo de disminuir
sntomas, prevenir recurrencias o complicaciones.

Preventivos (prevencin primaria) Evalan si un

procedimiento o un tratamiento reduce el riesgo de
desarrollar la enfermedad en personas libres de la
misma al momento de la inclusin.

Tipos de estudios de
intervencin

Explicativos:

Evalan si la intervencin sirve.

Utilizan criterios de inclusin estrictos con participantes lo ms
homogneos posibles.
Suelen comparar contra placebo, usar periodos de washout
largos, hacer anlisis de intencin de tratar.

Pragmticos:

Tambin son llamados management trials.

Bajo circunstancias similares a la prctica diaria.
Los participantes deben tener caractersticas heterogneas,
criterios de inclusin mas laxos y el grupo control suele activo.
El anlisis es de los pacientes que reciben medicacin.

Diferencias entre estudios de

eficacia y efectividad

Eficacia se refiere a si la intervencin funciona en la

gente que la recibe. Suelen ser explicativos porque
tratan de hacer una evaluacin limpia del efecto de la
intervencin. Incluyen pacientes con gran adherencia a
las instrucciones dadas.

Efectividad se refiere a si la intervencin funciona en la

gente a la cual se le ofreci. Ms cercanos a la vida
real. Suelen ser pragmticos.

Tipos de Ensayos

Explicativos:

Definen Causalidad.
Outcomes intermedios
fisiolgicos.
Menor n
Fase III.
No deben ser base de
guas clnicas.
Restricciones para la
generalizacin.

Pragmticos:

Definen Teraputica.
Outcomes clnicos
primarios y secundarios.
Mayor n.
Fase IV.
Definen la prctica clnica.
Generalizables

Como son expuestos a la

intervencin los participantes?

Diseo paralelo.

A un grupo se le administra la droga y al otro el placebo. La

comparacin es entre los dos grupos de participantes.

Diseo cruzado (Cross over design)

Cada participante recibe todas las intervenciones en forma sucesiva.

El orden en el que recibe cada intervencin se determina por
aleatorizacin. Se realiza una comparacin antes y despus
para cada paciente.

Requisitos para un diseo

cruzado

La enfermedad sea crnica

El efecto de la intervencin sea de inicio rpido y corta
duracin para minimizar el riesgo de arrastrar el efecto
de la intervencin previa (carry over effects).
La enfermedad sea estable, para evitar que la
inclusin de pacientes en distintos momentos influya
en los resultados.

Calidad de un ensayo clnico

Responde una pregunta clara y relevante que no ha sido

respondida previamente
Incluye todos los pacientes disponibles
Incluye estrategias para eliminacin de sesgos (administracin,
evaluacin de desenlaces, informe de resultados)
Incluye anlisis estadsticos adecuados
Texto claro y especfico, relato de eventos y descripcin del
destino de todos los pacientes
Diseado, conducido e informado por investigadores que no
presentan conflicto de intereses
Siguiendo estrictos principios ticos.

ECA: PRO y CONS

Ventajas

Mejor diseo para el control de

variables
Menos posibilidad de sesgos debido a
la seleccin aleatoria de los grupos
Mejor medida de la relacin causal
Puede medir resultados mltiples
Repetibles y comparables con otras
experiencias

Limitaciones

Alto costo
Limitaciones de tipo tico y
responsabilidad en la manipulacin de
la exposicin
Inadecuado para enfermedades muy
raras o necesidad de seguimiento muy
prolongada

Perez Lloret S et al, 2008

Calidad Criterios
CONSORT

Consolidation of the Standards Of Reporting Trials

Objetivo: Mejorar la calidad de la informacin
escrita acerca de ensayos clnicos
Contiene una lista de cotejo de 21 tems

Moher D, Lancet 2001; 357:1191

Calidad de un ECC: CONSORT

CONSORT

CONSORT

http://www.consort-statement.org/

No vemos las cosas como

son, sino como somos

Immanuel Kant