You are on page 1of 11

Psychiatria Polska

2007, tom XLI, numer 4


strony 473483

Polimorfizm genu COMT wzaburzeniach psychicznych


Genetic polymorphism of COMT in mental disorders
Aneta Tylec 1 ,2, Marta Stry j e c k a -Z i m m e r 2 ,
Katarzyna Kuchars k a -P i e t u r a 3
Katedra iKlinika Psychiatrii AM wLublinie
Kierownik: prof. dr hab. n. med. M. Masiak
2
Katedra iZakad Biochemii iBiologii Molekularnej AM wLublinie
Kierownik: prof. dr hab. n. med. M. Stryjecka-Zimmer
3
Whitchurch Hospital, Park Road, Cardiff, UK
Kierownik: prof. of psychiatry Michael Owen
1

Summary
Many neurobiochemical studies show abnormalities within dopaminergic neuropathways,
particularly altered dopamine transmission in etiopathogenesis of mental disorders. Evaluation of genes associated with the dopaminergic system include five well known subtypes
of dopaminergic receptors, dopamine transporter and enzymes associated with the synthesis
and degradation of dopamine, such as tyrosine hydroxylase, dopa decarboxylase, monoamine oxidase (MAO) and catechol O-methyltransferase (COMT). None of these genes is
apathognomonic factor of schizophrenia onset. In each sequence of the following genes
afunctional polymorphism can occur. The polymorphisms of genes MAO-Aand COMT
have been described in relation to various expression or altered activity of these enzymes,
their influence on cognitive functions, affective and anxiety disorders, learning disabilities,
aggressive behaviour, eating disorders or gender differences.
Sowa klucze: polimorfizm, COMT, dopamina, zaburzenia psychiczne
Key words: polymorphism, COMT, dopamine, mental disorders

Zaburzenia psychiczne, takie jak schizofrenia ichoroba afektywna dwubiegunowa, wystpuj zpodobn czstoci na caej kuli ziemskiej. Ich patogeneza jest
wieloczynnikowa, zrnym udziaem czynnikw dziedzicznych inabytych, zalenych od ukadu nerwowego iinnych ukadw regulujcych, oraz od uwarunkowa
rodowiskowych [1].
Wiele bada neurochemicznych wskazuje na zaburzenie drogi dopaminergicznej,
aszczeglnie na zmienion transmisj dopaminy wpatofizjologii zaburze psychicznych [2]. Badanie genw zwizanych zukadem dopaminergicznym obejmuje badanie
piciu znanych podtypw receptorw dopaminergicznych [3], transportera dopaminy

474

Aneta Tylec i wsp.

ienzymw zwizanych zsyntez idegradacj dopaminy, takich jak: hydroksylaza


tyrozyny, dekarboksylaza dopa, oksydaza aminowa (MAO), O-metylotransferaza
katecholowa (COMT) [4, 5]. aden ztych genw nie jest patognomonicznym czynnikiem ryzyka zachorowalnoci na schizofreni. Poszukiwanie sprze genetycznych
wmiejscach genomu wizanych zpodatnoci na schizofreni nie day dostatecznie
przekonujcych, ani powtarzalnych, wynikw, ale stwierdzono je niemal we wszystkich chromosomach. Womiu znich udao si wykaza lokalizacj takiej podatnoci
wtych samych regionach chromosomu co najmniej kilku niezalenym grupom badawczym [1].
Nadaktywno drogi dopaminergicznej wmzgu wie si zpatofizjologi wielu
zaburze psychicznych, wszczeglnoci ze schizofreni imani [6]. Zaburzona funkcja neuronw dopaminergicznych wokolicy brzuszno-pokrywkowej jest poczona
zwystpieniem schizofrenii, deficytw uwagi, zaburze prowadzcych do uzalenie
inadaktywnoci ruchowej [7, 8, 9].
Specyficzno neuronw dopaminergicznych kory przedczoowej
Dopamina jest bardzo istotna dla prawidowego funkcjonowania grzbietowobocznej przedczoowej kory mzgowej czowieka. Wpywa ona silnie na elektryczn
aktywno neuronw tej czci kory. Stwierdzono, e zarwno zbyt dua, jak izbyt
maa ilo dopaminy osabia prawidowe funkcjonowanie kory przedczoowej [10].
Zmniejszenie si iloci dopaminy lub zablokowanie przewodnictwa dopaminergicznego
wwyej wymienionej okolicy (9, 46 pole Brodmanna) powoduje deficyty czynnoci
poznawczych. Dopamina ma szybszy obrt metaboliczny wzakoczeniach dopaminergicznych szlaku nakrywkowo-mezokortykalnego wobrbie kory przedczoowej,
ciaa prkowego, jdra plecego iwprzedniej obrczy [11]. Poza tym szczeliny
synaptyczne zawieraj mniejsz ilo transportera dopaminy, atransporter ten znajduje si wpewnej odlegoci od miejsca uwalniajcego przekanik wsynapsach.
Inaktywacja zewntrzkomrkowej dopaminy wkorze przedczoowej jest czciowo
zalena od aktywnoci COMT [12]. Biako transportujce dopamin peni mniej istotn
rol wwychwycie zwrotnym tego neurotransmitera. Natomiast wciele prkowym
katabolizm katecholaminy jest mniej zaleny od COMT, poniewa wtej okolicy
znajduje si dua ilo transportera dopaminy [13]. Od aktywnoci enzymu COMT
zaley 15% cakowitego obrotu metabolicznego dopaminy wprkowiu ijdrze plecym, podczas gdy wkorze przedczoowej ponad 60% [14]. Polimorfizm M158V
genu COMT powoduje zwolnienie katabolizmu dopaminy, co wie si zlepszym
funkcjonowaniem kory przedczoowej udorosych [15]. Przyczyna tej zalenoci nie
jest wyjaniona [16]. Dziki tym cechom funkcjonalny polimorfizm genu COMT ma
wiksze znaczenie womawianej okolicy ni winnych regionach mzgu.
Rola O-metylotransferazy katecholowej wzaburzeniach psychicznych
COMT enzym cytozolowy odkryty przez Axelroda iTomchicka w1958 roku
wystpuje wwielu tkankach iodpowiada za inaktywacj noradrenaliny, adrenaliny

Polimorfizm genu COMT wzaburzeniach psychicznych

475

idopaminy. Katalizuje przyczenie grupy metylowej do piercienia benzenowego


rnych katecholamin, zwykle wtrzeciej pozycji. Istniej dwie formy enzymu
kodowane przez ten sam gen: posta rozpuszczalna (S-COMT) izwizana zbon
(MB-COMT) [17]. Forma MB-COMT jest najczciej obecna wmzgowych komrkach nerwowych [18], aform S-COMT stwierdza si wkomrkach wtroby, krwi
inerek [19]. Aktywno COMT jest ukobiet 2030% mniejsza ni umczyzn [20].
Rwnie nisz aktywno COMT stwierdza si werytrocytach ludzi chorujcych
na schizofreni czy psychozy schizofrenopodobne [2, 21]. Zainteresowanie COMT
jako genem warunkujcym pojawienie si zaburze psychicznych pojawio si wraz
zodkryciem zespou podniebienno-sercowo-twarzowego (VCFS) [22]. Zesp ten
jest wrodzonym zaburzeniem, polegajcym na mikrodelecji wobrbie chromosomu
22q11.2, acharakteryzuje si anomaliami fizycznymi izwikszon zapadalnoci na
zaburzenia psychiczne, wszczeglnoci na schizofreni, zaburzenia dwubiegunowe
ideficyty uwagi [23]. Uwikszoci, jeli nie uwszystkich osb zzespoem VCFS
obserwuje si mutacj wobrbie genu COMT [24].
Lokalizacja genu enzymu inaktywujcego katecholaminy
Gen COMT znajduje si na chromosomie 22q11.2 izawiera sze egzonw [24].
Pierwsze dwa s niekodujce. Ekspresja genu enzymu MB-COMT jest kontrolowana
przez promotor, wktrego obrbie upacjentw chorych na schizofreni stwierdzono
zmniejszon metylacj. Pomiertne badanie tkanki mzgowej pata czoowego wykazao, e hypometylacja MB-COMT wie si zczstszym wystpowaniem polimorfizmu
Val158Met COMT wschizofrenii [25].
Polimorfizm genetyczny COMT ijego znaczenie funkcjonalne wschizofrenii
Wikszo bada polimorfizmu genu COMT dotyczy mutacji zmiany sensu tego
genu wczwartym egzonie (podstawienie CGTG do CATG). Nastpstwem tej mutacji
jest zastpienie metioniny walin wkodonie 108 (rs165688) biaka S-COMT (Val108Met) lub wkodonie158 (Val158Met) biaka MB-COMT [23, 26]. Ten polimorfizm
ma podstawowe znaczenie waktywnoci enzymatycznej COMT we krwi obwodowej
iwkomrkach wtroby [20]. Homozygotyczno dla wariantu metioniny (COMT L
allel) ma 34-krotnie mniejsz aktywno iznacznie wolniej metabolizuje dopamin
ni homozygotyczno dla wariantu waliny (COMT H allel) [26, 27]. Wyniki bada
polimorfizmu genu COMT ijego zwizku zzachorowalnoci na schizofreni s rozbiene. Znacznie czstsze dziedziczenie allelu Val158 zostao zauwaone wbadaniach
rodzin pacjentw chorych na schizofreni [27, 28]. Kolejne badanie osb chorych na
schizofreni, uktrych obserwowano agresywne zachowanie, wskazao na nadmiernie
nisk aktywno allelu Met158 [29]. Strous iwsp.[2] wswoim badaniu wskazali, e
polimorfizm Val158Met genu COMT moe wpywa na wystpowanie impulsywnego
iagresywnego zachowania uosb chorujcych na schizofreni. Karayiorgou iwsp.
[30] nie wykazali powyszej zalenoci, chocia zanotowali tendencj homozygot
Val158 chorych na schizofreni do wystpienia unich cech zaburze obsesyjno-

476

Aneta Tylec i wsp.

-kompulsyjnych. Kotler iwsp. [31] wbadaniu populacji uzyskali wyniki sugerujce,


e allel Met jest powizany ze schizofreni. Rybakowski iwsp. [32] badali zaleno
midzy nasileniem zaburze ruchw gaek ocznych (jeden znajwaniejszych neurofizjologicznych markerw schizofrenii) apolimorfizmem Val158Met genu COMT
uchorych na schizofreni. Stwierdzili nasilenie fiksacji iruchu pynnego gaek
ocznych uchorych mczyzn ogenotypie Met/Met. Wonodi iwsp. [33] wskazali na
zwizek allelu Val zzaburzeniami spektrum schizofrenicznego [33]. Sazcia iwsp. [34]
wykazali, e czsto wystpowania allelu COMT-L igenotypu COMT-LL rwnie
wie si ze zwikszonym ryzykiem zachorowania na schizofreni [34]. Hauser iwsp.
[35] nie stwierdzili rnic wzakresie czstoci alleli irozkadu genotypw polimorfizmu Val158Met COMT midzy grup ludzi chorych na schizofreni agrup ludzi
zdrowych. Inny rodzaj polimorfizmu genu COMT badali Shifman iwsp. [36]. Przedmiotem ich bada by wpyw polimorfizmu kilku pojedynczych nukleotydw (ang.
single-nucleotide polymorphism SNP) wpierwszym intronie MB-COMT na wzrost
ryzyka zachorowania na schizofreni izmian aktywnoci enzymu COMT wpopulacji izraelskich ydw. Stwierdzili zwikszone ryzyko zachorowania na schizofreni
wzwizku zpolimorfizmem SNP rs165599 irs737865. Bray iwsp. [37] wykazali, e
SNPs wpierwszym intronie iregionie 3 wpywaj na ekspresj alleli COMT icz si
zwikszym ryzykiem zachorowania na schizofreni. Chen iwsp. [38, 39] wbadaniu
pomiertnym tkanki mzgowej nie potwierdzili wynikw analizy Braya iwsp. [37].
Mikrodelecje wobrbie chromosomu 22q11 wystpuj istotnie czciej uchorych
na schizofreni imog powodowa zaburzenia wrozwoju fizycznym ipsychicznym
[40]. Tybura iwsp. [41] nie znaleli zwizku midzy rozkadem genotypowym COMT
awystpowaniem schizofrenii, arozkad alleli COMT nie wykazywa rnic pomidzy
grup kontroln abadan. Ponadto nie znaleziono zwizku midzy okrelonym genotypem polimorfizmu Val158Met COMT awpywem leczenia przeciwpsychotycznego
na wynik uzyskany wPANSS (Positive and Negative Schizophrenia Scale).
Polimorfizm genetyczny COMT ijego znaczenie funkcjonalne
wchorobach afektywnych
Kirov iwsp. [42] stwierdzili upacjentw zchorob afektywn dwubiegunow
zszybk zmian faz, wpopulacji brytyjskiej, czstsze wporwnaniu zgrup kontroln
wystpowanie allelu Met odpowiedzialnego za obnion aktywno enzymu COMT.
Podobne wyniki uzyskali Papolos iwsp. [43] wbadaniach pacjentw leczonych
zpowodu choroby afektywnej dwubiegunowej. Wbadaniach populacji hiszpaskiej
nie stwierdzono zwizku pomidzy wystpowaniem alleli genu COMT achorob
afektywn dwubiegunow [44].
Polimorfizm genetyczny COMT ijego znaczenie funkcjonalne
wzaburzeniach lkowych
Ohara iwsp. [45] nie wykazali rnicy wrozkadzie genotypw ani wpywu
polimorfizmu COMT na zaburzenia lkowe wpopulacji cierpicych na zaburzenia

Polimorfizm genu COMT wzaburzeniach psychicznych

477

lkowe izdrowych Japoczykw. Arbelle iwsp. [46] nie stwierdzili zalenoci midzy
polimorfizmem COMT aobecnoci cechy osobowoci niemiaoci, czy rozwojem
fobii spoecznej. Rwnie badania Samochowca iwsp. [47] oraz Hajduk [48] przeprowadzone wpopulacji polskich pacjentw cierpicych zpowodu zaburze lkowych,
take ocharakterze fobii, wykazay brak korelacji midzy polimorfizmem COMT
awystpowaniem omawianych zaburze wgrupach: badanej ikontrolnej. Hajduk
[48] wskazuje na zwizek mutacji COMT ze wzrostem ryzyka rozwoju uoglnionego
lku, fobii prostej ispoecznej, agorafobii oraz zobecnoci cech osobowoci charakterystycznych dla osb zzaburzeniami lkowymi. Natomiast wyniki bada McGrath
iwsp. [49] wykazay dodatni korelacj midzy polimorfizmem Val158Met COMT
arozwojem fobii wpopulacji badanych kobiet.
Polimorfizm genetyczny COMT ijego znaczenie funkcjonalne
wzaburzeniach odywiania si
Badacze izraelscy [50] analizowali zwizek jadowstrtu psychicznego (anorexia
nervosa, AN) zpolimorfizmem Val158Met COMT. Wykazali, e homozygoty Val/Val
cechowao dwukrotnie wysze ryzyko wystpienia jadowstrtu psychicznego. Frish
iwsp. [51] uzyskali podobne wyniki. Polscy badacze [52] dodatkowo wykazali czstsz
obecno genotypu Val/Val wgrupie pacjentek zanoreksj ni zbulimi. Frieling iwsp.
[53] stwierdzili, e obecno przynajmniej jednego allelu Met COMT moe predysponowa do wystpienia objaww zaburze odywiania si albo wiza si zryzykiem
wystpowania bardziej ostrych form tych zaburze. Badanie polimorfizmu piciu
SNPs COMT rodzin (ojcw, matek, crek) izraelskich ydw wykazao, e haplotyp
B [COMT-186C-408G-472G(158Val)-ARVCF-659C(220Pro)-524T(175Val)] wie
si ze wzrostem ryzyka, ahaplotyp A[COMT-186T-408C-472A(158Met)-ARVCF659T(220Leu)-524C(175Ala)] wpywa protekcyjnie na rozwj restrykcyjnego typu AN
[54]. Badanie pacjentek iich rodzin pochodzcych zszeciu rnych krajw Europy
nie potwierdzio hipotezy, e polimorfizm Val158Met genu COMT jest czynnikiem
predysponujcym do rozwoju AN [55].
Polimorfizm genetyczny COMT ijego znaczenie funkcjonalne
wuzalenieniu alkoholowym
Zma aktywnoci COMT wie si zwikszone ryzyko alkoholizmu iwiksze
tygodniowe spoycie alkoholu [40]. Henderson iwsp. [50] nie stwierdzili zwizku
midzy polimorfizmem genu COMT anaduywaniem alkoholu, zaburzeniami lkowymi idepresj uprzedstawicieli rasy kaukaskiej. Takie same wyniki bada uzyskali
Russ iwsp. [56] oraz Peka-Wysiecka iwsp. (2004) [57].
Wpyw polimorfizmu Met158Val COMT na funkcje poznawcze
Egan iwsp. [15] badali wpyw polimorfizmu genu COMT na fizjologi mzgu
ifunkcje poznawcze, porwnujc grup osb chorych na schizofreni iich rodzestwo

478

Aneta Tylec i wsp.

zkontroln grup zdrowych osobnikw. Wykazali dodatni korelacj midzy nisk


aktywnoci allelu Met genu COMT alepszym wykonaniem testu neuropsychologicznego oceniajcego funkcje poznawcze. Wyniki tego badania wskazuj, e wysokie
stenie dopaminy uosb zgenotypem Met/Met ma wpyw na lepsze funkcjonowanie poznawcze. Rosa iwsp. [58] badali znaczenie funkcjonalnego polimorfizmu
genu COMT na pynno wykonywania zada oceniajcych funkcje kognitywne ina
wzrost ryzyka wystpienia schizofrenii urodzestwa, zktrego jedno byo leczone
zpowodu schizofrenii. Potwierdzono wpyw analizowanego polimorfizmu na funkcje
poznawcze uludzi zdrowych. Nie wykazano jednak wpywu na wzrost ryzyka rozwoju schizofrenii. Rybakowski iwsp. [59] badali zaburzenia funkcji poznawczych
za pomoc testu Wisconsin (The Wisconsin Card Sorting Test WCST) upacjentw
leczonych zpowodu schizofrenii. Pacjenci ogenotypie Val/Val uzyskali lepsze wyniki
testu WCST-P (WCST Perseverative to odmiana testu WCST wykazujca liczb
popenionych przez pacjenta bdw perseweracji), apacjentki ogenotypie Val/Val
miay gorsze wyniki testu WCST-NP (WCST Non-Perseverative, odmiana testu
WCST wykazujca liczb bdw otypie nieperseweracji).
Polimorfizm genu COMT adymorfizm pciowy
Wrd wielu bada analizujcych wpyw polimorfizmu genw omawianych
enzymw na choroby psychiczne godne uwagi s te, ktre donosz odymorfizmie
pciowym, zarwno wschizofrenii, jak iwzaburzeniach afektywnych dwubiegunowych [60]. Wykazano dodatni korelacj midzy obecnoci wariantu Val158Met
genu COMT azachowaniem agresywnym uosb chorych na schizofreni, ktre byo
bardziej widoczne ubadanych mczyzn ni ukobiet [24, 31]. Rybakowski iwsp. [32]
we wspomnianym wyej badaniu zalenoci midzy nasileniem zaburze ruchw gaek
ocznych apolimorfizmem Val158Met genu COMT wskazali na rnice wbiologicznej
roli COMT wmzgu wzalenoci od pci. Nie stwierdzono nasilenia zaburze ruchw
gaek ocznych ukobiet leczonych zpowodu schizofrenii. Sazcia iwsp. [34] wykazali,
e czsto wystpowania allelu COMT-L jest znaczco wiksza ukobiet leczonych
zpowodu schizofrenii. Inni badacze opisali wystpowanie polimorfizmu SNP rs165599
COMT przede wszystkim ukobiet, aSNP rs737865 uobu pci badanej populacji [36].
Badania na zwierztach rwnie potwierdzaj istnienie dymorfizmu pciowego dla tych
genw. Wmysim modelu COMT wykazano osabienie emocjonalnej reaktywnoci
uosobnikw eskich [19, 61]. Przypuszcza si, e estrogeny s odpowiedzialne za
wystpowanie zalenoci midzy COMT adymorfizmem pciowym. Hormony te
reguluj transkrypcj omawianego enzymu [62].
Podsumowanie
Niewtpliwie genetyczna rnorodno enzymu COMT wywiera istotny wpyw
na funkcjonowanie przedczoowej kory mzgowej. Gen COMT jest wanym icigle
badanym genem ze wzgldu na jego udzia wpatogenezie schizofrenii, katabolizmie
monoaminowych neurotransmiterw ilokalizacj wchromosomach. Badany jest

Polimorfizm genu COMT wzaburzeniach psychicznych

479

genom osb leczonych zpowodu schizofrenii, ich rodzestwa irodzin. Niestety,


wyniki bada polimorfizmw genw enzymw degradujcych katecholaminy czsto
s rozbiene, azwizek mutacji COMT zryzykiem rozwoju schizofrenii jest nadal
kwestionowany [19].
Wielkie nadzieje na wyjanienie genetycznego podoa zaburze psychicznych
pokadane s wgenetyce molekularnej, auwaga badaczy ludzkiego genomu kierowana
jest na analiz wielu genw [1].

,
, .
, ,
, ,
. : ,
, , 0- ().
.
, ,
,
. ,
, .
Polymorphismus des COMT-Genes in psychischen Strungen
Zusammenfassung
Viele neurochemische Untersuchungen zeigen auf die Strungen des dopaminergen Systems,
und besonders auf die genderte dopaminerge bertragung in der tiopathogenese der psychischen
Strungen. Die Studien an den Genen, die mit dem dopaminergen System verbunden sind, umfassen
die Untersuchungen von fnf bekannten Subtypen der dopaminergen Rezeptoren, Dopamintransporters
und Enzyme, die mit der Synthese und Degradation von Dopamin verbunden sind, solchen wie:
Tyrosinhydroxylase, Dopa - dekarboxylase, Aminooxydase (MAO), Katechol - O -Methyltransferase
(COMT). Keiner von diesen Genen ist der pathognomische Risikofaktor fr Schizophrenie. Man
beschrieb aber die Polymorphismen des COMT-Genes, die mit differenter Expression oder nderung
der Aktivitt dieser Enzyme, mit ihrem Einfluss auf die kognitiven Funktionen, affektive Strungen,
Angststrungen, Strungen der mentalen Entwicklung, aggressivem Verhalten, Ess -Strungen oder
Geschlechtsdymorphismus verbunden sind.
Le polymorphisme du gne COMT dans les troubles mentaux
Rsum
Plusieurs tudes neurobiochimiques analysent les anomalies de la voie dopaminergique et surtout
la transmission change de dopamine dans ltiopathognie des troubles mentaux. Lexamen des
gnes lis avec le systme dopaminergique contient cinq subtypes des rcepteurs dopaminergiques,
transporteurs de dopamine et des enzymes lis avec la synthse et la dgradation de dopamine tels que:
hydroxylase de tyrosine, decarboxylase de dopa, oxydase monoamine (MAO), O-methyltransferase
de catechol (COMT). Aucun de ces gnes ne constitue de facteur pathognomonique du risque de
la schizophrnie. Pourtant on dcrit les polymorphismes fonctionnels du gne COMT lis avec:
expression varie, changement dactivit, leur influence sur les fonctions cognitives, troubles affectifs

480

Aneta Tylec i wsp.

et anxieux, troubles du dveloppement mental, comportement agressif, troubles dalimentation ou


dimorphisme sexuel.
Pimiennictwo
1. Bilikiewicz A, Puyski S, Rybakowski J, Wcirka J. Psychiatria. Wrocaw: Urban & Partner;
2002.
2. Strous RD, Bark N, Woerner M, Lachman H. Lack of association of afunctional catechol-Omethyltransferase gene polymorphism in schizophrenia. Brief Reports. Biol. Psychiatry 1997;
41: 493495.
3. Kojima H, Ohmori O, Shinkai T, Terao T, Suzuki T, Abe K. Dopamine D1 receptor gene polymorphism and schizophrenia in Japan. Am. J. Med. Genet. 1999; 88: 116119.
4. Kunugi H, Kawada Y, Hattori M, Ueki A, Otsuka M, Nanko S. Association study of structural
mutations of the tyrosine hydroxylase gene with schizophrenia and Parkinsons disease. Am. J.
Med. Genet. 1998; 81: 131133.
5. Glatt S, Faraone S, Tsuang M. Association between afunctional catechol O-methyltransferase
gene polymorphism and schizophrenia: Meta-analysis of case-control and family-based studies.
Am. J. Psychiatry 2003; 160: 469476.
6. Gijsman H, Scarn A, Harmer C, McTavish S iin. Adose-finding study on the effects of branch
chain amino acids on surrogate markers of brain dopamine function. Psychopharmacol. 2002;
160: 192197.
7. Bonci A, Bernardi G, Grillner P, Mercuri N. The dopamine-containing neuron: maestro or simple
musician in the orchestra of addiction? Trends Pharmacol. Sc. 2003; 24: 172177.
8. Viggiano D, Vallone D, Ruocco L, Sadile A. Behavioural, pharmacological, morpho-functional
molecular studies reveal ahyperfunctioning mesocortical dopamine system in an animal model
of attention deficit and hyperactivity disorder. Neurosc. Biobehav. Rev. 2003; 27: 683689.
9. Grimm J, Mueller A, Hefti F, Rosenthal A. Molecular basis for catecholaminergic neuron diversity. Neorsc. 2004; 38: 1389113896.
10. Arnstern AF. Catecholamine regulation of the prefrontal cortex. J. Psychopharmacol. 1997; 11:
151162.
11. Carr DB, Sesack SR. Projections from the rat prefrontal cortex to the ventral tegmental area:
target specificity in the synaptic associations with mesoaccumbens and mesocortical neurons.
J. Neurosc. 2000; 20: 38643873.
12. Sesack SR, Hawrylak VA, Matus C, Guido MA, Levey AI. Dopamine axon varicosities in the
prelimbic division of the rat prefrontal cortex exhibit sparse immunoreactivity for the dopamine
transporter. J. Neurosc. 1998; 18: 26972708.
13. Garris PA, Wrightman RM. Different kinetics govern dopaminergic transmission in the amygdala,
prefrontal cortex, and striatum: an in vivo voltametric study. J. Neurosc. 1994; 14: 442446.
14. Karoum F, Chrapusta SJ, Egan MF. 3-Methoxytryramine is the major metabolite of released
dopamine in the rat frontal cortex: reassessment of the effects of antipsychotics on the dynamics
of dopamine release and metabolism in the frontal cortex, nucleus accumbens, and striatum by
asimple two pool model. J. Neurochem. 1994; 63: 972979.
15. Egan M, Goldberg T, Kolachana B iin. Effect of COMT Val108/158 Met genotype on frontal
lobe function and risk for schizophrenia. Proc. Nat. Acad. Sc. USA 2001; 98: 69176922.
16. Diamond A, Briand L, Fossella J, Gehlbach L.Genetic and neurochemical modulation of prefrontal cognitive functions in children. Am. J. Psychiatry 2004; 161: 125132.
17. Tenhunen J, Salminen M, Lundstrom K, Kiviluoto T, Savolainen R, Ulmanen I. Genomic organization of the human catechol-O-methyltransferase gene and its expression from two distinct
promoters. Eur. J. Biochem. 1994; 223: 10491059.

Polimorfizm genu COMT wzaburzeniach psychicznych

481

18. Matsumoto M, Weickert CS, Beltaifa S, Kolachana B, Chen J iin. Catechol O-metyltransferase
(COMT) mRNA expression in the dorsolateral prefrontal cortex of patients with schizophrenia.
Neuropsychopharmacol. 2003; 28: 15211530.
19. Norton N, Kirov G, Zammit S, Jones G iin. Schizophrenia and functional polymorphism in the
MAOA and COMT genes: no evidence for association or epistasis. Am. J. Med. Genet. 2002;
114: 491496.
20. Boudikova B, Szumlanski C, Maidak B, Weinshilboum R. Human liver catechol-Omethyltransferase pharmacogenetics. Clin. Pharmacol. Ther. 1990; 48: 381389.
21. Philippu C, Hoo JJ, Milech Uiin. Catechol-O-methyltransferase activity of erythrocytes in
patients with endogenous psychosis. Psychiatry Res. 1981; 4: 139146.
22. Kerage F, Bovier J, Tissot R. The decrease of erythrocyte catechol-O-methyltransferase activity in
depressed patients and its diagnostic significance. Acta Psychiatr. Scand. 1987; 76: 303308.
23. Lindsay E, Goldberg R, Jurecic V. Velo-cardio-facial syndrome: frequency and extent of 22q11
deletions. Am. J. Med. Genet. 1995; 57: 514522.
24. Lachmann HM, Morrow B, Shprintzen R, Veit S, Parsia S iin. Association of codon 108/158
catechol-O-methyltransferase gene polymorphism with the psychiatric manifestations of velocardio-facial syndrome. Am. J. Med. Genet. 1996; 67: 468472.
25. Grossman M, Emanual B, Budarf M. Chromosomal mapping of the human catechol-Omethyltransferase gene to 22q11.1-q11.2 Genomics 1992; 12: 822825.
26. Lotta T, Vidgren J, Tilgmann C, Ulmanen Iiin. Kinetics of human soluble and membrane-bound
catechol-O-methyltransferase: arevised mechanism and description of the thermolabile variant
of the enzyme. Biochem. 1995; 34: 4202 4210.
27. Li T, Sham P, Vallada H, Xie T iin. Preferential transmition of the high activity allele of COMT
in schizophrenia. Psychiatr. Genet. 1996; 6: 131133.
28. Kunugi H, Vallada H, Sham P iin. Comt polymorphisms and schizophrenia atransmission
disequilibrium study in multiply affected families. Psychiatr. Genet. 1997; 7: 97101.
29. Lachman H, Nolan K, Mohr P, Saito T, Volavka J. Association between catechol-Omethyltransferase genotype and violence in schizophrenia and schizoaffective disorder: Brief
Reports. Am. J. Psychiatry 1998; 155: 835837.
30. Karayiorgou M, Gogos J, Galke B, Wolyniec P, Nestard G iin. Identification of sequence variants
and analysis of the role of the COMT gene in schizophrenia susceptibility. Biol. Psychiatry 1998;
43: 425431.
31. Kotler M, Barak P, Cohen H, Averbuch Iiin. Homicidal behavior in schizophrenia associated
with agenetic polymorphism determining low catechol-O-methyltransferase (COMT) activity.
Am. J. Med. Genet. 1999; 88: 628633.
32. Rybakowski J, Borkowska A, Czerski P, Hauser J. Eye movement disturbances in schizophrenia and apolymorphism of catechol-O-methyltransferase gene. Psychiatry Res. 2002; 113:
4957.
33. Wonodi I, Stine O, Mitchell B, Buchanan R. Association between Val108/158 Met polymorphism
of the COMT gene and schizophrenia. Am. J. Med. Genet. 2003; 120: 4750.
34. Sazcia A, Ergula E, Kucukalib I, Kilicc G, Kayac G, Karac I. Catechol-O-methyltransferase
gene Val108/158Met polymorphism, and susceptibility to schizophrenia: association is more
significant in women. Mol. Brain Res. 2004; 132: 5156.
35. Hauser J, Leszczyska-Rodziewicz A, Czerski P iin. The association study of afunctional
polymorphism of the catechol-O-methyl transferase gene in patients with schizophrenia. Med.
Sc. Monitor 2002.
36. Shifman S, Bronstein M, Sternfeld M, Pisante-Shalom A, Lev-Lehman E, Weizman Aiin.
Ahighly significant association between aCOMT haplotype and schizophrenia. Am. J. Hum.
Genet. 2002; 71: 12961302.

482

Aneta Tylec i wsp.

37. Bray N, Buckland P, Williams N, Williams H iin. Ahaplotype implicated in schizophrenia susceptibility is associated with reduced COMT expression in human brain. Am. J. Hum. Genet.
2003; 73: 152161.
38. Chen J, Lipska B, Halim N, Ma Oiin. Functional analysis of genetic variation in catecholO-methyltransferase (COMT): Effects on mRNA, protein, and enzyme activity in postmortem
human brain. Am. J. Hum. Genet. 2004; 75: 807821.
39. Chen X, Wang X, ONeill A, Walsh D, Kendler K. Variants in the catechol-O-methyltransferase
(COMT) gene are associated with schizophrenia in Irish high-density families. Mol. Psychiatry
2004; 9: 962967.
40. Rybakowski J, Hauser J. Genetyka molekularna zaburze psychicznych. Krakw: Biblioteka
Psychiatrii Polskiej 2002.
41. Tybura P, Grzywacz A, Syrek S, Parus M, Samochowiec J. Zwizki funkcjonalnych polimorfizmw
genw kluczowych enzymw wmetabolizmie amin biogennych zwystpowaniem schizofrenii
paranoidalnej oraz ich wpyw na wyniki wPANSS pod wpywem leczenia przeciwpsychotycznego.
Psychiatr. Pol. 2006; 40 (5): 913923.
42. Kirov G, Murphy KC, Arranz MJ, Jones I., McCandles F, Kunugi H, Murray RM, McGuffin P,
Collier DA, Owen MJ, Craddock N. Low activity allele of catechol-O-methyltransferase gene
associated with rapid cycling bipolar disorder. Molec. Psychiatry 1998; 3 (4): 342346.
43. Papolos DF, Veit S, Faedda GL, Saito T, Lachman HM. Ultra-ultra rapid cycling bipolar disorder
is associated with the low activity catecholamine-O-methyltransferase allele. Mol. Psychiatry
1998; 3 (4): 346350.
44. Gutierrez B, Bertranpetit J, Guillamat R, Valles V iin. Association analysis of the catechol-O-methyltransferase gene and biopolar affective disorder. Am. J. Psychiatry 1997; 154 (1):
113116.
45. Ohara K, Nagai M, Suzuki Y, Ochiai M iin. No association between anxiety disordersand catechol-O-methyltransferase polymorphism. Psychiatry Res. 1998; 80 (2): 145148.
46. Arbelle S, Benjamin J, Golin M, Kremer I, Belmaker RH, Ebstein RP. Relation of shyness in
grade school children to the genotype for the long form of the serotonin transporter promoter
region polymorphism. Am. J. Psychiatry 2003; 160 (4): 671676.
47. Samochowiec J, Hajduk A, Samochowiec A, Horodnicki J, Stepien G, Grzywacz A, KucharskaMazur J. Association studies of MAO-A, COMT, and 5-HTT genes polymorphisms in patients
with anxiety disorders of the phobic spectrum. Psychiatry Res. 2004; 128 (1): 2126.
48. Hajduk A. Asearch for psychobiological determinants of anxiety disorders. Ann. Acad. Med.
Stetin 2004; 50 (2): 6575.
49. McGrath M, Kawachi I, Ascherio A, Colditz G iin. Association between catechol-Omethyltransferase and phobic anxiety. Am. J. Psychiatry 2004; 161 (9): 17031705.
50. Henderson AS, Korten AE, Jorm AF, Jacomb PA, Christensen H iin. COMT and DRD3 polymorphisms, environmental exposures, and personality traits related to common mental disorders.
Am. J. Med. Genet. 2000; 96 (1): 102107.
51. Frisch A, Laufer N, Danziger Y, Michaelovsky E, Leor S, Carel C iin. Association of anorexia
nervosa with the high activity allele of the COMT gene: afamily-based study in Israeli patients.
Mol. Psychiatry 2001; 6 (2): 243245.
52. Mikolajczyk E, Smiarowska M, Grzywacz A, Samochowiec J. Association of eating disorders
with catechol-o-methyltransferase gene functional polymorphism. Neuropsychobiol. 2006; 54
(1): 8286.
53. Frieling H, Romer KD, Wilhelm J, Hillemacher T, Kornhuber J iin. Association of catecholamine-O-methyltransferase and 5-HTTLPR genotype with eating disorder-related behavior and
attitudes in females with eating disorders. Psychiatr. Genet. 2006; 16 (5): 205.

Polimorfizm genu COMT wzaburzeniach psychicznych

483

54. Michaelovsky E, Frisch A, Leor S, Stein D, Danziger Y iin. Haplotype analysis of the COMTARVCF gene region in Israeli anorexia nervosa family trios. Am. J. Genet. B. Neuropsychiatr.
Genet. 2005; 139 (1): 4550.
55. Gabrovsek M, Brecelj-Anderluh M, Bellodi L, Cellini E iin. Combined family trio and casecontrol analysis of the COMT Val158Met polymorphism in European patients with anorexia
nervosa. Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 2004; 124 (1): 6872.
56. Russ M, Lachman H, Kashdan T, Saito T, Bajmakovic-Kacila S. Analysis of catechol-Omethytransferase and 5-hydroxytryptamine transporter polymorphism in patients at risk for
suicide. Psychiatry Res. 2000; 93: 7378.
57. Peka-Wysiecka J, Samochowiec J, Kucharska-Mazur J, Syrek Sz, Parus M iin. Zwizek cech
psychobiologicznych ipolimorfizmw genw DRD3, DAT1, 5HTT, MAO AiCOMT wpopulacji osb obcionych uzalenieniem od alkoholu. Post. Psychiatr. Neurol. 2004; 13, 4 (19):
3546.
58. Rosa A, Peralta V, Cuesta M iin. New evidence of association between COMT gene and prefrontal
neurocognitive function in healthy individuals from sibling pairs discordant for psychosis: Brief
reports. Am. J. Psychiatry 2004; 161: 11101112.
59. Rybakowski J, Borkowska A, Czerski P, Dmitrzak-Weglarz M. iin. Performance on the Wisconsin
Card Sorting Test in schizophrenia and genes of dopaminergic inactivation (COMT, DAT, NET).
Psychiatry Res. 2006; 143: 1319.
60. Gogos J, Morgan M, Luine V, Santha M iin. Catechol-O-methyltransferase deficient mice exhibit
sexually dimorphic changes in catecholamine levels and behavior. Proc. Nat. Acad. Sc. USA
1998; 95: 99919996.
61. Xie T, Ho S, Ramsden D. Characterization and implications of estrogenic down-regulation of
human catechol-O-methyltransferase gene transcription. Mol. Pharmacol. 1999; 56: 3138.
62. Williams G, Goldman-Rakic P. Modulation of memory fields by dopamine D1 receptors in
prefrontal cortex. Nature 1995; 376: 572575.
Adres: Aneta Tylec
Katedra iZakad Biochemii iBiologii Molekularnej
20-093 Lublin, ul. Chodki 1

Otrzymano: 18.09.2006
Zrecenzowano: 29.01.2007
Przyjto do druku: 26.03.2007

You might also like