REVISIN EN

UNIVERSIDAD NACIONAL JORGE BASADRE

GROHMANN
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE MEDICINA
HUMANA
REVISIN EN FISIOPATOLOGA
CARDIOVASCULAR:

Chaperonas y
disfuncin endotelial
como mecanismo de
injuria

SIOPATOLOGA

CTEDRA DEL CURSO DE FISIOPATOLOGA

JEFE DEL CURSO:
Dr. Neil Flores
DOCENTE ENCARGADO:
Dra Karina Valle

ALUMNOS ENCARGADOS:
Juan Carlos Medina Ticona
Victor Leonardo Apaza Maquera

2011-123018
2011-123022

TACNA PER

CHAPERONAS Y DISFUNCIN ENDOTELIAL COMO MECANISMO DE

INJURIA

CHAPERONAS Y
DISFUNCIN ENDOTELIAL
COMO MECANISMO DE
INJURIA
RESUMEN:
En respuesta al estrs, las clulas se
activan a travs de una antigua ruta
de sealizacin que conduce a la
expresin transitoria de protenas de
choque trmico (HSPs). Estas HSPs
cumplen un papel protector en la
homeostasis de la pared del vaso, pero
tambin tienen un impacto en los
procesos
inmuno-inflamatorios
en
condiciones patolgicos implicados en
el desarrollo de la aterosclerosis.
Las clulas endoteliales tienen una
variedad de funciones que incluyen la
regulacin
del
tono
vascular,
permeabilidad vascular, inflamacin de
la pared de los vasos, y la
tromborresistencia.
Los
estmulos
aterognicos aumentan la interaccin
entre las clulas endoteliales y las
clulas inmunitarias (alza de la
expresin de molculas de adhesin).
La funcin del msculo liso vascular
tambin se modifica a travs de la
produccin alterada de sustancias
vasoactivas
por
las
clulas
endoteliales. (1)
La funcin de barrera endotelial, esta
mediada por uniones clula a clula
entre las clulas endoteliales, la cual
est regulada por las pequeas
GTPasas y quinasas. Funcin de los
microtbulos, es regulada por la
acetilacin
de
la
tubulina,
un
componente de los microtbulos, el
cual es blanco de los estmulos
aterognicos.

Fisiopatologa 2014

ESMH 2014

PALABRAS CLAVE:
Protenas de choque trmico,
Cadherinas, Cateninas, Ocludinas,
1. INTRODUCCIN
Ateroesclerosis, ubiquitinizacin
La aterosclerosis es la mayor causa de
mortalidad en el mundo occidental. Se
trata de un proceso complejo que
empieza a desarrollarse desde la
juventud
y
progresa
de
manera
asintomtica hasta la edad adulta, y se
caracteriza por la seleccin de clulas
inflamatorias, proliferacin de clulas del
msculo
liso
vascular
(CMLV),
neovascularizacin
y
apoptosis.
La
ruptura de la placa es el punto de partida
que
da
lugar
a
complicaciones
cardiovasculares, como el infarto de
miocardio o el ataque al corazn. (2)
Como se ver en la presente revisin, las
HSPS tienen un papel protector en la
homeostasis de la pared del vaso, pero
pueden llegar a ser perjudiciales. Un
potencial uso teraputico de HSPs en la
prevencin de la aterosclerosis implica
lograr un equilibrio ptimo entre los
efectos protectores e inmunognicos de
las HSPs y en el progreso de la
investigacin sobre la vacunacin. (1)

(Completa aqu un poco de tu parte

para la introduccin)

CHAPERONAS Y DISFUNCIN ENDOTELIAL COMO MECANISMO DE

INJURIA

ESMH 2014

2.

PROTENAS DE SHOCK DE CALOR

Las heat shock proteins (HSP) son una
familia de protenas que se producen en
grandes cantidades por la mayora de las
clulas como respuesta al estrs. Estas
protenas se producen en grandes
cantidades
por
las
clulas
como
respuesta al estrs mecnico, a la
estimulacin con citocinas o a las altas
temperaturas, como mecanismo de
proteccin frente a estas condiciones
adversas. (2)
Las HSPs sirven como chaperones
moleculares que impiden la formacin de
agregados de protenas no especficas y
ayudan a las protenas en la adquisicin
de sus estructuras nativas. Cumplen un
papel protector en la homeostasis de la
pared del vaso, pero tienen un impacto

Fisiopatologa 2014

en los procesos inmunoinflamatorios en

condiciones patolgicos implicados en el
desarrollo de la aterosclerosis. Las HSPs
se localizan tanto en arterias sanas,
como en placas aterosclerticas. (1,2)
Muestran alta homologa de secuencia
entre las diferentes especies y estn
involucradas en el mantenimiento de
varias protenas celulares en sus formas
funcionales correctamente plegadas. Las
HSPs o chaperoninas moleculares se
clasifican en diversas familias en funcin
de su peso molecular: pequea HSPs,
HSP10, HSP40, la HSP60, HSP70, HSP90, e
HSP110.
HSPs exhiben mecanismos de proteccin
sofisticados de chaperonas moleculares.
Por ejemplo, hay una necesidad constante
de asistencia chaperona durante el
plegamiento de protenas de novo y
3

CHAPERONAS Y DISFUNCIN ENDOTELIAL COMO MECANISMO DE

INJURIA
replegamiento
de
las
cadenas
de
polipptidos nativos, debido a que la
estabilidad de las protenas celulares es
baja y la agregacin compite con el
plegamiento
productivo
incluso
a
temperaturas fisiolgicas.
Todos
los
chaperones
moleculares
interactan tempranamente con una
amplia gama de protenas desplegadas.
Generalmente
las
chaperonas
moleculares no contribuyen informacin
estructural para el plegado pero impiden
las
interacciones
moleculares
no
deseadas. Al parecer diferentes tipos de
HSPs tienen diferentes funciones en el
plegamiento / desplegado de protenas.
La pared arterial est en remodelacin
continuamente en respuesta a varios
factores estresantes, incluyendo lesiones
localizadas,
toxinas,
tabaquismo
e
hipercolesterolemia.
Estos
estmulos
directa o indirectamente causan cambios
en la presin arterial y dao a la pared del
vaso, y eventualmente inducen la rigidez
arterial y la obstruccin, es decir, la
aterosclerosis.
Para
mantener
la
homeostasis de la pared del vaso, las
clulas vasculares producen un alto nivel
de HSPs, que protegen contra el dao
durante el estrs hemodinmico. Sin
embargo, la evidencia acumulada indica
que una reaccin inmune a la Hsp60
podra
contribuir
al
desarrollo
de
aterosclerosis. Estos hallazgos sugieren
que la induccin de HSPs es beneficiosa
en la respuesta de la pared arterial al
estrs pero es perjudicial en ciertas otras
circunstancias. Ahora veremos el papel de
las
chaperonas
moleculares
como
protectores o implicados en la patologa
de la pared arterial. (1)
3. PAPEL
DE
LAS
MOLECULARES

CHAPERONAS

Fisiopatologa 2014

ESMH 2014

Estructuralmente,
existen
las
chaperoninas como anillos estrechamente
vinculados
que
comprenden
siete
molculas de HSP10 y/o HSP60 en cada
uno. Genticamente, cada una de estas
chaperoninas est colocalizada en el
cromosoma 2, separadas por un promotor
bidireccional.
3.1. HSP 10
Funcionalmente
muestra
un
papel
protector en respuesta a estmulos de
estrs en el sistema cardiovascular. Es un
cofactor para HSP 60. La transfeccin de
cardiomiocitos mediada por adenovirus
con cualquiera de HSP10 o Hsp60 mostr
reduccin de la apoptosis mediada por
doxorrubicina y tambin result en la
sobreexpresin de antiapoptticos Bcl-XL
y Bcl-2.
Tanto Bcl-xL y Bcl-2 estn implicadas en la
activacin endotelial, y su expresin se ha
asociado con ausencia de inflamacin,
apoptosis, y aterosclerosis en xenoinjertos
supervivientes a largo plazo, mientras que
los xenoinjertos de rechazo no muestran
su expresin de clulas endoteliales.
Estudios que evalan la prevalencia de
anticuerpos anti-HSP10 en pacientes con
aterosclerosis (por ejemplo, enfermedad
de las arterias coronarias) demuestran
una
correlacin
positiva
con
la
prevalencia de los niveles de anticuerpos
anti-HSP60. (1)
3.2. HSP 27
HSP27 se puede detectar en la mayora
de clulas examinadas, aunque con
niveles de expresin variables. La sntesis
de HSP 27 puede ser inducida por
diferentes
condiciones,
incluyendo
choque trmico y otras condiciones de
estrs, LDL oxidativo, lesin, y la
diferenciacin.
4

CHAPERONAS Y DISFUNCIN ENDOTELIAL COMO MECANISMO DE

INJURIA

HSP27 tambin ha sido identificado como

un receptor de estrgenos- (ER)
asociada a la protena y se ha observado
que
es
un
biomarcador
para
la
aterosclerosis. ER se expresa en clulas
endoteliales y vasculares del msculo liso
de muchas arterias, incluyendo la
circulacin coronaria. El tratamiento con
estrgenos es antiaterognico y se ha
demostrado para reducir la oxidacin de
LDL en modelos animales. La estimulacin
de ER in vivo puede reproducir el
predicho efecto ateroprotector de HSP 27,
y
viceversa.
HSP27
extracelular
disminuye la formacin de la LDL humana
acetilado, que a su vez acenta liberacin
de citoquinas proinflamatorias IL-1. Por
lo tanto, la HSP27 se postula para ejercer
su efecto ateroprotector, probablemente
en virtud de su capacidad para competir
con
la
absorcin
de
los
lpidos
aterognicos o mediante la atenuacin de
la inflamacin. Se cree que las proteasas
secretadas por las placas aterosclerticas
podran
ser
responsables
de
la
degradacin de HSP27 soluble en vivo. Se
sugiere que la reduccin de los niveles de
HSP27 podra reflejar un desequilibrio
proteoltica que ocurre durante el proceso
patolgico de la remodelacin vascular y
por lo tanto pueden proporcionar un
ndice de inestabilidad de la placa y de la
ruptura.
Se ha visto que HSP 27 protege la pared
del vaso de la aterosclerosis en un
modelo de ratn con apolipoproteina E
deficiente. La sobreexpresin de HSP27
result en una reduccin del 35% en la
carga aterosclertica en ratones hembra,
pero no en machos. El estudio in vitro
indica que la HSP27 se une a un receptor
A scavenger, implicado en la absorcin de
colesterol, e inhibe la absorcin de LDL
modificada. HSP27 es crucial para la

Fisiopatologa 2014

ESMH 2014

ateroproteccin en la pared del vaso a

travs de la interaccin con protenas
relacionadas con el metabolismo de
lpidos.

Figura 1
Un posible modelo de la funcin
protectora de la protena de choque
trmico
27
(HSP27)
en
la
aterosclerosis. LDL modificada puede
unirse a su receptor para mediar la
acumulacin
de
lpidos
en
los
macrfagos, en la que las citoquinas
proinflamatorias son liberadas y se
pueden formar clulas espumosas. En
este
HSP27
por laHSPs
En proceso,
el msculo
liso, liberada
las pequeas
estimulacin
con probablemente
estrgenos podra
HSP27 y HSP20
regulan la
estructura del citoesqueleto de actina y
pueden modular la interaccin de la
actina y la miosina. Por lo tanto tambin
se han demostrado que estas juegan un
papel importante en la contraccin del
msculo liso, la migracin, y la
supervivencia, que son acontecimientos
clave en el desarrollo de la placa
aterosclertica. En
paralelo,
se
ha
demostrado que placas inestables han
reducido la expresin de HSP20 y HSP27
en comparacin con las placas estables,
5

CHAPERONAS Y DISFUNCIN ENDOTELIAL COMO MECANISMO DE

INJURIA
lo que sugiere que podran tener un papel
funcional en la inflamacin y la
estabilidad de la placa resultante. (1)
3.3.

HSP 70

HSP70 cumple funciones en una gran

variedad
de
procesos
biolgicos,
modulacin de plegado polipptido, la
degradacin y la translocacin a travs de
las membranas, y las interacciones
protena-protena. HSP70 se expresa
dentro de las lesiones aterosclerticas
humanas, y su localizacin dentro de los
ateromas articos cambia temporalmente
como el ateroma evoluciona, a pesar del
contenido total de HSP70 artica restante
sin
cambios.
se
ha
documentado
induccin de la expresin de HSP70 en
cultivos humanos endoteliales y clulas
de msculo liso en respuesta a las LDL
oxidadas. En
lesiones aterosclerticas
avanzadas
se
han
encontrado,
macrfagos, clulas dendrticas, y clulas
de msculo liso que sobreexpresan
HSP70, que hacen que los macrfagos
expresen citoquinas proinflamatorias.
La unin de las LDL oxidadas a CD36
puede inhibir la expresin de HSP70 en
los monocitos a travs del receptor
activado del peroxisoma proliferador
(PPAR ). La HSP70 forma un complejo
con el inhibidor B y atena la activacin
de NF-kB. Debido a que NF-kappa B es un
importante
factor
de
transcripcin
responsable de la expresin de genes proinflamatorios, estas vas pueden ser
responsables de la actividad antiinflamatoria de Hsp70s.
Se ha hallado un papel principal de los
factores de transcripcin de choque
trmico (HSFs) en la regulacin de la
expresin de HSP70. HSFs son esenciales
en todos los organismos para sobrevivir la
exposicin a estrs agudo. Son los ms

Fisiopatologa 2014

ESMH 2014

conocidos
como
reguladores
transcripcionales inducibles de los genes
que codifican las chaperonas moleculares
y HSP70. HSFs interactan con un
elemento especfico de regulacin, el
elemento de choque de calor, presente en
los promotores de los genes HSP. En la
clula,
HSFs
son
constitutivamente
presentes en un estado que no se une al
ADN; que se activan en respuesta a
diferentes tensiones a una forma de unin
a ADN. Este proceso de activacin parece
implicar la oligomerizacin de HSF de un
monmero a un estado trimrico y se
asocia con hiperfosforilacin del HSF.

Figura 2
Ilustracin esquemtica de la expresin del gen
HSP. Estmulos
de
estrs,
por
ejemplo,
microbios, las LDL oxidadas (OxLDL), o estrs
mecnico, directa o indirectamente, estimulan
a las clulas para activar las vas de seal
desconocidos que conducen al factor de
transcripcin de choque trmico (HSF) a
fosforilacin y activacin. HSF forma un trmero
En vasos aterosclerticos, se encontraron
para unirse al elemento de choque trmico
un aumento de los niveles de HSF1, pero
(HSE) presentes en la regin promotora de los

no HSF2, que se localiza principalmente

6

CHAPERONAS Y DISFUNCIN ENDOTELIAL COMO MECANISMO DE

INJURIA
en los ncleos, y el peso molecular de
HSF1 a partir de extractos lesionados fue
mayor que de los vasos normales. Esto
indic que HSF1 en las lesiones se
fosforil (modific) y se activ.
Los niveles sricos elevados de HSP70 se
asocian
con
una
reduccin
de
engrosamiento
de
la
ntima
aterosclertica y un menor riesgo de
enfermedad
arterial
coronaria.
El
tratamiento trmico de las ratas aument
expresin HSP70 en la pared arterial y
atenu el engrosamiento de la ntima
despus de la lesin. Tanto HSP70 y
HSP90 median la degradacin mejorada
de ApoB en lneas de clulas de
mamferos. HSP70
(GRP78)
se
ha
observado en etapas tempranas y tardas
de la aterosclerosis en ratones apoEknockout. GRP78 proporciona numerosos
efectos protectores para minimizar el
estrs a travs de la protena desplegada
de sealizacin, as como la sealizacin
antiapopttica y antitrombtica.
Se encontr que la HSP70 extracelular
tiene un papel en engrosamiento de la
ntima de la cartida de ratones
expuestos al humo del cigarrillo. La
exposicin
al
humo
de
cigarrillos
disminuy expresin arterial de HSP70 y
aument
significativamente
el
esgrosamiento
de
la
ntima
en
comparacin con los ratones expuestos a
aire. El tratamiento de los ratones
expuestos al humo del cigarrillo con
HSP70 intravenosa recombinante atenu
el engrosamiento de la ntima mediante la
reduccin de la expresin de la seal
extracelular de fosforilacin por quinasa
regulada en la pared arterial. Los datos
sugieren que la disminucin de la
expresin de HSP70 arterial es un
importante mecanismo por el cual la

Fisiopatologa 2014

ESMH 2014

exposicin al humo del cigarrillo aumenta

el engrosamiento de la ntima.
HSP70 fue identificada como una nueva
protena matriz de unin a protena Gla.
La interaccin entre la matriz de protena
Gla y HSP70 fue confirmada por
coimmunoprecipitacion
y
reticulacin
qumica, y bloque la interaccin entre la
protena Gla de matriz y protena
morfogentica sea (BMP) -4. Los
investigadores concluyeron que la HSP70
une a la protena Gla de la matriz y
aumenta
la
actividad
de
BMP,
funcionando de ese modo como un
vnculo potencial entre el estrs celular, la
inflamacin, y BMP de sealizacin. (1)
3.4.

HSP 90

La protena relacionada con el receptor de

LDL-1 es el primer receptor de la HSP90
identificado. Protena relacionada con el
receptor LDL 1 es un receptor de
endocitosis, y se une e interioriza a varios
ligandos como apoE y 2-macroglobulina
activado. Se promueve la sealizacin
intracelular, que regula a la baja de la
proliferacin celular y la migracin de
diferentes tipos de clulas, incluyendo
macrfagos, y juega un papel central en
la aterognesis. Se ha demostrado que
HSP90 y HSP70 que se unen al dominio
citoplsmico del receptor scavenger de
macrfagos, una protena de membrana
trimrica que se une a la LDL. As, parece
que la HSP90 y HSP70 ejercen sus efectos
sobre la aterosclerosis, influyendo en el
metabolismo de LDL.
En inmunotincin de HSP90 de placas
aterosclerticas humanas, se aument en
las regiones inflamatorias y en las placas
caracterizadas por el espesor de la tapa
inferior. En los macrfagos humanos
cultivados y clulas de msculo liso
7

CHAPERONAS Y DISFUNCIN ENDOTELIAL COMO MECANISMO DE

INJURIA
vascular, el tratamiento con inhibidores
de HSP90 aumenta la expresin de la
HSP70 y la transcripcin reducida del
factor de STAT y la activacin de NF-kappa
B y la expresin de quimioquinas
inducidas
por
citoquinas
proinflamatorias. Expresin de HSP90 se
asocia con caractersticas de inestabilidad
de la placa en las lesiones humanas
avanzadas. Inhibidores de HSP90 reducen
las respuestas inflamatorias en la
aterosclerosis. (1)
3.5.
HSP 60
Hsp60 se expresa en el citoplasma,
mitocondrias, retculo endoplsmico, y el
ncleo. Hsp60 se encuentra normalmente
dentro de las clulas, y si se halla situada
fuera es una indicacin de la muerte
celular y una de las seales importantes
para el sistema inmune para activar los
macrfagos y otras clulas inmunes para
eliminar las clulas muertas. Reacciones
inmunes mal dirigidas, debido a su
homologa antignica entre las especies,
contra HSP60s pueden estar involucradas
en la aparicin de procesos inflamatorios,
que es distintivo de las primeras etapas
de la aterosclerosis.
Anticuerpos anti-HSP60 en los seres
humanos
Existe una asociacin entre anticuerpos
anti-HSP65 y la aterosclerosis. Niveles de
anticuerpos anti-HSP65 se correlacionan
fuertemente
con
la
IgA
humana
a Chlamydia pneumoniae y con IgG
para Helicobacter pylori, lo que sugiere un
papel para las infecciones en la
produccin de anticuerpos mHSP65. Se
demostr que los pacientes con altos
niveles de anticuerpos IgA humanos
Hsp60 en conjuncin con elevada niveles
de anticuerpos IgA C. pneumoniae y
protena C reactiva elevada tambin
tenan mayores probabilidades de sufrir

Fisiopatologa 2014

ESMH 2014

un evento coronario. Por lo tanto, un nivel

elevado de anticuerpos HSP60/65 podra
ser utilizado como un marcador para el
pronstico de riesgo de aterosclerosis. (1)
Anti-Hsp60 aterosclerosis inducida
por anticuerpos en los animales
Estudios in vivo han proporcionado
evidencia directa en apoyo de la relacin
de
causalidad
entre
anticuerpos
circulantes anti-HSP60 y la aterosclerosis.
Autoanticuerpos que reconocen residuos
de aminocidos 288 a 366 de Hsp60
inducen la aterosclerosis a travs de los
mecanismos
de
las
reacciones
autoinmunes a Hsp60 expresadas en las
clulas
endoteliales
arteriales,
que
pueden
ser
prevenidas
por
F
(ab) 2 fragmento
derivado
de
estos
anticuerpos. (1)
El mimetismo molecular y reacciones
inmunitarias a HSP60/65.
Es plausible que la reactividad cruzada
entre los anticuerpos y las clulas T
contra las HSPs de microbios y los seres
humanos contribuye a la desarrollo de la
aterosclerosis. Se ha demostrado que
anticuerpos
anti-HSP65
de
suero
reaccionan
con
Hsp60
humana
recombinante a partir de homogeneizados
de placas aterosclerticas. Anticuerpos
anti-HSP65 Humanos reaccionan con
Hsp60
presente
en
las
clulas
endoteliales, macrfagos, y clulas del
msculo liso en el ateroma.
Toll-like receptor 4: un vnculo entre
el HSP y la aterosclerosis
TLR4 se expresa en clulas tales como
clulas endoteliales, clulas de msculo
liso y los macrfagos, todos los cuales se
sabe que estn implicados en la
aterognesis. Sus efectos proinflamatorias
estn posiblemente mediados a travs de
la va NF-kB. En Hsp60 humana y de
clamidias se ha demostrado que requiere
8

CHAPERONAS Y DISFUNCIN ENDOTELIAL COMO MECANISMO DE

INJURIA
TLR4
funcional
para
estimular
la
produccin de TNF- y el xido ntrico
para la activacin de los macrfagos.
TLR4 puede ser un enlace crucial entre
autoantgenos tales como Hsp60, la
inmunidad innata y la aterosclerosis. Por
lo tanto TLR4 es estimulada / inhibida por
mltiples ligandos, que se sabe son
puente en la inflamacin, la infeccin, la
hiperlipidemia y la aterosclerosis.
Vacunacin HSP
Varios estudios recientes han provocado
un inters creciente en la induccin de
tolerancia de la mucosa contra la HSP60
con
el
objetivo
de
suprimir
la
aterognesis.
Se
demostr
satisfactoriamente una reduccin de
placas articas por este enfoque. Se ha
demostrado que tanto la administracin
nasal y oral de HSP65 micobacteriana
disminuye la capacidad de respuesta
autoinmune y se asoci con una
reduccin significativa en el nmero de
macrfagos infiltrantes y el tamao de las
placas
aterosclerticas
en
ratones
deficientes en el receptor de LDL, tambin
se encontr niveles ms elevados de IL 10
(citosina antiinflamatoria) y y un nmero
reducido de clulas T CD4. Todos estos
resultados son compatibles con el
concepto de que un cambio de Th1 a Th2
en la reactividad autoinmune podra
ejercer un efecto ateroprotector.
Tambin se inform de que el pptido
aa253-268 Hsp60 se administr por va
oral a ratones deficientes en el receptor
de LDL, dando como resultado una
reduccin del 80% en el tamao de placa
en las arterias cartidas y una reduccin
del 27% en el tamao de la placa en la
raz artica. La reduccin en el tamao de
la placa se correlaciona con un aumento
en el nmero de clulas T reguladoras,

Fisiopatologa 2014

ESMH 2014

que se sabe que es protectora en la

aterosclerosis

Figura 3
Regulacin de la respuesta inmune e
inflamatoria HSP60/65 en la aterosclerosis.
HSP60/65 soluble puede obligar directamente
a los receptores tipo Toll en los macrfagos
para promover la produccin de citoquinas
inflamatorias. Mientras tanto, los macrfagosprocesado HSP60/65 tambin puede resultar
en la activacin de clulas T y B a travs de
3.6.
PERSPECTIVA
mimetismo molecular de HSP60/65 entre los

La funcin protectora de las HSP ha sido

ampliamente
estudiada,
pero
el
mecanismo detallado por el cual las HSP
pueden ejercer sus efectos sobre la clula
permanece sin resolver. Por ejemplo, la
HSP27 puede ser liberada de las clulas
en
respuesta
a
los
estrgenos,
preferentemente
responden
a
la
modulacin ER, que puede ser el
mecanismo de la funcin protectora de la
9

CHAPERONAS Y DISFUNCIN ENDOTELIAL COMO MECANISMO DE

INJURIA
hormona sexual. La cuestin es cmo los
receptores de estrgeno-estrgeno dan
como resultado la liberacin de HSP27 en
las clulas.
En la ausencia de factores de riesgo para
la aterosclerosis (factores de estrs
endoteliales), las clulas endoteliales no
expresan Hsp60 en su superficie y por lo
tanto no son objetivos para injuria
autoinmune. En la presencia de factores
de riesgo para la aterosclerosis, las
clulas sobreexpresan Hsp60 y los
anticuerpos anti-HSP60 de reaccin
cruzada daan las clulas endoteliales,
sentando las bases para el posterior
desarrollo de aterosclerosis. Sin embargo,
no se conoce si los datos obtenidos en el
ratn podran traducirse en seres
humanos. (1)
4. REGULACION
VASCULAR POR
ENDOTELIALES:

DEL
LAS

TONO
CELULAS

Las clulas endoteliales producen y

liberan sustancias vasoactivas que relajan
o contraen los vasos sanguneos. Uno de
los ms importantes es el xido ntrico
(NO), el cual se difunde a las clulas del
msculo liso vascular y activo la guanilato
ciclasa, que resulta en la vasodilatacin
dependiente de GMPc. El endotelio
tambin media en la hiperpolarizacin de
las clulas musculares lisas vasculares a
travs de una va independiente del NO,
que aumenta la conductancia de potasio y
posteriormente
propaga
la
despolarizacin de las clulas del msculo
liso vascular, manteniendo el tono
vascular a travs de la produccin de
EDHFs
(factores
hiperpolarizantes
derivados del endotelio) (2).

ESMH 2014

de las molculas de adhesin, que induce

el reclutamiento de clulas inmunes a la
pared vascular. Tambin promueve la
activacin de clulas del msculo liso,
que conduce a la proliferacin y la
migracin
(estudios
clnicos
han
demostrado que la alteracin de la
vasodilatacin dependiente de NO est
estrechamente
relacionado
con
la
aterosclerosis). Es bien reconocido que
EDHF
es
capaz
de
compensar
parcialmente
la
prdida
de
tono
vasomotor en la microcirculacin mediada
por NO (2).
El
11,12-EET
(cidos
epoxieicosatrienoicos) se postulan EDHFs,
producido por CYP2J2, tiene propiedades
anti-inflamatorias
tales
como
la
prevencin de la adhesin de los
leucocitos a las clulas endoteliales
mediante la inhibicin de NF-k, que
estimula la expresin de productos
gnicos proinflamatorios en las clulas
endoteliales. 5,6-EET, 8,9-EET, 11,12-EET
y
14,15-EET
tienen
efectos
vasodilatadores por la polarizacin y la
relajacin de las clulas musculares lisas
vasculares. EETs se han notificado a tener
efectos antitrombticos por regulacin del
alza
del
activador
tisular
del
plasmingeno y los efectos antimigratorio
contra las clulas del msculo liso
vascular a travs de la disminucin de la
produccin de ROS.
Se ha demostrado que un polimorfismo
del gen CYP2J2, que resulta en la
disminucin de la actividad del promotor
CYP2J2 y de las bajas concentraciones
plasmticas de metabolitos EET, se asocia
de forma independiente con un mayor
riesgo de enfermedad de la arteria
coronaria. Por lo

Una disminucin de la biodisponibilidad

de NO incrementa la expresin endotelial

Fisiopatologa 2014

10

CHAPERONAS Y DISFUNCIN ENDOTELIAL COMO MECANISMO DE

INJURIA

ESMH 2014
Se
han

tanto, las EETs producidos por CYP2J2

potencialmente tienen efectos protectores
contra la insuficiencia vascular (2).
5. PERMEABILIDAD DE LA BARRERA
CREADA
POR
LAS
CELULAS
ENDOTELIALES.

Fisiopatologa 2014

demostrado que los iones y solutos

solubles en agua se mueven a travs de
las clulas endoteliales a travs de vas
paracelulares travs de las brechas
intercelulares
(gaps
intercelulares),
adems de las vas transcelular. Por otro
lado, se han demostrado que las clulas
inmunes migrar a travs de las clulas
endoteliales muy probablemente a travs
de vas paracelulares. Orgnulos definidos
11

CHAPERONAS Y DISFUNCIN ENDOTELIAL COMO MECANISMO DE

INJURIA
como las uniones clula a clula
compuesta de uniones estrechas y
uniones adherentes formando una barrera
para la regulacin de la permeabilidad de
solutos y clulas inmunes.
Cadherina endotelial vascular (EV), es una
sola protena que atraviesa la membrana
que se localiza en las uniones adherentes
(AJS), que se une de manera homoflica
con la cadherina EV expresada en la
superficie
celular
de
las
clulas
adyacentes. Se ha demostrado que la
cadherina EV es indispensable para la
formacin de la adhesin clula a clula
endotelial.
Para la formacin de uniones estrechas,
es esencial una claudina que tiene cuatro
dominios
transmembrana
y
est
vinculado al citoesqueleto basada de
actina travs de zonula occludens. Las
claudina-1,
claudina-3,
claudina-5,
claudina-12, y claudina-15 se expresan en
las clulas endoteliales. La eliminacin de
claudin-5 en ratones ha demostrado que
la Claudina-5 es esencial para la funcin
de barrera de tamao selectivo de las
uniones
estrechas
en
las
clulas
endoteliales del cerebro que forman la
barrera hematoencefalica. Tambin se
demostr que el agotamiento de claudina1 usando pequeos ARN de interferencia
aumenta la permeabilidad de las uniones
estrechas
en
clulas
endoteliales
humanas cultivadas, lo que sugiere que la
claudina-1 juega un papel fundamental en
la regulacin de la permeabilidad TJ en
clulas endoteliales de tejidos no
neurales. Molcula de adhesin de unin
(JAM) (pertenece a la superfamilia de Ig)
se localiza en las unoines estrechas en
clulas endoteliales.
La
barrera
paracelular
endotelial
permanece permeable para facilitar el

Fisiopatologa 2014

ESMH 2014

movimiento de solutos entre la sangre y

los tejidos circundantes en el desarrollo
de los vasos sanguneos as como en la
regeneracin de los tejidos daados.
EFA6, que es un factor de activacin de la
pequea GTPasa Arf6, ha sido implicado
en el ensamblaje de uniones adherentes
mediante
la
regulacin
de
la
internalizacin de la E-cadherina por
endosomas tempranos (52a). Se ha
demostrado la colocalizacin de la
claudina-16
con
un
marcador
de
endosoma temprano; y el transporte de la
Claudina-3
mediada por endosoma
tardio. La familia Rab de pequeas
GTPasas se ha implicado en la regulacin
del transporte vesicular. Rab13 y Rab3b
se localizan en uniones estrechas y
contribuyena su ensamblaje.
Se ha demostrado que Rab13 media la
reciclado endocitico continuo de una
ocludina a la superficie celular en las
uniones estrechas. Adems tambin est
implicado en el transporte de la claudina1 desde el citosol a las uniones clulaclula y regula el montaje de uniones
estrechas travs de la sealizacin de
PKA. En las clulas endoteliales, Rab5a
regula la localizacin de la claudina-1, que
es un determinante importante de la
permeabilidad de uniones estrechas. Por
lo tanto, Rab GTPasa median el transporte
y localizacin de las protenas de unin
que han sido implicados en la regulacin
de la funcin de barrera endotelial (2).
La
relocalizacin
del
complejo
de
catenina-cadherina-endotelio vascular se
produce en las clulas endoteliales
expuestas a hipoxia-reoxigenacin, que es
bloqueado por eNOS sobre la expresin
en las clulas endoteliales. El perxido de
hidrgeno provoca la desaparicin de
cadherina y ocludina que forman parte de
los contactos clula a clula. La
12

CHAPERONAS Y DISFUNCIN ENDOTELIAL COMO MECANISMO DE

INJURIA
sealizacin mediada por ROS puede
desempear
un
papel
en
la
desorganizacin de las uniones causados
por
la
hipoxia-reoxigenacin.
La
participacin mediada por Rab GTPasa
para el transporte y localizacin de las
protenas de unin en la desorganizacin
de las uniones causados por la hipoxiareoxigenacin no ha sido dilucidada (2).

Fisiopatologa 2014

ESMH 2014

Las
propiedades
de
adhesin
de
cadherinaEV
estn
reguladas
dinmicamente
a
travs
de
la
fosforilacin y la asociacin con las
protenas citoplasmticas tales como
cateninas, que enlazan cadherina del
endotelio vascular (VE-cadherina) con el
citoesqueleto de actina. Cadherina-EV
media la localizacin del receptor de
VEGF 2 a las uniones adherentes
endoteliales, que es esencial para la
sealizacin de VEGF. La protena tirosina
fosfatasa-VE, que se une con el complejo
de cadherina-catenina, se ha demostrado
estar involucrado en la interrupcin de las
uniones adherentes basado en cadherina
del VE durante la transmigracin de
leucocitos a travs de las clulas
endoteliales. Estudios recientes han
sugerido la fosforilacin/desfosforilacin
de las protenas de unin juega un papel
crucial
en
la
regulacin
de
la
permeabilidad niones estrechas. Se ha
reportado la fosforilacin/desfosforilacin
de serina/treonina de protenas de unin.
La sealizacin del receptor acoplado a la
protena
G
activada
por
cido
lisofosfatdico (que se secreta a partir de
plaquetas activadas) o la histamina se ha
demostrado que induce la fosforilacin de
ocludina en residuos de serina/treonina y
concomitantemente
aumentar
permeabilidad de las uniones estrechas a
travs de una va quinasa RhoA/Rho
dependiente
o
independiente,
respectivamente. Se ha demostrado que
el aumento en la permeabilidad endotelial
al
LDL
inducido
por
la
hipercolesterolemia, que es un paso
inicial de la aterosclerosis, est mediada
posiblemente por la activacin de Rho y
que un inhibidor de la 3-hidroxi-3metilglutaril CoA reductasa (estatina)
tiene un efecto de antipermeabilidad por
inactivacin Rho. Estos datos implican a
RhoA/Rho cinasa como un regulador clave
13

CHAPERONAS Y DISFUNCIN ENDOTELIAL COMO MECANISMO DE

INJURIA

ESMH 2014

de
la
barrera
endotelial.
Adems de Rho,
Cdc42 y Rac1,
miembros de la
familia pequea
Rho
GTPasa,
participan en la
regulacin de la
barrera endotelial
mediante
el
control
del
ensamblaje
del
citoesqueleto de
actina
y,
por
tanto,
la
localizacin
de
las protenas de
unin. Activacin
de Rac1 por la
fosfatidilinositol
3-kinase/Akt
ha
demostrado
estabilizar
la
barrera endotelial
a
travs
del
montaje
del
citoesqueleto de
actina (2).
El sistema ubiquitina-proteasoma juega
un papel importante en la regulacin de la
modificacin y degradacin de protenas.
Las protenas diana se ubiquitinizan por:
la enzima activadora de ubiquitina (E1),
enzima de conjugacin de ubiquitina (E2)
y E3 ubiquitina ligasa. La ubiquitinacin
de protenas de la membrana plasmtica
es un mecanismo para controlar su trfico
endoctica mediante la promocin de sus
interacciones con las protenas citoslicas
que contienen dominios de unin a
ubiquitina.
Se
demostro
que
la
interaccion de ubiquitina ligasa E3 con
protena
ocludina
de
las
uniones
estrechas (ubiquitinacin de ocludina) se

Fisiopatologa 2014

asocia a prurito. Adems, el AMPc induce

la expresin de prurito, desencadenada
por la ubiquitinacin de la ocludina, que
resulta en la interrupcin uniones
estrechas. Por otra parte (2).
En las clulas epiteliales, factor de
crecimiento de los hepatocitos y la
activacin de Src induce la disociacin de
la clula travs de la disociacin de la
unin y el aumento de la solubilidad de
los componentes proteicos de las uniones
estrechas y adherentes, lo que fue
impedido
por
los
inhibidores
del
proteasoma. El agotamiento ATP por
hipoxia o hipoxia mimtico caus una
14

CHAPERONAS Y DISFUNCIN ENDOTELIAL COMO MECANISMO DE

INJURIA
disociacin de los contactos clula a
clula (2).
Los mediadores inflamatorios, tales como
la trombina, deterioran la barrera
endotelial mediante proteolisis de VEcadherina. Derramamiento VE-cadherina
inducido por la trombina por una
desintegrina y metaloproteasas (ADAM)10 seguido de la escisin por -secretasa,
rompen
la
barrera
endotelial.
El
derramamiento
de
protenas
transmembrana de unin por proteasas
parece contribuir al aumento de la
permeabilidad vascular inducida por los
estmulos inflamatorios en el desarrollo de
la aterosclerosis (2).
6. MICROTUBULOS
COMO BLANCOS
VASCULAR

ENDOTELIALES
DE FRACASO

Sustancias vasoactivas, as como la

tensin mecnica provocada por fuerzas
hemodinmicas, tales como estiramiento
mecnico y esfuerzo de cizalladura,
estimulan
la
sealizacin
celular
endotelial. En consecuencia, los cambios
crnicos en sustancias vasoactivas y
fuerzas hemodinmicas causadas por
trastornos de hipertensin y metablicos
tales como la diabetes y la dislipidemia
inducen la disfuncin endotelial, que
conduce a la insuficiencia vascular. Los
microtbulos, una de las fibras del
citoesqueleto clave en las clulas
endoteliales,
regulan
numerosas
funciones celulares que contribuyen al
mantenimiento de la integridad vascular
(2).

Fisiopatologa 2014

ESMH 2014

Las funciones de las clulas endoteliales

controlados por los microtbulos incluyen
la forma celular, la mitosis, el transporte
intracelular,
la
adhesin
y
la
migracin. Se requiere la migracin
endotelial durante la angiognesis y
reendotelializacin en la reparacin de
heridas y despus de la angioplastia de la
arteria
coronaria. Los
microtbulos
polimerizados
con
heterodmeros
formados por una -tubulina y una tubulina son uno de los principales
componentes del sistema citoesqueltico
celular. Los
microtbulos
muestran
inestabilidad
dinmica
y
una
interconversin
de
montaje
y
desmontaje. Modificaciones
postraduccionales de la tubulina, tales
como desacetilacin, fosforilacin, y la
poliglutamacin, estn involucrados en la
regulacin de la dinmica de los
microtbulos y funciones celulares basada
en microtbulos. La acetilacin de tubulina en juega un papel importante en
la regulacin de la estabilidad de los
microtbulos
y
la
estructura.
Los
microtbulos
contienen
-tubulina
acetilado en las clulas en reposo.
Microtbulos hiperacetilados disminuyen
la
dinmica
de
los
microtbulos,
aumentan
la
estabilidad
de
los
microtbulos, y disminuyen la migracin
celular. (2).

Las clulas endoteliales estn expuestas a

fuerzas
mecnicas,
tales
como
estiramiento cclico y la tensin de
cizallamiento. Un esfuerzo excesivo est
implicado en la patognesis de la
aterosclerosis. El estiramiento mecnico
aumenta la generacin de ROS, induce la
reorganizacin de las integrinas, y regula
la reorganizacin del citoesqueleto en
clulas endoteliales. Por otro lado, las
15

CHAPERONAS Y DISFUNCIN ENDOTELIAL COMO MECANISMO DE

INJURIA
fuerzas
mecnicas,
tales
como
estiramiento cclico y la tensin de
cizallamiento, modulan el sistema reninaangiotensina vascular. Se ha informado de
que estiramiento cclico induce la
liberacin de la ANG II en las clulas
endoteliales. Un nmero de estudios han
revelado que la ANG II desempea
papeles importantes en el desarrollo de
enfermedades cardiovasculares. Como
un tipo de antagonista del receptor 1 de
ANG II inducida por Ang II inhibi la
reorganizacin de los microtbulos en las
clulas endoteliales, la insuficiencia
vascular inducida por la ANG II podra ser
en parte atribuible a la disfuncin
endotelial mediada por la reorganizacin
de
los
microtbulos.
La
histona
deacetilasa 6 (HDAC6) y sirtuin 2 (SIRT2)
regulan la funcin de los microtbulos en
las clulas endoteliales (2).

homeostasis de la pared del vaso, las

clulas vasculares producen un alto
nivel de HSPs, que protegen contra el
dao durante el estrs hemodinmico.
Sin embargo, la evidencia acumulada
indica que una reaccin inmune a la
Hsp60 podra contribuir al desarrollo
de aterosclerosis.
Estos hallazgos
sugieren que la induccin de HSPs es
beneficiosa en la respuesta de la pared
arterial al estrs pero es perjudicial en
ciertas otras circunstancias.
o

La disfuncin de clulas endoteliales

promueve la disfuncin de las clulas
de msculo liso, as como clulas del
sistema inmune, lo que conduce a la
insuficiencia vascular. La disfuncin de
las uniones endoteliales-clula a
clula, lo cual interrumpe la barrera
endotelial y aumenta la permeabilidad
vascular, parece estar implicada en la
patognesis
de
la
insuficiencia
vascular, incluyendo la aterosclerosis.

El citoesqueleto (tales como los

microtbulos),
cambia
sus
propiedades bioqumicas en respuesta
a la tensin mecnica y metablica
crnica, el cual es un objetivo de
estmulos
aterognicos. Las
modificaciones en las propiedades de
microtbulos
contribuyen
a
la
disfuncin de la clula endotelial que
conduce a la insuficiencia vascular. En
consecuencia, el anlisis de las bases
moleculares de la disfuncin endotelial
nos llevara a identificar nuevas dianas
teraputicas para la insuficiencia
vascular
en
enfermedades
cardiovasculares.

7. CONCLUSIONES

o En la ausencia de factores de riesgo

para la aterosclerosis (factores de

estrs
endoteliales),
las
clulas
endoteliales no expresan Hsp60 en su
superficie y por lo tanto no son
objetivos para injuria autoinmune. En
la presencia de factores de riesgo para
la
aterosclerosis,
las
clulas
sobreexpresan Hsp60 y los anticuerpos
anti-HSP60 de reaccin cruzada daan
las clulas endoteliales, sentando las
bases para el posterior desarrollo de
aterosclerosis.

o La pared arterial est en remodelacin

continuamente en respuesta a varios

factores estresantes. Estos estmulos
causan cambios en la presin arterial y
dao a la pared del vaso, y
eventualmente inducen la rigidez
arterial y la obstruccin, es decir, la
aterosclerosis.
Para
mantener
la

Fisiopatologa 2014

ESMH 2014

8. BIBLIOGRAFA

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