Aspekty kliniczne wybranych

czynników broni biologicznej

Dr n. med. Janusz Kocik

 Wąglik
• Choroba zwierzęca – przede
wszystkim roślinożercy
• Gleba -rezerwuarem
• Zoonoza – ludzie zakażają przez
kontakt z zakażonymi
zwierzętami lub produktami
zwierzęcymi
• Choroba sorterów wełny (postać
płucna)
• Nie przenosi się z człowieka na
człowieka
CDC
 Wąglik w Europie
Hiszpania Turcja
Rok L. przyp. Rok L. przyp.
90 152
91 130 76 305
92 80 88 323
93 78 89 414
94 82
90 394
95 64
96 50 91 354
97 40 93 285
98 37 94 445
99 28
00 35 95 408
01 28 96 396
97 460
98 404
99 690
00 396
01 532
Wąglik na świecie
 Wąglik – skażenie
środowiskowe/dekontaminacja
• Zdolność bakterii do zainfekowania człowieka jest
wybitnie różna w zależności od wielkości zlepów spor.
• Podstawowe znaczenie dla zwiększenia infekcyjności ma
zastosowanie jako macierzy obojętnych elektrycznie albo
jednoimiennie naładowanych substancji ulegających
jednorodnej dyspersji.
• Ekstrapolacje badań modelowych na naczelnych wskazują
na to, że dawka infekcyjna wynosi 2500 do 55000 spor,
przy czym zdolność infekcyjna chmury pojedynczych spor
jest dużo większa niż agregatów różnych wielkości.
• Ostatnie badania u naczelnych dowiodły zakaźności
wziewnej pojedynczych komórek.
• Kalkulacja ryzyka wykazuje, że do zakażenia powinno
wystarczyć 1-3 spor.
 Wąglik – skażenie
środowiskowe/dekontaminacja
• przedłużone ryzyko wtórnej ekspozycji po skażeniu wewnętrznym
budynku Senatu amerykańskiego Hart Senate Office Building w
Waszyngtonie.
• Badanie w mikroskopie elektronowym użytego proszku wykazało, że
dyspersja wielkości cząsteczek wahała się od pojedynczych spor do
agregatów złożonych ze 100 lub więcej spor.
• Same spory miały jednakowe wymiary, a agregaty wykazywały
tendencje do pulweryzacji czyli łatwego rozpadania się.
• Bezpośrednio po ataku pobrano wymazy z nosa u 7000 pracowników
budynku na hodowlę w kierunku B. anthracis. U dwudziestu z 38
pracowników biura, w którym otworzono kopertę, 13 obecnych w
pobliżu, 7 obecnych na innym, choć połączonym piętrze, 2 z
sąsiedniego biura, a także 6 pracowników pomocy doraźnej test był
dodatni.
 Wąglik – skażenie
środowiskowe/dekontaminacja
Nie istnieją w pełni wiarygodne metody oceny ryzyka
związanego ze skażeniem środowiska B. anthracis.
Kwestie odpowiedniej metodyki pobierania próbek i
monitorowania powietrza są wciąż otwarte.
Po 25 dniach od tego zdarzenia w skażonym budynku
wypróbowano kilka metod pobierania prób
środowiskowych w celu oceny ewentualnych dróg
ekspozycji (wziewnej i skórnej) we wtórnym skażeniu,
użyteczności urządzeń próbkujących stacjonarnych i
mobilnych (osobistych), biernych i aktywnych.
 Wąglik – skażenie
środowiskowe/dekontaminacja
Badanie wykonywano w warunkach minimalnego
niezbędnego ruchu w pomieszczeniu, jak i w warunkach
pozorowanej normalnej aktywności biurowej.
Wyniki:
Samplery stacjonarne wykazały się większą skutecznością.
Nawet minimalna aktywność wzbudzała aerozol spor w
dawce infekcyjnej.
Wniosek:
Wyniki badań nakazują ścisłe środki ostrożności podczas
działań w pomieszczeniach skażonych i szeroki skrining
osób po ekspozycji.
 Skuteczność przeciwbakteryjna in
vitro enzymu fagowego

0 min 5 min
Żywe bakterie Bakterie poddane lizie
Bakterie poddane działaniu enzymu
fagowego
15 s

Liza osmotyczna i śmierć bakterii

 Wąglik: postać skórna
• Najbardziej powszechna forma
(95%)
• Wnikanie spor przez uszkodzoną
skórę
• Okres inkubacji: kilka godzin do 7
dni
• Mała krosta – owrzodzenie
otoczone przez pęcherzyki (24-28h)
• Niebolesny strup, obrzęk
otaczającej tkanki
• Śmiertelność ok. 20% w
przypadkach nie leczonych, rzadko
przy antybiotykoterapii USAMRICD
 Wąglik: Postać jelitowa
• Spożycie zakażonego mięsa,
mleka, innych produktów
• Czas inkubacji: kilka godzin
do 7 dni
• Gorączka, ostre zapalenie
żołądkowo-jelitowe, wymioty,
krwawa biegunka
• Karbunkuł jelitowy podobny
do owrzodzenia skórnego -
krwotoczny
CDC
• Progresja – uogólniona
toksemia
• Śmiertelność 50 to 100%
mimo leczenia
 Wąglik: postać płucna
Okres inkubacji: 1 do 43 dni
• Objawy prodromalne (2-5
dni)
– Gorączka, kaszel, bóle
mięśniowe, złe samopoczucie
• Objawy terminalne (1-2dni)
– Wysoka gorączka, duszność,
sinica
– Krwotoczne zapalenie
śródpiersia/płyn w jamie
opłucnej
– Szybkie pogorszenie stanu
ogólnego –wstrząs – śmierć
– Śmiertelność ~ 100% mimo CDC
agresywnego leczenia
Patognomoniczne dla postaci płucnej wąglika jest poszerzenie śródpiersia i brak
nacieków w miąższu płucnym u chorego z ciężką niewydolnością oddechową
 Postać płucna wąglika:
Diagnostyka różnicowa
• Pozaszpitalne zapalenie płuc (CAP)
– Gdy obecny naciek zapalny w płuc (rzadko) lub
wysięk w opłucnej
• Tularemia lub Dżuma płucna
– Wysięk w opłucnej
• Hantawirusowy Zespół Płucny (HPS)
• Bakteryjne/Gruźlicze/Grzybicze zapalenie
śrópiersia
• Guz śródpiersia
• Tętniak rozwarstwiający aorty
– Poszerzenie śródpiersia (bez gorączki)
 Postać płucna wąglika - diagnostyka różnicowa
wg CDC
Objaw Postać płucna Grypa Objawy
wąglika (n=10) potwierdzona grypopodobne z
laboratoryjnie innych przyczyn
Podwyższona temperatura 70% 68-77% 40-73%
Gorączka dreszcze 100% 83-90% 75-89%
Zmęczenie/osłabienie 100% 75-94% 62-94%
Kaszel (niewielki lub nie produktywny) 90% 84-93% 72-80%
Skrócenie oddechu 80% 6% 6%
Dyskomfort w klatce w piersiowej lub ból
opłucnowy 60% 35% 23%
Ból głowy 50% 84-91% 74-89%
Bóle mięśni 50% 67-94% 73-94%
Bolesne gardło 20% 64-84% 64-84%
Wysięk śluzowy z nosa 10% 79% 68%
Nudności, wymioty 80% 12% 12%
Ból brzucha 30% 22% 22%
 Ocena kliniczna chorych w przypadku
podejrzenia płucnej postaci wąglika

Wywiad ekspozycji lub ryzyka zawodowego/środowiskowego

w przypadku 2-5 dniowej ciężkiej choroby gorączkowej
(objawy jak na poprzednim slajdzie)
TAK
NIE
Leukocytoza, rtg klatki piersiowej, posiew krwi:
WBC norma, neutrofilia
Obserwuj, RTG klatki piersiowej poszerzenie śródpiersia
rozpocznij profilaktykę (patognomoniczne),
gdy potwierdzono ekspozycję wysięk w jamie opłucnej (rzadziej)
Rozważ CT, gdy rtg klatki piersiowej w normie
szybki test na p-ciała p-grypowe
Odchylenia od normy w wynikach badań
Badania w normie i pacjent w stanie dobrym i pacjent w stanie ciężkim

Obserwuj w kierunku nowych Rozpocznij leczenie przeciwbakteryjne

objawów Płyn w opłucnej? - punkcja na bad. met. Grama,
oczekuj na wyniki posiewów posiew i badanie immunocytochemiczne
rozpocznij profilaktykę Objawy oponowe?, splątanie? - płyn m.r. na bad. jw.
 Ocena kliniczna chorych w przypadku
podejrzenia skórnej postaci wąglika
Typowy obraz zmiany skórnej i przebieg charakterystyczny dla skórnej postaci wąglika
Bezbolesna lub swędząca grudka lub krosta > zmiana pęcherzykowa > wrzodziejąca >
pokrywająca się czarnym strupem

Wykonaj testy diagnostyczne:

•Preparat met. Grama i posiew: z płynu pęcherzyka (suchy wymaz), z
podstawy owrzodzenia (mokry wymaz), spod brzegu strupa (mokry wymaz)
•Pobierz krew na posiew
•Rozpocznij leczenie empiryczne skórnej postaci wąglika
•Rozważ biopsję punktową okolicznej skóry jeśli pacjent przyjmuje antybiotyki
LUB
preparat i posiewy są ujemne w kierunku B. anthracis a zmiana nadal jest
podejrzana klinicznie

Posiew ujemny Dodatni posiew, wykształcenie się

i bez progresji klinicznej charakterystycznego strupa
Rozpoznanie wąglika
mało prawdopodobne Kontynuuj leczenie przeciwbakteryjne
 Jaka była by twoja pierwsza reakcja w przypadku pacjenta
demonstrującego objawy grypopodobne i utrzymującego, że
uległ ekspozycji na bakterie wąglika?

A. Leczyć tak, jak każdego innego pacjenta z grypą 3% (76)

B. Przepisać odpowiedni antybiotyk. 17% (408)

C. Pobrać krew na posiew i wymazy z nosa. 42% (1025)

(1025

D. Skontaktować się z lokalnym odpowiednikiem

właściwego inspektora sanitarnego. 39% (951)

Medscape Instant Poll

Testy do detekcji Bacillus anthracis zatwierdzone
w Sieci Odpowiedzi Laboratoryjnej (LRN)
PROCEDURA POZIOM
LABORATORIUM
A B C D

Barwienie met. Grama (mikromorfologia) X X X X

Otoczka (obserwacja mikroskopowa ) X X X X

Hodowla rutynowa:

1. Morfologia kolonii X X X X

2. Hemoliza X X X X

3. Zdolność do poruszania się X X X X

4. Sporulacja (obserwacja mikroskopowa) X X X X

Testy potwierdzające:

1. Liza gamma-fagiem X X X

2. Test fluorescencji bezpośredniej (DFA)(ściana poliwęglowodanowa i otoczka) X X X

3. Antybiogram X X

4. Łańcuchowa reakcja polimerazy (PCR) X X

5. Charakterystyka molekularna X
 Diagnostyka laboratoryjna
• Gram-dodatnia laseczka B. anthracis może być
wykryta w barwionym met. Grama rozmazie krwi
obwodowej lub w posiewie krwi na rutynowych
podłożach ale często nie udaje się tego dokonać aż
do późnej fazy choroby.
• Mniejsze prawdopodobieństwo wyhodowania z
plwociny
• W zakażonym organizmie wykrywana jest prawie
zawsze tylko wegetatywna, otoczkowa postać,
spory można wykryć w otwartych ranach,
mających kontakt z otaczającym powietrzem.
 Diagnostyka laboratoryjna
• Badania nad postacią płucną zachorowania
u naczelnych (małpy Rhesus) wykazały, że
bakteria i toksyna są obecne w krążeniu w 2
lub 3 dniu po ekspozycji. Produkcja toksyny
odzwierciedla wzrost ilości krążących
bakterii.
• Istnieją szybkie testy immunologiczne
ELISA, wykrywające toksynę.
 Diagnostyka laboratoryjna

W przypadkach objawowych decyduje ocena

kliniczna.
Nie należy oczekiwać na wyniki tradycyjnej
analizy mikrobiologicznej pobranego
materiału.
 Diagnostyka laboratoryjna

•Posiewów wymazów z nosa nie należy używać w diagnostyce

klinicznej
•Nie mają one wartości klinicznej
•Mają one wartość jedynie dla celów dochodzenia
epidemiologicznego
•Ich czułość spada z czasem, dlatego powinny być pobrane do
7 dni od ekspozycji
 PCR w diagnostyce wąglika
• primery skierowane przeciw sekwencjom zawartym w genach
kodujących czynniki zjadliwości bakterii: trójczłonową toksynę
(geny pagA, lef, cya) i antyfagocytową kapsułę (geny capB, capC,
capA), które znajdują się na plazmidzie pXO2
• plazmidowe geny zjadliwości wydają się występować tylko u B.
anthracis
• naturalne szczepy tej bakterii, które nie posiadają tego plazmidu
• szansa modyfikacji genetycznej szczepu pozbawiającej go tego
plazmidu i w ten sposób czyniącej go „niewidzialnym” dla
standardowego PCR.
• primery przeciwko genom vrrA i Ba813 ulokowanym na
chromosomie - nie są to jednak geny specyficzne tylko dla B.
anthracis.
 PCR w diagnostyce wąglika
• Wąglik w 2001r. - w laboratoriach LRN poddano ocenie wysoko
czuły i specyficzny test łańcuchowej reakcji polimerazy czasu
rzeczywistego (rtPCR), w którym użyto sondy skierowane
przeciwko dwom sekwencjom plazmidowym i jednej
chromosomalnej.
• fluorescencyjne znakowanie sond
• Warunki doświadczalne (58 szczepów) i rzeczywiste skażenie w
Senacie
• 100% czułość i swoistość
• Limit czułości metody wahał się w zależności od użytego cyklera i
wynosił od 1pg DNA (ok. 167 komórek) w przypadku postaci
wegatatywnej bakterii i 5-10 spor w przypadku postaci
przetrwalnikowej.
 PCR w diagnostyce wąglika
• Amerykański Departament Rolnictwa, mobilne laboratorium
• 30 budynków Senatu, list do Senatora Toma Daschle wypełnionego sporami
wąglika, a następnie kilka zachorowań na płucną postać choroby i śmierć jednego
z pracowników miejscowej poczty.
• Badanie rtPCR, następnie poddawane hodowli na agarze krwawym przez noc i
kolonie podejrzane ponownie poddawane analizie rtPCR.
• RAPID, polowa wersji cyklera LightCycler (Roche, Indianapolis, Ind.) standard
w obronie biologicznej, szybka analiza (40 próbek/5h) i łatwość obsługi dla osób
bez doświadczenia w biologii molekularnej.
• sondy fluorescencyjne tzw. sondy FRET przeciw toksynie LF i sondy TaqMan
przeciwko locus na plazmidzie pX01.
• W przypadku dodatniego wyniku wykonywano powtórne PCR z z użyciem
primerów przeciw sekwencjom genów capA i vrr.
• Amplifikowany materiał genetyczny poddawano sekwencjonowaniu.
 PCR w diagnostyce wąglika
• Wyniki:
• Łącznie przeanalizowano ponad 3000 wymazów z
różnych powierzchni i 300 prób powietrza. Ani jedno z
bezpośrednich badań nie okazało się dodatnie.
• Natomiast 6 analiz PCR wykonanych z podejrzanych
kolonii na przestrzeni czasu od października 2001 do
maja 2002 wykazało obecność genu toksyny LF, 3 testy
wykryły gen związany z plazmidem pX01.
 PCR w diagnostyce wąglika
• Wnioski:
– W oparciu o próby ze standaryzowanymi ilościami spor należy stwierdzić, że
RAPID wykrywa jedynie duże ilości (powyżej 1000 spor) z wymazów. Stoi
to w sprzeczności z badaniami modelowymi, gdzie w specjalnych
warunkach, używając jako wzoru DNA uzyskanego z postaci wegetatywnej
bakterii osiągnięto limit detekcji -1 komórka.
– Ustanawiając bezpieczny limit detekcji na 5000 spor/ml probki, na podstawie
wyników autorów można teoretycznie założyć, że RAPID jest w stanie
wykryć 3700 spor i więcej w 1 m3 powietrza. Jest to dużo powyżej
prawdopodobnej minimalnej dawki infekcyjnej.
– Można więc stwierdzić, że negatywny wynik testu RAPID PCR w
warunkach polowych nie świadczy o nieobecności dawki infekcyjnej spor
wąglika we wdychanym powietrzu.
– Ponadto należy podkreślić, że w przypadku ujemnych wyników
bezpośredniej analizy PCR wymazu czy próby powietrza powinien być
rutynowo wykonywany PCR podejrzanych kolonii z hodowli „przez noc”
PCR w diagnostyce wąglika
PCR w diagnostyce wąglika
 Inne metody diagnostyczne
• Analiza sekwencji rybosomalnego 16S rRNA powiązań
filogenetycznych między bakteriami a ostatnio stała się ważnym
narzędziem w wyjaśnianiu przynależności nieznanej bakterii do
rodzaju lub gatunku.
• Sekwencje genu rRNA 16S B. anthracis, B. cereus i B. thiuringensis
są identyczne w więcej niż 99% a komplementarne regiony genu
różnią o nie więcej niż kilka nukleotydów.
• Jak dotąd, gatunki różnica się o mniej niż 3% w tej sekwencji były
uważane za identyczne.
• Wszystkie badane izolaty B. anthracis miały jeden, charakterystyczny
tylko dla nich, typ sekwencji oznaczony numerem 6.
• Różnicowanie izolatów, detekcja materiału genetycznego u pacjenta
przy ujemnej hodowli
• Jak dotąd udało się to u 7 ofiar epidemii, u których zakażenie
potwierdzono przy użyciu innych metod laboratoryjnych
 Inne metody diagnostyczne
• Jednoczasowe zastosowanie przeciwciał monoklonalnych przeciw
antygenom polisacharydowym ściany i otoczki postaci wegetatywnej
daje możliwość szybkiego różnicowania B. anthracis od innych
bakterii Bacillus spp. i jest wysoko swoiste dla B. anthracis.
• Badania przeprowadzone na próbkach pobranych od chorych w
epidemii w październiku 2001r. potwierdziły większą czułość badania
od hodowli bakteryjnej, szczególnie u chorych, u których zastosowano
terapię antybiotykową.
• Jednakże czułość testu była mniejsza niż PCR.
• Powinien on być więc używany do szybkiego potwierdzania
„tożsamości” wyhodowanych podejrzanych kolonii bakterii gdzie,
wobec nadmiaru antygenu, czułość testu nie gra istotnej roli.
• Jego wartość dla bezpośredniej detekcji bakterii w pobranym materiale
jest obecnie dyskusyjna i wymaga dalszej oceny w modelach
zwierzęcych lub w kolejnych epidemiach choroby.
 Inne metody diagnostyczne
• Wobec faktu, że nie wykryta i nie leczona wcześnie układowa postać
wąglika jest niemal zawsze śmiertelna wartość testów
immunologicznych wykrywających przeciwciała produkowane w
odpowiedzi na zakażenie we wczesnej i kluczowej dla życia chorego
diagnostyce jest minimalna.
• ocena odpowiedzi układu odpornościowego na szczepionkę, w
dochodzeniach epidemiologicznych u zwierząt a także dla
potwierdzenia diagnozy w różnych postaciach klinicznych choroby.
• Stosowany dotąd test immunoenzymatyczny ELISA wykrywa IgG
skierowane przeciwko antygenowi ochronnemu (PA) z dużą czułością
(96,8% wyników prawdziwie dodatnich), ale jest tylko w 80% swoisty.
• Zauważalny wzrost poziomu przeciwciał obserwowany jest dopiero po
10 dniach a jego szczyt – po 40 dniach.
• 2001 CDC ulepszona forma tego testu, kompetytywna inhibicja
rekombinowanym antygenem ochronnym (rPA) redukuje fałszywie
dodatnie wyniki, podnosząc swoistość testu do 100%
 Inne metody diagnostyczne
• Test Anthraxin, produkcji rosyjskiej.
• Bliżej nie scharakteryzowany wyciąg z atenuowanej,
wegetatywnej postaci B. anthracis lub płynu
obrzękowego z zakażonych zwierząt
• Wywołuje umiejscowioną reakcję typu opóźnionej
nadwrażliwości.
• Anthraxin udowodnił swoją skuteczność w
retrospektywnej weryfikacji u ludzi do 30 lat po
zakażeniu wąglikiem.
• Test wykazał pozytywną korelację z poziomem
przeciwciał anty-PA.
 Wąglik postępowanie

Ogromna większość przypadków płucnej

postaci wąglika, w których leczenie
rozpoczęto po wystąpieniu objawów
klinicznych okazała się śmiertelna,
niezależnie od zastosowanego leczenia.
 Wąglik postępowanie
• Penicylina G, w dawce 2mln. j.m. i.v. co 2h
uważana była za lek z wyboru, jednakże
według niektórych źródeł szczepy wąglika
charakteryzują się dość wysoką (15%)
opornością na ten antybiotyk
• Ponadto penicylina G nie jest wygodna w
użyciu ze względu na konieczność częstego
podawania i nadzoru z powodu znanych
objawów ubocznych.
 Wąglik postępowanie
• Wszystkie dotąd badane szczepy wąglika
były wrażliwe na erytromycynę,
doksycyklinę, chloramfenikol,
aminoglikozydy, chinolony, imipenem.
• Są one oporne na cefalosporyny i
kotrimoksazol.
 Wąglik postępowanie
• W pacjenta asymptomatycznego, u którego
po indywidualnej ocenie ryzyka istnieje
silne podejrzenie rzeczywistej ekspozycji
na aerozol zawierający spory wąglika,
należy pobrać próbki kliniczne (wymazy z
nosa) i wprowadzić profilaktykę
antybiotykową.
• Należy także pobrać próbki środowiskowe z
miejsca ekspozycji.
 Duże ryzyko ekspozycji i konieczność
profilaktyki występuje w przypadkach:
* osób przebywających w przestrzeni powietrznej,
o której wiadomo, że została skażona B.
anthracis lub była źródłem płucnej postaci
wąglika;
* osób znajdujących się w pobliżu drogi
przenoszenia poczty lub innej przesyłki
zawierającej B. anthracis, który mógł ulec
aerolizacji (np. w sortowni listów);
* nie szczepieni pracownicy laboratoriów, którzy
pracowali nad hodowlami B. anthracis
 Profilaktyka nie wskazana:
• u patologów po sekcji zmarłych na wąglik,
pod warunkiem zachowania
standardowych środków ostrożności
• u personelu leczącego chorego na wąglik
• u osób rutynowo przyjmujących pocztę,
pod warunkiem, że nie jest to poczta
podejrzana lub osoba jest zagrożona
atakiem
 Profilaktyka - postępowanie
• W profilaktyce zalecane są dwa
antybiotyki o równoważnym znaczeniu:
doksycyklina i ciprofloksacyna.
• Ze względu na cenę i większe znaczenie
kliniczne ciprofloksacyny w leczeniu
innych infekcji (obawa powstania
szczepów opornych) wydaje się, że w
pierwszym rzucie można stosować
doksycyklinę
 Profilaktyka - dawki
Dawka Czas
trwania
profilaktyki

Dorosli ciprofloksacyna 500mg p.o. 2x dz.

kobiety ciężarne lub
pacjenci z doksycyklina 100mg p.o. 2xdz. 60 dni
upośledzoną
odpornością

Dzieci ciprofloksacyna
10−15 mg/kg/dawka p.o. co 12 h, max. 1 g dz.
lub
doksycyklina
>= 8 lat i > 45 kg: 100 mg p.o. 2xdz. 60dni
>= 8 i <45 kg: 2.2 mg/kg/dawka p.o. 2xdz.
< 8 years 2.2 mg/kg/dawka p.o. 2xdz.
 Anthrax as a Biological Weapon
(JAMA. 1999;281:1735-1745)

Czas do ujawnienia postaci płucnej wąglika u ofiar

wypadku w fabryce broni biologicznej w
Świerdłowsku
Ryc. wg Guillermin Science 1994
Profilaktyka – objawy uboczne
• dzieci i kobiety ciężarne
• skalkulować ryzyko rzeczywistego narażenia na
chorobę zagrażającą życiu, jaką jest wąglik i
rozwinięcia objawów ubocznych leków.
• doksycyklina może być używana w ciągu
pierwszych 6 tygodni ciąży i krótko (7-14 dni).
• Nie należy przekraczać dawki 1g ciprofloksacyny u
dzieci.
 Profilaktyka – zasady
Po uzyskaniu antybiogramu, gdy wyhodowany
szczep jest wrażliwy na amoksycylinę należy
zamienić dotychczasowe leczenie na ten
antybiotyk w dawce:
amoksycylina:
dorośli (w tym kobiety ciężarne): 500mg co 8h
p.o. do 60 dni
• dzieci: >=20kg: 500mg co 8h p.o. do 60
dni
• <20kg: 30mg/kg/dobę w 3 dawkach
podzielonych, co 8h, do 60 dni
Antybiotyki, które można kojarzyć z
lekami referencyjnymi
• Rifampicyna
• wankomycyna
• Penicylina
• Amoksycylina
• Imipenem
• Chloramfenikol
• Klindamycyna
• klarytromycyna.
 Rekomendacje Grupy Roboczej
ds. Leczenia postaci płucnej wąglika w przypadku
pojedynczych ofiar ataku bioterrorystycznego
JAMA. 2002;287:2236-2252

Dorośli (w tym kobiety ciężarne)- leki z wyboru *:

ciprofloksacyna 400mg i.v. 2xdz.
lub/i
doksycyklina 100 mg i.v. 2xdz. lub 200mg 1xdz.
i 1 lub 2 dodatkowe antybiotyki w zależności od stanu klinicznego i obciążeń

Dzieci - leki z wyboru *:

ciprofloksacyna 10-15 mg/kg i.v. 2 x dz; max. 1 g/d
lub
doksycyklina w zależności od wieku i wagi:
>8 lat i waga >= 45kg 100mg i.v. 2xdz;
<8 lat i/lub waga < 45kg 2,2mg/kg i.v. 2 x dz
i 1 lub 2 dodatkowe antybiotyki w zależności od stanu pacjenta
 Rekomendacje Grupy Roboczej
ds. Leczenia postaci płucnej wąglika w przypadku
pojedynczych ofiar ataku bioterrorystycznego
JAMA. 2002;287:2236-2252

Leczenie dożylne powinno być zakończone tak szybko jak pozwala na to stan ogólny
pacjenta, należy kontynuować leczenie doustne do 60 dni lekami i w dawkach:

dorośli (w tym kobiety ciężarne)- leki z wyboru *:

ciprofloksacyna 500mg p.o. 2xdz.
lub
doksycyklina 100 mg p.o. 2xdz.
Dzieci - leki z wyboru *:
ciprofloksacyna 10-15 mg/kg p.o. 2 x dz; max. 1 g/d
lub
doksycyklina w zależności od wieku i wagi:
>8 lat i waga >= 45kg 100mg p.o. 2xdz;
<8 lat i/lub waga < 45kg 2,2mg/kg i.v. 2 x dz
 Rekomendacje Grupy Roboczej
ds. Leczenia postaci płucnej wąglika w przypadku
masowych ofiar ataku bioterrorystycznego
JAMA. 2002;287:2236-2252
Wstępna terapia empiryczna:
Dorośli (w tym kobiety ciężarne)- lek z wyboru *:
ciprofloksacyna 500mg p.o. 2xdz.

Dzieci – lek z wyboru *:

ciprofloksacyna 20-30 mg/kg p.o. 2 x dz; max. 1 g/d

Leczenie alternatywne w przypadku potwierdzenia lekowrażliwości

drobnoustroju:
Dorośli (w tym kobiety ciężarne):
amoksycylina 500mg mg doustnie co 8h
lub
doksycyklina 100 mg p.o. 2xdz.
Dzieci:
amoksycylina w zależności od wagi:
>waga >= 20kg 500mg p.o. co 8h
< 20kg 40mg/kg i.v. co 8h

Leczenie należy kontynuować przez 60 dni !!

 Objawy uboczne profilaktyki
antybiotykowej
Objawy uboczne Dzień 10 p Dzień 30 p

Ciprofloksacyn Doksycyklina Ciprofloksacyna Doksycyklina

a (%) (%) (%) (%)
n=2446 n=165 n=737 n=2050

1 lub więcej 45 49 0,27 77 71 <0,01

objawów
żołądkowo- 26 26 0,89 42 49 <0,01
jelitowe
neurologiczne 18 11 0,08 23 18 0,01

skórne 7 7 0,8 14 14 0,6

stawowe 8 7 0,6 25 16 <0,01

Odsetek osób, które ukończyły
60-dniową profilaktykę
 Wąglik - szczepionka
• Najbardziej skuteczna i bezpieczna szczepionka używana
obecnie u ludzi jest oczyszczonym supernatantem hodowli
bakterii, z dodatkiem aluminium jako adjuwantu.
• W supernatancie obecne są frakcje antygenowe ściany
komórkowej i spor.
• AVA (anthrax vaccine absorbed) produkowana w USA i
AVP (anthrax vaccine precipated) produkowana w
Wielkiej Brytanii są wiodącymi szczepionkami na rynku.
• Używane są także żywe szczepionki komórkowe: oparta
na szczepie szczepionkowym Sterne, rosyjska zawierająca
toksyny PA i EF, typu “pasteurowskiego” (mieszanka
szczepów o obniżonej zjadliwości).
 Wąglik - szczepionka
• Protokół szczepienia szczepionką amerykańską składa się
z 3 wstrzyknięć podskórnych co 2 tygodnie, po których
następują 3 dawki dodatkowe w 6, 12 i 18 miesiącu.
Należy podawać 1 dawkę przypominającą corocznie.
• Objawy uboczne są z reguły niewielkie, miejscowe.
Reakcje uogólnione pod postacią objawów
rzekomogrypowych występują <0,2% szczepionych.
• Szczepionka nie jest obecnie dostępna w kraju i nie zaleca
się rutynowego szczepienia.
• W środowisku cywilnym, w przypadku zagwarantowania
dostępności szczepionki powinny być zaszczepione osoby
narażone zawodowo, w pierwszej kolejności pracownicy
laboratoriów mikrobiologicznych.
 Dżuma –fakty
„Tymczasem Filistyni zabrawszy Arkę Bożą
zanieśli z Eben-Haezer do Aszkodu (...)
Gdy tylko ją przenieśli, ręka Pana dotknęła
miasto wielkim uciskiem, zsyłając popłoch
na mieszkańców miasta, tak na małych, jak
i wielkich: wystąpiły na nich guzy”.
Pierwsza Księga Samuela 5,1; 5,8

Pierwszy opis dżumy dymieniczej??

 Dżuma –fakty
• 541 n.e. – pierwsza zarejestrowana pandemia;
• rozpoczęła się w Egipcie;
• 50-60% straty w populacjach Afryki, Europy,
Azji Środkowej i Południowej;

• 2 pandemia, zwana „czarną śmiercią” lub „wielką

zarazą”;
• Rozpoczęła się w 1346r.
• Do 1352r. pochłonęła 24 mln. ofiar, 1/3 populacji
europejskiej;
• do końca XIVw. dodatkowe 20mln. ofiar
 Dżuma –fakty
• Brak znajomości epidemiologii powodem
nieskutecznej profilaktyki
– Zabijano zwierzęta domowe – nikt nie pomyślał o
szczurach;
– Upatrywano skażenia atmosfery nieszczęśliwą
koniukcją Saturna, Marsa i Jowisza o 1:00
20.03.1345r.;
– Zalecano dietę, unikanie zbyt długiego snu, wysiłku i
emocji; regularne lewatywy i powstrzymanie się od
aktywności seksualnej !!!!
 Dżuma –fakty

• 3 pandemia: 1854r., Chiny;

• Rozprzestrzeniła się na wszystkie
zamieszkane kontynenty;
• Jedynie w Chinach i Indiach zabiła 12 mln.
ludzi.
 Dżuma –fakty
DOBRA WIADOMOŚĆ
Poprawa warunków życia; zdrowia
publicznego i dostęp do skutecznych
antybiotyków sprawiły, że światowe
epidemie dżumy są obecnie mało
prawdopodobne
 Dżuma –fakty
ZŁA WIADOMOŚĆ
• Wojna i inne kataklizmy, spadek odporności
populacji;
• możliwość nabycia oporności wielolekowej Y.
pestis;
• umyślne rozprzestrzenianie choroby

CHOROBA NAWRACAJĄCA
(re-emerging disease)
 Dżuma jako broń biologiczna

• II Wojna Światowa;
• Unit 731- japońska jednostka specjalna;
• pchły zarażone dżumą;
• Atak na zamieszkałe tereny Chin - epidemia
Dżuma jako broń biologiczna

• Badana w programach ofensywnych USA i

ZSRR;
• Przygotowana do użycia drogą inhalacyjną
z pominięciem niewygodnego wektora
(pchły);
• Ponad 10 instytutów i tysiące naukowców
Biopreparatu pracowały nad dżumą.
Endemiczne ogniska dżumy
Światowa zachorowalność na dżumę wg WHO
 Xenopsylla cheopis
Gospodarze pośredni i wektory dżumy
 Dżuma - omówienie

• Enzoonoza or Epizooza
• W USA 10-15
przypadków rocznie
– Głównie stany
południowe
– Postać dymienicza
najczęstsza
 Dżuma –formy kliniczne
• Dymienicza
– Najczęściej węzły chłonne pachwinowe, pachowe lub
szyjne
– 60% śmiertelność wśród nie leczonych
– w 80% przypadków nie leczonych przechodzi w
posocznicę
• Posocznica pierwotna lub wtórna
– 100% śmiertelność wśród nie leczonych
• Płucna
– Z aerozolu lub drogą krwionośną
– Możliwość przenoszenia drogą kropelkową
– 100% śmiertelność wśród nie leczonych
 Dżuma dymienicza
• Czas inkubacji: 2-6 dni
• Nagły początek, złe
samopoczucie, bóle mięśni,
gorączka, tkliwe węzły
chłonne
• Regionalne zapalenie węzłów
chłonnych (dymienice)
• Zmiany skórne
– Możliwa grudka,
pęcherzyk lub krosta w
miejscu ukąszenia przez
pchłę
Source: USAMRICD
– Skaza krwotoczna -
późno
 Dżuma - posocznica
• Pierwotna lub wtórna (do
dymieniczej lub płucnej)
• Ciężka endotoksemia
• Zespół układowej odpowiedzi
zapalnej
• Wstrząs, DIC, ARDS
 Dżuma płucna

• Okres inkubacji: 1-3

dni
• Nagły początek, złe
samopoczucie, bóle
mięśni, gorączka,
• kaszel
• Zapalenie płuc, szybko
postępująca duszność,
krwioplucie Source: USAMRICD
• Śmierć w wyniku
niewydolności
oddechowej/posocznicy
 Dżuma: Diagnostyka różnicowa

• Dymienica • Płucna
– Infekcja – Zagrożenie
gronkowcowa/paciorko bioterrorystyczne
wcowa z zajęciem • Wąglik
węzłów • Tularemia
– Tularemia gruczołowa – Inne zapalenia płuc
– Choroba kociego pazura (pozaszpitalne,
grypowe, wirus Hanta)
• Posocznica
– Inne posocznice G(-)
Dżuma – diagnostyka laboratoryjna

• Podejrzenie kliniczne: nagła epidemia ciężkiego

zapalenia płuc i posocznicy;
• Szybkie testy: immunoenzymatyczne, PCR, IgM
w surowicy;
• Barwienie rozmazu plwociny met. Grama,
Wrighta-Giemzy-Waysona lub znakowanie p-
ciałami fluorescencyjnymi;
• Hodowla dodatnia w 24-48h – identyfikowana we
współczesnych systemach automatycznych.
 Dżuma:
Postępowanie lecznicze
• Terapia antybiotykowa
– Gentamycyna or Streptomycyna
– Tetracykliny
– Sulfonamidy
– Chloramfenikol (meningitis/pleuritis)
• Leczenie podtrzymujące
• Izolacja i środki ostrożności jak w chorobach
przenoszonych drogą kropelkową do momentu
ujemnych posiewów plwociny
• Wykryto szczepy oporne na wiele antybiotyków
 Rekomendacje Grupy Roboczej
ds. Leczenia Dżumy w przypadku
pojedynczych ofiar ataku bioterrorystycznego
(JAMA. 2000;283:2281-2290)

Dorośli (w tym kobiety ciężarne)- leki z wyboru *:

Streptomycyna 1 g i.m. 2x dz.
Gentamycyna 5mg/kg IM lub IV 1xdz. lub bolus 2mg/kg następnie 1,7 mg/kg i.m. lub i.v.
Alternatywnie:
Doksycyklina 100 mg i.v. 2xdz. lub 200mg 1xdz.
Chloramfenikol 25mg/kg iv 4xdz
Ciprofloksacyna 400mg i.v. 2xdz.

Dzieci - leki z wyboru *:

Streptomycyna 15mg/kg IM 2xdz (max. 2g/d) lub Gentamycyna 2,5mg/kg i.m. lub i.v. 3xdz
Alternatywnie:
Doksycyklina waga >= 45kg 100mg i.v. 2xdz; waga < 45kg 2,2mg/kg i.v. 2 x dz
Chloramfenikol 15mg/kg iv 4xdz.
Ciprofloksacyna 15 mg/kg i.v. 2 x dz; max. 1 g/d

* Leczenie streptomycyną, gentamycyną, cyprofloksacyną powinno być kontynuowane

przez 10 dni, leczenie doksycykliną i chloramfenikolem powinno być kontynuowane 14-21
dni. Pacjenci leczeni pozajelitowo powinni być przestawiani na leczenie doustne tak
szybko jak na to pozwala obraz kliniczny
 Rekomendacje Grupy Roboczej
ds. Leczenia Dżumy w przypadku masowych ofiar
ataku bioterrorystycznego i profilaktyka
(JAMA. 2000;283:2281-2290)

Dorośli (w tym kobiety ciężarne) - leki z wyboru *:

Doksycyklina 100 mg p.o. 2xdz. lub Ciprofloksacyna 500mg p.o.
2xdz.

Dzieci - leki z wyboru *:

Doksycyklina waga >= 45kg 100mg p.o. 2xdz; waga < 45kg 2,2mg/kg
p.o. 2 x dz
lub Ciprofloksacyna 15 mg/kg p.o. 2 x dz; max. 1 g/d
alternatywnie:
Chloramfenikol 25mg/kg 4xdz. p.o. (lek obecnie nie zarejestrowany, niemniej w
przypadku dostępności użyteczny ze względu na potwierdzoną skuteczność, dobrą penetrację przez
barierę krew-mózg i niską cenę)

* Należy wybrać jeden antybiotyk odpowiedni do wieku

pacjenta; leczenie kontynuować przez 10 dni, profilaktykę 7 dni.
 Dżuma - profilaktyka
• Kontakt z dżumą dymieniczą
– W przypadku dużego ryzyka narażenia na pchły,
kontaktu z chorymi zwierzętami – rozważyć leki j.w.
– W przypadku mniejszego prawdopodobieństwa –
obserwacja w gorączki 7 dni (leczyć, gdy wystąpi)
• Kontakt z dżumą płucną (ekspozycja drogą
kropelkową/oddechową)
– Włączyć leki j.w.
– Kontynuować 7 dni po ostatniej ekspozycji

Szczepionka zabita formaldehydem (chroniąca jedynie

przed dżumą dymieniczą) – nie produkowana od
1999r., nie była zmieniana przez 50 lat
 Szczepionka przeciw dżumie
III generacji
100
90
80
70
% survival

60
50 • Oczyszczone antygeny F1
40
30 i V osadzone w
20 mikrosferach
10
0
• Podawane droga
kapsułkowane

donosową
kontrola
F1+V
F1 +V

• Ekspozycja wziewna 104

cfu Y. pestis
 Tularemia - fakty
• Choroba Półkuli Północnej
• W U.S.A, większość przypadków zwierzęcych jest
związana z królikami/zającami i kleszczami
• Około 200 przypadków/rocznie w U.S.A.
– Większość w Południowo-Centralnych i Zachodnich
Stanach
– Większość przypadków występuje w lecie
• Bardzo niska dawka zakaźna
1 to 10 mikroorganizmów w areozolu lub transdermalnie

Nie przenosi się z człowieka na człowieka

 Tularemia: Postacie Kliniczne
• Wrzodowo-gruczołowa
– Wrzód z regionalną adenopatią
• Gruczołowa
– Regionalna adenopatia bez widocznego uszkodzenia
skóry
• Oczno-gruczołowa
– Bolesne ropne zapalenie spojówek z adenopatią
• Tyfoidalna
– Posocznica, bez adenopatii
– Możliwy obraz po ataku terrorystycznym
• Płucna (pierwotna lub wtórna)
– Możliwy obraz po ataku terrorystycznym
 Tularemia: Płucna

• Inkubacja: 3 do 5 dni (1-21 dni)

• Nagły wzrost temperatury, dreszcze, ból głowy, mięśni,
suchy kaszel
• Segmentalne/płatowe nacieki w płucach, powiększenie
węzłów chłonnych śródpiersia
• śmiertelność 30%; < 10% leczonych
USAMRICD
 Tularemia płucna:
Diagnostyka różnicowa
• Pozaszpitalne zapalenie płuc (CAP)
– Atypowe CAP (Legionella, Mycoplasma)
– Paciorkowcowe zapalenie płuc, Influenza, H.
influenza
• inne zoonozy
– Bruceloza
– Gorączka Q
– Dżuma płucna
– Histoplasmoza
– postać płucna wąglika
– HPS
 Tularemia
diagnostyka laboratoryjna
• Rzadko występująca choroba – mała czujność
klinicystów i diagnostów;
• Mała dostępność szybkich testów – konieczność
natychmiastowego zgłaszania i przesłania próbek
do lab. referencyjnego;
• Podejrzenie kliniczne: atypowe zapalenie płuc,
pleuritis, powiększenie węzłów chłonnych
śródpiersia;
• Materiał: plwocina, krew, popłuczyny żołądkowe
• Rutynowy screening mikrobiologiczny opóźnia
rozpoznanie.
 Tularemia
diagnostyka laboratoryjna
• Bezpośrednie badanie rozmazu znakowanego
przeciwciałami fluororescencyjnymi – wynik
dostępny w ciągu kilku godzin;
• Badanie immunohistochemiczne;
• Hodowla – końcowa identyfikacja, podłoża
wybiórcze (agar cysteinowy)
• Testy wykrywające antygen:PCR, ELISA,
immunoblotting, elektroforeza pulsacyjna – pomocne
przy typowaniu szczepów – laboratoria referencyjne
• Poziom przeciwciał w surowicy – badanie
retrospekcyjne
 Tularemia: Profilaktyka
• Profilaktyka przy pewnej ekspozycji:
Doksycyklina lub Ciprofloksacyna przez 14 dni
• Profilaktyka w przypadku ataku skrytego
(ekspozycja niepewna):
– Obserwacja w kierunku gorączki 14 dni (podejście
preferowane)
– Doksycyklina lub Ciprofloksacyna przez 14 dni jeśli
gorączkuje
• Szczepionka atenuowana nie zalecana, jedynie
personel laboratoryjny
• Szczepionka genetyczna w fazie badań,
niedostępna
 Rekomendacje Grupy Roboczej
ds. Leczenia Tularemii w przypadku
pojedynczych ofiar ataku bioterrorystycznego
JAMA. 2001;285:2763-2773
Dorośli (w tym kobiety ciężarne)- leki z wyboru *:
Streptomycyna 1 g i.m. 2x dz. lub
Wg Gentamycyna
JAMA 2001 5mg/kg IM lub IV 1xdz.
Alternatywnie:
Doksycyklina 100 mg i.v. 2xdz. lub Chloramfenikol 15mg/kg iv 4xdz
Ciprofloksacyna 400mg i.v. 2xdz.

Dzieci - leki z wyboru *:

Streptomycyna 15mg/kg IM 2xdz (max. 2g/d) lub Gentamycyna 2,5mg/kg i.m. lub
i.v. 3xdz.
Alternatywnie:
Doksycyklina waga >= 45kg 100mg i.v. 2xdz; waga < 45kg 2,2mg/kg i.v. 2 x dz
Chloramfenikol 15mg/kg iv 4xdz.
Ciprofloksacyna 15 mg/kg i.v. 2 x dz; max. 1 g/d
* Leczenie streptomycyną, gentamycyną, cyprofloksacyną powinno być kontynuowane
przez 10 dni, leczenie doksycykliną i chloramfenikolem powinno być kontynuowane 14-21
dni. Pacjenci leczeni pozajelitowo powinni być przestawiani na leczenie doustne tak
szybko jak na to pozwala obraz kliniczny
 Rekomendacje Grupy Roboczej
ds. Leczenia Tularemii w przypadku masowych ofiar
ataku bioterrorystycznego
JAMA. 2001;285:2763-2773
Dorośli (w tym kobiety ciężarne) - leki z wyboru *:
Doksycyklina 100 mg p.o. 2xdz. lub Ciprofloksacyna 500mg p.o.
2xdz.

Dzieci - leki z wyboru *:

Doksycyklina waga >= 45kg 100mg p.o. 2xdz; waga < 45kg 2,2mg/kg
p.o. 2 x dz
lub Ciprofloksacyna 15 mg/kg p.o. 2 x dz; max. 1 g/d

* Należy wybrać jeden antybiotyk odpowiedni do wieku

pacjenta; leczenie kontynuować przez 14 dni.
BRUCELOZA
 Rodzaj Brucella
• gatunki
– B. abortus – Krowa
– B. melitensis – Koza, owca
– B. suis – Świnia
– B. canis – Pies
– B. ovis – Owca
– B. neotomae – Szczur pustynno-
drzewny
 Podatność człowieka
Brucella Gospodarz Zakaźność u Liczba
spp. naturalny ludzi komórek

B. melitensis koza, owca wysoka 1-10

B. suis świnia wysoka-średnia 103 - 104
B. abortus Bydlo rogate średnia 105
niska/
B. canis pies >106
immunosupresja
 Brucella abortus
• Gram-ujemna
• Patogen fakultatywnie wenątrzkomórkowy
• Gospodarz pierwotny: Bydło
• Inni gospodarze: Człowiek, Bison, Łoś,
Koza, Owca, Świnia
• Bruceloza bydła: poronienia
 Brucella suis
• Gospodarz pierwotny: świnia, renifer
• Inni gospodarze: człowiek,bydło, konie, psy
• U świń = poronienia i bezpłodność
• U ludzi = gorączka zwalniająca
• Przenoszenie drogą pokarmową/u zwierząt
weneryczną
 Brucella melitensis
• Gospodarz pierwotny: koza, owca
• Inni gospodarze: człowiek, bydło rogate,
wielbłąd
• U kóz = poronienia, niepłodność
• U ludzi = gorączka zwalniająca
• Poważny problem zdrowotny i ekonomiczny
Brucella spp. są idealną bronią
biologiczną
 Bruceloza jako broń biologiczna
• Pierwszy mikroorganizm „uzbrojony” przez USA
• Bomby klasterowe wypełnione B. suis testowano
in 1955r.
• Program zatrzymano w 1967r.
• Wszystkie zapasy w USA zniszczono w 1969r.
• Pewną ilość zagubionej amunicji znaleziono w w
latach 90-tych ubiegłego wieku i zniszczono.
 Agroterroryzm
• Duża koncentracja zwierząt w hodowli
• Duże gospodarstwa – łatwiejsza transmisja
• Zwiększona intensywność podróżowania
• Brak różnorodności genetycznej stad
• Wymiana handlowa
• Panika – histeria konsumentów
– Straty ekonomiczne w obrocie handlowym, likwidacja
stad
– Dewastacja ekonomiczna
 Brucellae spp. jako
potencjalna broń
biologiczna skierowana
przeciw człowiekowi
 Bruceloza u ludzi
• Gorączka maltańska = Gorączka
zwalniająca
• Okres inkubacji 2-3 tygodnie od ekspozycji
• Charakterystyczny tor gorączki występujący
u wszystkich chorych
• Kacheksja, wycieńczenie
 Drogi ekspozycji
• Spożycie surowych produktów mlecznych
• Kontakt z chorymi zwierzętami
– Przerwana i nieprzerwana ciągłość skóry
• Ekspozycja wziewna
– Drogi oddechowe, spojówki
 Bruceloza u ludzi
• Objawy choroby układowej
– gorączka
– poty
– Utrata apetytu i wagi
– osłabienie
– depresja
 Bruceloza u ludzi
• Powikłania są najczęściej następstwem zajęcia
następujących układów:
– Układ pokarmowy ( w tym szczególnie zapalenie wątroby)
– Układ kostno-stawowy (przewlekłe zapalenia kości i stawów)
– Układ oddechowy (zapalenia płuc, szczególnie częste w erze
przedantybiotykowej)
– Układ krążenia (zapalenie wsierdzia)
– Układ moczowo-płciowy (odmiedniczkowe zapalenie nerek,
zapalenie pęcherza)
– Powikłania neurologiczne (przewlekłe zapalenie opon mózgowo-
rdzeniowych, demencja, krwawienie podpajęczynówkowe,
zapalenie rdzenia)
Powikłania te mogą prowadzić do śmierci – szczególnie
niebezpieczne jest zapalenie wsierdzia, które jest przyczyną 80%
zejść śmiertelnych z powodu brucelozy.
 Bruceloza przewlekła u ludzi
• Częste nawroty
• Zmienny obraz kliniczny
• 2/3 przewlekle chorujących demonstruje
objawy zaburzeń psychicznych
• Rekonwalescencja jest długa, niezależnie od
leczenia
 Leczenie
• Doksycyklina
• Rifampicyna
• Gentamycyna
• Streptomycyna
• Zalecana jest antybiotykoterapia złożona
 Brucellae jako broń biologiczna
• 8-10 opiekujących się na jednego chorego
• Choroba przewlekła – długotrwałe leczenie
antybiotykami
• Inwalidyzujące objawy
• Nawroty – objawy psychotyczne
 Brucellae jako broń biologiczna
• Niska dawka potrzebna do zakażenia
człowieka
• Mikroorganizm z poziomu BL-3
• Łatwo ulegający arezolizacji
• Łatwy do namnożenia
• Łatwo dostępny – powszechny na całym
świecie
 Szczepienie
• Nie ma szczepionki dla ludzi
• Szczepionki ludzkie patogenne dla
człowieka
• Odpowiedź humoralna nie daje odporności;
niezbędna jest odpornośc komórkowa
• Potrzeba bezpiecznej, skutecznej żywej
sczepionki
 Podejrzany przypadek
• Marzec 1999 - 38-letnia kobieta z
podejrzanymi objawami
• Brak tradycyjnych czynników ryzyka
• Ekspozycja na “szkło laboratoryjne” i
“hodowle” we własnym mieszkaniu
• Przyjaciel – biolog morski – brak
obywatelstwa amerykańskiego
• Pacjentka zmarła
Gorączka Q
 Gorączka Q jako broń
biologiczna
• Po raz pierwszy opisana w 1937r.
• Masowe przypadki zachorowań na
„Balkangrippe” podczas II Wojny
Światowej;
• 1974-76 – Cypr, zachorowania wśród stad
zwierzat hodowlanych, liczne zachorowania
wśród stacjonujących żołnierzy brytyjskich
i szwedzkich;
 Gorączka Q jako broń
biologiczna
• Duża zakaźność drogą aerozolową (1-10
mikroorganizmów);
• Odporna na warunki zewnętrzne (hodowalna z
gleby miesiąc po skażeniu);
• Według WHO w ataku biologicznym podobna
zachorowalność jak w przypadku tularemii czy
wąglika;
• Schorzenie obezwładniające – zachorowanie
obłożne, czyniące człowieka bezużytecznym i
zależnym od pomocy medycznej;
•
 Etiologia
• Coxiella burnetti, zaliczana do rodziny
Rickettsiaceae, nie jest prawdziwą riketsją;
• Najbardziej zbliżona do Legionelli, inne warunki
wzrostu – bezwzględny wewnątrzkomórkowiec
(fagolizosomy komórek eukariotycznych);
• Dwie formy antygenowe: faza I i II
• Postać zjadliwa bakterii reprezentowana jest przez
fazę I.
 Epidemiologia
• Gospodarzami C. Burnetti jest wiele gatunków ssaków i
stawonogów, jedynie człowiek przejawia objawy
zachorowania po zakażeniu;
• Gorączka Q jest zoonozą;
• Grupy ryzyka: weterynarze, farmerzy;
• Potrafi długo przetrwać na pastwisku;
• Wiele zakażeń subklinicznych – wartość dochodzenia
epidemiologicznego nawet w pojedynczym przypadku
zachorowania objawowego;
• Sporadycznie przenosi się z człowieka na człowieka.
 Obraz kliniczny
• Okres inkubacji 10-40 dni;
Najczęściej asymptomatyczna serokonwersja;
• Czasem niecharakterystyczna ostra choroba
gorączkowa;
• Najrzadziej (1% zarażonej populacji) – postać
przewlekła;
• Obraz zmienny - w zależności od drogi
ekspozycji;
 Postać ostra
• Objawy rzekomogrypowe (gorączka, dreszcze, ból
pozagałkowy; ból głowy, kaszel)
• Utrata masy ciała;
• Rzadziej objawy ośrodkowe – zapalenie opon m-r,
encafalopatie zaburzenia psychotyczne;
• W badaniu przedmiotowym najczęściej są to
zmiany osłuchowe nad polami płucnymi: rzężenia,
stłumienie szmeru oddechowego, stłumienie
odgłosu opukowego i tarcie opłucnej będące
wyrazem płynu w opłucnej.
• Bardzo rzadko hepato- i splenomegalia z
tkliwością w ich rzucie, żółtaczkę, zapalenie
śluzówek gardła.
 Postać ostra
• W rtg klatki piersiowej odchylenia od normy
obserwuje się w 50-60% przypadków, często pod
nieobecność objawów klinicznych.
• Najczęściej jednostronne, homogenne nacieki
zapalne jednego lub dwóch płatów i poszerzenie
wnęki.
• Często stwierdza się mnogie cienie okrągłe w
miąższu płucnym.
• W sytuacji zagrożenia epidemiologicznego
gorączką Q (m.in. w ataku bioterrorystycznym)
zmiany te mogą mieć wartość rozpoznawczą
(różnicowanie – zapalenie prawego wsierdzia,
mnogie przerzuty nowotworu do płuc)
 Postać ostra

• W badaniach dodatkowych:
– najczęściej (50-75%) biochemiczne cechy zapalenia
wątroby – 2-3 krotne podwyższenie poziomów
aminotransferaz, rzadziej objawy cholestazy
(podwyższenie fosfatazy zasadowej) i podwyższenie
poziomu bilirubiny (10-15%);
– Umiarkowana niedokrwistość i trombocytopenia, w
okresie rekonwalescencji reaktywna trombocytoza.
 Postać przewlekła
• Najczęściej pod postacią zapalenia wsierdzia (śmiertelność
sięga 24%); u chorych z wadą zastawkową, obniżoną
odpornością, m.in. w przebiegu przewlekłej niewydolności
nerek.
• Stany podgorączkowe, objawy podmiotowe i
przedmiotowe zastoinowej niewydolności serca,
splenomegalię, hepatomegalię, palce pałeczkowate i
wykwity skórne (leukocytoklastyczne zapalenie małych
naczyń).
• Wegetacje bakteryjne na zastawkach rzadko są
stwierdzane w echokardiografii przezklatkowej.
• Mimo to u wielu chorych rozpoznanie ustala się dopiero
po roku od pierwszych objawów.
• Inne umiejscowienia przewlekłej infekcji to protezy
naczyniowe, tętniaki i kości.
 Rozpoznanie

• Podejrzenie kliniczne:
– postać ostra kombinacja objawów klinicznych,
radiologicznych i biochemicznych w połączeniu z
obecnością czynnika reumatoidalnego, białka C-
reaktywnego i wysokim OB.
– postać przewlekłą należy podejrzewać w przypadku
rozpoznania zapalenia wsierdzia i ujemnych
rutynowych posiewów krwi.
 Diagnostyka laboratoryjna
• Nie potwierdza się rozpoznania przez
hodowlę mikroorganizmu:
– Duże zagrożenie dla personelu (BSL 3)
– Trudności metodyczne (hodowle komórkowe,
inokulacja zwierząt)
Diagnostyka opiera się na testach serologicznych
(OWD, immunofluorescencji pośredniej,
makro- i mikroaglutynacji i test
immunoenzymatyczny ELISA
 Diagnostyka laboratoryjna
– Testem z wyboru jest test immunofluorescencji pośredniej z
antygenami fazy II i I.
– W większości przypadków choroby przewlekłej poziom
przeciwciał przeciwko fazie I jest dużo większy niż przeciw fazie
II, odwrotnie niż w postaci ostrej.
– Przeciwciała IgM przeciw fazie II pojawiają się w 5-7 dniu od
wystąpienia ostrych objawów. O rozpoznaniu decyduje ich 2-4
krotny wzrost w fazie rekonwalescencji.
– O rozpoznaniu postaci przewlekłej decyduje wzrost poziomu
przeciwciał IgG przeciw fazie I większy od 1:800.
– Wzrost IgA jest charakterystyczny dla zapalenia wsierdzia i może
wyprzedzać rozwój objawów klinicznych z nim związanych.
– Do badania skrawków tkanki i bioptatów można wykorzystać
technikę PCR, która jednak wciąż jeszcze wymaga standaryzacji.
 Leczenie
• Lekami z wyboru pozostają tetracykliny, doksycyklina w
dawce 100mg 2 razy dziennie;
• Skuteczne są również makrolidy i chinolony ale
doświadczenie z tymi lekami jest wciąż małe.
• W przypadku zapalenia wsierdzia należy stosować
schemat złożony: doksycyklina w dawce 100mg 2 razy
dziennie, ryfampicyna 300mg 1 raz dziennie i ewentualnie
antybiotyk z grupy chinolonów.
• Innym korzystnym schematem jest połączenie
doksycykliny i hydroksychlorochiny (600mg 1 raz
dziennie).
• Leczenie należy stosować przez 2-3 lata.
• Można przerwać leczenie przy zmniejszeniu poziomu
przeciwciał IgA poniżej 1:50 i IgG poniżej 1: 200.