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Cardiocore
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Preguntas y respuestas

Nuevos criterios diagnsticos en el sndrome de Marfan

New diagnostic criteria for Marfan syndrome
Fernando Cabrera Bueno a, , Pastora Gallego Garca De Vinuesa b
y Arturo Evangelista Masip c
a
b
c

Servicio de Cardiologa, Hospital Clnico Universitario Virgen de la Victoria, Mlaga, Espana

Servicio de Cardiologa, Hospital Universitario Virgen de la Macarena, Sevilla, Espana

Servicio de Cardiologa, Hospital Universitario Vall dHebron, Barcelona, Espana

informacin del artculo

Historia del artculo:
Recibido el 19 de mayo de 2011
Aceptado el 20 de mayo de 2011

Introduccin
El sndrome de Marfan (SMF) es una enfermedad del tejido
conectivo con herencia autosmica dominante que afecta
principalmente al sistema cardiovascular, ocular y musculoesqueltico; se caracteriza por una alta penetrancia y su
marcada heterogeneidad fenotpica.
La prevalencia estimada es de 1 por cada 5.000-10.000 nacidos vivos, con afectacin similar por sexo. En la mayora de los
casos el SMF est causado por una mutacin en el gen de la
brilina-1 (FBN1 ), situado en el cromosoma 15 (15q21.1)1 , glucoprotena ampliamente distribuida en tejidos elsticos y no
elsticos. A pesar de los avances en el conocimiento acerca de
la gentica en el SMF, los mecanismos moleculares que dan
lugar al desarrollo del fenotipo no estn claramente dilucidados.
Descrito por primera vez en 1896 por el pediatra francs
Antoine-Bernard Marfan2 e incluido en 1955 en una clasicacin de enfermedades del tejido conectivo3 , no fue hasta
1986 cuando un panel internacional de expertos4 deni un
conjunto de criterios clnicos (nosologa de Berln) para el

diagnstico del SMF, con una modicacin posterior en 19965 ,

referida desde entonces como nosologa de Gante (Ghent
nosology). Esta ltima, que incluy la presencia de mutaciones
en el gen FBN1 , y con unos criterios ms restrictivos que los
de la nosologa de Berln, tuvo como objetivos disminuir el
sobrediagnstico del sndrome y facilitar mejores guas para
diferenciarlo de otras entidades que se superponan.
Los criterios Gante (tabla 1) han sido mundialmente utilizados, ayudando a los profesionales en el diagnstico del SMF,
con una altsima especicidad, al haberse detectado mutaciones en FBN1 hasta en el 97% de los pacientes que renen
estos criterios6 . Sin embargo, presenta tambin limitaciones,
tales como el hecho de no tener sucientemente en cuenta
la dependencia de la edad en algunas manifestaciones clni
cas (haciendo difcil el diagnstico en ninos),
o incluir algunas
manifestaciones fsicas no especcas o con valor diagnstico
escasamente validado. Esto puede dar lugar a diagnosticar
errneamente de SMF a pacientes con sndrome de ectopia
lentis (SEL), sndrome de prolapso de vlvula mitral (SPVM) o
el fenotipo MASS, o por el contrario, no hacerlo en pacientes
con ectopia lentis y dilatacin artica sin sucientes manifestaciones esquelticas.

Autor para correspondencia.

Correo electrnico: fjcabrera@secardiologia.es (F. Cabrera Bueno).

1889-898X/$ see front matter 2011 SAC. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.carcor.2011.05.003

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Tabla 1 Criterios diagnsticos de la nosologa de Gante

rgano/Sistema
Esqueltico

Ocular

Requisitos para la clasicacin de criterio mayor

Requisitos para la afectacin de rgano/sistema

Al menos cuatro de los siguientes:

1. Pectus carinatum
2. Pectus excavatum que requiere ciruga
3. Ratio entre segmentos reducido o ratio envergadura y
estatura elevado (<1,05)

4. Signos del pulgar y muneca

positivos
5. Escoliosis (20 ) o espondilolistesis
6. Extensin del codo reducida (<170 )
7. Desplazamiento medial del malolo interno causando
pie plano
8. Protrusin acetabular
Ectopia lentis

Al menos dos hallazgos para criterio mayor, o una de esa

lista y dos de los siguientes criterios menores:
1. Pectus excavatum de moderada severidad
2. Hiperlaxitud articular
3. Paladar con arco pronunciado o aglomeracin dental
4. Apariencia facial caracterstica (dolicocefalia, hipoplasia
malar, enoftalmos, retrognatia, sura palpebral baja)

Cardiovascular

Al menos uno de los siguientes:

1. Dilatacin de la aorta ascendente con o sin regurgitacin,
afectando a los senos de Valsalva
2. Diseccin de la aorta ascendente

Pulmonar

Ninguno

Tegumentos

Ninguno

Dura

Ectasia dural lumbosacra

Al menos dos de los siguientes criterios menores:

1. Cornea anormalmente aplanada
2. Aumento de la longitud axial del globo ocular
3. Hipoplasia del iris o de msculo ciliar, provocando miosis
reducida
Al menos uno de los siguientes criterios menores:
1. Prolapso de la vlvula mitral, con o sin regurgitacin
2. Dilatacin de la arteria pulmonar, en ausencia de

estenosis u otra causa en individuos menores de 40 anos

3. Calcicacin del anillo mitral en menores de 40 anos

4. Dilatacin o diseccin de la aorta torcica descendente o

abdominal en menores de 50 anos

Al menos uno de los siguientes criterios menores:
1. Neumotrax espontneo
2. Bullas apicales
Al menos uno de los siguientes criterios menores:
1. Estras marcadas en ausencia de variaciones ponderales
importantes, embarazo o estrs repetido
2. Hernia recurrente o incisional
Ninguna

Para el diagnstico de sndrome de Marfan en pacientes sin antecedentes familiares de enfermedad deben estar involucrados dos rganos/sistemas que renan criterios mayores y al menos la afectacin de un tercer rgano/sistema. En pacientes con historia familiar de sndrome
de Marfan solo se requiere un criterio mayor, con datos que sugieran afectacin de un segundo sistema. (De Paepe et al5 .)

Nueva nosologa
Con objeto de salvar las limitaciones que se han detectado en
la nosologa de Gante, as como por la necesidad de denir
mejor ciertas categoras diagnsticas, identicar individuos
que podran tener diagnstico alternativo o concretar guas de
que
manejo para varios grupos de pacientes, tales como ninos
no renen criterios sucientes pero que pueden hacerlo en el
futuro, se ha propuesto una revisin de la nosologa Gante.
Un panel internacional de expertos en el diagnstico y
manejo del SMF convocado en Bruselas por la National Marfan Foundation (EE.UU.) propuso y public recientemente la
nosologa Gante revisada (the revised Ghent nosology)7 basndose en la revisin crtica de amplias cohortes de pacientes
publicadas y las opiniones expertas de los miembros del panel,
con extensa experiencia en la aplicacin de los criterios clsicos, en el diagnstico diferencial del SMF, y en la solidez y las
limitaciones del estudio gentico.

Cambios mayores en las guas diagnsticas8

Se concede mayor valor a dos hallazgos cardinales del
SMF, el aneurisma/diseccin de la raz artica y la ectopia
lentis, siendo suciente la combinacin de ambas para

establecer el diagnstico. El resto de manifestaciones

oculares y cardiovasculares, as como los hallazgos de
otros rganos/sistemas, contribuyen a un score sistmico
(tabla 2) que gua el diagnstico cuando est presente la
enfermedad artica pero no la ectopia lentis.

Tabla 2 Score de hallazgos sistmicos

Signo de la muneca
y el pulgar: 3 (signo de la muneca
o pulgar: 1)
Pectus carinatum: 2 (pectus excavatum o asimetra pectoral: 1)
Deformidad retropi: 2 (pie plano: 1)
Neumotrax: 2
Ectasia dural: 2
Protrusin acetabular: 2
SS/SI reducida y ratio brazo/estatura incrementada y escoliosis no
severa: 1
Escoliosis o cifosis toracolumbar: 1
Extensin reducida del codo: 1
Hallazgos faciales (3/5): 1 (dolicocefalia, enoftalmos, sura palpebral
baja, hipoplasia malar, retrognatia)
Estra cutnea: 1
Miopa >3 dioptras: 1
Prolapso mitral (todos los tipos): 1
Total mximo 20 puntos; un score 7 indica afectacin sistmica.
MS/MI: ratio segmento superior/inferior.

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Tabla 3 Criterios Ghent revisados para diagnstico de

sndrome de Marfan
En ausencia de historia familiar de sndrome de Marfan
1. Ao (Z 2) y EL = SMFa
2. Ao (Z 2) y mutacin FBN1 = SMF
3. Ao (Z 2) y score sistmico (7 puntos) = SMFa
4. EL y FBN1 identicada en individuos con aneurisma
artico = SMF
EL con o sin score sistmico, sin mutacin en FBN1 , o con
mutacin FBN1 no relacionada con aneurisma/diseccin
artica = SEL
Ao (Z 2) y score sistmico (Z 5) sin EL = MASS
PVM y Ao (Z <2) y score sistmico (<5) sin EL = SPVM
En presencia de historia familiar (HF) de sndrome de Marfan
5. EL y HF de SMF = SMF
6. Score sistmico 7 puntos y HF de SMF = SMFa

7. Ao (Z 2 en mayores de 20 anos,
Z 3 en menores de 20 anos)
e HF de SMF = SMFa
Ao: dimetro artico en senos de Valsalva (indicado por Z-score) o
diseccin; mutacin FBN1: mutacin en brilina 1; EL: ectopia lentis; MASS: fenotipo con miopa, prolapso mitral, dilatacin limtrofe
de raz artica (Z<2), estras y hallazgos esquelticos; PVM: prolapso
de vlvula mitral; SEL: sndrome de ectopia lentis; SMF: indica sndrome de Marfan; SPVM: sndrome de prolapso de vlvula mitral;
Z: Z-score.
a

Advertencia: descartar sndrome de Shprintzen-Goldberg, sndrome de Loeys-Dietz o Ehlers-Danlos tipo vascular y tras estudio
de mutaciones en TGFBR1/2, COL3A1 y bioqumica de colgeno.

Al estudio gentico molecular de FBN1 y otros genes relevantes (p. ej., TGFBR1 y TGFBR2 ) se le asigna un papel ms
prominente. En la prctica no es requisito formal (teniendo
en cuenta la carga econmica que impone y la ausencia de
un 100% de sensibilidad y especicidad), pero se considera
adecuado cuando est disponible.
Algunas de las manifestaciones del SMF menos especcas
pierden importancia en la evaluacin diagnstica.
Los nuevos criterios formalizan el concepto de requerirse
consideraciones diagnsticas y pruebas adicionales si
los pacientes renen sucientes criterios para SMF pero
muestran hallazgos inesperados, sobre todo ante la posibilidad de un diagnstico alternativo especco. Se enfatiza
especialmente en los sndromes de Sphrintzen-Goldberg
(SSG) y de Loeys-Dietz (SLD), y en la forma vascular del
sndrome de Ehlers-Danlos (SEDv).

Perles diagnsticos
En la nosologa revisada, los nuevos criterios diagnsticos se
han denido para un paciente ndice espordico o para un
paciente con una historia familiar positiva (tabla 3).
A. En ausencia de historia familiar de SMF, el diagnstico
puede ser establecido en cuatro escenarios distintos:
1. La presencia de diseccin o dilatacin de la raz artica (Z-score 2, ajustado a edad y supercie corporal)8
y ectopia lentis indica el diagnstico de SMF, independientemente de la existencia de hallazgos sistmicos,
salvo cuando stos sean indicativos de SSG, SLD o SEDv.
2. La presencia de diseccin o dilatacin (Z-score 2)
y la identicacin de una mutacin causal en FBN1

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es suciente para establecer el diagnstico, aun en

ausencia de ectopia lentis.
3. En presencia de diseccin o dilatacin (Z-score 2),
sin ectopia lentis y ausencia o desconocimiento de
mutaciones en FBN1 , puede establecerse el diagnstico
de SMF cuando existan sucientes hallazgos sistmicos
(7 puntos), aunque se deben excluir en este caso
la posibilidad de SSG, SLD o SEDv con los estudios
correspondientes.
4. En presencia de ectopia lentis pero sin dilatacin/diseccin artica, la identicacin de una mutacin en FBN1 previamente asociada a enfermedad artica permite conrmar el SMF. Si la mutacin en FBN1 no
est asociada a enfermedad cardiovascular el paciente
sera clasicado como sndrome de ectopia lentis.
B. En caso de individuos con historia familiar de SMF, el diagnstico puede ser establecido por la presencia de ectopia
lentis, un score sistmico 7 puntos o la presencia de dila
tacin de la raz artica (Z 2 en adultos 20 anos,
o Z 3

en individuos <20 anos).

Adems, se consideran dos nuevas situaciones en meno
res de 20 anos.
En primer lugar, el trastorno inespecco del
tejido conectivo para los casos con insucientes hallazgos
sistmicos (<7) y/o dimensiones limtrofes de la raz artica
(Z <3), sin mutacin de FBN1 . En segundo lugar, el trmino
SMF potencial se aplicara en los casos, espordicos o familiares, con mutacin identicada en FBN1 pero dimensiones
que no alcanzan un Z score de 3.
En adultos, se denen adems tres categoras alternativas: sndrome de ectopia lentis (SEL), sndrome de prolapso
de vlvula mitral (SPVM) y el fenotipo MASS.
Finalmente, reconocen que algunos pacientes son difciles
de clasicar debido a la superposicin de fenotipos en distintas entidades.

Consideraciones especcas
Criterios cardiovasculares
Un criterio diagnstico clave en la nueva nosologa es la diseccin o dilatacin de la raz artica. El aneurisma es denido
como la dilatacin de la raz artica al nivel de los senos de
Valsalva. La mayor medida de la raz obtenida correctamente
debe ser corregida segn la edad y la supercie corporal e
interpretada como un Z-score8 . Si la evaluacin ecocardiogrca transtorcica no permite una adecuada visualizacin de
la aorta proximal, se deben aplicar otras tcnicas de imagen,
tales como el ecocardiograma transesofgico, la tomografa
computarizada o la resonancia magntica y aplicar los nomogramas correspondientes.
El prolapso de la vlvula mitral se incluye en el score sistmico, sin criterio especco en su diagnstico, debindose
aplicar la prctica habitual.
Aunque la dilatacin o diseccin de la aorta torcica en
ausencia de dilatacin de la raz puede suceder en el SMF, esta
es excepcional y, dada la baja especicidad, no se incluye entre
los criterios diagnsticos. Sin embargo, el estudio de imagen
intermitente en la aorta torcica descendente est indicado en

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individuos con sospecha de SMF, aun en ausencia de dilatacin

de la raz.

Criterios oculares
Los hallazgos oculares fundamentales en el SMF son la miopa
y la ectopia lentis. Esta ltima se basa en la exploracin con
lmpara de hendidura bajo dilatacin mxima de la pupila. La
miopa es muy frecuente y suele ser de presentacin precoz
y rpidamente progresiva, de modo que un defecto superior a
3 dioptras contribuye al diagnstico en el score sistmico, si
bien dado que es un hallazgo habitual en la poblacin general
solo se le atribuye un punto es tal score.

Criterios sistmicos
Las manifestaciones clnicas del SMF en otros rganos y sistemas fueron crticamente evaluadas por su especicidad y
utilidad diagnstica basada en la opinin experta y la literatura disponible. Varios de los criterios menores de la
nosologa de Ghent se eliminan, pero los hallazgos sistmicos
ms selectivos se incluyen en el score sistmico (tabla 2).

A la combinacin de los signos de la muneca

y el pulgar se
les asigna tres puntos. El signo del pulgar es positivo cuando
la falange distal del mismo se extiende al borde cubital de
la palma, con o sin ayuda del paciente o examinador para

lograr la mxima abduccin. El signo de la muneca

es posi
tivo cuando la punta del pulgar cubre enteramente las unas

de los cinco dedos cuando envuelve la muneca

contralateral.
Si uno de los dos signos est ausente, solo se asigna un punto.
Se asignan dos puntos a la deformidad anterior del trax,
deformidad del retropi, neumotrax espontneo, ectasia
dural y protrusin acetabular. El pectus carinatum se considera
ms especco del SMF que el pectus excavatum, asignndosele
2 puntos.
Se asigna un punto a ocho manifestaciones, que incluyen
una cardiovascular (prolapso de vlvula mitral), una ocular
(miopa 3 dioptras) y seis de otros rganos/sistemas. Estas
son menos especcas y pueden observarse en otros trastornos del tejido conectivo o como variacin normal en la
poblacin general.
La presencia de una relacin reducida entre segmento
superior y segmento inferior (<0,85 para adultos blancos) y
ratio envergadura y estatura incrementada (>1,05 para adultos) contribuye en un solo punto en el score sistmico. La
escoliosis de al menos 20 de ngulo de Cobb o una exagerada cifosis toracolumbar, una extensin reducida del codo, los
hallazgos faciales (dolicocefalia, sura palpebral baja, enoftalmos, retrognatia e hipoplasia malar) y la presencia de estras
atrcas (no asociadas con cambios de peso acentuados) tienen asignados un punto cada una.
Se eliminan as de la nosologa actual la hiperlaxitud articular, el arco paladar aumentado y la hernia recurrente o
incisional.

Criterio gentico
En la nosologa revisada se otorga un peso mayor a la gentica
en el diagnstico de SMF y los sndromes relacionados, establecindose criterios de causalidad a las mutaciones en FBN1 .

En el caso de que la mutacin haya sido descrita previamente,

debe demostrarse cosegregacin familiar. Si la mutacin no
est descrita previamente, se deben tener en cuenta que tenga
probabilidad de ser patognica (mutacin sin sentido o nonsense, insercin/delecin, mutaciones splice site o missense de
determinadas caractersticas, etc.), y debe demostrarse, si es
posible, cosegregacin en la familia.

Diagnstico diferencial
Hay varias entidades en las que se reconocen manifestaciones clnicas que se superponen con el SMF en los sistemas
cardiovascular, ocular y esqueltico. Esto incluye entidades
con aneurisma artico (SLD, vlvula artica bicspide, aneurisma artico torcico familiar, SEDv, sndrome de tortuosidad
arterial), ectopia lentis (sndrome de ectopia lentis, sndrome
de Weil-Marchesani, homocistinuria y sndrome de Stickler) o
manifestaciones sistmicas del SMF (sndrome de ShprintzenGoldberg, aracnodactilia contractural congnita o sndrome de
Beals, SLD, fenotipo MASS y SPVM).

Conclusiones
La evaluacin diagnstica del SMF es inevitablemente compleja debido a la alta variabilidad de presentacin de los
individuos afectados, la dependencia de la edad en muchas
de las manifestaciones, ausencia de gold standards, y el amplio
diagnstico diferencial. Esta nueva propuesta en el diagnstico
del SMF pretende facilitar una correcta y precoz identicacin por los profesionales que la atienden y as mejorar el
pronstico de los pacientes.

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