SESIN #

13

FARMACOLOGA DE LA TRANSMISIN NEUROMUSCULAR

Ttulo original: Neromuscular Pharmacology. David Dewhurst, Godfrey Collins, Stewart Cromar.
Software produced with financial support from the Lord Dowding Fund (NAVS). Sheffield BioScience
Programs (MM)*

*Traduccin y adaptacin: Fausto Alejandro Jimnez Orozco, Mara Juana Garca Mondragn, Claudia
Gmez Acevedo

Departamento de Farmacologa
Facultad de Medicina, UNAM. 2015
1



I. INTRODUCCIN

i. Manual para el estudiante

3. como el decametonio y el suxametonio.

Los frmacos pueden bloquear la transmisin

neuromuscular tanto por la inhibicin de la
sntesis o liberacin de acetilcolina de la
terminal del nervio motor, como por
interferencia postsinptica con los receptores
de acetilcolina. Todos los agentes tiles en la
teraputica tienen sus acciones primarias en la
terminacin de la placa motora y son
clasificados en:

En
contraste,
los
bloqueadores
despolarizantes, son agonistas del receptor
nicotnico con mayor afinidad que la Ach, lo
que produce una despolarizacin persistente
en la placa terminal con la consecuente
prdida de excitabilidad. Este bloqueo no es
revertido
por
inhibidores
de
la
acetilcolinesterasa lo que indica que la
acetilcolina y los bloqueadores despolarizantes
actan en el mismo sitio (Bowman 2006).
Aunque se han descrito otras acciones
presinpticas de este tipo de agentes, en esta
sesin slo nos centraremos en las acciones
sobre el receptor potsinptico nicotnico.

1. Agentes no-despolarizantes (competitivos)

como la tubocurarina, galamina y pancuronio.
2. Agentes despolarizantes (no competitivos)

Los agentes de cada grupo inhiben la

transmisin neuromuscular a travs de
diferentes mecanismos de accin.
Los frmacos no despolarizantes son
antagonistas competitivos de la acetilcolina
(Ach) que bloquean el receptor colinrgico
competitiva y reversiblemente. Una evidencia
de este hecho es que el bloqueo producido por
tubocurarina es revertido por agentes
inhibidores de la acetilcolinesterasa como la
fisostigmina, que incrementa la cantidad de

Ach, lo que desplaza a la tubocurarina de su

sitio de unin al receptor.
El antagonismo agudo de la transmisin
neuromuscular por agentes bloqueadores
despolarizantes es usualmente referido como
la Fase I y es ilustrado en los experimentos 1-7
de este programa. En administracin repetida
de estos frmacos la caracterstica de este
bloque cambia (Fase II) y son ilustrados en el
experimento 8.

Debido a que los mecanismos de accin de los

dos grupos de frmacos difieren, las
caractersticas del bloqueo de la transmisin
neuromuscular tambin son diferentes. Los
resultados de los experimentos presentados
aqu ilustran dichas diferencias.

II. OBJETIVOS DE LA SESIN

1. Mostrar la evidencia experimental que
sustenta la clasificacin de los bloqueadores
neuromusculares en agentes competitivos (no
despolarizantes) y en agentes despolarizantes.
2.
Analizar
los
registros
obtenidos
experimentalmente
al
administrar
bloqueadores neuromusculares de ambas
clases.

III. COMPETENCIAS
1. Contrasta el efecto producido por un agente
competitivo (no despolarizante) del producido
por un agente polarizante.
2. Analiza el efecto resultante de las diferentes
combinaciones de los dos grupos de
bloqueadores neuromusculares.
3. Deduce los mecanismos de accin para
cada grupo de bloqueadores neuromusculares.

Nota al profesor: se recomienda realizar los

ejercicios del 1 al 6.
ii. Manual del estudiante
Mtodo
La
farmacologa
de
la
transmisin
neuromuscular puede ser estudiada en el gato
anestesiado
(cloralosa
80
mg/kg,
pentobarbitona 5 mg/kg, i.v. o i.p.). Se sujeta
rgidamente la extremidad anterior y se expone
el nervio citico; se corta en el espacio
poplteo. La rama peroneal del nervio que
inerva el msculo tibial anterior (tambin
llamado msculo de contraccin rpida) es
aislado y estimulado elctricamente a travs
de electrodos bipolares (50 ms de duracin,
voltaje supramximo, 0.15 Hz).
El msculo se separa de los que lo rodean y
de los tendones que lo insertan y se coloca en
un gancho conectado a un transductor que
transmite la informacin a un graficador en
donde se registran las contracciones del
msculo. En algunos experimentos las
contracciones son provocadas por la
estimulacin directa del msculo. Los
parmetros de estimulacin han sido ajustados
para producir respuestas similares a aquellas
provocadas por la estimulacin nerviosa. Las
contracciones tetnicas pueden ser evocadas
con la estimulacin del nervio motor a 50 Hz
durante 10 s.
3



Los frmacos se administran por va
intravenosa (iv) en la yugular, o intraarterialmente (ia) en la arteria tibial que irriga al
msculo. Debido a que algunos de los
frmacos utilizados inhiben los msculos
respiratorios por liberacin de histamina en
bronquios, se da ventilacin artificial a travs
de intubacin traqueal.
Los resultados de cada experimento se
presentan en registros grficos.
Los tpicos corresponden a las contracciones
de los msculos tibiales anteriores que son
inducidas por la estimulacin del nervio citico
a la frecuencia de 0.15 Hz.
___________________________________
El estimulador puede estar apagado o
encendido
cuando
los
frmacos
son
administrados.
Nota. La visualizacin de la demostracin esta
acelerada. En realidad el registro de cada uno
de los experimentos tomara 18 minutos.

iii. Manual del estudiante

Conclusin
Los resultados de los experimentos de
estimulacin apoyan la idea de que los
agentes como la tubocurarina bloquean la
transmisin en la unin neuromuscular
antagonizando las acciones postsinpticas de
acetilcolina de una manera reversible y
competitiva. As:

1. El bloqueo no es precedido por ningn

incremento en la tensin.
2. La inyeccin intraarterial de tubocurarina no
induce la contraccin muscular.
3. Los procedimientos que incrementan la
concentracin de acetilcolina al final de la
placa (tratamiento con inhibidores de
acetilcolinesterasa, estmulo tetnico) o
incrementan la excitabilidad de la placa
terminal (administracin de bloqueadores
despolarizantes o K+; despolarizaciones
evocadas elctricamente en la regin de la
placa terminal) tienden a superar el bloqueo.
4. La contraccin del msculo inducida por la
inyeccin intra-arterial de acetilcolina es
bloqueado por la tubocurarina mientras que la
estimulacin directa del msculo no es
afectado.
En contraste, agentes como suxametonio o
decametonio bloquean la transmisin a travs
de una prolongada estimulacin del receptor
acetilcolinrgico nicotnico en la placa terminal.
As:
1. El bloqueo es a menudo precedido por un
incremento en la tensin de contraccin o
fasciculacin del msculo.
2. La inyeccin intra-arterial evoca una
contraccin muscular.
3. Procedimientos que despolarizan la placa
terminal (administracin de inhibidores de la
acetilcolinesterasa, un segundo bloqueador
despolarizante o de K+; la estimulacin
elctrica la regin de la placa terminal o
estimulacin tetnica) tendern a hacer ms
profundos los bloqueos mientras que si la
despolarizacin de la placa es atenuada (por la
administracin de agentes bloqueadores no
desporlarizante) el bloqueo ser reducido.
4. La prdida de excitabilidad de la placa
terminal es confirmado por la incapacidad de
evocar contracciones musculares por la
inyeccin intra-arterial de acetilcolina para
evocar la contraccin mientras que la
respuesta a la estimulacin directa del msculo
no es afectada.
iv. Manual del estudiante
Conclusiones (continuacin)
Dos pruebas finales son tiles para distinguir el
bloqueo neuromuscular por las diferentes
4



clases de frmacos: la respuesta tetnica y la
respuesta a la inyeccin iv en el pollo.

v. El manual del estudiante

Mtodos clnicos

1) Respuesta tetnica
En un control no tratado y en un msculo
parcialmente bloqueado por un bloqueador
despolarizante, la tensin es mantenida
durante la estimulacin tetnica del nervio
motor. Sin embargo, hay una rpida prdida de
la tensin evocada por el tetanus en la
presencia de un bloqueador no despolarizante.
El total de acetilcolina liberada por la cascada
de estmulos tetnicos contina. Durante un
bloqueo parcial, el margen de seguridad de
una transmisin est ausente y cualquier
reduccin en la liberacin del neurotransmisor
va a conducir a una transmisin fallida. En la
presencia de un agente despolarizante, esta
tendencia es opuesta por el incremento de la
excitabilidad de esas fibras musculares an no
bloqueadas y, as la tensin muscular ser
mantenida.
Siguiendo los controles no tratados con el
estmulo tetnico, la tencin muscular puede
incrementarse temporalmente cuando se
compara con la tensin pretetnica (facilitacin
post-tetnica). As es como cualquier liberacin
de acetilcolina por el estmulo que es
probablemente el resultado de la elevacin del
in calcio en el nervio terminal. En la presencia
de frmacos tipo curare, los niveles altos de
acetilcolina en la sinapsis tienden a superar el
bloqueo parcial mientras que el bloqueo
causado por un agente despolarizante tender
a ser profundo.
2) Respuesta de inyeccin iv en pollo
Al
inyectar
en
pollos,
los
agentes
despolarizantes
producen
un
poderoso
espasmo de los msculos extensores (parlisis
espstica) mientras que los bloqueadores no
despolarizantes causan una parlisis flcida.
En contraste con el msculo de mamferos,
cada fibra de msculo esqueltico aviar posee
un gran nmero de terminales nerviosas,
dispersas sobre la superficie entera. Por causa
de la despolarizacin de la placa terminal, un
frmaco como decametonio puede causar la
despolarizacin de fibras musculares enteras
con la consecuente contraccin de todo el
msculo.

1) Agentes
bloqueadores despolarizantes
Suxametonio (succinilcolina) es el nico
agente despolarizante usado en la clnica:
1. Tiene una accin de corta duracin (3-8
minutos) porque es hidrolizado por las
colinesterasas plasmticas. Alrededor del
0.05% de pacientes presentan una variante
anormal de la enzima, por lo que su accin
puede ser de dos horas o ms.
2. Puede causar dolor muscular.
3. Estimula ganglios y receptores colinrgicos
muscarnicos en el corazn.
2) Agentes no despolarizantes (competitivos).
Su rango de duracin es aproximadamente de
40 minutos (tubocurarina) a 15 minutos
(atracurio). Slo la tubocurarina bloquea
ganglios autnomos, mientras que la gallamina
y el pancuronio bloquean a los receptores
colinrgicos en el corazn. La Tubocurarina
tambin libera histamina y produce bronco
constriccin por lo que los animales mueren
por asfixia.
3) Interaccin de frmacos.
1. Los anestsicos inhalados aumentan el
bloqueo
producido
por
agentes
no
despolarizantes (isoflurano = enflurano,
halotano y oxido ntroso).
2. Varios antibiticos (particularmente los
aminoglucsidos)
potencian
el
bloqueo
producido por la mayora de los agentes.
3. Varias frmacos antiarrtmicos potencian al
bloqueo
producido
por
agentes
no
despolarizantes
Farmacologa
inicial)

neuromuscular

(pgina

IV. EXPERIMENTOS
Seleccione un experimento:
1. Inyeccin intravenosa.
5



2. Inyeccin intraarterial.
3. Inyeccin intravenosa del inhibidor de la
acetilcolinesterasa (neostigmina).
4. Inyeccin intravenosa de un bloqueador
competitivo.

5. Inyeccin intravenosa de un bloqueador

despolarizante.
6. Efecto tetnico.
7. Inyeccin intraarterial de acetilcolina.
8. Fase II de los bloqueadores

1. Inyeccin intravenosa
1a.Tubocurarina iv
Informacin
Despus de un periodo de estabilizacin de la respuesta basal (control), se inyectan por va iv 0.2
mg/kg de tubocurarina.
Ejercicio: describa el cambio de la tensin contrctil que sigue inmediatamente a la inyeccin pero
antes de la aparicin del bloqueo.

1b. Decametonio iv.

Informacin.
Despus de un periodo de estabilizacin de la respuesta basal (control), se inyectan por va iv 0.02
mg/kg de decametonio.
Ejercicio: describa el cambio en la tensin muscular seguida de la inyeccin pero antes de la aparicin
del bloqueo.

Conteste las siguientes preguntas: cierto o falso.



La tubocurarina causa una disminucin reversible en la tensin
muscular.

Cierto

Falso

El decametonio produce un incremento inicial en la tensin

contraccin seguido de una disminucin reversible.

Cierto

Falso

La tubocurarina produce una cada en la tensin contrctil de

aproximadamente 75%.

Cierto

Falso

El patrn de respuesta del decametonio es similar al de la

tubocurarina

Cierto

Falso

2. Inyeccin intra-arterial
2a. Tubocurarina ia
Informacin
Despus de un periodo de estabilizacin de la respuesta basal (control), el interruptor del estimulador
se activa. Se inyectan por va intra-arterial 5 g de tubocurarina. Ahora se enciende el estimulador.
Ejercicio: Explique porque (describa) como la inyeccin intra-arterial del frmaco causa la contraccin
del msculo.
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__________________________________________________________________________________

2b. Decametonio ia
Informacin
Despus de un periodo de estabilizacin de la respuesta basal (control), se apaga el estimulador. Se
inyectan por va intra-arterial 5 g de decametonio.
Ejercicio: Explique porque (describa) como la inyeccin intra-arterial del frmaco causa la contraccin
del msculo
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________

Conteste las siguientes preguntas como Cierto o Falso:

La tubocurarina ia induce la contraccin muscular.

Cierto

Falso

El decametonio ia induce la contraccin muscular.

Cierto

Falso

La tubocurarina ia induce la disminucin irreversible de la

tensin muscular.

Cierto

Falso

El decametonio ia produce un incremento reversible en la

tensin muscular.

Cierto

Falso

3. Inyeccin intravenosa de un inhibidor de acetilcolinesterasa (neostigmina).

3a. Tubocurarina iv seguida de neostigmina iv
Informacin
Se inyectan por va intravenosa 0.075 mg/kg de neostigimina durante el bloqueo inducido por 0.5
mg/kg de tubocurarina (iv).
Ejercicio: describa el efecto de la inyeccin iv. del frmaco inhibidor de la acetilcolinesterasa
(neostigmina) durante el bloqueo inducido por la tubocurarina.
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__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________

3b. Decametonio iv seguido de neostigmina iv

8



Informacin
Se inyectan por va intravenosa 0.075 mg/kg de neostigmina (iv) durante el bloqueo inducido por 0.02
mg/kg de decametonio (iv).
Ejercicio: describa el efecto de la inyeccin iv de un inhibidor de acetilcolinesterasa (neostigmina)
durante el bloqueo inducido por decametonio.
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__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
Complete el siguiente cuadro.
Un inhibidor de acetilcolinesterasa
antagonizar el bloqueo producido
por un.

Agente competitivo
Cierto

Falso

Agente despolarizante
Cierto

Falso

4. Inyeccin intravenosa de un bloqueador competitivo

4a. Pancuronio iv seguido de tubocurarina iv
Informacin
Se administran por va intravenosa 0.01 mg/kg de tubocurarina despus de un bloqueo parcial
inducido por 0.015 mg/kg de bromuro de pancuronio (iv).
Ejericicio: explique el efecto de la inyeccin iv de un bloqueador competitivo durante un bloqueo
parcial con bromuro de pancuronio.
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__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________



4b. Decametonio iv seguido de tubocurarina iv
Informacin.
Se administra por va intravenosa 0.075 mg/kg de tubocurarina seguido de un bloqueo parcial inducido
por 0.02 mg/kg de decametonio (iv).
Ejercicio: explique el efecto de la inyeccin iv de un bloqueador competitivo durante un bloqueo
parcial.
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__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________

Complete el siguiente cuadro.

Agente competitivo
Un agente competitivo puede antagonizar el
bloqueo parcial producido por un:

Cierto

Falso

Agente despolarizante
Cierto

Falso

5. Inyeccin intravenosa de un bloqueador despolarizante

5a. Tubocurarina iv seguida de Suxametonio iv
Informacin
Se administran por va intravenosa 0.125 mg/kg de suxametonio durante un bloqueo inducido por 0.5
mg/kg de tubocurarina (iv).
Ejercicio: describa el efecto despus de la inyeccin iv de un bloqueador despolarizante administrado
durante un bloqueo parcial inducido por tubocurarina.
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________

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5b. Decametonio iv seguido Suxametonio iv

Informacin
Se administran por va intravenosa 0.015 mg/kg de suxametonio durante el bloqueo inducido por 0.04
ng/kg de decametonio (iv).
Ejercicio: describa el efecto de la inyeccin iv de un bloqueador despolarizantes administrado durante
el bloqueo parcial inducido por decametonio.
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
Complete el siguiente cuadro
Agente competitivo
Los agentes despolarizantes pueden
prolongar el bloqueo producido por:

Cierto

Falso

Agente despolarizante
Cierto

Falso

6. Efecto de la contraccin tetnica

6a. Contraccin tetnica seguida de tubocurarina iv
Se administran por va intravenosa 0.2mg/kg tubocurarina. Cuando se observa el bloqueo se apaga el
estimulador y se aplica un estmulo tetnico (50Hz por 10s). Se enciende nuevamente el estimulador.
Nota. La velocidad del graficador est aumentada temporalmente durante la estimulacin tetnica.
Ejercicio: diga si es sostenida la tensin producida durante la contraccin tetnica. Comente sobre el
tamao de la contraccin que sigue a la estimulacin tetnica y explique sus observaciones

11



__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________

6b. Estimulacin tetnica seguida de decametonio iv

Informacin
Se administra por va intravenosa 0.02 mg/kg de decametonio. Cuando se observa el bloqueo, se
apaga el estimulador y se aplica el estmulo tetnico (50Hz. por 10s). Se enciende nuevamente el
estimulador y se observa el mantenimiento continuo del bloqueo. Se apaga nuevamente el
estimulador y se aplica un segundo estmulo tetnico. Se enciende nuevamente el estimulador.
Nota: la velocidad del graficador est temporalmente aumentada durante la estimulacin tetnica.
Ejercicio: Explique si durante el proceso de tensin la contraccin tetnica es sostenida. Comente
sobre el tamao de la contraccin inmediatamente que sigue al estmulo tetnico y explique sus
observaciones.
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________

Complete este cuadro

Agente competitivo

Agente despolarizante

La tensin se mantiene bien durante el

estmulo tetnico seguido de una inyeccin
de

Cierto

Falso

Cierto

Falso

El tamao de la contraccin inmediatamente

despus del estmulo tetnico se incrementa
despus de la inyeccin de

Cierto

Falso

Cierto

Falso

12



7. Inyeccin intraarterial de acetilcolina
7a. Tubocurarina iv seguida de Acetilcolina ia
Informacin
El siguiente ciclo se repite durante la respuesta del control, al bloqueo total desde 0.4 mg/kg
tubocurarina (iv) y durante la recuperacin del bloqueo: el estimulador se apaga y se inyectan 8 g de
acetilcolina ia. El estimulador se enciende.
Ejercicio: describa y explique el efecto del bloqueador en la respuesta del msculo a la inyeccin de
acetilcolina (ia).

7b. Decametonio iv seguido de Acetilcolina ia

Informacin
El siguiente ciclo se repite durante la respuesta control, cuando se presente bloqueo total por 0.04
mg/kg de decametonio (iv) y durante la recuperacin del bloqueo: El estmulador est apagado y se
inyectan 8 g de acetilcolina intra-arterialmente. El estimulador ahora se enciende.
Ejercicio: describa y explique el efecto del bloqueador en la respuesta del msculo a la inyeccin de
acetilcolina (ia).
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________

Complete este cuadro:

El efecto de la acetilcolina ia es bloqueado
por un:
La acetilcolina ia produce contracciones
ms grandes que las estimulaciones
elctricas durante el periodo de
recuperacin seguido de una inyeccin de

Agente competitivo

Agente despolarizante

Cierto

Falso

Cierto

Falso

Cierto

Falso

Cierto

Falso

13



8. Bloqueo de fase II
Informacin
Se administran cuatro dosis (iv) de 0.04mg/kg de decametonio (iv) mientras el estimulador est
apagado; despus se enciende el estimulador. El estimulador se apaga nuevamente y se aplica un
breve estmulo tetnico (50 Hz por 10s). Se enciende nuevamente y se inyectan 0.075 mg/kg de
neostigmina (iv).
Nota: la velocidad del registro de grfica est temporalmente incrementado durante la estimulacin
tetnica.
Ejercicio. Durante la fase II del bloqueo por bloqueadores despolarizantes, cual es la respuesta?
a) i. estmulo tetnico, y ii. inyeccin iv de neostigmina.
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________

Complete el siguiente cuadro

Complete la tabla (quiz usted

necesite como ayuda referirse a
los registros desde el experimento
6).
La tensin
mantenida.
Se observa
tetnica.

tetnica

es

facilitacin

bien

post-

Un inhibidor de acetilcolinesterasa
revierte el bloqueo.

Agente

Agente

Agente

despolarizante

despolarizante

competitivo

Fase I

Fase II

Cierto

Falso

Cierto

Falso

Cierto

Falso

Cierto

Falso

Cierto

Falso

Cierto

Falso

Cierto

Falso

Cierto

Falso

Cierto

Falso

14

V. REFERENCIAS

NOTA: Proceda a la evaluacin de esta

sesin.

Bowman WC. Neuromuscular block. Br J

Pharmacol. 147 Suppl 1:S277-786. 2006.

Ingrese
a
la
siguiente
direccin:
www.facmed.unam.mx/encuestas/farmacologia
/practicas.

Hibbs RE, Zambon AC. Agents actin at the

neuromuscular junction and autonomic ganglia.
En: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL (eds)
Goodman & Gilmans. The pharmacological
basis of the therapeutics. 12th Ed. New York:
McGraw-Hill 2011: 255-276.

- De respuesta a las preguntas que ah se

enlistan. Su opinion ser considerada y
favorecer el mejoramiento de la educacin
farmacolgica. Gracias por su participacin.

Rang HP, Dale JM. Transmisin colinrgica.

En: Rang HP y Dale JM (eds) Farmacologa,
6a. ed. Mxico: Elsevier, 2008: 144-167.

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