EWA OTTO-BUCZKOWSKA1, JOANNA STACZYK2

OCUKRZYCY TYPU MODY

(MATURITYONSETDIABETES OF THE YOUNG)
NALEY MYLE RWNIE UOSB DOROSYCH
UZUPENIAJCYOPIS PRZYPADKW (II)
ABOUT MODY (MATURITY ONSET DIABETES OF THE YOUNG) ONE SHOULD ALSO THINK IN ADULTS PATIENTS
COMPLEMENTARY CASUAL DESCRIPTION (II)
1. Specjalistyczne Centrum Medyczne w Gliwicach,
2. Zakad Lecznictwa Ambulatoryjnego. Poradnia Diabetologiczna w Zawierciu.

STRESZCZENIE. Cukrzyca monogenowa (MODY) reprezentuje symptomatologicznie niejednorodn kliniczn grup chorb wynikajc zwad
pojedynczych genw. Najczstszymi postaciami jest MODY2 zalena odmutacji genu glukokinazy oraz MODY3 powstajca wwyniku
mutacji wgenie HNF-1. Rzadziej wystpuje typ MODY5 zaleny odmutacji wgenie HNF-1. Wczesne itrafne rozpoznanie jest wtych
przypadkach wane, poniewa moe todoprowadzi dowaciwej zmiany wleczeniu pacjentw iwpywa profilaktycznie naprzewleke
powikania.
Sowa kluczowe Cukrzyca typu MODY, mutacje genetyczne, diagnostyka genetyczna.
SUMMARY. Monogenic diabetes (MODY) represents aheterogeneous group of clinical disorders resulting from the defects in single genes.
The most frequent are: MODY2 due tomutations of the glucokinase gene, and MODY3 due tomutations in the HNF1alpha gene. MODY5
due tomutations in the HNF1beta gene occurs less frequently. Early and etiologically accurate diagnosis always remains important, because
it might lead toachange in the treatment of affected subjects and intheprophylaxis of the long-term complications.
Key words Type MODY diabetes, genetic mutations, genetic diagnosis.

WPROWADZENIE
Badania nad wystpowaniem idiagnostyk cukrzyc monogenowych maj duga histori (1). Poniej przytoczono
niektre wyniki bada.
Grupy ekspertw wskazuj wnich, eprzypadki cukrzycy typu MODY czsto sdiagnozowane zbyt pno
inieprawidowo. Obszerne omwienie bada nad wystpowaniem idiagnostyk cukrzycy typu MODY przedstawili
van der Zwaag iwsp. (2). Autorzy poddali analizie wieloletnie, wieloorodkowe obserwacje natemat diagnostyki
cukrzycy typu MODY naterenie Holandii atake przedstawili wyniki dyskusji nad nowymi wskazaniami dodiagnostyki genetycznej zespow chorobowych typu MODY.
Autorzy zajmujcy si badaniami nad wystpowaniem

cukrzycy typu MODY zwracaj uwag nakonieczno

zwikszenia moliwoci genetycznej diagnostyki tych typw cukrzycy. Praktyczn barier sjednak koszty bada
genetycznych koniecznych dla ostatecznej prawidowej
diagnostyki, zwaszcza badanie caego genomu. Ztych
wzgldw bardzo czsto cukrzyca typu MODY pozostaje
nierozpoznana lub oceniana jest bdnie (2,3,4).
Dochwili obecnej zidentyfikowano 6 genw zwizanych zcukrzyc MODY. Prawdopodobnie istniej jeszcze inne, dotd niezidentyfikowane, geny iodpowiednie
zespoy kliniczne. Najczstsz form jest MODY2. Jest
ona wynikiem mutacji genu glukokinazy, oraz MODY3
powstajca w wyniku mutacji w genie HNF-1, ktry
jest czynnikiem transkrypcyjnym ulegajcym ekspresji wtrzustce, wtrobie inerkach. Wcukrzycy MODY2

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 4

www.medycyna-metaboliczna.pl

41

agodna hiperglikemia ujawnia si wczenie imaprzebieg

bezobjawowy. Upacjentw zMODY3 ujawnia si zwykle
pookresie pokwitania. Jest czsto bdnie rozpoznawana
jako cukrzyca typu 1. Mutacje czynnikw transkrypcyjnych HNF-1, -4, i-1 powoduj cukrzyc rozpoznawan zwykle w2. lub 3. dekadzie ycia, zwyran hiperglikemi, zwaszcza poposikow, czsto zkoniecznoci
leczenia insulin zwaszcza kilka lat porozpoznaniu choroby. Charakteryzuje si czstym wystpowaniem pnych
powika cukrzycy.
Szczeglnie wiele uwagi powica si roli mutacji wgenie HNF1B wrozwoju choroby nerek. Najczciej wykrywan cech choroby nerek zwizanej zHNF1B storbiele
nerek; wystpowa jednak mog rwnie inne zaburzenia
funkcjonalne istrukturalne (5,6).
Wykazano, e mutacje HNF1B s odpowiedzialne
zaokoo10% wrodzonych nieprawidowoci ukadu moczowego (CAKUT Congenital anomalies of kidneys and
urinary tract) wprzypadkach zarwno udzieci jak iudorosych (7). Omoliwoci wystpowania cukrzycy monogenowej pamita naley rwnie upacjentek prezentujcych MODY wformie cukrzycy ciowej. Wewszystkich
tego rodzaju klinicznych okolicznociach istniej wskazania doprzeprowadzenia diagnostyki genetycznej (8, 9).
Dostp dobada genetycznych staje si wic bardzo wanym czynnikiem warunkujcym skuteczno kliniczn.
Dla ilustracji tych problemw diagnostycznych iklinicznych przedstawiono poniej opis przypadku MODY2
oraz rzadkiej postaci MODY5.

hospitalizacji glikemie naczczo wahay si wgranicach

129 160mg/dl (7,2 8,9mmol/l), apoposikach wgranicach 120 199mg/dl (6,7 11,1mmol/l), poziom insuliny
naczczo 11,43 mlU/l. Bada immunologicznych nie wykonano. Wwywiadzie rodzinnym cukrzyca wystpowaa
udziadka, rodzice nie choruj nacukrzyc, ani nie maj
wad nerek, pacjent nie marodzestwa.
Upacjenta zapomoc USG stwierdzono mnogie torbielki warstwy korowej obu nerek. Zastosowano leczenie
diet izalecono opiek wporadni diabetologicznej.
Po2 latach, zpowodu nieskutecznoci leczenia tylko
diet, wczono preparat metforminy. Poupywie ok.6miesicy doczono leczenie pochodn sulfonylomocznika,
poniewa wartoci glikemii poposikach utrzymyway si
napoziomie 160 180mg/dl (8,9 10,0mmol/l) HbA1c
6,6%.
W zwizku z podwyszonym poziomem kreatyniny
itorbielami nerek podjto starania oprzeprowadzenie bada genetycznych wkierunku cukrzycy MODY 5.
Wynik badania genetycznego wykaza, epacjent jest
heterozygot dla mutacji genu HNF1B. Tamutacja powoduje utrat pojedynczej kopii genu hepatic transcription
factor 1-beta (HNF1B). Wynik umoliwia rozpoznanie
cukrzycy typu MODY 5.
Badania genetyczne rodzicw nie wykazay moliwoci rozpoznania ryzyka cukrzycy MODY 5 spowodowanej
mutacj genu hepatic transcription factor 1-beta.

OPIS PRZYPADKW

Opisane przypadki potwierdzaj konieczno przeprowadzania wnikliwego wywiadu dotyczcego wystpowania cukrzycy wrodzinie, atake prowadzenia starannej
obserwacji pacjentw wczasie kilku lat porozpoznaniu
cukrzycy, niezalenie odtego jakiego typu cukrzyc rozpoznano wchwili ujawnienia choroby.
Szczeglnie interesujcy jest pacjent zcukrzyc typu
MODY5 (przypadek 2). Wywiad rodzinny by mao charakterystyczny. Stanowio toutrudnienie wustaleniu rozpoznania. Cech zwracajc uwag isugerujc wskazania
doprzeprowadzenia bada genetycznych byo schorzenie
nerek. Wtym typie cukrzycy MODY wady ukadu moczowo-pciowego dotycz gwnie niedorozwoju nerek
itowarzyszcych im torbieli. Torbiele mog pojawi si
ju wyciu podowym.
Moliwoci przeprowadzania bada genetycznych przy
podejrzeniu cukrzycy MODY swprawdzie jeszcze ograniczone, ale bd si poszerzay. Poszerz si te moliwoci terapii. Obecnie stosowane szwykle pochodne
sulfonylomocznika (10). Podejmowane sjednak prby
stosowania lekw inkretynowych, take umodocianych
pacjentw (11,12).
Ustalenie prawidowego rozpoznania MODY jest wane zuwagi nakonieczno podejmowania zrnicowanych

Przypadek 1. Pacjentka 18-letnia, uktrej w15r..

stwierdzono cukrzyc. Poziom glukozy na czczo
0 114mg/dl (6,3mmol/l), podoustnym obcieniu glukoz 120 277mg/dl (15,4mmol/l); poziom C-peptydu
1,93 ng/ml, niskie miano autoprzeciwcia przeciwtrzustkowych (a/GAD; IA2).
Wwywiadzie ustalono bardzo znaczne, rodzinne obcienie wystpowaniem cukrzycy zestrony matki.
Niecharakterystyczny dla cukrzycy typu 1 obraz kliniczny, obciajcy wywiad rodzinny, prawidowy poziom
C-peptydu oraz niskie miano autoprzeciwcia pozwoliy
wykluczy cukrzyc typu 1, a take cukrzyc typu 2.
Podjto starania oprzeprowadzenie bada genetycznych
w kierunku cukrzycy typu MODY. Badania wykazay,
e pacjentka jest heterozygot dla mutacji GGC/CGC
wgenie GCK. Tamutacja powoduje substytucj reszty
aminokwasowej G naR wpozycji 299 acucha peptydowego glukokinazy.
Ustalono rozpoznanie cukrzycy MODY spowodowanej
mutacj genu glukokinazy (MODY2).
Przypadek 2. Szczupy 28 letni pacjent z cukrzyc rozpoznan w 2009 roku. W czasie pierwszej

42

OMWIENIE

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 4

www.medycyna-metaboliczna.pl

decyzji terapeutycznych (13,14,15). Diagnostyka genetyczna marwnie znaczenie dla przewidywania ryzyka
przewlekych powika (16,17).

PIMIENNICTWO
1. Otto-Buczkowska E, Marciniak-Brzeziska M.
Ocukrzycy typu MODY (maturity onset diabetes of
the young) naley myle rwnie uosb dorosych.
Med. Metabol 2015;19:25-28.
2. van der Zwaag AM, Weinreich SS, Bosma AR iwsp.:.
Current and Best Practices of Genetic Testing for Maturity Onset Diabetes of the Young: Views of Professional Experts. Public Health Genomics. 2015;18:5259.
3. Bosma AR, Rigter T, Weinreich SS iwsp.: Agenetic diagnosis of maturity-onset diabetes of the
young (MODY): experiences of patients and family
members. Diabet Med. 2015 Mar 12. doi: 10.1111/
dme.12742. (Epub ahead of print).
4. Shields BM, McDonald TJ, Ellard S iwsp.: The development and validation of aclinical prediction model
todetermine the probability of MODY in patients with
young-onset diabetes. Diabetologia 2012; 55: 1265
1272.See comment in PubMed Commons below
5. Clissold RL, Hamilton AJ, Hattersley AT iwsp.: HNF1B-associated renal and extra-renal disease-an expanding clinical spectrum. Nat Rev Nephrol. 2015;11:
102-112.
6. Musetti C, Quaglia M, Mellone S iwsp.: Chronic renal
failure of unknown origin is caused byHNF1B mutations in 9% of adult patients: a single centre cohort
analysis. Nephrology (Carlton). 2014;19:202-209.
7. Raaijmakers A, Corveleyn A, Devriendt K iwsp.: Criteria for HNF1B analysis in patients with congenital
abnormalities of kidney and urinary tract. Nephrol
Dial Transplant. 2015;30:835-842.
8. Fendler W, Maachowska B, Baranowska-Jazwiecka
Aiwsp.: PolPeDiab Study Group. Population-based
estimates for double diabetes amongst people with
glucokinase monogenic diabetes, GCK-MODY. Diabet Med. 2014;31:881-883.
9. Maecki MT. The search for undiagnosed MODY
patients: what is the next step? Diabetologia.
2010;53:2465-2467.

10. Pearson ER, Pruhova S, Tack CJ iwsp.: Molecular

genetics and phenotypic characteristics of MODY
caused byhepatocyte nuclear factor 4alpha mutations
in alarge European collection. Diabetologia 2005; 48:
878885.
11. stoft SH, Bagger JI, Hansen T iwsp.: Glucoselowering effects and low risk of hypoglycemia in
patients with maturity-onset diabetes of the young
when treated with aGLP-1 receptor agonist: adouble-blind, randomized, crossover trial. Diabetes Care.
2014;37:1797-1805.
12. Urakami T, Habu M, Okuno M iwsp.: Three years of
liraglutide treatment offers continuously optimal glycemic control in apediatric patient with maturity-onset diabetes of the young type 3. J Pediatr Endocrinol
Metab. 2015;28:327-331.
13. Murphy R, Ellard S, Hattersley AT: Clinical implications of a molecular genetic classification of monogenic beta-cell diabetes. Nat Clin Pract Endocrinol
Metab 2008; 4: 200213.
14. Pinelli M, Acquaviva F, Barbetti F i wsp.: Italian
Study Group on Diabetes of the Italian Society of
Pediatric Endocrinology and Diabetology: Identification of candidate children for maturity-onset diabetes
of the young type 2 (MODY2) gene testing: asevenitem clinical flowchart (7-iF). See comment in PubMed Commons belowPLoS One. 2013;8:e79933.
15. Shepherd M, Shields B, Ellard S iwsp.: Agenetic
diagnosis of HNF1A diabetes alters treatment and
improves glycaemic control in the majority of insulintreated patients. Diabet Med 2009; 26: 437
441.8:e79933.
16. Gloyn AL, Ellard S: Defining the genetic aetiology
of monogenic diabetes can improve treatment. Expert
Opin Pharmacother 2006;7: 17591767.
17. Fendler W, Rizzo M, Borowiec M iwsp.: Less but
better: cardioprotective lipid profile of patients with
GCK-MODY despite lower HDL cholesterol level.
Acta Diabetol. 2014;51:625-632.
Adres dokorespondencji:
Ewa Otto-Buczkowska
Jasnogrska 16/21 44-100 Gliwice
e-mail: em.buczkowski@pro.onet.pl

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 4

www.medycyna-metaboliczna.pl

43