FACULTAD DE CIENCIAS

DE LA SALUD
Escuela Profesional de
Tecnologa Mdica
CURSO: BIOQUMICA CLNICA I
TEMA: LIPOPROTINAS PLASMATICAS
ESTUDIANTES:
FERNANDO CASANCA V.
KATHERINE SOTOMAYOR R.
JIMMY CESPEDES R.
Abancay Apurmac
2015

Lipoproteinas Plasmaticas
La importancia de las alteraciones en el metabolismo lipdico radica principalmente en
su asociacin con la aterosclerosis, forma de arteriosclerosis caracterizada por el
acmulo de material lipdico, especialmente colesterol, en la pared de las arterias de

mediano y gran tamao, con un desarrollo lento, progresivo y silencioso hasta que la
lesin alcanza un tamao capaz de producir isquemia. La enfermedad coronaria o
cardiopata isqumica (CI) es la principal complicacin clnica de la aterosclerosis,
proceso multifactorial que se desarrolla por la interaccin nociva entre el colesterol, las
lipoprotenas plasmticas, los monocitos-macrfagos, las plaquetas y las clulas
endoteliales y musculares lisas de la pared arterial.
Las grasas representan el 40 por ciento de la ingesta energtica en nuestra poblacin.
Una elevada proporcin son triacilglicridos y en menor medida fosfolpidos, colesterol
y otros esteroles. A nivel de la luz intestinal y por accin de una serie de lipasas y
esterasas, estos lpidos compuestos son hidrolizados y absorbidos por la mucosa,
donde se reesterifican y son exportados a la circulacin para su distribucin a los
diferentes tejidos. Pues bien, estos lpidos son transportados en sangre en forma de
lipoprotenas.

Lipoprotenas plasmticas
A diferencia de los cidos grasos libres, que se asocian a la albmina, los triglicridos
y los steres de colesterol se asocian con fosfolpidos y colesterol libre y con protenas
especficas (apolipoprotenas) para constituir las denominadas lipoprotenas. stas
presentan una forma subesfrica donde los lpidos ms apolares se sitan en el
interior de la partcula, mientras los fosfolpidos y las apolipoprotenas ocupan la
superficie de la misma, facilitando la estabilidad del conjunto en el medio acuoso. Su
misin es transportar triglicridos y colesterol de unos tejidos a otros, aunque no
puede desdearse su funcin como transportadoras de vitaminas liposolubles -retinol
acetato, tocoferol y carotenoides- y de otras molculas de inters biolgico.
Clsicamente se distinguen cuatro grandes clases de lipoprotenas plasmticas
atendiendo

sus

propiedades

fsicoqumicas

(ver

Tabla

I).

Mediante

ultracentrifugacin se identificaron inicialmente los quilomicrones, las lipoprotenas de

muy baja densidad (VLDL), las lipoprotenas de baja densidad (LDL) y las
lipoprotenas de alta densidad (HDL), atendiendo a su creciente peso especfico (ver
Tabla I). La explicacin de su metabolismo hace necesario considerar otros tipos o
subclases de lipoprotenas, como las de densidad intermedia (IDL) y las subfracciones
HDL2 y HDL3 dentro de las de alta densidad. Por ltimo, debe indicarse tambin la
existencia de la denominada lipoprotena(a) (Lp(a)), que resulta de la asociacin de
una LDL con la apolipoprotena(a).

TABLA I.
CARACTERSTICAS GENERALES Y COMPOSICIN DE LAS LIPOPROTENAS
PLASMTICAS
Quilomicrones VLDL IDL
Densidad (g/ml)

<0.95

Dimetro (nm)
Migracin

100-500

origen
electrofortica
Composicin (%)
Protena
0,5-2
Triglicrido
85
colesterol
2
esterificado
colesterol libre 2
Fosfolpido
7
Apolipoprotenas
(%)
A-I
A-II
A-IV
B-100
B-48
C-I
C-II
C-III
E
apo(a)

0,95-

1,006-

1,006

1,019

LDL

HDL2

1,019-1,063 1,063-1,125

HDL3
1,125-1,21

1,051,11

30-80 25-35 20-25

9-12

6-9

21-26

pre- -

pre-

8
55

19
23

22
6

40
5

56
3

30
5

12

29

42

17

13

35

7
18

9
19

22
8

33
5

3
25

9
21

70
10

65
20
1

0-5
0-1
10
35-40 45-50 95-100
20-25
5-10
15
35-40
5

Lp(a)

3
7-8
35-40
5-10

1
5
30-35
10-15

40-60
1
1
10
1-10

1
1
5
1
40-60

Las diferencias en peso especfico entre las diferentes clases de lipoprotenas se

deben a la proporcin de lpidos frente a protenas, que es decreciente desde los
quilomicrones a las HDL (ver Tabla I). Tambin hay una tendencia decreciente en ese
sentido en cuanto al tamao de la partcula, que vara desde ms de 1.000 nm en un
quilomicrn a slo 10 nm en una HDL3. Los lpidos ms abundantes en quilomicrones
y VLDL son los triglicridos; el colesterol es muy abundante en las LDL y, de hecho, en
la especie humana stas transportan alrededor del 70 por ciento del colesterol
plasmtico; el componente mayoritario en las HDL es la protena seguido de los
fosfolpidos, aunque el ms dinmico metablicamente hablando es el colesterol.
Estas caractersticas han permitido agrupar las lipoprotenas en transportadoras de

triglicridos (quilomicrones y VLDL) frente a transportadoras de colesterol (LDL y

HDL). No debemos olvidar, no obstante, que sos son datos porcentuales y que una
partcula promedio de VLDL contiene unas 3600 molculas de colesterol esterificado,
mientras que una de LDL slo contiene 1300, dado su muy diferente tamao.
Otro aspecto importante es la enorme heterogeneidad de las lipoprotenas.
Observemos que el criterio para definir una clase de lipoprotenas es un rango de
densidades; pues bien, dentro del mismo existe un contnuo de partculas
configurando una poblacin polidispersa, habiendo una mayora de partculas con una
determinada densidad, que determina la "moda" de la poblacin. so ocurre en el ms
sencillo de los casos, en otros la poblacin es verdaderamente heterognea,
distinguindose varias "modas" y varias inflexiones en la distribucin de frecuencias,
que sealan la existencia de diferentes subfracciones, como puede ser el caso de las
HDL. Esta heterogeneidad se manifiesta ya atendiendo a un primer parmetro
(densidad o tamao, por ejemplo) pero si ahora consideramos alguna otra
caracterstica o propiedad de las lipoprotenas, la complejidad se multiplica. As, para
una misma densidad o tamao pueden existir partculas con diferente composicin en
lpidos o con apolipoprotenas distintas, lo que implica que difcilmente pueden existir
en el plasma dos partculas idnticas en todas sus caractersticas. Esta realidad es un
reflejo del complejo metabolismo de las lipoprotenas y dificulta tremendamente su
estudio.
La ultracentrifugacin ha sido y es la tcnica de eleccin para el aislamiento de las
lipoprotenas. Una vez separadas las lipoprotenas, bien utilizando un gradiente de
densidad o mediante ultracentrifugacin secuencial en equilibrio de densidad, se
determina analticamente algn componente -colesterol, triglicridos, fosfolpidos,
apolipoprotenas- y as se establece el perfil de lipoprotenas. Esta tcnica, no
obstante, es muy laboriosa y consume mucho tiempo y recursos, por lo que su
aplicacin se restringe a casos concretos. A efectos clnicos, la concentracin
plasmtica de colesterol y la de triglicridos es ya muy informativa sobre los niveles de
lipoprotenas. En el laboratorio clnico, sto se completa con la determinacin del
colesterol asociado a las HDL (cHDL), habitualmente mediante mtodos de
precipitacin selectiva del plasma, y la estimacin del colesterol asociado a las LDL
(cLDL) mediante la frmula de Friedewald: cLDL = colesterol total - cHDL - triglicridos
totales/5 (este clculo asume que triglicridos totales/5 es una medida del colesterol
asociado a las VLDL, lo cual se aproxima a la realidad slo cuando la concentracin
de triglicridos no supera los 300 mg/dl de plasma).

La otra tcnica que se utiliza para la separacin de las lipoprotenas y se utiliza con
fines analticos es la electroforesis de zona. La variacin en la abundancia y en el tipo
de apolipoprotenas entre las distintas lipoprotenas hace que presenten distinto punto
isoelctrico y, por lo tanto, diferente movilidad electrofortica (ver Tabla I). Si se
practica una electroforesis del plasma en un gel de agarosa, por ejemplo, y se tien los
lpidos, aparecen tres bandas, de menor a mayor movilidad hacia el nodo: , que
corresponde a las LDL; pre-, que corresponde a las VLDL, y a, que se corresponde
con las HDL. No es habitual que haya quilomicrones si la muestra de plasma se ha
tomado de un individuo en ayunas de 12 h, pero en el caso de que haya, se localizan
en el origen de la electroforesis por su gran tamao, que les impide penetrar en el gel.
Tambin pueden llegar a distinguirse los cidos grasos libres asociados a la albmina,
en una banda de mayor migracin que la a. La Lp(a) tiene una movilidad pre-, igual
que las VLDL, de manera que pasa desapercibida si se analiza el plasma total (de ah
que tambin se denominara lipoprotena pre- oculta); por otra parte, su densidad
cabalga entre LDL y HDL2, as que para identificarla clsicamente se ha procedido al
anlisis electrofortico de la fraccin de densidad superior a 1,006 g/ml; si el plasma
contiene Lp(a), aparece una banda con movilidad pre- en esa fraccin. Actualmente,
se dispone de anticuerpos especficos contra ella, de manera que se utilizan mtodos
inmunolgicos para su identificacin y cuantificacin.

Apolipoprotenas
Las apolipoprotenas desempean un importante papel en el metabolismo de las
lipoprotenas por cuanto no slo mantienen su estructura sino que tambin determinan
su destino. Se han indentificado ms de diez apolipoprotenas distintas, cuyas
caractersticas ms sobresalientes se indican en la Tabla II y su presencia en las
distintas lipoprotenas en la Tabla I. Digamos que son numerosas las protenas que en
algn momento pueden asociarse a las lipoprotenas (por ejemplo, la propia albmina,
enzimas que actan sobre los lpidos, protenas inhibidoras de proteasas, etc) pero no
se consideran apolipoprotenas porque su papel biolgico no es formar parte integral
de la lipoprotena. Las apolipoprotenas contienen numerosos dominios con estructura
de hlice a anfiptica, con una cara hidrofbica que interacciona con los lpidos de la
lipoprotena y otra polar que se encara hacia el medio acuoso, disposicin que
estabiliza la partcula. Las apolipoprotenas A, C y E tienen numerosos de esos
dominios a lo largo de su estructura y presentan una alta analoga, de lo que se
deduce que estn relacionadas evolutivamente; la apo B y la apo D son singulares,
con una secuencia aminoacdica y una estructura gnica muy diferente.

La apo A-I se sintetiza en hgado e intestino y es la apolipoprotena principal de las

HDL. Es la apolipoprotena ms abundante en el plasma tanto en humanos como en
las dems especies animales. Como la mayor parte de las apolipoprotenas, se libera
al plasma en forma de proforma y ah se procesa por proteolisis parcial y
desamidacin, apareciendo varias formas cuyo significado fisiolgico se desconoce.
Cuando se da una deficiencia total de apo A-I, las HDL prcticamente no existen en el
plasma y las escasas partculas de esa densidad que se identifican poseen una
estructura muy alterada. Esta apolipoprotena es activadora de la lecitina:colesterol
aciltransferasa (LCAT) (ver ms adelante) y participa activamente en la interaccin de
estas lipoprotenas con receptores de membrana y con otras protenas del plasma, lo
que muestra la relevancia de la apo A-I en el metabolismo de las HDL.
La apo A-II se encuentra tambin en las HDL pero no todas ellas la contienen,
distinguindose partculas HDL con apo A-I, otras con apo A-I y apo A-II y otras, muy
minoritarias, slo con apo A-II. La apo A-II se sintetiza en hgado y su significado
fisiolgico realmente no se conoce, pues aunque se han elaborado ratones
transgnicos con esta apolipoprotena, los resultados que han aportado son
contradictorios.
La apo A-IV se sintetiza en intestino e hgado y se encuentra mayoritariamente libre en
el plasma. Los quilomicrones recin sintetizados llevan apo A-IV pero se desprenden
de ella en el plasma, sin conocerse las causas. Tambin se encuentra en las HDL3 y
forma complejos con la LCAT, a la cual tambin activa. De hecho, una vez acta la
LCAT, la apo A-IV de las HDL se libera. Como su sntesis est estrechamente
relacionada con la absorcin grasa, se ha despertado inters por su estudio como un
marcador de ese proceso.
Existen dos formas de apo B, la B-100 y la B-48, que proceden del mismo gen. En la
especie humana existe una disociacin en cuanto al lugar de sntesis de estas
protenas, la B-100 se sintetiza en el hgado mientras que la B-48 lo es en intestino. En
la rata, por el contrario, el hgado puede sintetizar ambas. Centrndonos en la especie
humana y en el hgado, el mARN se traduce normalmente para sintetizar una protena
de 4.536 aminocidos, la apo B-100; mientras se va sintetizando, se asocia con
triglicridos y otros lpidos por accin de la protena microsomal transferidora de lpidos
(MTP) para constituir una partcula de VLDL. En intestino existe una enzima que acta
sobre aquel mARN, desaminando una citosina del codon 2.153 y dando lugar a un
codon de parada, de manera que al traducirse se sintetiza una protena de 2.152
aminocidos, la apo B-48, con un peso molecular del 48 por ciento aproximadamente

de la B-100. Anlogamente a lo que ocurra en hgado, la apo B-48 se asocia con

lpidos para constituir ahora un quilomicrn. La apo B-48 se encuentra nicamente en
los quilomicrones y en las lipoprotenas denominadas remanentes, que son productos
del catabolismo de los primeros. La apo B-100 se encuentra en VLDL y tambin en las
lipoprotenas de densidad intermedia (IDL) y en las LDL, productos ambas del
catabolismo en el plasma de las VLDL. Tanto la apo B como la MTP son esenciales
para la sntesis de estas lipoprotenas: si la apo B que se sintetiza est truncada
debido a una mutacin y dispone de menos del 40 por ciento de la secuencia total, las
lipoprotenas que se sintetizan son inestables y el paciente manifiesta la enfermedad
denominada hipobetalipoproteinemia; si la MTP no es funcional, no se sintetizan
quilomicrones ni VLDL y el paciente manifiesta la abetalipoproteinemia, muy grave en
su condicin homocigtica. Aparte de este relevante papel en la estructura de las
lipoprotenas, la apo B-100 es el ligando del receptor LDL. El dominio de
reconocimiento se sita en torno al aminocido 3.360, de manera que la apo B-48
carece de esta propiedad. La estructura de la apo B-100 es flexible y el extremo Cterminal puede plegarse ocultando aquel dominio de reconocimiento; esto ocurre
fisiolgicamente en las VLDL, pudindose decir que en ellas la apo B-100 es inactiva,
pero no en las LDL. La mutacin denominada apo-B3.500, que afecta al aminocido
de esa posicin, determina que la apo B-100 est permanentemente replegada,
impidiendo tambin la interaccin de las LDL con el receptor LDL. Esta alteracin
retrasa la eliminacin de las LDL del plasma y produce una hipercolesterolemia
(deficiencia de apo B-100).
Las apolipoprotenas C tienen todas ellas bajo peso molecular y se asocian a todo tipo
de lipoprotenas, salvo las LDL (ver Tabla II). Se sintetizan principalmente en hgado,
aunque tambin en intestino. La apo C-I es la menos abundante y su funcin es
incierta: in vitro activa la LCAT y los ratones transgnicos que carecen de apo C-I
presentan una captacin heptica de remanentes de VLDL disminuida, pero realmente
su funcin en humanos es incierta. La apo C-II es el cofactor de la lipoprotena lipasa
(LPL), enzima que hidroliza los triglicridos de las lipoprotenas, pudindose decir que
es la seal para que acte la lipasa sobre una partcula lipoproteica determinada. Los
defectos de la apo C-II conducen a una hipertrigliceridemia del mismo carcter que la
deficiencia de la propia LPL. La apo C-III es la ms abundante de las apolipoprotenas
C y acta inhibiendo a la LPL, lo cual se ha deducido tanto de estudios directos in vitro
como de la acelerada hidrlisis de los triglicridos que se observa en los individuos
deficientes de esta protena. As pues, puede decirse que la proporcin de apo C-II
(activador) y apo C-III (inhibidor) en una misma partcula lipoproteica determina la tasa

de hidrlisis de sus triglicridos a cargo de la LPL. Finalmente, todas las apo C,

aunque especialmente la apo C-III por su abundancia, dificultan el reconocimiento de
las lipoprotenas que contienen apo B por sus receptores, por lo que retrasan su
eliminacin del plasma.

TABLA II.
CARACTERSTICAS DE LAS PRINCIPALES APOLIPOPROTENAS

Apolipoprotenas

Masa

molecular Concentracin

(kDa)

plasma (mg/dl)

en

Funcin

Activador LCAT, ligando

A-I

28.300

100-150

A-II

17.400

30-50

Estructura HDL

A-IV

45.000

15

Activador LCAT

B-100

549.000

70-90

B-48

264.000

<5

Estructura quilomicrones

C-I

6.550

4-7

Activador LCAT

C-II

8.850

3-8

Activador LPL

C-III

8.750

8-15

Inhibidor LPL

34.200

3-6

apo(a)

300.000-800.000

0-200

receptor

Estructura

VLDL/LDL,

ligando receptor LDL

Ligando receptores LDL

y LRP
?

La apo E es una protena de carcter relativamente bsico por su abundancia de

restos de arginina. Se encuentra en quilomicrones, VLDL y en HDL y se sintetiza en
hgado y macrfagos. Tambin es abundante en el sistema nervioso, siendo
sintetizada por las clulas de microgla, pero este compartimento parece no estar
relacionado con el de las lipoprotenas plasmticas. La funcin de la apo E parece ser
el permitir el aclaramiento de las lipoprotenas remanentes y de las IDL por el hgado,
tanto a travs del receptor LDL como del receptor LRP, que luego se comentarn, pero

tambin presenta otras acciones, como la de activar la LCAT y la lipasa heptica e

inhibir la LPL. Los ratones transgnicos que carecen de apo E son altamente sensibles
a la dieta rica en grasas y desarrollan lesiones ateromatosas con facilidad. La apo E es
una protena polimrfica, existiendo tres formas principales establecidas en la especie
humana, que son la E2, la E3 y la E4. La ms comn es la E3, con una frecuencia
allica en torno al 80 por ciento; la frecuencia de la E4 vara segn las poblaciones,
siendo mayor en las nrdicas europeas y estadounidense (cerca del 14 por ciento) que
en las orientales y en las mediterrneas (alrededor del 8 por ciento). Curiosamente la
E4 se considera la forma originaria de la que han derivado las otras evolutivamente.
Se diferencian en uno o dos aminocidos entre ellas: con respecto a la E3, la E4 tiene
Arg en vez de Cys en posicin 112 y una carga positiva neta, y la E2 tiene Cys en vez
de Arg en posicin 158 y una carga negativa neta. A la E2 este cambio de un
aminocido le impide ser reconocida por el receptor LDL, facultad que disponen las
otras dos formas. As, en los individuos homocigticos para E2, el aclaramiento de las
partculas remanentes se enlentece y pueden llegar a desarrollar una dislipidemia
(hiperlipemia tipo III o disbetalipoproteinemia). Por otra parte, la E4 se ha revelado
como uno de los factores de riesgo ms importantes de padecer enfermedad de
Alzheimer y, de hecho, esta protena parece asociarse fuertemente con el pptido
amiloide (A), favoreciendo su depsito y la formacin de placas extracelulares en el
sistema nervioso central.
Las otras apolipoprotenas (D, G, F, H y J) son muy minoritarias y su funcin no est
aclarada todava. Mencin especial merece la apolipoprotena(a). Esta protena se ha
identificado solamente en el hombre, ciertos primates, el cobaya y el erizo europeo. Se
sintetiza en hgado y se asocia a travs de un puente disulfuro con la apo B-100 de las
LDL, para constituir la denominada lipoprotena(a). En la especie humana presenta un
altsimo polimorfismo, con una variedad de pesos moleculares desde 300 a ms de
800 kDa, y la concentracin de Lp(a) es tambin muy dispar, desde indetectable (que
coincide con el genotipo nulo de la apo(a)) hasta niveles de 200 mg/L. Las
concentraciones elevadas de Lp(a) no se corresponden necesariamente con
elevaciones de otras lipoprotenas (por ejemplo, LDL) sino con la forma de apo (a) que
se sintetiza; as, las formas de bajo peso molecular se asocian con concentraciones
altas en plasma y al contrario, lo que se atribuye a la diferente estabilidad de la apo(a)
- mayor cuanto ms pequea. Por lo tanto, la concentracin plasmtica de Lp(a) est
determinada genticamente; ahora bien, los factores dietticos y hormonales ejercen
cierta influencia. Por ejemplo, se conoce que el hipotiroidismo y la acromegalia se
asocian con elevaciones de esta lipoprotena, as como el consumo de cidos grasos

insaturados, especialmente los trans. El tratamiento hipolipemiante habitual no la

afecta, salvo el cido nicotnico, que la reduce y, sorprendentemente, los esteroides
anabolizantes indicados para corregir la anemia de pacientes en hemodilisis,
producen grandes descensos de la concentracin de Lp(a) sin conocerse los
mecanismos. Su destino metablico est tambin por descifrar pues no es reconocida
por el receptor LDL ni por otros, al menos con la misma afinidad que las otras
lipoprotenas.

La

apo(a)

posee

numerosas

repeticiones

de

unos

dominios

denominados "kringle", que aparecen en protenas relacionadas con la coagulacin y

la fibrinolisis, como el plasmingeno, la protrombina, el activador tisular del
plasmingeno (t-PA) y en el factor XII. El hallazgo de la elevada homologa de la
apo(a) con el plasmingeno permiti establecer una conexin entre las lipoprotenas y
la coagulacin sangunea y se increment el inters por esta lipolipoprotena. El
plasmingeno posee cinco "kringle" diferentes, del 1 al 5, que parecen conferirle
afinidad por sustratos proteicos ricos en lisina; por su parte, la apo(a) posee un
"kringle" V (con homologa con el 5 del plasmingeno), diez tipos diferentes de
"kringle" IV (IV-1 al IV-10) y concretamente mltiples repeticiones del "kringle" IV-2,
cuyo nmero vara de unos individuos a otros y es la causa del gran polimorfismo de la
apo(a). Al poseer estos "kringle" la apo(a) es capaz de desplazar al plasmingeno (o la
plasmina) de sus sitios de unin y de interferir en su activacin por el t-PA, por lo cual
en presencia de Lp(a) la capacidad fibrinoltica est mermada. Probablemente sta
sea la causa del conocido papel de la Lp(a) como factor de riesgo cardiovascular.
Debe sealarse, no obstante, que esta calidad de factor de riesgo se manifiesta en
individuos con hipercolesterolemia principalmente, por lo que es ms eficaz
concentrarse en el control de la hiperlipemia que en la reduccin de la concentracin
plasmtica de Lp(a). La funcin de la Lp(a) no se conoce; alguien la ha entendido
como una alternativa a la vitamina C, pues es antioxidante y aparece en especies que
no sintetizan cido ascrbico (y por tanto es vitamina) y no en las dems; otros
admiten que es un reactante de fase aguda; finalmente, se ha propuesto que es un
vehculo de colesterol hacia zonas de lesin (cicatrizacin), postulndose que la
apo(a) facilitara la fijacin a protenas de matriz extracelular y, tras la rotura del puente
disulfuro por reduccin, se liberara una LDL, que sera utilizada por los fibroblastos
como aporte de colesterol para mantener su proliferacin. Fuera de cuestiones
teleolgicas, los animales transgnicos con Lp(a) humana tienen disminuida su
actividad fibrinoltica y desarrollan aterosclerosis con facilidad, lo que indica que es
una lipoprotena aterognica.

Enzimas

La lipoprotena lipasa (LPL) es una acilglicerol ster hidrolasa sintetizada por mltiples
tejidos (excepto el hgado) y de accin extracelular. Funcionalmente, se encuentra
anclada al endotelio vascular a travs de glucosaminglicanos y ah hidroliza los
triglicridos de las lipoprotenas circulantes, quilomicrones y VLDL principalmente. Los
cidos grasos resultantes cruzan la barrera endotelial de una manera dirigida y son
captados por las clulas de los tejidos subyacentes. As, puede decirse que la LPL es
como la caa de pescar que echa la clula a la sangre cuando requiere cidos grasos;
pinsese que aquellas lipoprotenas de gran tamao nunca pueden alcanzar las
inmediaciones de las clulas de los tejidos, al no poder atravesar la pared de los
vasos. La forma activa de la LPL es dimrica y para su accin debe fijarse a la
lipoprotena, para lo cual parece interaccionar especficamente con la apo B y con los
fosfolpidos de la superficie; adems, requiere la presencia de apo C-II en la
lipoprotena, que es su activador fisiolgico. Cumplida su misin, se desprende del
endotelio y circula en sangre asociada a las lipoprotenas para ser eliminada por el
hgado; precisamente, la presencia de LPL sobre las lipoprotenas parece estimular su
interaccin con ciertos receptores de membrana, facilitando su captacin por las
clulas. La expresin de la LPL est regulada hormonalmente de manera
caracterstica y diferente en cada tejido; as, por ejemplo, la insulina activa la LPL en
tejido adiposo, de manera que en situacin de alimentacin los cidos grasos de los
triglicridos circulantes se dirigen principalmente a ese tejido; por otro lado, la
progesterona estimula la LPL de glndula mamaria y ello permite que en poca de
lactacin ese tejido se abastezca suficientemente de cidos grasos. La actividad global
de LPL en el organismo determina la tasa de hidrlisis de los triglicridos circulantes y,
as, cualquier deficiencia congnita o adquirida de esta enzima conduce a la
hipertrigliceridemia. El caso ms grave es la deficiencia de LPL, que en su condicin
homocigota produce la hiperpidemia tipo I o hiperquilomicronemia.. Un sndrome
similar se observa en la deficiencia de apo C-II. En esos casos debe restringirse el
consumo de cidos grasos de cadena larga y el de alcohol, que estimula la
lipognesis. No se dispone de un tratamiento eficaz para estimular la actividad de LPL,
salvo el ejercicio fsico, que produce un modesto incremento de la actividad de
msculo esqueltico. Los fibratos disminuyen la sntesis heptica de apo C-III y con
ello indirectamente estimulan la accin de la LPL.
La lipasa heptica endotelial (HL) se sintetiza en hgado y acta fisiolgicamente
anclada a los endotelios de los vasos que irrigan este rgano. Presenta actividad de
fosfolipasa A1, aunque in vitro tambin hidroliza triglicridos y monoglicridos. Sus
efectos sobre el metabolismo de las lipoprotenas son variados: acta sobre las

lipoprotenas remanentes facilitando su captacin por las clulas hepticas y tambin

sobre las IDL en su conversin a LDL; en cuanto a las HDL, modula la transformacin
de las HDL2 en HDL3 y la trasferencia de steres de colesterol a las clulas hepticas.
En concordancia con ello, la deficiencia de HL produce un acmulo de lipoprotenas
remanentes y HDL ricas en apo E y triglicridos, sndrome similar a la
disbetalipoproteinemia. Tambin se ha detectado HL en el ovario y en las cpsulas
suprarrenales, donde parece facilitar la utilizacin del colesterol de las HDL por esas
glndulas. No se conoce que requiera ningn cofactor, a diferencia de la LPL, aunque
su accin es ms eficaz sobre las lipoprotenas que contienen apo E. Respecto a su
regulacin, los estrgenos disminuyen su expresin y, efectivamente, la mujer
presenta menor actividad que el varn, lo cual contribuye a la mayor proporcin de
HDL2 en la mujer.
La lecitina: colesterol aciltransferasa (LCAT) es una enzima de origen heptico pero
que acta en el plasma esterificando el colesterol de las lipoprotenas con un cido
graso procedente de la fosfatidilcolina, concretamente el de posicin 2'. Esta accin se
realiza fundamentalmente sobre las HDL y, precisamente, la apo A-I es activadora de
esa enzima. Este efecto de la apo A-I es ms bien estructural, no alostrico, y tambin
lo desempean la apo A-IV, la apo C-I y la apo E. Adems, la LCAT tambin puede
actuar sobre las LDL, que carecen de esas apolipoprotenas. Esta capacidad de actuar
sobre las HDL y sobre las LDL llev a considerar dos tipos de actividad de LCAT: la a y
la respectivamente. Es ilustrativa la existencia de dos sndromes asociados a la
alteracin de la LCAT: la propiamente dicha deficiencia de LCAT y la enfermedad del
ojo de pescado. La primera se debe a mutaciones que afectan la actividad cataltica de
la enzima (desparecen ambos tipos de actividad) y se manifiesta por un incremento del
contenido de colesterol libre en todas las lipoprotenas, disminuyendo la proporcin de
colesterol esterificado; las HDL, tal como las conocemos en la situacin normal,
desaparecen y se acumulan partculas discoidales ricas en fosfolpidos, colesterol libre
y apo A-I. En la enfermedad del ojo de pescado la LCAT presenta una alteracin
estructural que le impide actuar sobre las HDL pero que no sobre las LDL, de manera
que se conserva la actividad -LCAT.

Protenas transferidoras de lpidos

La protena transferidora de lpidos neutros, tambin denominada protena
transferidora de steres de colesterol (CETP), es una protena plasmtica que facilita
la transferencia e intercambio de lpidos neutros entre las diversas lipoprotenas. Una

de las consecuencias de la accin de la CETP es, precisamente, la homogeneizacin

de las especies de steres de colesterol entre las distintas lipoprotenas, habida
cuenta que aqullos se forman principalmente en las HDL por accin de la LCAT. De
forma neta, la CETP transfiere steres de colesterol desde las HDL a las lipoprotenas
que contienen apo B, principalmente VLDL, en intercambio equimolecular por
triglicridos. Ello determina un enriquecimiento de las VLDL en steres de colesterol y
un enriquecimiento de las HDL en triglicridos. Este mismo intercambio de lpidos se
realiza entre las VLDL de tamao grande y las de menor tamao. No se ha identificado
ninguna apolipoprotena que acte como cofactor especfico de la CETP, sin embargo,
su actividad est modulada por la denominada protena inhibidora de la CETP;
interesantemente, los cidos grasos libres - y en especial el cido oleico - desplazan a
esa protena inhibidora de la superficie de las lipoprotenas, con lo que estimulan la
actividad de CETP. In vitro, la accin de la CETP sobre las HDL es ms eficaz en las
que contienen apo A-I y A-II que en las que slo contienen apo A-I; esto
aparentemente contrasta con el hecho de que en la deficiencia de CETP se acumulan
HDL ricas en apo E, lo que llev a pensar que el sustrato preferente de la CETP era
ese ultimo tipo de lipoprotenas. Una interpretacin que concilia ambas observaciones
es suponer que las HDL ricas en apo E proceden metablicamente de las partculas de
HDL que contienen apo A-I y apo A-II. En cualquier caso, lo que es evidente es que la
CETP participa activamente en el metabolismo de las HDL y, en conjuncin con la
LPL, la HL y la LCAT determinan la compleja interconversin entre las diferentes
subpoblaciones de HDL. La principal fuente de CETP es el hgado pero tambin la
sintetizan los macrfagos, el tejido adiposo, el intestino, el msculo, etc. La expresin
de la CETP est inducida por la dieta rica en grasas y por la hipercolesterolemia pero,
curiosamente, la mxima actividad de CETP se ha observado en la hiperlipemia tipo I;
probablemente, la expresin de CETP responde a la concentracin plasmtica de
lpidos en general. Es de destacar que la actividad de CETP es importante en la
especie humana, primates y en el conejo, por ejemplo, mientras que en las otras
especies (rata, ratn, cerdo, etc.) o bien no se sintetiza o bien presentan una alta
actividad de aquella protena inhibidora. Esto representa una diferencia sustancial en
el metabolismo de las lipoprotenas entre estas especies y as, en las que tienen
CETP, las lipoprotenas ms abundantes en plasma son las LDL, mientras que en las
otras predominan las HDL. Por otra parte, las especies que carecen de CETP son ms
resistentes a la arteriosclerosis. La deficiencia de CETP en humanos se da con relativa
frecuencia en el Japn y se asocia con incrementos de la concentracin de cHDL, pero
no est claro que ello conlleve un menor riesgo cardiovascular necesariamente. Por el

momento, la calidad de la CETP como factor proaterognico o bien antiaterognico

todava est en debate.
El plasma humano contiene tambin la protena transferidora de fosfolpidos (PLTP),
que se sintetiza en diversos tejidos y en el plasma acta facilitando la transferencia
neta de fosfolpidos desde las VLDL a las HDL y la interconversin entre las HDL. Su
actividad no est correlacionada con la CETP y no se conocen patologas asociadas a
esta protena.

Receptores
El primer receptor de lipoprotenas que se identific fue el receptor LDL, a cargo de
Joseph L. Goldstein y Michael S. Brown en los aos 70, por lo cual recibieron el
premio Nobel en 1985. Se trata de una protena de membrana de 839 aminocidos,
con cinco dominios perfectamente diferenciados, tres de ellos expuestos hacia el
medio extracelular, uno que la ancla en la membrana y el ltimo citoplasmtico. El
dominio 1, en la regin N-terminal, es el de reconocimiento de la apo B-100 y la apo E
(de ah que tambin se denomine receptor B/E), presenta siete bucles caractersticos
estabilizados por puentes de cistinas y diversos aminocidos cidos. El dominio 2
presenta una alta homologa con el precursor del factor de crecimiento epidrmico; el
dominio 3 contiene diversos stios de glicosilacin; el 4 es la regin hidrofbica que
atraviesa la membrana; finalmente, el dominio 5 citoplasmtico interacciona con la
clatrina y permite que el receptor se localice precisamente en las denominadas fosas
de clatrina. Estas fosas tienen la propiedad de invaginarse formando endosomas que
contienen las lipoprotenas (LDL) unidas a sus receptores. Por un descenso del pH en
el endosoma, se disocian los complejos LDL-receptor; las molculas de receptor
recirculan hacia la membrana dentro de vesculas, mientras que el endosoma se
fusiona con lisosomas y las lipoprotenas son hidrolizadas a cargo de las enzimas
lisosomales. Los productos finales de esta hidrlisis -colesterol libre, cidos grasos,
aminocidos y tambin la vitamina E- son finalmente transferidos al citoplasma o a
otras estructuras para su utilizacin por la clula. Concretamente, el colesterol es
transferido a la membrana plasmtica -principal reservorio de este lpido- o al retculo
endoplasmtico, donde es esterificado por la acil-CoA: colesterol aciltransferasa
(ACAT), que permite la formacin de gotas lipdicas que se acumulan en el citosol. El
exceso de colesterol libre ejerce una serie de acciones reguladoras, como la inhibicin
de la biosntesis endgena de colesterol y la inhibicin de la actividad del receptor
LDL. Esta regulacin se ha esclarecido en los ltimos aos gracias tambin a la labor

del laboratorio de los doctores Goldstein y Brown, principalmente. En la regin

promotora de los genes del receptor LDL as como de la hidroximetilglutaril-CoA
reductasa (HMG-CoA reductasa) y de otras enzimas de la colesterognesis, se
presentan unos elementos de respuesta a esteroles (SRE), con los que interaccionan
los factores denominados SREBP (protenas que se enlazan a los SRE) activados y
promueven su transcripcin. Estos factores de transcripcin proceden de la
fragmentacin parcial de sus precursores que se localizan en el retculo
endoplasmtico. Pues bien, tambin en el retculo se encuentra una protena (SCAP o
protena que activa la rotura de los SREBP) que es sensible a la concentracin de
colesterol; cuando sta disminuye, la SCAP lo detecta y se produce la rotura
proteoltica de la SREBP, liberndose un fragmento (SREBP activado) que viaja al
ncleo y estimula la transcripcin de aquellos genes. Cuando la concentracin de
colesterol aumenta, no se libera la SREBP y la expresin de aquellos genes
disminuye. De esta manera se regulan coordinadamente la sntesis de colesterol y la
captacin de colesterol lipoproteico a travs del receptor LDL en funcin de la
concentracin de colesterol libre en la clula (el retculo, concretamente).
Como se ha dicho, el ligando principal del receptor LDL es la apo B-100, pero para ser
reconocida esta apolipoprotena debe adoptar una determinada conformacin en el
espacio, que solamente es posible en las LDL y no en las VLDL. La funcin del
receptor LDL, no obstante, es ms amplia dado que tambin interacciona, y con
elevada afinidad, con la apo E, apolipoprotena que se encuentra en diversas
lipoprotenas.
Salvo excepciones todas las clulas disponen de receptor LDL, el cual les permite
abastecerse suficientemente de colesterol. El hgado presenta una elevada actividad
de este receptor y cuantitativamente es el rgano ms importante en la eliminacin de
las LDL del plasma. En trminos de actividad especfica, la ms alta de receptor LDL
se detecta en la glndula suprarrenal, donde se sintetizan elevadas cantidades de
hormonas esterodicas a partir de colesterol. La actividad de receptor LDL global en el
organismo determina la tasa catablica fraccional de las LDL del plasma, si no de
forma exclusiva s de forma muy importante. As, los defectos en este receptor
producen la denominada hipercolesterolemia familiar, muy grave en su condicin
homocigtica. Para disminuir la concentracin plasmtica de LDL se persigue, pues,
aumentar la actividad de receptor LDL. Una alternativa la constituyen las estatinas,
que son inhibidores competitivos de la HMG-CoA reductasa; estos frmacos inhiben la
colesterognesis y consecuentemente inducen la expresin del receptor LDL a travs

del mecanismo antes indicado. Ahora bien, de acuerdo con ese mismo mecanismo,
cualquier agente que produzca una disminucin de la concentracin de colesterol libre
en el retculo, deber estimular la expresin del receptor. Pues bien, los cidos grasos
insaturados y especialmente el oleico en comparacin con los saturados estimulan la
accin esterificadora de la ACAT y, efectivamente, incrementan la actividad del
receptor LDL.
En los ltimos aos se han identificado toda una plyade de protenas de membrana
con analoga con el receptor LDL, que constituyen la familia del receptor LDL. A ella se
adscriben, entre otros, la protena relacionada con el receptor LDL o LRP y el receptor
VLDL. Ambas protenas poseen estructuras con alta homologa con el dominio rico en
cistenas del receptor LDL y se supone que ste es el dominio de reconocimiento, en
este caso de la apolipoprotena E. El LRP se expresa principalmente en hgado y ah
puede desempear un papel importante en el aclaramiento de las lipoprotenas
remanentes. Tambin se expresa en macrfagos y en cerebro, donde puede participar
en el activo metabolismo lipdico que se da en este tejido. El receptor VLDL se expresa
tambin en macrfagos y cerebro y, caractersticamente, en tejido adiposo y msculo,
donde puede facilitar la captacin de triglicridos a partir de las lipoprotenas ricas en
apo E. Muy recientemente se ha demostrado que este receptor permite la endocitosis
de la Lp(a). Ahora bien, la funcin de estos receptores es ms amplia que su accin en
el metabolismo de las lipoprotenas, por cuanto interaccionan con diversos tipos de
ligandos, por ejemplo, los complejos formados por los inhibidores de protesasas con
sus proteasas correspondientes.
Otro gran grupo son los denominados receptores barrenderos o "scavenger" (SR), de
los cuales se conocen dos familias: los SR-A y los SR-B. Los SR-A (actualmente
compuesto por las protenas SR-AI y la SR-AII) son protenas homotrimricas, con un
dominio prominente que tiene una alta homologa con el colgeno. De hecho se cree
que sta es la regin que interacciona con las lipoprotenas. Este tipo de receptor lo
presentan los macrfagos y fue identificado por primera vez tambin por los cientficos
Goldstein y Brown. Reconocen las lipoprotenas modificadas qumicamente o por
peroxidacin, con una aumentada carga negativa, pero tambin polianiones de diversa
naturaleza, includa la endotoxina, por lo tanto, su papel puede exceder el
metabolismo de las lipoprotenas. En cualquier caso, este receptor permite a los
macrfagos captar las LDL alteradas del medio. Es interesante tambin sealar que su
actividad, a diferencia del receptor LDL, no est regulada. Pues bien, dado que los
macrfagos pueden modificar las lipoprotenas -y otros materiales- como resultado de

su propia actividad oxidativa, ante seales que los activen estas clulas pueden
cargarse literalmente de colesterol procedente de las lipoprotenas, situacin que
ocurre en la lesin aterosclertica. La funcin de limpieza que ejercen los macrfagos
puede

volverse

en

contra

del

propio

organismo

cuando

aumenta

desproporcionadamente la concentracin de lipoprotenas o se altera la fisiologa del

macrfago.
La segunda familia de receptores barrenderos son los SR-B, que actualmente est
compuesta por las protenas CD36, SR-B1 y CLA-1. Todas ellas se localizan en la
membrana plasmtica y tienen entre s una alta homologa. Otra protena, la LIMPII,
tambin presenta una alta homologa con ellas pero es lisosomal, de manera que su
funcin en el metabolismo de las lipoprotenas no es evidente. CD36 fue inicialmente
identificado como receptor de la tromboespondina y se expresa en clulas de la lnea
monoctica; "in vitro" es capaz de interaccionar con una gran multitud de ligandos
(fosfolpidos aninicos, cidos grasos, clulas apoptticas, etc.), entre ellos las
lipoprotenas VLDL, LDL y HDL, no necesariamente modificadas. El caso es que los
macrfagos deficientes de CD36 muestran una captacin de LDL oxidadas muy
reducida, por lo que parece que su funcin es eliminar estas lipoprotenas de la
circulacin. Es ms, los ratones manipulados genticamente que carecen de CD36
tienen mayor predisposicin a desarrollar aterosclerosis, de ah el inters actual por
inhibir farmacolgicamente su actividad para prevenir esta enfermedad. En cuanto a
su regulacin, se conoce que CD36 se induce por derivados oxidados de los cidos
grasos a travs de los factores de transcripcin PPAR receptor de los activadores de
la proliferacin peroxisomal, tipo, lo que coincide con que su accin vaya dirigida a
eliminar los cidos grasos oxidados presentes en las lipoprotenas. Hay que sealar
que la CD36 no desencadena por s misma ningn proceso de endocitosis, a
diferencia del receptor LDL o del SR-A, y, por lo tanto, la internacin de la partcula
debe darse en concertacin con algn otro receptor o bien la captacin debe ser
selectiva para algunos de los componentes de la lipoprotena. Es interesante, a este
respecto, que existe una estrecha asociacin entre CD36 y la protena que enlaza
cidos grasos (FABP), protena que facilita el transporte intracelular de estos lpidos.
SR-B1 y CLA-1 probablemente son homlogos entre s, siendo la ltima la protena
que se encuentra en humanos. Se expresan en multitud de tejidos pero especialmente
en aquellos con un intenso metabolismo de esteroides, como hgado, intestino,
cpsula suprarrenal y placeta. In vitro CLA-1 reconoce las diversas lipoprotenas, tanto
en su forma nativa como modificadas por acetilacin u oxidacin. En el ratn, SR-B1

parece desempear un papel importante en la provisin de colesterol a las glndulas

esteroidognicas y al hgado a partir de las HDL. SR-B1 no media la internacin de la
lipoprotena completa sino que permite la captacin selectiva de los steres de
colesterol. Esta protena, pues, se integra dentro de la denominada captacin selectiva
de steres de colesterol, proceso descrito hace aos y que se conoca que se daba
especialmente en clulas de murinos. Pero el papel fisiolgico de este receptor se
complica al considerar que tambin permite el eflujo de colesterol cuando las clulas
se exponen a aceptores de carcter fosfolipdico. As pues, SR-B1 mediara tanto en la
adquisicin como en la cesin de colesterol. Por su parte, la funcin de CLA-1 en
humanos no se conoce con exactitud pero se supone que desempee un papel
anlogo a SR-B1 en ratn.
Como acabamos de ver, las clulas captan steres de colesterol directamente o bien
internan las lipoprotenas mediante endocitosis, lo cual conduce a la hidrlisis total de
la lipoprotenas liberndose colesterol. Este colesterol, junto con el que se est
sintetizando en el retculo endoplsmico, es transportado mayoritariamente a la
membrana plasmtica, que contiene ms del 90 por ciento del total del colesterol libre
celular. En algunos tipos celulares, este transporte est mediado por las protenas
denominadas caveolinas, en otros se produce asociado a balsas lipdicas conocidas
como rafts. A su vez, desde la membrana plasmtica el colesterol libre puede retornar
al retculo, proceso en el que participa la protena mdr-1 (la misma que confiere
resistencia a mltiples drogas en ciertos tumores). A su vez, en este intenso trasiego
de colesterol entre los distintos compartimentos celulares participa la denominada
NPC-1, protena que debe su nombre a que su alteracin es causa de la lipidosis tipo
C de Niemann-Pick. El colesterol en el retculo endoplsmico puede ser esterificado
con cidos grasos de cadena larga (oleico y linoleico, especialmente) por accin de la
acil:colesterol aciltransferasa 1 (ACAT-1). Esta enzima, presente en la mayor parte de
tejidos, requiere que la concentracin intracelular de colesterol libre supere un cierto
umbral para ser activa y, por lo tanto, su funcin es derivar colesterol libre a la
formacin de steres de colesterol cuando se excede aquella concentracin. Los
steres de colesterol se depositan en el citoplasma en forma de gotitas, que son
frecuentes en las clulas de las glndulas esteroidognicas y muy evidentes en los
macrfagos expuestos a LDL modificadas, dando lugar al fenotipo de clulas
espumosas. Por ltimo, los steres de colesterol en el citoplasma pueden ser
hidrolizados por una actividad denominada genricamente hidrolasa neutra de steres
de colesterol (NCEH) pero cuya naturaleza no se conoce con exactitud. Se propuso
que fuera la lipasa sensible a las hormonas (HSL) que, como se sabe, es la enzima

que hidroliza los triglicridos acumulados en el tejido adiposo y permite su liberacin

en situaciones de ayuno. Dado que la HSL se activa por AMPc, se abrieron
expectativas de poderse intervenir farmacolgicamente en este proceso para favorecer
la eliminacin del colesterol del macrfago. De hecho, as sucede en los macrfagos
murinos, pero en los humanos el caso es que esta enzima no se expresa.
Recientemente, se ha detectado la presencia de la lipasa activada por sales biliares
(BSSL o lipasa pancretica no especfica) en el macrfago humano y se ha sugerido
que sta sea la enzima que hidrolize los steres de colesterol citoplasmticos en el
macrfago. Independientemente de cual sea la enzima responsable, el colesterol libre
formado puede ser utilizado para fines metablicos o bien recogido por las HDL para
su posterior eliminacin, que luego se comentar. Una actividad interesante del
macrfago es la de convertir el colesterol en su derivado 27-hidroxicolesterol por
accin de la colesterol 27-hidroxilasa. Este derivado es mucho ms hidrosoluble que el
propio colesterol y puede ser recogido por la albmina, a parte de las HDL, para su
transporte al hgado y transformacin en sales biliares. Precisamente, la deficiencia de
colesterol 27-hidroxilasa es causa de la xantomatosis cerebrotendinosa, donde se
acumulan grandes cantidades de colesterol en las clulas del sistema retculo
endotelial.
Aunque no se trata propiamente de un receptor, otra protena de membrana que debe
mencionarse dentro del metabolismo de las lipoprotenas es la ABC-1. Pertenece a la
numerosa familia de protenas que contienen el denominado "ATP-binding cassette".
Es una protena de alto peso molecular, con 12 dominios hidrofbicos que se insertan
en la membrana plasmtica. Su funcin es translocar colesterol libre desde la cara
interna a la cara externa de la membrana (acta como una "flipasa"), con lo cual
permite la eliminacin del exceso de colesterol celular, que es recogido por las HDL.
La deficiencia de esta protena es causa de la enfermedad de Tangier que, a nivel
bioqumico, se caracteriza por la reduccin de la concentracin plasmtica de HDL. La
interpretacin actual a este sndrome es que las HDL nacientes, ricas en apo A-I y
fosfolpidos, al no poder recoger colesterol libre de las clulas por la falta de ABC-1, se
inestabilizan y se degradan rpidamente. El caso es que, aparte de la prctica
ausencia de HDL en el plasma, en estos pacientes se depositan masivamente steres
de colesterol en los macrfagos, dando lugar a amgdalas anaranjadas tpicas de esta
enfermedad.

Metabolismo de los quilomicrones

Los quilomicrones se sintetizan en las clulas de la mucosa intestinal a partir de los

lpidos de la dieta. Mientras se est sintetizando la apo B-48 en el retculo, por accin
de la MTP se le incorporan triglicridos a la protena naciente, as como otros lpidos y
apolipoprotenas A para constituir un quilomicrn, que es dirigido hacia la membrana
basolateral y segregado por exocitosis. La sntesis y secrecin de quilomicrones estn
directamente ligados a la tasa de absorcin de lpidos de la dieta. As, cuando la dieta
carece de grasas, se sintetizan quilomicrones de pequeo tamao (de menos de 100
nm) y a una tasa de tan solo 4g. de triglicridos por dia. Si la dieta es rica en grasas,
por el contrario, esta tasa puede aumentar hasta 75 veces, a costa de un incremento
del nmero de quilomicrones sintetizados y, especialmente, de su tamao, que puede
llegar a ser de 500 nm. A travs de la linfa, los quilomicrones alcanzan la circulacin
sangunea a la altura del conducto torcico. Una vez en la sangre, los quilomicrones
(denominados en este etapa nacientes), adquieren apolipoprotenas C y E de las HDL
en intercambio por fosfolpidos y se desprenden de la apo A-IV. La presencia de apo
C-II permite que los quilomicrones, ahora maduros, puedan ser sustrato de la LPL, que
hidroliza sus triglicridos y facilita la provisin de cidos grasos a los tejidos
subyacentes. Al ir perdiendo triglicridos localizados en su interior, el quilomicrn se
distorsiona, lo cual es compensado por la prdida de componentes de superficie
-fosfolpidos y apolipoprotenas- que son recogidos por las HDL. Como resultado final
se forma un quilomicrn residual o remanente, de menor tamao, parcialmente
enriquecido en steres de colesterol al haber perdido triglicridos y que conserva la
apo B-48 y parte de su dotacin de las otras apolipoprotenas. Precisamente, la
presencia de apo E les permite ser reconocidas por los receptores hepticos LRP, que
median su captacin por endocitosis y, con ello, su eliminacin final del plasma. Este
ltimo proceso est facilitado por la accin de la lipasa heptica endotelial e inhibido
por un exceso de apolipoprotenas C en la partcula. El devenir metablico de un
quilomicrn en el plasma se prolonga por espacio de slo unos minutos (el recambio
medio de los triglicridos en los quilomicrones es de 7 min), de manera que en
condiciones fisiolgicas normales slo se detectan estas lipoprotenas durante el
perodo absortivo.
En la deficiencia de LPL, y tambin en la deficiencia de apo C-II, se acumulan los
quilomicrones

en

el

plasma,

desarrollndose

la

hiperlipidemia

tipo

hiperquilomicronemia, con elevacin de la concentracin plasmtica de triglicridos y

disminucin de las concentraciones de LDL y de HDL. En la deficiencia de apo E (o en
la homocigosis para apo E2) as como en la deficiencia de HL, se acumulan
quilomicrones remanentes, lo que pone de relieve el papel de esta apolipoprotena y

de la lipasa heptica en este metabolismo. Por su parte, en la deficiencia de receptor

LDL no se altera el aclaramiento de los quilomicrones remanentes, lo que
indirectamente pone de manifiesto la relevancia de otros receptores (LRP,
concretamente) en ese proceso.
Resumiendo, los quilomicrones transportan los cidos grasos de la dieta a los tejidos
perifricos y el colesterol al hgado, junto con la vitamina E y la vitamina A, esta ltima
en forma de acetato de retinol, en un proceso donde destacan la accin de la LPL y el
receptor LRP, por un lado, y el papel de las apolipoprotenas B-48, C-II y E, por otro.

Metabolismo de las VLDL y de las LDL

Las VLDL se elaboran en las clulas del parnquima heptico mediante un mecanismo
anlogo al que se da en los enterocitos. En este caso, la apolipoprotena constituyente
es la apo B-100 y los triglicridos han sido sintetizados en el propio hepatocito a partir
de cidos grasos endgenos. La tasa de sntesis de VLDL es my variable y depende
fundamentalmente de la cantidad de cidos grasos de que dispone el hgado: los de
sntesis propia (lipognesis) y los procedentes del tejido adiposo (lipolisis). Las VLDL
son segregadas al plasma y sufren una serie de cambios semejantes a los que
ocurran con los quilomicrones. As, adquieren apolipoprotenas C y E de las HDL y
acta sobre ellas la LPL, que hidroliza sus triglicridos dejando los cidos grasos
liberados en disposicin de ser captados por las clulas de los tejidos subyacentes. A
su vez, las VLDL son objeto de la accin de la CETP, que permite el intercambio de
triglicridos por steres de colesterol con las HDL. Este intercambio de lpidos ocurre
tambin entre las propias partculas VLDL, de manera que las VLDL de tamao
pequeo ceden steres de colesterol a las VLDL de mayor tamao, mientras que
toman triglicridos; seguidamente, la LPL hidroliza estos triglicridos. Esta accin
coordinada entre CEPT y LPL permite que una determinada partcula de VLDL pierda
progresiva y cclicamente lpidos neutros, primero triglicridos, luego steres de
colesterol y as sucesivamente. Este proceso se completa con la prdida de
fosfolpidos y parte de las apolipoprotenas, que son recogidas por las HDL. As pues,
las lipoprotenas resultantes son de menor tamao y mayor densidad que las VLDL y
se denominan IDL. El tiempo medio de recambio de los triglicridos de las VLDL es de
unos 20 min y el de residencia de una partcula de VLDL en el plasma hasta su
conversin en IDL, de unas horas.
Las IDL conservan la molcula de apo B-100, que identifica su procedencia, y parte de
las apolipoprotenas C y E. La presencia de esta ltima permite que sean eliminadas

del plasma por accin del receptor heptico LRP y quizs tambin por la participacin
del proteoglicano de heparn sulfato (HSPG), que interacciona con las lipoprotenas
retenindolas en la membrana. No obstante, el principal protagonista del aclaramiento
de las IDL por el hgado parece ser el receptor LDL, reconociendo no tanto la apo B100 sino la apo E de las mismas.
Una parte de las IDL, aproximadamente la mitad en condiciones fisiolgicas normales,
no son eliminadas por el hgado sino que permanecen en el plasma y sufren la accin
de la lipasa heptica y la prdida de las apolipoprotenas C y E. Las lipoprotenas
resultantes siguen conservando la apo B-100, son ligeramente ms densas que las
IDL y ricas en steres de colesterol: son las LDL.
Las LDL constituyen una reserva circulante de colesterol, con un tiempo de residencia
en el plasma de 2-3 dias. Cuando las clulas requieren colesterol, expresan el receptor
LDL en su membrana, el cual les permite captar las LDL mediante endocitosis. A
excepcin del hgado, que puede excretar el colesterol a la bilis o utilizarlo para la
sntesis de cidos biliares, y de las glndulas esteroidognicas, que lo destinan a la
sntesis de hormonas, los requerimientos de colesterol del resto de las clulas son
muy bajos puesto que nicamente lo utilizan para la formacin de membranas y, el
caso, es que tambin pueden sintetizarlo a partir de acetil-CoA. En coherencia con
ello, aproximadamente el 75 por ciento de las LDL del plasma acaban siendo
catabolizadas por el hgado. En cuanto a los receptores que protagonizan el
aclaramiento de las LDL, ms de dos tercios corresponde al receptor LDL.
La concentracin de cLDL en el plasma viene determinada por la tasa de produccin
de VLDL, por un lado, y la tasa de eliminacin de IDL y de LDL, por otro. Cuando el
hgado recibe un exceso de colesterol procedente de la dieta (a travs de los
quilomicrones remanentes y del receptor LRP, no regulado), se reprime la actividad del
receptor LDL heptico, por los mecanismos antes comentados, lo cual se agrava si
recibe cidos grasos saturados, que no favorecen la accin de la ACAT. Al tiempo, la
sntesis de triglicridos puede estar incrementada por efecto de una aumentada
lipognesis (por exceso de glcidos, etanol, etc) o por estmulos hormonales,
estimulndose la secrecin de VLDL. En estas circunstancias se produce claramente
un desbalance entre la tasa de entrada de colesterol al plasma en forma de VLDL,
aumentada, y la tasa de eliminacin de LDL a travs del receptor, disminuida, lo que
provoca el aumento de la concentracin de estas ltimas, causa principal de la
hipercolesterolemia. Se entiende entonces cmo debe modificarse la dieta con fines
profilcticos y teraputicos: reduccin del contenido de colesterol, de la proporcin de

cidos grasos saturados y del contenido calrico. El aclaramiento de las LDL puede
aumentarse farmacolgicamente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa que,
secundariamente estimulan la actividad del receptor LDL. Estos inhidores de la
sntesis de colesterol pueden incluso llegar a inhibir la produccin de VLDL, por lo que
su beneficio en el tratamiento de la hipercolesterolemia es doble.

Metabolismo de las HDL

Las HDL participan en el transporte de colesterol en el sentido centrpeto, desde los
tejidos perifricos al hgado, en lo que se denomina "transporte reverso de colesterol",
pero su papel es mucho ms amplio, como ya hemos visto, por ejemplo, al comentar el
metabolismo de las otras lipoprotenas.
El origen metablico de las HDL es complejo ya que sus diversos componentes tienen
una procedencia mltiple. La apo A-I, componente principal de estas lipoprotenas, se
sintetiza en hgado e intestino, mientras que las otras apolipoprotenas se sintetizan
preferentemente en el primero. Las HDL que segregan estos dos tejidos son partculas
discoidales o bien esfricas de tamao muy pequeo, relativamente ricas en protenas
y fosfolpidos y escasos steres de colesterol. Estas HDL recogen colesterol libre de
las clulas a travs de varios mecanismos: bien por simple contacto con las
membranas o por interaccin con receptores especficos que reconoceran la apo A-I.
En este segundo caso, la interaccin con el receptor (todava sin identificar) parece
desencadenar una respuesta celular que facilita el trasiego del colesterol intracelular
hacia la membrana, donde sera recogido por la lipoprotena gracias a un gradiente
qumico de concentracin favorable. En cualquier caso, para que las HDL puedan
recoger el colesterol celular, ste debe localizarse en la cara externa de la membrana
plasmtica, proceso que, como hemos visto anteriormente, corre a cargo de la
protena ABC-1. En cuanto a la captura de colesterol, las partculas conocidas como
pre1-HDL, pequeas y ricas en apo A-I, parecen ser las ms eficaces pero, en
general, todas las HDL son capaces en mayor o menor medida de recoger colesterol
libre. Ahora la LCAT se adhiere fsicamente a estas partculas y se esterifica el
colesterol. Los steres de colesterol que se forman ocupan el ncleo de la lipoprotena
y en sucesivos ciclos, la partcula va agrandndose y adopta forma esfrica,
transformndose en una HDL3. Las HDL3 constituyen una poblacin heterognea, que
en promedio contiene 3 4 molculas de apo A-I por partcula, pero coexisten
partculas que contienen tambin apo A-II. Aunque se ha propuesto que estas ltimas
interaccionan peor con el hipottico receptor para apo A-I, realmente el significado

fisiolgico de la existencia de ambos tipos de HDL y los factores que determinan el

trasiego de apo A-II entre las lipoprotenas no se conocen. Las HDL3 pueden seguir
aceptando colesterol y tambin fosfolpidos y apolipoprotenas de las otras
lipoprotenas, todo lo cual hace que aumenten de tamao, transformndose en HDL2.
Todas las HDL, si bien las HDL2 con mayor eficacia, son sustratos para la CETP, con
lo que ceden steres de colesterol a las lipoprotenas que contienen apo B al tiempo
que adquieren triglicridos de ellas. As pues, el colesterol celular recogido por las HDL
acaba

en las

VLDL/LDL,

desde donde puede ser

cedido a

los tejidos,

fundamentalmente al hgado. sta es la rama indirecta del transporte reverso de

colesterol, que en la especie humana es la mayoritaria por la alta actividad relativa de
CETP. La rama directa estara delimitada por la cesin de colesterol de las HDL a los
tejidos directamente. Por ejemplo, la pequea fraccin de las HDL2 que han adquirido
apo E, bien de las lipoprotenas bien de los macrfagos, les permite ser reconocidas
por el receptor LRP o por el receptor LDL y ser captadas por endocitosis. Otras
pueden interaccionar con el receptor SR-B1 (o CLA-1) y ceder selectivamente los
steres de colesterol sin ser internalizadas. Para completar el metabolismo de las HDL
hay que considerar el destino de los triglicridos y de los fosfolpidos. La HL hidroliza
preferentemente los fosfolpidos y transforma las HDL2 en HDL3, permitiendo el
reciclado de estas lipoprotenas. La hidrlisis de los triglicridos, por su parte, por
accin de la HL o de la LPL, al parecer determina la prdida de apo A-I de la partcula.
Esta protena se constituye en aceptor de colesterol libre, reiniciando un nuevo ciclo o
bien es eliminada por el rin. El tiempo medio de residencia de una HDL en el plasma
humano (en realidad, de la apo A-I), es de unos 5 das pero hay que reconocer que el
metabolismo integral de las HDL es muy complejo y no se conocen con exactitud todas
las transformaciones que sufren estas partculas ni los factores que las controlan.
Las alteraciones primarias que afectan al metabolismo de las HDL son muy raras. La
deficiencia de apo A-I se asocia con niveles de cHDL muy bajos, pero no implica la
ausencia total de HDL porque persisten lipoprotenas con apo A-II y apo E. En la
deficiencia de LCAT las HDL son anormales: discoidales, carentes de steres de
colesterol y relativamente ricas en fosfolpidos y protena, lipoprotenas que recuerdan
a la LpX, lipoprotena que aparece en las colestasis, donde aparte de una
regurgitacin de bilis hacia el plasma se presenta tambin una cierta deficiencia de
LCAT. En la enfermedad del ojo de pescado, la ausencia de actividad a-LCAT
determina tambin un descenso del nmero de partculas de HDL, aunque menos
acusado que en el caso anterior. Otra alteracin es la enfermedad de Tangier, donde la
concentracin de HDL plasma es muy baja al parecer por una aumentada degradacin

de las mismas, que tiene como causa ltima la deficiencia de ABC-1, que impide el
abastecimiento de colesterol a las HDL. Aunque el defecto no afecta primariamente a
las HDL, en este apartado de hipoalfalipoproteinemias tambin debe mencionarse la
deficiencia de LPL, que en su condicin homocigtica cursa con niveles
extremadamente bajos de HDL, probablemente debido al enriquecimiento de
triglicridos de las HDL, lo cual acelera su catabolismo. Ms frecuentes son los
descensos moderados de las HDL que, resumidamente, pueden tener origen en una
disminuida actividad de LPL o una hipertrigliceridemia por otras causas, donde
tambin se estimula la transferencia de triglicridos a las HDL por accin de la CETP y
aumenta su degradacin. En el otro extremo tenemos la deficiencia de CETP, donde
se produce hiperalfalipoproteinemia. En este caso es fcil entender el aumento de la
concentracin de HDL, ya que los steres de colesterol quedan confinados a las HDL,
donde se forman. Menos evidente es la causa del aumento de la concentracin de apo
A-I, en definitiva, del nmero de partculas de HDL; en el terreno de la especulacin
podra decirse que la falta de transferencia de triglicridos desde las VLDL/IDL a las
HDL, evita la accin de las lipasas sobre estas ltimas y, con ello, aumenta el tiempo
de residencia de la apo A-I en el plasma. Estas alteraciones dan luz sobre algunos de
los pasos metablicos que sufren estas lipoprotenas pero son muchos an los
aspectos que estn por descifrar, como el significado de las diferentes subpoblaciones
de HDL o los factores que controlan el trasiego de apolipoprotenas entre ellas.
Nota CETP: protena de transferencia de steres de colesterol