ACTUALIZACIN

Avances en el
tratamiento de la
infeccin por el
virus de la
inmunodeficiencia
humana
J. A. Girn Gonzlez, M. Mrquez Coello y S. Corchado
Pez
Servicio de Medicina Interna/Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital
Universitario Puerta del Mar. Facultad de Medicina. Departamento de Medicina.
Cdiz. Espaa

Introduccin
La terapia frente a la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se ha caracterizado por distintas fases:
1. En 1986 primero y en 1992-1993 ms tarde, se comercializan los primeros frmacos activos frente al VIH, los nuclesidos inhibidores de la transcriptasa inversa, zidovudina,
zalcitabina y didanosina. La administracin de los mismos,
solos o en combinacin, no indujo un incremento de la supervivencia de los enfermos infectados por el VIH.
2. En 1996 se demuestra la eficacia de la terapia combinada con tres frmacos, en este caso dos nuclesidos inhibidores de la transcriptasa inversa y los inhibidores de la proteasa viral saquinavir e indinavir (IDV). Con esta terapia se
consigue un incremento de la supervivencia.
3. En aos sucesivos son comercializados otros inhibidores de la proteasa (nelfinavir, lopinavir, fosamprenavir), nuevos inhibidores de la transcriptasa inversa, tanto nuclesidos
(estavudina, lamivudina, emtricitabina, abacavir), como nucletidos (tenofovir) como los no nuclesidos (efavirenz y
nevirapina). La aparicin de esta serie de frmacos permite
ampliar las posibles combinaciones de frmacos, conseguir el
control de la replicacin viral en enfermos en los que el VIH
haba mutado y experimentado resistencia frente a los anteriores y reducir los efectos secundarios de algunos de los frmacos iniciales.
4. A finales de 2007, sin embargo, exista una proporcin
de enfermos que no respondan a las combinaciones existentes debido al fracaso virolgico. La llegada al mercado de
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PUNTOS CLAVE
Objetivo. El objetivo del tratamiento es conseguir
y mantener una carga viral del VIH indetectable
(lmite de deteccin < 50 copias/ml) durante el
mayor tiempo posible.
Indicaciones. Se acepta que deben ser tratados
aquellos enfermos que presenten una clnica
atribuible a la infeccin por el VIH o entidades
oportunistas asociadas o que, estando
asintomticos, presenten valores de linfocitos T
CD4 menores de 350-500/mm3. Debe considerarse
asimismo el inicio del tratamiento en individuos
mayores de 50 aos, mujeres embarazadas a
partir del segundo trimestre, parejas
serodiscordantes, enfermos con hepatitis crnica
por virus de la hepatitis B o C, nefropata o
enfermedad cardiovascular.
Tratamiento inicial. En terapia inicial, la evidencia
actual apoya el empleo de combinaciones de tres
frmacos, dos de los cuales son anlogos de
nuclesidos y un tercer frmaco a elegir entre
efavirenz, inhibidores de la proteasa o raltegravir.
Fracaso virolgico. Se considera fracaso
virolgico a aquella situacin en la cual no se ha
conseguido la indetectabilidad de la carga viral a
las 24 semanas de haber iniciado el tratamiento
o, una vez conseguida aquella, que la carga viral
del VIH vuelva a ser detectable.
Tratamiento de rescate. Ante el fracaso
virolgico, debe considerarse la adherencia del
enfermo al tratamiento previo, las terapias que
hubiera recibido, el test de resistencia genotpico
actual y todos aquellos realizados con
anterioridad y el anlisis del tropismo viral.
Debe instaurarse un tratamiento de rescate del
modo ms precoz posible tras demostrar la
existencia del fracaso virolgico.
Efectos adversos. Los efectos txicos ms
frecuentes o graves del tratamiento antirretroviral
incluyen alteraciones gastrointestinales,
hepatotoxicidad, reacciones de hipersensibilidad,
alteraciones neuropsiquitricas, alteraciones
lipdicas, resistencia a la insulina, toxicidad
mitocondrial y lipodistrofia, alteraciones renales y
seas, pudiendo en funcin de los casos ser
atribuibles a una familia de frmacos o a
frmacos individuales.

AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA INFECCIN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA

TABLA 1

Frmacos antirretrovirales clasificados en funcin de su mecanismo de accin

Ao de comercializacin

Dosis

Inhibidores de la unin a correceptores CCR5

Familia

Maraviroc (MVC)

Frmaco

2007

150, 300 o 600 mg bid, dependiendo de las interacciones

medicamentosas. En ausencia de las mismas 300 mg bid

Inhibidores de la fusin

Enfuvirtide (T20)

2003

90 mg bid s.c.

Inhibidores de la transcriptasa inversa, nuclesidos

Zidovudina (AZT)

1987

250-300 mg bid

Didanosina (ddI)

1991-92

< 60 kg: 250 mg qd

> 60 kg: 400 mg qd

Estavudina (d4T)

1995

< 60 kg: 30 mg bid

> 60 mg: 40 mg bid

Lamivudina (3TC)

1996

150 mg bid

Emtricitabina (FTC)

2003

200 mg qd

Abacavir (ABC)

1999

300 mg bid
600 mg qd

Inhibidores de la transcriptasa inversa, nucletidos

Tenofovir (TDF)

2001

300 mg qd

Inhibidores de la transcriptasa inversa, no nucletidos

Nevirapina (NVP)

1997

200 mg qd durante 14 das, seguidos por 200 mg bid

Efavirenz (EFV)

1998

600 mg qd

Etravirina (ETR)

2008

200 mg bid
400 mg qd

300 mg qd

Inhibidores de la integrasa

Raltegravir (RTV)

2007

400 mg bid

Inhibidores de la proteasa (IP)

Ritonavir (RTV)

1997

No se recomienda como antirretroviral per se, sino como

potenciador de los otros IP, en dosis de 100-200 mg con
cada dosis de IP

Indinavir (IDV)

1997

800 mg tid
IDV/r: 800/100 mg bid

Saquinavir (SQV)

1996

SQV/r: 1000/100 mg bid

Nelfinavir (NFV)

1997

750 mg tid
1250 mg bid

Fosamprenavir (FPV)

1999

FPV/r: 700/100 mg bid

Lopinavir (LPV)

2000

LPV/r: 400/100 mg bid

LPV/r: 800/200 mg qd

Atazanavir (ATV)

2001

400 mg qd
ATV/r: 300/100 mg qd

Darunavir (DRV)

2006

DRV/r: 600/100 mg bid (enfermos pretratados)

DRV/r: 800/100 mg qd (enfermos no pretratados)

Tipranavir (TPV)

2005

TPV/r: 500/200 mg bid

bid: cada 12 horas; qd: cada 24 horas; s.c.: subcutneo; tid: cada 8 horas.
Cuando se emplea la abreviatura del inhibidor de proteasa/r se indica la combinacin de dicho inhibidor con ritonavir en las dosis que se especifican.

modo sucesivo de nuevos inhibidores de la proteasa, nuevos

inhibidores de la transcriptasa inversa no nuclesidos, inhibidores de la entrada, inhibidores de la fusin e inhibidores
de la integrasa, avalados por diversos estudios multinacionales, permiti nuevamente el control de la replicacin viral o
el rescate de un gran nmero de enfermos.
En la actualidad, contamos con los frmacos que se indican en la tabla 1, distribuidos en funcin de la diana farmacolgica (fig. 1) hacia la que van dirigidos.

Bases generales del tratamiento

Los siguientes principios guan actualmente el tratamiento
antirretroviral (TARV)1-4:
1. El TARV se basa, por regla general, en la combinacin
de tres frmacos. Dichas combinaciones reducen la morbilidad, los ingresos hospitalarios y la mortalidad de estos enfermos.
2. La clnica de los pacientes, los recuentos de linfocitos
T CD4/mm3 en sangre perifrica y la concentracin del VIH
en suero (carga viral) son los determinantes de la iniciacin

del tratamiento en enfermos previamente no tratados o de

las modificaciones del mismo en enfermos que no hayan respondido a esquemas teraputicos previos.
3. El objetivo del tratamiento es conseguir y mantener
una carga viral VIH indetectable (lmite de deteccin < 50
copias/ml) durante el mayor tiempo posible. Los valores de
linfocitos T CD4/mm3 se incrementan progresivamente durante la terapia; la consecucin o no de valores absolutos
normales (> 500/mm3) depende de la existencia o no de situaciones de inmunodepresin muy avanzadas cuando se inicia la terapia. La adherencia al tratamiento es vital para conseguir dichos objetivos.
4. La aparicin de resistencias es inevitable cuando el
VIH se somete a una TARV ineficaz. Los estudios de resistencias genotpicas son un elemento til que permite la seleccin de frmacos que controlen la replicacin viral.
5. La toxicidad del TARV limita a corto, medio o largo
plazo el empleo de frmacos, que en determinadas situaciones
debern ser sustituidos sin comprometer la eficacia antiviral.
6. La prevencin de la transmisin del VIH debe incluirse en todos los protocolos de tratamiento de estos enfermos.
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ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (III)

Fig. 1. Ciclo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y dianas farmacolgicas. El VIH se une a receptores de la superficie celular (CD4 y correceptores CCR5 y/o CXCR4), sucede la fusin entre membranas y se produce
la penetracin del ARN vrico en el citoplasma. Tras la invasin celular, la
transcriptasa inversa viral transcribe el ARN monocatenario en un ADN bicatenario que penetra en el ncleo celular y puede ser integrado en el ADN
de la clula husped, merced a la integrasa viral. A continuacin se produce
la replicacin del virus (ARN y protenas) y el ensamblamiento citoplsmico
de los viriones. La maduracin final requiere que la proteasa viral digiera los
componentes formados y los libere de la membrana citoplsmica para dar
lugar a viriones infectantes. Hasta el momento se han comercializado frmacos que inhiben la unin a co-receptores CCR5, inhibidores de la fusin, antagonistas de la transcriptasa inversa (nuclesidos, nucletidos y no nuclesidos), inhibidores de la integrasa y de la proteasa virales. En los recuadros
rojos figuran los frmacos disponibles a finales de 2010.

Indicaciones para el inicio del

tratamiento antirretroviral
En general, el tratamiento no est indicado en todos los enfermos con infeccin por VIH, debido a los efectos secundarios de los frmacos empleados en el TARV que, en principio, debe mantenerse durante toda la vida, ya que es
imposible erradicar completamente el virus, a la dificultad de
la adherencia y al posible desarrollo de resistencias.
Recientemente, distintos estudios de cohorte5-7 y ensayos
clnicos8 han demostrado una mayor incidencia de enfermedades que previamente no se haban relacionado con la inmunodepresin inducida por el VIH y que, en consecuencia,
no deban, en teora, ser prevenibles mediante TARV. Estas
enfermedades son de tipo cardiovascular (infarto de miocardio, ictus), nefropata y hepatopata viral crnica y cnceres
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no definitorios de sida (todos salvo el sarcoma de Kaposi, el

linfoma no Hodgkin o el carcinoma cervical uterino invasor).
En general, se ha demostrado que a medida que se incrementa la cifra de linfocitos T CD4+/mm3 (con consecucin de al
menos 350 linfocitos T CD4+/mm3), la incidencia de dichas
enfermedades es menor. De ah que se preconice el TARV no
slo por los efectos sobre la incidencia de entidades oportunistas, sino tambin por estas otras indicadas.
El TARV disminuye la morbilidad, las hospitalizaciones y la
mortalidad de los enfermos con infeccin por el VIH. En una cohorte de 17.517 enfermos infectados por el VIH, asintomticos, que fueron tratados con TARV, la mortalidad disminuy
un 94% cuando el inicio del tratamiento se produjo con ms
de 500 linfocitos CD4+/mm3, y un 69% cuando el inicio ocurri con cifras de 350-500/mm3. La mayora de las muertes
fueron por enfermedades no relacionadas con la infeccin por
el VIH9. En un anlisis de 62.760 personas, a partir de 12
cohortes, la reduccin en el nmero de muertes fue del 23 y
del 45% en funcin de que el inicio del tratamiento ocurriera
con ms de 500 o con 350-500 linfocitos T CD4+/mm3 10.
Se acepta que deben ser tratados aquellos enfermos que presenten una clnica atribuible a la infeccin por el VIH o entidades
oportunistas asociadas o que, estando asintomticos, presenten valores de linfocitos T CD4 menores de 350/mm3, segn algunas de las
guas1-3, o de 500/mm3, segn otras4.
Los enfermos que se presentan con una infeccin aguda
sintomtica por el VIH, manifestada como sndrome mononuclesico o meningoencefalitis viral fundamentalmente, pueden progresar ms rpidamente que aquellos que se presentan
sin sntomas. Los datos sobre enfermos con infeccin aguda
asintomtica son insuficientes para recomendar el tratamiento
precoz o diferido en funcin de la cifra de linfocitos T CD4+/
mm3, como en el caso anterior. En pacientes con infeccin aguda
sintomtica se recomienda iniciar TARV en aquellos con sntomas
graves o de duracin prolongada, tras explicar las ventajas y los
inconvenientes de la terapia. En el resto de los casos, se siguen
las recomendaciones de la infeccin crnica por el VIH.
En una serie de situaciones est indicado, asimismo, el
tratamiento en enfermos asintomticos, con independencia de los
valores de linfocitos T CD4/mm3, por los motivos que a continuacin se desarrollan:
1. Las mujeres embarazadas deben ser tratadas al menos a
partir del segundo trimestre, y se les debe administrar la terapia continuada durante el parto para prevenir la transmisin al recin nacido11.
2. Parejas serodiscordantes, entendidas como aquellas formadas por un miembro infectado y el otro no por el VIH. El
empleo de TARV reduce la transmisin a la pareja sexual no
infectada12.
3. La infeccin por el VIH aumenta el riesgo de progresin y la mortalidad de la hepatopata crnica por virus de la
hepatitis B13 y C14. De ah que, en enfermos coinfectados por
ambos virus de la hepatitis, se recomiende el TARV, individualizndolo en funcin de variables virolgicas, clnicas y de
la adherencia del enfermo.
4. Nefropata. Los enfermos con infeccin por el VIH
pueden presentar una nefropata asociada al propio VIH (la
forma ms comn de afectacin renal en estos enfermos, caracterizada anatomopatolgicamente por glomerulosclerosis

AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA INFECCIN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA

focal con colapso glomerular, y clnicamente por un sndrome nefrtico y evolucin rpida a la insuficiencia renal), enfermedad renal por inmunocomplejos (asociada o no a la
coinfeccin por virus de la hepatitis) o una microangiopata
trombtica. La nefropata por el VIH es muy infrecuente
en enfermos con carga viral suprimida; ms an, el TARV en
enfermos con nefropata por el VIH se asocia a una preservacin de la funcin renal y una supervivencia incrementada,
por lo que est indicado en estos enfermos15.
5. Edad superior a 50 aos. La recuperacin inmune, medida a travs de los valores de linfocitos T CD4/mm3, est
comprometida en individuos con ms de 50-60 aos16. De
ah que en ellos se preconice asimismo el tratamiento precoz
de la infeccin por el VIH.
6. Enfermedad cardiovascular. La enfermedad cardiovascular es la causa de al menos un 10% de las muertes en enfermos infectados por el VIH. La infeccin por el VIH no
controlada junto a marcadores inflamatorios se asocia independientemente al riesgo de infarto de miocardio17. Por ello,
junto a las medidas habituales para reducir los factores de
riesgo cardiovascular modificables, debe considerarse el
TARV como estrategia para disminuir la incidencia de enfermedad cardiovascular.

Pruebas complementarias previas al inicio del

tratamiento antirretroviral
Con anterioridad al inicio del tratamiento, debe realizarse
una historia clnica completa; hemograma; estudio de coagulacin; bioqumica srica (incluyendo glucemia, bioqumica
heptica, renal y lipdica); estudio elemental de orina; Mantoux o quantifern; radiografa de trax si existe tabaquismo,
sntomas respiratorios o Mantoux/quantifern positivo; serologa de les, toxoplasma, sfilis y virus de hepatitis A, B y
C y estudio ginecolgico en mujeres. Los anteriores, junto a
estudios ms dirigidos hacia la propia infeccin por el VIH
contribuirn a la decisin sobre el tratamiento. Estos estudios dirigidos incluyen:
1. Carga viral plasmtica del VIH.
2. Recuento de linfocitos T CD4+/mm3.
3. Estudio de resistencia genotpica del VIH a los frmacos antirretrovirales (en caso de que la carga viral sea inferior
a 1.000 copias/ml, el test puede no ser factible).
4. Estudio HLA-B*5701. La presencia de dicho alelo se
asocia a reaccin de hipersensibilidad sistmica en enfermos
a los que se administra abacavir; dicho frmaco est contraindicado en el caso de ser positivo el test18.

Frmacos a emplear en la terapia de

inicio
El tratamiento inicial debe realizarse de acuerdo con los test
de resistencia y con la eficacia virolgica, toxicidad y tolerabilidad demostrada en funcin de las combinaciones empleadas, el nmero de comprimidos diarios, la frecuencia de las
dosis, la posibilidad de interacciones medicamentosas y las

preferencias del enfermo y del mdico. En ausencia de otras

consideraciones, es preciso valorar asimismo el coste de
la combinacin.
La evidencia actual apoya el empleo de combinaciones de tres
frmacos, dos de los cuales son anlogos de nuclesidos y un tercer frmaco a elegir entre efavirenz, inhibidores de la proteasa o
raltegravir. Las preparaciones combinadas, en las que dos o
tres frmacos forman parte del mismo comprimido, son las
preferidas. En la tabla 2 se presentan las combinaciones seleccionadas en las guas espaola, europea y norteamericanas
para el inicio del TARV.
Aunque existen algunas diferencias entre las cuatro guas,
hay ciertos elementos comunes:

Pauta de nuclesidos/nucletidos
Se prefieren las preparaciones combinadas tenofovir + emtricitabina o abacavir + lamivudina. En individuos cuya carga
viral basal del VIH sea superior a 100.000 copias/ml, la combinacin tenofovir + emtricitabina, junto a un inhibidor de la
proteasa potenciado o a efavirenz, consigue un porcentaje de
individuos con carga viral indetectable significativamente superior a la combinacin abacavir + lamivudina19,20. Estas
combinaciones han sustituido a las clsicas, en las que intervena estavudina o zidovudina por la menor probabilidad de
efectos secundarios (fundamentalmente lipodistrofia) y mayor eficacia virolgica.

Como tercer frmaco

Pueden emplearse inhibidores de la transcriptasa inversa no
nuclesidos (fundamentalmente efavirenz), inhibidores de la
proteasa potenciados (se denomina as a la combinacin de
un inhibidor de la proteasa con bajas dosis de ritonavir, que
permite incrementar la concentracin y prolongar la vida
media del inhibidor de la proteasa) o inhibidores de la integrasa (raltegravir).
Las ventajas de usar efavirenz sobre los inhibidores de la
proteasa potenciados son las siguientes: a) menos interacciones con otros frmacos; b) menos alteraciones metablicas,
fundamentalmente lipdicas, como consecuencia del tratamiento; c) menor precio; d) dosificacin ms favorable: existe de hecho una preparacin, que se administra en una sola
dosis diaria, que combina en un comprimido nico tenofovir
+ emtricitabina + efavirenz. Por el contrario, la ventaja principal de los inhibidores de la proteasa potenciados es su alta
barrera gentica que dificulta el desarrollo de resistencias.
En los estudios que han comparado efavirenz con inhibidores de la proteasa, se ha comprobado que la proporcin de
enfermos con carga viral indetectable entre aquellos aleatorizados con efavirenz es superior a la de los aleatorizados con
lopinavir potenciado21; la potencia virolgica de efavirenz y
atazanavir potenciado son similares13; no existen estudios
aleatorizados que hayan comparado efavirenz con darunavir
potenciado.
Cuando se han comparado los diferentes inhibidores de
la proteasa potenciados entre s se ha comprobado que lopiMedicine. 2010;10(69):4716-25

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ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (III)

TABLA 2

Combinaciones seleccionadas para la terapia antirretroviral de inicio en distintas guas clnicas

Gua
Documento de consenso
de Gesida/Plan Nacional
sobre el Sida (enero 2010)

European AIDS Clinical Society

Guidelines (noviembre 2009)

DHHS (Department of Health and

Human Services) Panel Guidelines
(diciembre 2009)

Tercer frmaco

Tenofovir o abacavir + emtricitabina o lamivudina

Efavirenz
Nevirapina
Atazanavir/r (qd)
Darunavir/r (qd)
Fosamprenavir/r (bid)
Lopinavir/r (qd o bid)
Saquinavir/r (bid)
Raltegravir

Pautas alternativas

Zidovudina o didanosina + emtricitabina o lamivudina

Atazanavir
Fosamprenavir
Fosamprenavir/r (qd)
Maraviroc

Pauta en caso de no poder

usar las previas

Zidovudina + lamivudina + abacavir con/sin tenofovir

Pautas preferentes

Tenofovir o abacavir + emtricitabina o lamivudina

Efavirenz
Nevirapina
Atazanavir/r (qd)
Darunavir/r (qd)
Lopinavir/r (qd o bid)
Saquinavir/r (bid)

Pautas alternativas

Zidovudina o didanosina + emtricitabina o lamivudina

Saquinavir/r (qd)
Fosamprenavir/r (bid o qd)
Raltegravir

Pautas preferentes

Tenofovir + emtricitabina

Efavirenz
Atazanavir/r (qd)
Darunavir/r (qd)
Raltegravir

Pautas alternativas

Abacavir o zidovudina + lamivudina

Efavirenz

Zidovudina + lamivudina

Nevirapina

Abacavir o zidovudina + lamivudina

Atazanavir/r (qd)

Abacavir o zidovudina + lamivudina o tenofovir + emtricitabina

Fosamprenavir/r (qd o bid)

Abacavir o zidovudina + lamivudina o tenofovir + emtricitabina

Lopinavir (qd o bid)

Tenofovir + Emtricitabina

Saquinavir/r (bid)

Didanosina + lamivudina o emtricitabina

Efavirenz

Abacavir o zidovudina + lamivudina

Atazanavir

Pautas preferentes

Tenofovir + emtricitabina

Efavirenz
Atazanavir/r (qd)
Darunavir/r (qd)
Raltegravir

Pautas alternativas

Abacavir + lamivudina

Lopinavir/r (qd o bid)

Fosamprenavir/r (bid)
Maraviroc

Pautas aceptables
International AIDS Society USA
Panel (julio 2010)

Combinacin de 2 nuclesidos/nucletidos

Pautas preferentes

bid: cada 12 horas; qd: cada 24 horas; tid: cada 8 horas. Cuando se emplea la abreviatura del inhibidor de la poteasa/r se indica la combinacin de dicho inhibidor con ritonavir a las dosis que se especifican.

navir, fosamprenavir y saquinavir, todos ellos potenciados

con ritonavir, tienen una eficacia similar. En dos ensayos clnicos, con 96 semanas de seguimiento, se ha demostrado que
la proporcin de individuos que consigue carga viral indetectable es menor en los enfermos aleatorizados con lopinavir
potenciado que en aquellos aleatorizados con atazanavir potenciado22 y a darunavir potenciado23, motivo por el que estos dos ltimos frmacos son considerados actualmente los
inhibidores de la proteasa de eleccin.
Raltegravir y efavirenz, combinados con tenofovir +
emtricitabina tienen una eficacia virolgica similar24. Sin embargo, la dosificacin (cada 12 horas en el caso de raltegravir,
cada 24 horas en el de efavirenz) y el precio superior de
raltegravir han hecho que la recomendacin de raltegravir en
terapia de inicio sea menos potente.

Mujeres embarazadas
El TARV preferente hasta el parto es la combinacin zidovudina + lamivudina + lopinavir potenciado, debido a la menor
teratogenicidad de la misma y a la amplia experiencia.
Enfermos con hepatitis crnica B
El TARV debe incluir dos frmacos activos frente al virus de
la hepatitis B (tenofovir + lamivudina o emtricitabina).
Enfermos con hepatitis crnica C
Debe evitarse zidovudina, estavudina, didanosina y nevirapina.
Pacientes con enfermedad renal crnica
Debe evitarse tenofovir. En caso de emplear atazanavir, debe
vigilarse la posible aparicin de nefrolitiasis.

Combinaciones en situaciones especficas

En determinadas situaciones las combinaciones preferidas
tienen algunas peculiaridades:
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Enfermos con un riesgo cardiovascular elevado

Son frmacos de eleccin atazanavir, nevirapina y raltegravir.

AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA INFECCIN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA

TABLA 3

basal optimizada), frente a otro

grupo en el que, adems de dicho
TARV optimizado se incluye un
Resultados de eficacia
nuevo frmaco. Se han incorpora(Proporcin de enfermos con carga viral del VIH
do as al mercado inhibidores de la
<
50
copias/ml
en
tratados
con
frmaco
en
investigacin
Frmaco cuya
Ensayo
Ref
vs tratados con OBT)
eficacia se analiza
entrada (maraviroc)26, inhibidores
A 48 semanas
A 96 semanas
A 144 semanas
de la fusin (enfuvirtide)27, nuevos
inhibidores de la transcriptasa no
MOTIVATE
Maraviroc
46 frente a 17%
41 frente a 7%
26
anlogos (etravirina)28, inhibidores
TORO
Enfuvirtide
18 frente a 8%
27
de la integrasa (raltegravir)29 y nueDUET
Etravirina
61 frente a 40%
57 frente a 36%
28
BENCHMRCK
Raltegravir
62 frente a 33%
58 frente a 26%
29
vos inhibidores de la proteasa (tiRESIST
Tipranavir
23 frente a 10%
30
pranavir30, darunavir31), permitienPOWER
Darunavir
45 frente a 10%
39 frente a 9%
37 frente a 9%
31
do nuevamente el control de la
La distinta eficacia del tratamiento basal optimizado (OBT) en los diferentes estudios obedece al diseo de los mismos y a los
replicacin viral (carga viral < 50
frmacos que se permita emplear en cada uno de ellos; as, por ejemplo, en todos los estudios, salvo en los de TORO, se permita
el uso de enfuvirtide en el OBT o en el del frmaco de investigacin.
copias/ml) o rescate de una gran
Ref: referencia bibliogrfica; vs: frente a.
proporcin de enfermos. Hasta tal
punto es as que el porcentaje de
enfermos con carga viral indetectaSiempre que sea posible, debe evitarse abacavir, lopinavir y
ble tras el rescate supera en series
fosamprenavir potenciados por el incremento de riesgo carobservacionales el 90% de los enfermos32. Un resumen de los
resultados de estudios en multifracaso ms significativos se
diovascular observado tras su administracin.
proporciona en la tabla 3.
Hoy en da, nuestra pauta de actuacin se basa fundaTratamiento de rescate
mentalmente en:
Ensayos clnicos seleccionados sobre el tratamiento de rescate en enfermos con infeccin por el virus
de la inmunodeficiencia humana (VIH) con fracasos virolgicos mltiples

El TARV de inicio debe dar resultado en la supresin de la replicacin viral plasmtica (carga viral indetectable) a las 24 semanas
tras el inicio. En los estudios que han analizado los diferentes
frmacos actualmente recomendados, este objetivo se ha
conseguido en porcentajes superiores al 75% de los casos.
Concomitantemente con este objetivo virolgico, se detecta
un incremento del recuento de linfocitos T CD4/mm3, ocasionalmente con reactivacin de la clnica atribuible a las
entidades oportunistas que pudieran estar presentes (sndrome de reconstitucin inmune)25.
Se considera fracaso virolgico a aquella situacin en la
cual no se ha conseguido la indetectabilidad de la carga viral
a las 24 semanas de haber iniciado el tratamiento o aquella
otra en la cual, una vez conseguida aquella, la carga viral del
VIH vuelve a ser detectable. La determinacin de carga viral
plasmtica debe ser repetida para asegurar que es detectable.
Los motivos para el fracaso virolgico pueden ser atribuibles al enfermo (fundamentalmente falta de adherencia al
tratamiento), a la existencia de resistencias al TARV del propio VIH, o a motivos mucho menos frecuentes (interacciones farmacolgicas, alteraciones farmacodinmicas, activacin viral como consecuencia de una infeccin o vacunacin
concomitante, etc.).
Las modificaciones de tratamiento (tratamiento de rescate) deben realizarse del modo ms precoz posible tras demostrar la existencia del fracaso virolgico, para evitar la
acumulacin de mutaciones de resistencia.
Diversos ensayos clnicos han demostrado la utilidad en
pautas de rescate de los nuevos frmacos, indicados al inicio,
a medida que estos iban apareciendo. El diseo de dichos
ensayos clnicos ha sido similar en todos los casos: comparacin de un grupo de enfermos que seguan el mejor TARV
posible, a juicio del mdico responsable del enfermo (terapia

Adherencia al tratamiento del enfermo

Debe ser el principal factor a potenciar o a resolver en caso
de que sea defectuosa.

Estudios de resistencia actuales

As como la valoracin de los tratamientos previos no eficaces y estudios previos de resistencia (determinadas mutaciones, por ejemplo a lamivudina o a nevirapina/efavirenz pueden no ser detectadas en el estudio actual de resistencia y,
sin embargo, estar presentes en poblaciones minoritarias del
virus que comprometern la eficacia del tratamiento de rescate). El estudio de resistencia debe realizarse mientras que
el enfermo est siguiendo el tratamiento no supresor actual.

Anlisis del tropismo del virus

de la inmunodeficiencia humana
La unin del VIH al linfocito T CD4+ ocurre por la interaccin entre las glucoprotenas de su membrana y el receptor
CD4 del linfocito T y receptores de quimiocinas (denominados correceptores del VIH). El VIH puede unirse a correceptores CCR5, CXCR4 o a ambos. El estudio del tropismo
viral permite establecer cul de estos correceptores emplea
el VIH del enfermo. Poseemos inhibidores de la unin a
correceptores CCR5 (maraviroc), cuyo uso estar indicado
en casos de tropismo del virus hacia este correceptor, pero
que sern poco tiles en aquellos casos en los que se trate de
un tropismo CXCR4 o mixto.
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4721

ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (III)

TABLA 4

Principales efectos adversos de los frmacos antirretrovirales

Familia
Inhibidores de CCR5

Antirretrovirales
Maraviroc

Efectos adversos principales

Buen perfil de seguridad

Inhibidores de la fusin

Enfuvirtide

Reacciones cutneas en el lugar de la inyeccin

Inhibidores de la transcriptasa inversa, ncleosidos/

nucletidos

Zidovudina

Supresin de mdula sea (anemia y neutropenia)

Intolerancia gastrointestinal
Toxicidad mitocondrial (acidosis lctica, esteatosis heptica, lipodistrofia)

Estavudina

Toxicidad mitocondrial (acidosis lctica, esteatosis heptica, lipodistrofia)

Neuropata perifrica
Pancreatitis

Didanosina

Neuropata perifrica

Abacavir

Reaccin de hipersensibilidad sistmica en enfermos con HLA-B*5701

Tenofovir

Alteraciones renales glomerulares y tubulares

Nevirapina

Mayor incidencia de rash que otros no nuclesidos, incluyendo entre ellas formas graves (sndrome de
Stevens Johnson o necrlisis epidrmica txica)

Pancreatitis
Dudosa implicacin en una mayor probabilidad de efectos cardiovasculares adversos
Disminucin de la densidad mineral sea
Inhibidores de la transcriptasa inversa,
no ncleosidos

Mayor incidencia de necrosis hepatocitaria que otros no nuclesidos, incluyendo formas de fallo
heptico fulminante. Este riesgo es mayor en individuos previamente no tratados con recuentos elevados
de linfocitos T CD4+ (> 250/mm3 en el caso de las mujeres; > 400/mm3 en el caso de los varones)
Efavirenz

Efectos neuropsiquitricos
Potencial teratgeno. Est contraindicado en mujeres con intencin de quedarse embarazadas o durante
el embarazo

Inhibidores de la integrasa

Raltegravir

Buen perfil de seguridad

Inhibidores de la proteasa

Todos

Potenciales efectos metablicos (dislipidemia, resistencia a insulina) y hepticos adversos

Intolerancia gastrointestinal
Inhibicin del citocromo P450 (vigilar interacciones medicamentosas)

Atazanavir

Hiperbilirrubinemia indirecta, con ictericia clnica ocasional

Nefrolitiasis
No debe ser coadministrado con nevirapina
Cuando se coadministra con tenofovir o efavirenz, debe ir siempre potenciado con ritonavir

Lopinavir

Tras administracin crnica, posible mayor riesgo de infarto de miocardio

Comorbilidades del enfermo

Pueden contraindicar el empleo de algunos frmacos o apoyar el uso de otros.
La probabilidad de conseguir una carga viral indetectable es dependiente del nmero de frmacos activos segn
los estudios de resistencia (es el factor principal), de un empleo previo de menos de 10 frmacos antirretrovirales, de la
carga viral plasmtica (valores superiores a 100.000 copias/
ml se asocian a una menor probabilidad de conseguir el objetivo) y de un recuento de linfocitos T CD4+ mayor de
100/mm3 33.

Simplificacin del tratamiento

antirretroviral a monoterapia con
inhibidores de la proteasa
Las modificaciones en el TARV pueden ocurrir incluso en
aquellos con los que se haya conseguido una carga viral indetectable, debido a la toxicidad demostrada por alguno de
los frmacos, a las interacciones farmacolgicas observadas
4722

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o a un intento de mejorar la adherencia o comodidad del

mismo. Una de las modificaciones posibles es la supresin
de los nuclesidos/nucletidos en el tratamiento de base
(para disminuir la toxicidad atribuible a los mismos) y el
mantenimiento de inhibidores de la proteasa, potenciados,
como nico tratamiento. Esta estrategia ha sido empleada
en diversos ensayos clnicos. El estudio MONET demostr
que la monoterapia con darunavir potenciado no fue inferior al mantenimiento con el tratamiento que haba conseguido la indetectabilidad viral previa a las 48 semanas de
seguimiento34 pero no a las 9635. De ah que las guas1,4 recomienden esta estrategia slo en casos seleccionados y tras
comprobar la ausencia de mutaciones de resistencia a las
antiproteasas a emplear.

Efectos adversos del tratamiento

antirretroviral
Durante el seguimiento de los enfermos con TARV, se requiere la vigilancia de los posibles efectos txicos de los frmacos empleados. De un modo resumido y haciendo hincapi en los ms frecuentes, se presentan en la tabla 4. Los

AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA INFECCIN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA

efectos txicos de maraviroc, enfuvirtide y raltegravir han

sido infrecuentemente publicados. Una descripcin ms
completa de los mismos puede encontrarse en la literatura36.
Desarrollaremos aquellos ms frecuentes o potencialmente
graves en la prctica clnica.

Toxicidad mitocondrial
Ocurre como consecuencia de la inhibicin de la enzima
ADN-polimerasa mitocondrial. La entidad clnica ms grave
secundaria a la anterior es la acidosis lctica y la esteatosis
heptica. Ha sido relacionada fundamentalmente con los
anlogos de nuclesidos zidovudina, estavudina y didanosina.
La lipoatrofia, tambin secundaria a toxicidad mitocondrial,
se comenta ms adelante.

Reacciones de hipersensibilidad
Aunque pueden ocurrir con cualquier frmaco, son ms frecuentes con abacavir y con los inhibidores de la transcriptasa
inversa no nuclesidos (entre ellos fundamentalmente con
nevirapina).
Hepatotoxicidad
Junto al exantema es el efecto propio de grupo ms frecuente de los inhibidores de la transcriptasa inversa no nuclesidos. Los inhibidores de la proteasa actuales y los nuevos no
anlogos presentan una toxicidad heptica menor.

Trastornos neuropsiquitricos
Es un efecto adverso fundamentalmente atribuible a efavirenz. Consiste en una variedad de sntomas (ansiedad, insomnio, cefalea, mareos mal definidos, sueos vvidos, despersonalizacin, confusin) que llegan a afectar hasta al
40-50% de los individuos en tratamiento, habitualmente durante las primeras 4 semanas, mejorando a continuacin. La
introduccin de dosis progresivas de efavirenz disminuye la
frecuencia de las mismas37, aunque un 2-5% de los individuos tienen que abandonar el tratamiento como consecuencia de ellos. Se recomienda evitar efavirenz en enfermos con
trastornos neuropsiquitricos mayores.

Nefrotoxicidad
Tenofovir determina una disminucin del filtrado glomerular y/o alteraciones tubulares caractersticas de un sndrome de Fanconi del adulto en un 2-10% de sujetos tratados
con este frmaco38. Aparece con mayor frecuencia en enfermos con insuficiencia renal crnica previa, edad avanzada,
diabetes mellitus, hipertensin arterial, tratamiento concomitante con frmacos nefrotxicos, bajo peso o valores
disminuidos de linfocitos T CD4/mm3. Si se diagnostica
precozmente, la retirada de tenofovir normaliza las alteraciones renales.

Alteraciones metablicas
Incluyen dislipidemia, resistencia a la insulina y diabetes mellitus.
Las alteraciones lipdicas ms comunes incluyen un aumento de las concentraciones sricas de colesterol total y
colesterol LDL e hipertrigliceridemia. Aparecen con mayor
frecuencia con los inhibidores de la proteasa iniciales (indinavir, ritonavir) y con los inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de timidina (zidovudina, estavudina).
El tratamiento de estas alteraciones implica la modificacin del TARV hacia frmacos con menos efectos secundarios lipdicos y, en caso de ausencia de eficacia, tratamiento
con estatinas (ver ms adelante las interacciones farmacolgicas de este grupo de frmacos con los inhibidores de la
proteasa) o fibratos, en funcin de la anomala metablica
predominante. En general, puede afirmarse que lamivudina
y emtricitabina (entre los inhibidores de la transcriptasa anlogos de nuclesidos), nevirapina (entre los no anlogos),
atazanavir (entre los inhibidores de proteasa) y maraviroc,
enfuvirtide y raltegravir son los frmacos con menor efecto
sobre los lpidos, y en consecuencia, los ms seguros en caso
de riesgo cardiovascular elevado.
Los inhibidores de la proteasa (sobre todo indinavir, ritonavir en dosis plenas y, en menor medida, lopinavir potenciado), los anlogos de la transcriptasa inversa anlogos de
timidina (sobre todo estavudina) y didanosina se han relacionado con la aparicin de resistencia perifrica a la insulina y
con menor frecuencia diabetes mellitus.
En estudios de cohorte se ha demostrado un incremento
de la incidencia de infarto de miocardio en enfermos en tratamiento crnico con lopinavir potenciado y, en menor medida, con el uso en los ltimos meses de abacavir39. La mayor
incidencia de enfermedad cardiovascular con estos frmacos
no ha podido ser justificada exclusivamente por las modificaciones lipdicas o glucmicas detectadas.
No debe olvidarse que la atencin a la enfermedad cadiovascular en estos enfermos incluye el tratamiento de todos
los factores de riesgo cardiovascular clsicos detectados, a la
cabeza de los cuales se sita el tabaquismo.

Lipodistrofia
La lipodistrofia se caracteriza por la prdida (lipoatrofia) de
grasa perifrica (fundamentalmente en la cara y las extremidades) combinada o no con acumulacin (lipohipertrofia) de
grasa perivisceral y en las mamas, el cuello, el trax y el abdomen. El principal factor de riesgo es el tratamiento con
anlogos de la timidina (zidovudina y, sobre todo, estavudina).

Alteraciones seas
La osteopenia y la osteoporosis son ms frecuentes en los
enfermos con infeccin por el VIH. Aparte de los factores
clsicos atribuidos a las mismas, se ha considerado que el
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4723

ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (III)

propio VIH, as como posiblemente el tratamiento con estavudina o tenofovir se asocian a ellas.

se recomienda un tratamiento con anti-H2 como inhibidores

de la secrecin cida gstrica.

Interacciones farmacolgicas

Tratamiento de la hepatitis C crnica

Las interacciones farmacolgicas de los frmacos antirretrovirales entre s y con otros frmacos son un problema de
primera magnitud. Aunque el presente trabajo no puede ser
exhaustivo40,41, existen determinadas interacciones que deben
ser comentadas:

En enfermos en tratamiento con ribavirina (junto con el interfern pegilado forma parte del tratamiento de la hepatitis
crnica C), se recomienda evitar la administracin de zidovudina (por el mayor riesgo de anemia) y de estavudina y
didanosina (por el mayor riesgo de toxicidad mitocondrial y
pancreatitis).

Tratamiento de la tuberculosis
En enfermos en tratamiento antituberculoso, diversos frmacos modifican los niveles de rifampicina. Si se opta por
mantener una pauta antituberculosa clsica con rifampicina
+ isoniazida + pirazinamida +/- etambutol pueden emplearse
pautas con dos nuclesidos y efavirenz, no precisndose cambios en la dosificacin de rifampicina pero s de este ltimo
(efavirenz, 800 mg al da). En caso de que se precise un tratamiento con inhibidores de la proteasa, la rifampicina debe ser sustituida por rifabutina. La mayor experiencia en este
sentido se ha obtenido con la combinacin lopinavir potenciado (en dosis habituales) y rifabutina 150 mg al da, no precisndose modificaciones de las dosis del resto de los antituberculosos.

Tratamiento con metadona

En enfermos en tratamiento con metadona, el empleo de nevirapina y, sobre todo, de efavirenz, disminuye la vida media
plasmtica del opiceo, pudiendo inducir un sndrome de
abstinencia. En caso de emplear estos antirretrovirales se recomienda disminuir el intervalo entre dosis y aumentar la
dosis diaria total de metadona, con supervisin estricta de los
enfermos.

Tratamientos hipolipidemiantes
Entre los inhibidores de la transcriptasa inversa no nuclesidos, se ha comprobado una disminucin de la eficacia de
atorvastatina, lovastatina y simvastatina, por lo que en el caso
de ser empleados debe monitorizarse su eficacia. Con los inhibidores de la proteasa est contraindicada la administracin concomitante de simvastatina y lovastatina. La atorvastatina debe iniciarse en dosis bajas (10 mg al da) y
monitorizar sus efectos adversos. No se ha demostrado, en
general, interaccin entre los inhibidores de la proteasa y
pravastatina.

Inhibidores de la bomba de protones

Est contraindicado el empleo concomitante de omeprazol y
atazanavir. En caso de emplear este inhibidor de la proteasa,
4724

Medicine. 2010;10(69):4716-25

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
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