ANTIPALDICOS

CLASIFICACIN DE LOS ANTIPALDICOS

Dado que ninguno de los frmacos destruye los esporozotos, no es posible
evitar la infeccin, y solamente se podr evitar la aparicin de paludismo
sintomtico causado por las formas eritrocticas asexuales. Ninguno de los
antipaldicos es eficaz contra las etapas del ciclo vital en hgado y en
eritrocitos, que pueden coexistir en el mismo paciente, por lo que, para
obtener curacin completa, se necesita a veces ms de un medicamento.
Los perfiles de actividad clnicamente tiles pertenecen a tres clases
generales: 1) los agentes de la clase I (cloroquina, mefloquina, quinina
o quinidina, pirimetamina, sulfadoxina y tetraciclinas) no son seguros
contra las etapas primarias o hepticas latentes ni contra los gametocitos
de P. falciparum; su accin se dirige contra las formas eritrocticas
asexuales; estos frmacos tratan o evitan el paludismo sintomtico clnico;
cuando se les utiliza con fin profilctico deben ser administrados durante
varias semanas despus de la exposicin, hasta que los parsitos terminen
su fase heptica y se tornen susceptibles al tratamiento. 2) los agentes de
clase II (atovacuona y proguanililo) amplan el espectro, ya que actan
no slo contra las formas eritrocticas asexuales, sino tambin contra las
etapas hepticas primarias de P. falciparum; dicha actividad adicional
disminuye en varios das el perodo necesario para la profilaxia despus de
la exposicin. 3) por ltimo, la primaquina (de clase II) tienen la
singularidad de su espectro de actividad que incluye eficacia fiable contra
las etapas primaria y latente en hgado y tambin contra los gametocitos; el
frmaco en cuestin no tiene cabida en el tratamiento del paludismo
sintomtico sino ms bien se utiliza muy a menudo para erradicar a los
hipnozotos de P. vivax y P. ovale, que son los que causan las infecciones
recidivantes. En resumen, los profilcticos causales actan en las primeras
etapas hepticas; los frmacos de la segunda categora se usan para la
profilaxia terminal y la cura radical cuya accin se orienta contra los
hipnozotos, y en tercer lugar estn los agentes para profilaxia o cura
supresora, que se orientan hacia las formas asexuales de eritrocitos.
ARTEMISINA Y DERIVADOS
-Actividad Antiparasitaria: los compuestos de esta categora actan
rpidamente contra las etapas eritrocticas asexuales de P. vivax y P.
falciparum. La sensibilidad a las artemisinas puede aumentar en la infeccin
por parsitos resistentes a cloroquina; las artemisinas se vinculan con un
nivel alto de recrudescencia de la parasitosis; tienen actividad gametocida,
pero no modifican la etapa primaria ni la fase latente en el hgado. El
modelo de accin de la artemisina comprende dos etapas: en primer lugar
el hierro del hemo dentro del parsito cataliza la separacin del puente
endoperxido, que sigue con la redisposicin para reducir un radical cuyo
centro sea el carbono, que alquila y daa las macromolculas del parsito, y
posiblemente incluye la variante ortolgica de la ATPasa de calcio del
retculo sarco/endoplsmico.
-Absorcin,
Biotransformacin
y
Excrecin:
las
artemisinas
semisintticas han sido preparadas para uso por varias vas que incluyen la
oral (dihidroartemisina, artesunato y artemeter), la IM (artesunato y
artemeter), la IV (artesunato) y la rectal (artesunato). Surgen niveles

plasmticos mximos en trminos de minutos de haber administrado

artesunato y de 2 a 6 h despus de la administracin de artemeter; el
artesunato y el artemeter son convertidos extensamente hasta la forma de
dihidroartemisina que genera gran parte de su actividad antipaldica y tiene
una semivida plasmtica de 1 a 2 h solamente.
-Usos Teraputicos: dada su actividad potente y rpida incluso contra
parsitos resistentes a mltiples frmacos, las artemisinas son tiles para el
tratamiento inicial de infecciones por P. falciparum graves; no debe
utilizarse en profilaxia, dada su semivida breve, por la definicin incompleta
de su inocuidad en personas sanas y por su poca fiabilidad teraputica
cuando se utilizan solos. Las artemisinas se han ganado la reputacin de
inocuas; sin embargo, los rganos que pueden presentar toxicidad son el
encfalo, hgado, mdula sea y el feto.
ATOVACUONA
-Efectos Antiparasitarios, Mecanismo de Accin y Resistencia: la
atovacuona es un anlogo fuertemente lipfilo de la ubiquinona; posee
potente actividad contra las fases hemticas de los plasmodios, los
taquizotos y quistes de T. gondii, el hongo P. carinii y especies de Babesia;
muestra actividad contra las etapas hepticas de P. falciparum, pero no
contra los hipnozotos de P. vivax. La atovacuona interfiere en las funciones
de las mitocondrias, como la biosntesis de ATP y pirimidinas en parsitos
del paludismo susceptibles; el frmaco acta selectivamente en el complejo
bc1 citocrmico de las mitocondrias del plasmodio para inhibir el transporte
electrnico, y colapsa el potencial de membrana mitocndrico. La
resistencia se da por mutaciones del gen que dentro de las mitocondrias
codifica el citocromo b en particular en la regin que codifica el dominio
cataltico de oxidacin de ubiquinol.
-Absorcin, Biotransformacin y Excrecin: la absorcin despus de
ingestin de una dosis es lenta, irregular y variable; aumenta dos o tres
veces con la presencia de alimentos grasos en el estmago y por arriba de
750 mg. Los perfiles de nivel/tiempo plasmticos suelen mostrar un doble
pico; el primer pico aparece entre 1 y 8 h, en tanto que el segundo lo hace 1
a 4 das despus de una sola dosis; este perfil sugiere la intervencin de
circulacin enteroheptica y tambin de la semivida larga que es de 1.5 a 3
das. El frmaco se excreta en la bilis y ms del 94% se recupera en su
estado original en las heces.
Usos Teraputicos y Efectos Txicos: la atovacuona se usa con una
biguanida para profilaxia y tratamiento del paludismo, para obtener
resultados clnicos ptimos y evitar que surjan cepas de plasmodios
farmacorresistentes; despus de ingerir un comprimido que contiene una
dosis fija de 250 mg de atovacuona y 100 mg de clorhidrato de proguanililo
se logra notable eficacia e inocuidad en un rgimen de tres das para tratar
ataques leves o moderados de paludismo por P. falciparum
farmacorresistente; el mismo rgimen seguido por la primaquina es
bastante eficaz para tratar paludismo por P. vivax. Las reacciones adversas
ms comunes son dolor abdominal, nuseas, vmitos, diarrea, cefalea y
erupcin. No es conveniente utilizar la atovacuona en nios que pesan
menos de 11 kg, embarazadas y madres que amamantan.
DIAMINOPIRIMIDINAS

-Efectos Antiparasitarios: tiene propiedades antipaldicas similares a las

del proguanililo; sin embargo, tiene una mayor potencia antipaldica y su
semivida es mucho ms larga. La eficacia de la pirimetamina contra las
formas hepticas de P. falciparum es menor que la del proguanililo, y en
dosis teraputicas la pirimetamina erradica las formas hsticas latentes de P.
vivax o gametocitos de cualquier especie de plasmodios.
-Mecanismo de Accin: las 2,4-diaminopirimidinas inhiben la reductasa de
dihidrofolato de los plasmodios, lo que bloquea la reduccin de dihidrofolato
a tetrahidrofolato. Entre los factores que afectan la respuesta teraputica a
los antifolatos se incluyen la inmunidad del hospedador parsito (que
intensifica la eficacia) y la presencia de cido p-aminobenzoico o folato en
los alimentos, factores que pueden ser aportados por el parsito del
paludismo y que disminuye sustancialmente la eficacia de los
medicamentos; en regiones en que la pirimetamina se ha utilizado de
manera prolongada o intensa, se ha desarrollado resistencia, atribuible del
todo a mutaciones en la reductasa de dihidrofolato-sintasa de timidilato.
-Absorcin, Biotransformacin y Distribucin: la pirimetamina,
despus de ingerirla se absorbe en forma lenta pero completa; en trminos
de 2 a 6 h alcanza sus niveles mximos en plasma; el compuestos se liga a
protenas plasmticas y se acumula predominantemente en riones,
pulmones, hgado y bazo; es eliminado lentamente, con una semivida en
plasma de 80 a 95 h; adems de los riones, la pirimetamina tambin se
excreta por la leche.
-Usos Teraputicos y Efectos Txicos: casi siempre la pirimetamina se
administra con una sulfonamida o sulfona para incrementar su actividad
antifolato; el uso del frmaco debe limitarse al tratamiento del paludismo
por P. falciparum resistente a cloroquina. Las dosis antipaldicas de
pirimetamina sola originan pocos efectos txicos, excepto ocasionalmente
erupciones cutneas y depresin de la hematopoyesis; las dosis excesivas
ocasionan anemia megaloblstica similar a la originada por deficiencia de
cido flico.
PROGUANILILO
-Acciones Antipaldicas: en el paludismo por P. falciparum sensible, el
proguanililo acta contra las fases hepticas primarias y las eritrocticas
asexuales, por ello controla de manera adecuada el ataque agudo y erradica
la infeccin; tambin muestra una actividad contra el paludismo agudo por
P. vivax, pero no modifica las etapas hsticas de latencia de P. vivax. El
tratamiento con proguanililo no destruye los gametocitos, sino que impide el
desarrollo normal de los gametos fecundados enquistados en el intestino del
mosquito.
-Mecanismo de Accin y Resistencia: el metabolito triaznico activo de
proguanililo
inhibe
de
manera
selectiva
la
reductasa
de
dihidrofolato/sintetasa de timidilato bifuncional de plasmodios sensibles y
con ello inhibe la sntesis de DNA y agota el nivel de cofactores folato. De
manera especfica, la resistencia al proguanililo depende de mutaciones que
culminan en sustituciones del par Val 16/Tre108 en la reductasa de dihidrofolato

del plasmodio, y la resistencia en cuestin se intensifica en particular con la

sustitucin adicional a nivel de Leu164.
-Absorcin, Biotransformacin y Excrecin: el proguanililo se absorbe
de las vas gastrointestinales en forma lenta pero adecuada; despus de
ingerir una sola dosis, sus concentraciones mximas en plasma por lo
comn se alcanzan en 5 h; la semivida de eliminacin es de 12 a 20 h ms;
el propio proguanililo no se acumula en cantidades apreciables en los tejidos
durante su administracin por largo tiempo, excepto en eritrocitos, en los
que su concentracin es tres veces mayor de la observada en el plasma. El
metabolito activo del proguanililo es el cicloguanililo.
-Usos Teraputicos y Efectos Txicos: el proguanililo es eficaz y tolerado
satisfactoriamente si se administra por va oral una vez al da durante tres
das en combinacin con atovacuona para tratar ataques paldicos
causados por cepas de P. falciparum y P. vivax resistentes a cloroquina y a
mltiples frmacos. En dosis profilcticas, el proguanililo ocasiona pocos
efectos adversos, salvo nuseas y diarreas espordicas; las dosis grandes
llegan a causar vmitos, dolor abdominal, diarrea, hematuria y
desprendimiento transitorio y aparicin de clulas epiteliales y cilindros en
la orina.
QUINOLINAS Y COMPUESTOS SIMILARES
Las quinolinas han sido los frmacos fundamentales en la quimioterapia
antipaldica. Estos frmacos incluyen la cloroquina e hidroxicloroquina,
quinina y quinidina.
-Cloroquina e Hidroxicloroquina: la cloroquina es muy eficaz contra las
formas eritrocticas de P. vivax, P. ovale, P. malariae y las cepas de P.
falciparum. Posee actividad contra gametocitos de las primeras tres
especies de plasmodios, pero no contra los de P. falciparum; tampoco tiene
actividad contra las formas hsticas latentes de P. vivax o P. ovale. Las
quinolinas interfieren en el metabolismo del hemo; la cloroquina se
concentra en las vacuolas alimentarias de plasmodios susceptibles, sitio en
que se liga al hemo liberado durante la degradacin de la cloroquina e
interrumpe el secuestro de dicha molcula frrica de los eritrocitos; la
incapacidad de inactivar hemo destruye los parsitos por medio de dao
oxidativo de la membrana, accin de proteasas digestivas y posiblemente
intervencin de otras biomolculas de suma importancia. La semivida
terminal vara de 30 a 60 das. Si la persona no mejora al segundo da de
recibir cloroquina, hay que sospechar la presencia de cepas de P. falciparum
resistentes y emprender la administracin de quinina u otro esquizonticida
hemtico de accin rpida. La cloroquina en dosis apropiadas es un frmaco
sobremanera inocuo; los efectos txicos agudos por dicho frmaco surgen
con mayor frecuencia cuando se administra con demasiada rapidez por va
parenteral a dosis teraputicas o grandes; estas manifestaciones aparecen
primordialmente en el aparato cardiovascular y el SNC; las dosis de
cloroquina por va parenteral que excedan de 5 g son letales.
-Quinina y Quinidina: la quinina acta fundamentalmente contra las
formas eritrocticas asexuales; es poco su defecto en las formas hepticas
de los parsitos paldicos; tambin matan los gametos de P. vivax y P.
malariae pero no los de P. falciparum; es ms txica y menos eficaz que la
cloroquina; a pesar de ello, junto con la quinidina, que es un

estereoismero, es particularmente til para el tratamiento parenteral de la

enfermedad grave causada por las cepas farmacorresistentes de P.
falciparum. El mecanismo de accin de la quinina y quinidina es el mismo
que el de la cloroquina. La quinina y alcaloides de cinchona similares
ejercen efectos en msculo de fibra estriada; la quinina intensifica la
respuesta tensil a un solo estmulo mximo aplicado directamente al
msculo o a travs de los nervios, pero tambin prolonga el perodo
refractario del msculo, de manera que disminuye la respuesta a la
estimulacin tetnica; disminuye la excitabilidad de la regin de la placa
terminal motora, y con ello aminora las respuestas a los estmulos
repetitivos en los nervios y a la acetilcolina; por lo tanto, la quinina
antagonista las acciones de la fisostigmina en msculo de fibra estriada, con
la misma eficacia que el curare; tambin puede originar un cuadro de
disfuncin respiratoria y disfagia en sujetos con miastenia grave. Despus
de ingerida o en aplicacin IM, la quinina se absorbe fcilmente; en el
primer caso la absorcin se hace ms bien en el duodeno y el yeyuno; la
semivida es de 11 h. La quinina constituye el frmaco ms indicado contra
el paludismo por P. falciparum resistente a frmacos; adems, se ha
sealado su utilizacin para el tratamiento de los calambres nocturnos de
extremidades inferiores. La dosis letal de quinina ingerida en adultos va de
2 a 8 g; el frmaco originar tres efectos txicos propios de la posologa si se
utilizan dosis teraputicas completas o incluso excesivas: quininismo
(tinnitus, incapacidad de percibir sonidos de tono alto, perturbaciones
visuales, cefalea, disforia, nuseas, vmitos e hipotensin postural),
hipoglucemia e hipotensin.
*Las sulfonamidas y sulfonas pueden utilizarse tambin para el
tratamiento antipaldico; las sulfonamidas se usan junto con la
pirimetamina, y a menudo adicionadas a la quinina para combatir el
paludismo por P. falciparum resistente a cloroquina; las sulfonamidas y la
sulfonas son esquizonticidas hemticos de accin lenta ms activos contra
P. falciparum que contra P. vivax. Las tetraciclinas son esquizonticidas que
se utilizan solas en la profilaxia en reas en que hay resistencia a cloroquina
y mefloquina; son particularmente tiles para tratar el ataque agudo de
paludismo causado por cepas de P. falciparum resistentes a mltiples
frmacos que presentan resistencia parcial a la quinina; su lentitud relativa
de accin las torna ineficaces como agentes nicos para tratar el paludismo;
como complemento de la quinina o la quinidina son muy tiles; por lo
regular se recomienda el uso de tetraciclina o doxiciclina.
QUIMIOTERAPIA DE INFECCIONES POR PROTOZOOS
FUROATO DE DILOXANIDA
El ster furoato de diloxanida es un derivado de la dicloroacetamida; es un
gente muy eficaz con accin luminal en el tratamiento de la infeccin por E.
histolytica.
5' NITROIMIDAZOLES
Aparte del metronidazol (ya descrito) existen otros 5' nitroimidazoles con
estructura y actividad muy similares, que tambin son eficaces
clnicamente; comprenden tinidazol, secnidazol y ornidazol; el

benznidazol es otro derivado que tiene como caracterstica poco comn su

eficacia en la enfermedad aguda de Chagas.
BENZIMIDAZOLES (BZA)
-Accin Antihelmntica: los benzimidazoles producen muchos cambios
bioqumicos en nemtodos susceptibles, que incluyen la inhibicin de la
reductasa de fumarato de mitocondrias, disminucin del transporte de
glucosa y desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa, pero es posible que
su accin primaria sea inhibir la polimerizacin de microtbulos, al ligarse a
la tubulina . Los dos mecanismos identificados de farmacorresistencia en
los nemtodos comprenden la prdida progresiva de los isotipos del gen de
tubulina susceptibles, junto con la aparicin de un isotipo resistente en
que no se pierde la mutacin puntual que codifica una tirosina envs de una
fenilalanina en la posicin 200 de la tubulina. Los BZA ejemplificados por el
mebendazol y albendazol son antihelmnticos con mltiples usos, y en
particular contra los nemtodos de vas gastrointestinales; las dosis
apropiadas de mebendazol y albendazol son muy eficaces para tratar las
principales infecciones por STH (ascariosis, enterobiosis, tricurosis y
anquilostomosis) y tambin las infecciones menos frecuentes por
nemtodos en humanos; los medicamentos son activos contra las etapas
larvaria y adulta de los nemtodos que originan dichas infecciones y tienen
capacidad de destruccin de huevos de Ascaris y Trichuris; el albendazol es
mejor que el mebendazol para curar la anquilostomosis y la tricurosis en
nios.
-Absorcin, Biodistribucin y Excrecin: los benzimidazoles demuestran
slo moderada solubilidad en agua. El tiabendazol es absorbido con
rapidez una vez ingerido y despus de 1 h, alcanza concentraciones
mximas en plasma; gran parte del frmaco se excreta por la orina en
trmino de 24 h en la forma de 5-hidroxitiabendazol, conjugado con
glucurnido o sulfato. A diferencia de ello, las presentaciones del
mebendazol en comprimidos se absorben apenas y su absorcin es
irregular, son pequeas las concentraciones del frmaco en plasma y no
reflejan la dosis recibida; su baja biodisponibilidad sistmica es
consecuencia de una combinacin de poca absorcin y metabolismo de
primer paso en el hgado; la administracin conjunta de cimetidina
incrementar los niveles plasmticos del mebendazol. El albendazol se
absorbe de manera variable y errtica despus de su ingestin; la absorcin
se intensifica por la presencia de comidas grasientas y posiblemente con
sales biliares.
-Usos Teraputicos: la introduccin del tiabendazol en medicina
constituy un notable progreso en la terapia de la larva migratoria cutnea
y de la infeccin por Strongyloides stercoralis; la mayora de los enfermos
recibe extraordinario alivio de los sntomas de la erupcin migratoria y se
alcanza un elevado porcentaje de curaciones despus de la aplicacin local
(tpica) del tiabendazol al 15% en una base de crema hidrosoluble aplicada
a la zona afecta dos o tres veces al da durante cinco das. Para tratar la
enterobiosis, la persona ingiere un comprimido de mebendazol de 100 mg y
despus de dos semanas ingiere otro. Para desterrar la ascariosis, tricurosis
o la anquilostomosis, el rgimen recomendado es de 100 mg de mebendazol
ingeridos por la maana y en la noche durante tres das consecutivos (o una
sola tableta de 500 mg administrada una vez); si no hay cura tres semanas

despus de tratamiento, habr que emprender un segundo ciclo. El rgimen

de tres das a base de mebendazol es ms eficaz que la dosis nica de dicho
frmaco (500 mg) o de albendazol (400 mg). Las infecciones por Capillaria
philippinensis tambin son resistentes al mebendazol, y se considera que el
frmaco ms indicado es el albendazol. El albendazol es el medicamento
ms indicado para tratar la hidatidosis qustica por Echinococcus
granulosus; tambin es el frmaco preferido para tratar la neurocisticercosis
causada por las formas larvarias de Taenia solium.
-Efectos Txicos: los benzimidazoles tienen un perfil excelente de
inocuidad. Los efectos adversos que aparecen a menudo incluyen anorexia,
nuseas, vmitos y mareo. El tiabendazol tiene capacidad hepatotxica; ello
no ocurre con el mebendazol. La OMS recomienda reducir la dosis de
albendazol a 200 mg en nios de 12 a 24 meses.
PAMOATO DE PIRANTEL
-Accin Antihelmntica: el pirantel y sus anlogos son agentes de bloqueo
neuromuscular despolarizantes; abren en forma no selectiva los conductos
catinicos e inducen una notable activacin persistente de los receptores de
la acetilcolina nicotnicos, de lo cual surge una parlisis espstica del
parsito; el pirantel tambin inhibe las colinesterasas. El pirantel es eficaz
contra anquilostomas, oxiurios y nemtodos redondos; a diferencia de su
anlogo oxantel no es eficaz contra Trichuris trichiura.
-Absorcin, Biotransformacin y Excrecin: el pamoato de pirantel casi
no se absorbe en las vas gastrointestinales, propiedad que contribuye a su
accin selectiva en los nemtodos de tales vas. La proporcin mayor de una
dosis administrada se recupera en las heces.
-Usos Teraputicos: cabe recurrir al pamoato de pirantel envs del
mebendazol en el tratamiento de la ascariosis y la enterobiosis; se han
obtenido ndices grandes de cura despus de una sola dosis ingerida de 11
mg/kg hasta un mximo de 1 g. El pirantel tambin es eficaz contra
infecciones por Ancylostoma duodenale y Necator americanus. Es
importante combinar el frmaco con oxantel en caso de infecciones mixtas
con T. trichiura. Como efectos adversos slo se observan sntomas
transitorios y leves de vas gastrointestinales; tambin se identifican
cefaleas, mareos, erupciones y fiebre. No se recomienda utilizar el pirantel
en mujeres embarazadas ni en nios menores de dos aos.
PRAZICUANTEL
-Accin Antihelmntica: origina mayor actividad muscular, a la que siguen
contraccin y parlisis espsticas; los vermes afectados se desprenden de
las paredes de vasos sanguneos y como consecuencia hay un
desplazamiento rpido desde las venas mesentricas hasta el hgado; en
concentraciones
teraputicas
levemente
mayores
origina
dao
tegumentario; el tegumento de los esquistosomas es el sitio primario de
accin del prazicuantel; el frmaco hace que penetre calcio a travs del
tegumento.
-Absorcin, Biotransformacin y Excrecin: el prazicuantel se absorbe
fcilmente despus de ingerido, de tal forma que los niveles mximos en el

plasma aparecen en trmino de 1 a 2 h; su semivida plasmtica es de 0.8 a

3 h, en comparacin con 4 a 6 h en el caso de sus metabolitos.
-Usos Teraputicos: el prazicuantel ha recibido aprobacin para
tratamiento de la esquistosomosis e infecciones por duelas del hgado; es
importante almacenarlo a temperaturas menores de 30C y deglutirlo con
agua sin masticarlo, por su sabor amargo; el prazicuantel es el
medicamento ms indicado para tratar la esquistosomosis causada por
todas las especies de Schistosoma.
-Efectos Txicos: poco despus de ingerir el prazicuantel surgen molestias
abdominales, en particular dolor y nuseas, diarrea, as como cefaleas,
mareos y somnolencia; dichos efectos directos son transitorios y dependen
de la dosis. A veces surgen efectos indirectos como fiebre, prurito, urticaria,
erupciones, artralgias y mialgias.
NICLOZAMIDA
Se considera como segunda opcin de despus de el prazicuantel para
tratar infecciones intestinales por Taenia saginatta, Diphyllobothrium latum,
Himenolepis nana y muchos cestodos ms; sin embargo, su administracin
conlleva un riesgo para personas infectadas por T. solium, porque los
huevos liberados de las vermes grvidas lesionadas por el medicamento se
transforman en larvas que originan cisticercosis, infeccin peligrosa que casi
no mejora con la farmacoterapia.