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1.- INTRODUCCIN -------------------------------------------------------2.- DEFINICIN Y TIPOS DE CONVULSIONES -------------------3.- DEFINICIN Y FISIOPATOLOGICA DE EPILEPSIA -------------------4.- TEORIAS Y TIPOS SOBRE LA EPILEPSIA
5.-NATURALEZA Y MECANISMO DE LA CRISIS EPILEPTICA -----------
6.- MECANISMO DE ACCIN DE LOS FARMACOS -----------------------6.- EFECTOS INDESEABLES ----------------------------------------------7.- INTERACCIN MEDICAMENTOSA ----------------------------------8.- AGRUPACIN FARMACOLOGICA, FARMACOQUIMICA,
FARMACODINAMICO, FARMACOCINETICO ----------------------------9.- BIBLIOGRAFIA ---------------------------------------------------------
INTRODUCCIN
En la antigedad, la farmacia y la prctica mdica generalmente estaban unidas, a veces bajo
la direccin de sacerdotes, hombres y mujeres, que asistan tambin a los enfermos mediante
el uso de ritos religiosos. En el mundo, muchas personas mantienen la estrecha asociacin
entre los frmacos y la medicina con la religin y la fe.
La especializacin se produjo por primera vez en el mundo civilizado que rodeaba Bagdad a
principios del siglo IX. sta, se extendi a Europa de forma gradual como alquimia, que con
el tiempo evolucion hacia la qumica, a medida que los mdicos empezaron a abandonar las
creencias indemostrables en el mundo fsico. Muchas veces los mdicos preparaban y
prescriban medicamentos; algunos farmacuticos no slo preparaban prescripciones sino que
adems fabricaban grandes volmenes para su comercializacin. La distincin entre el
farmacutico como fabricante de medicamentos y el mdico como terapeuta no obtuvo la
aceptacin general hasta bien avanzado el siglo XIX.
La industria farmacutica surgi a partir de una serie de actividades diversas relacionadas con
la obtencin de sustancias utilizadas en medicina. A principios del siglo XIX, los boticarios,
qumicos o los propietarios de herbolarios obtenan partes secas de diversas plantas, recogidas
localmente o en otros continentes. Estas ltimas se compraban a los especieros, que
fundamentalmente importaban especias, pero como negocio secundario tambin comerciaban
con productos utilizados con fines medicinales, entre ellos el opio de Persia o la ipecacuana y
la corteza de quina de Sudamrica. Los productos qumicos sencillos y los minerales se
adquiran a comerciantes de aceites, gomas y encurtidos.
Los boticarios y qumicos fabricaban diversos preparados con estas sustancias, como
extractos, tinturas, mezclas, lociones, pomadas o pldoras. Algunos profesionales
confeccionaban mayor cantidad de preparados de la que necesitaban para su propio uso y los
vendan a granel a sus colegas.
Las epilepsias afectan aproximadamente de 100 a 200 millones de personas alrdedor del
mundo. Constituyen un grupo heterogneo de enfermedades y sndromes entre los cuales un
grupo importante representa el sntoma de una lesin cerebral. En un segundo grupo las
causas genticas juegan un rol importante en la patognesis, y en un ter cer grupo las causas
no han sido determinadas (criptogenicas).
Huglings Jackson en el siglo pasado, fue uno de los pioneros en dar una base cientfica a la
clasificacin y etiologa de las mismas, pero ha sido el advenimiento del
electroencefalograma, de los estudios de neuroimagen y de la biologa molecular, lo que ha
permitido un mejor entendimiento y por lo tanto, una mayor precision en la escogencia del
tipo de tratamiento requerido y el pronstico en cada caso.
Henrie Gastaut fue otro pionero en la clasificacin de las epilepsias en una forma
estructurada, pero las vigentes son la Clasificacin Internacional de Crisis Epilpticas
adoptada en 1981 y la Clasificacin de Epilepsias y Sndromes Epilpticos propuesta en 1989
principalmente por el Centro Saint Paul en Marsella, Francia.
CONVULSIONES
El cerebro es el centro que controla y regula todas las respuestas voluntarias e involuntarias
del cuerpo y est formado por clulas nerviosas que normalmente se comunican entre s por
medio de la actividad elctrica.
Las convulsiones son episodios finitos de disfuncin cerebral, se producen cuando una o
varias regiones del encfalo reciben una descarga de seales elctricas anormales que
interrumpe transitoriamente el funcionamiento elctrico enceflico normal. Se refiere a un
trastorno transitorio del comportamiento, causado por la activacin desordenada, sincrnica y
rtmica de poblaciones enteras de neuronas cerebrales, que se manifiesta por contracciones
tnico-clnicas, sostenidas o no sostenidas, que afecta a un determinado grupo muscular o a
todos los msculos.
La incidencia de las convulsiones es alta durante el primer ao de vida y alrededor del 3 al 5
por ciento de todos los nios puede experimentarlas.
Entre otras de las posibles causas de las convulsiones se pueden incluir las siguientes:
o
tumor cerebral
o
problemas neurolgicos
o
sndrome de abstinencia de drogas
o
medicamentos
TIPOS DE CONVULSIONES
CONVULSIONES PARCIALES:
o
CONVULSIONES GENERALIZADAS
CUADRO CONVULSIVO
Segn el tipo de convulsin a continuacin se enumeran algunos sntomas generales o
seales de advertencia que podran indicar una crisis. Los sntomas o seales pueden
incluir:
o
Mirada fija
Rigidez corporal
Confusin o aturdimiento
Durante la convulsin, la persona puede presentar una coloracin azulada en los labios y
no respirar normalmente. Los movimientos suelen ir seguidos de un perodo de
somnolencia o desorientacin.
Los sntomas de una convulsin pueden parecerse a los de otros trastornos o problemas
mdicos.
EPILEPSIAS
El anlisis de los diferentes tipos de epilepsias, y sus causas ha sido expresamente
seleccionado para ser estudiado en esta breve monografa, pues permite analizar los
mecanismos bsicos de mantenimiento de la neurona y su comunicacin con las neuronas
adyacentes. Su ubicacin, en primer lugar, se ha realizado teniendo en cuenta que desde un
punto de vista didctico permite entrever los delicados mecanismos del funcionamiento neural
y cmo en la mayora de los casos existe una base gentica para comprender las alteraciones
correspondientes a cada patologa. En el caso de las epilepsias son las mutaciones
generalmente mnimas, de la secuencia proteica de canales inicos, ya sean dependientes de
voltaje, o dependientes de ligando, sin descartar la formacin correcta de las conexiones
neuronales en el desarrollo, lo que lleva a la aparicin de las crisis convulsivas.
Se denomina Epilepsia al grupo de trastornos del Sistema Nervioso Central que tienen en
comn la ocurrencia repetida de sbitos y transitorios episodios (crisis) y alteraciones motoras
(convulsiones), sensitivas, autnomas y squicas. Las crisis siempre estn relacionadas con
descargas excesivas y anormales en el cerebro que pueden registrarse en el EEG.
Las epilepsias, de las que se han descrito hasta unas 40 variantes, se encuentran entre los
desrdenes neurolgicos ms fcilmente observables, y por ello descritos desde la antigedad.
Ya los griegos relacionaron ciertos tipos de movimientos convulsivos y prdida del
conocimiento con lesiones cerebrales, en algunos casos deducibles por la presencia de fuertes
traumatismos en la cabeza en donde las anomalas del movimiento eran ms frecuentes en la
parte contralateral del cuerpo. En la edad media los ataques epilpticos se atribuan a posesin
o influencia demonaca y habra que esperar hasta mediados del siglo XIX para desarrollar un
estudio sistemtico y cientfico de la enfermedad, y clasificar los diferentes tipos segn su
intensidad y sus causas. Hoy en da, gracias a los avances de la gentica y la biologa
molecular, se intenta asociar con cada tipo o subtipo de epilepsia una determinada protena,
generalmente con funcin en la membrana plasmtica, cuya alteracin pueda dar cuenta de la
hiperactividad y/o prdida de control de las neuronas afectadas. Esta aproximacin no es
vlida en el caso de las epilepsias post-traumticas, en las que es la propia lesin y/o los
intentos del organismo por repararla lo que lleva a la aparicin del foco epilptico, sin
necesidad de que incidan aspectos genticos.
La farmacologa de la epilepsia ha sido uno de los grandes logros teraputicos, aun en
ausencia de un conocimiento exacto de las causas de la enfermedad. Actualmente el arsenal de
frmacos antiepilpticos disponible es inmenso y su eficacia probada, pero un anlisis
genmico de los elementos ms corrientemente implicados podra proporcionar una perfecta
exactitud en el diagnstico y la adecuacin de la teraputica a emplear. Finalmente, el
conocimiento bsico de las disfunciones que llevan a la epilepsia es el mismo necesario para
comprender mediante qu mecanismos podramos proteger los tejidos neurales en situaciones
comprometidas y actualmente muchos neuroprotectores proceden de la farmacologa
previamente desarrollada en la bsqueda de antiepilpticos.
STATUS EPILPTICO
1.
2.
3.
Existen dos tipos; en las epilepsias primarias generalizadas o genticas en donde no hay
dao cerebral y los cambios corresponden a procesos moleculares a nivel de canales de
Ca++, Cl-, aminocidos y/o GABA. Las epilepsias secundarias o focales corresponden a
las secuelas de un dao cerebral que se convierte en un "marcapaso" donde se originan las
crisis y el canal comprometido es el de Na+.
WINNIE
TEORIAS SOBRE LA EPILEPSIA
Resulta irnico pensar que mquinas de cmputo capaces de realizar 100 millones de
operaciones en coma flotante por segundo, no sean capaces de entender el significado
de las formas visuales o de distinguir entre distintas clases de objetos. Los sistemas de
computacin secuencial, son exitosos en la resolucin de problemas matemticos o
cientficos, en la creacin, manipulacin y mantenimiento de bases de datos, en
comunicaciones electrnicas, en el procesamiento de textos, grficos y auto edicin,
incluso en funciones de control de electrodomsticos, hacindolos ms eficientes y
fciles de usar, pero definitivamente tienen una gran incapacidad para interpretar el
mundo.
Esta dificultad de los sistemas de computo que trabajan bajo la filosofa de los
sistemas secuenciales, desarrollados por Von Neuman, ha hecho que un gran nmero
de investigadores centre su atencin en el desarrollo de nuevos sistemas de tratamiento
de la informacin, que permitan solucionar problemas cotidianos, tal como lo hace el
cerebro humano; este rgano biolgico cuenta con varias caractersticas deseables para
cualquier sistema de procesamiento digital, tales como:
1
Es altamente paralelo
Reconocimiento de patrones
Planeamiento
Prediccin
Control y optimizacin
Filtrado de seales
de
una
Las RNA no alcanzan la complejidad del cerebro, sin embargo hay dos aspectos
similares entre redes biolgicas y artificiales, primero los bloques de construccin de
ambas redes son sencillos elementos computacionales (aunque las RNA son mucho
ms simples que las biolgicas) altamente interconectados; segundo, las conexiones
entre neuronas determinan la funcin de la red.
EDSON
TIPOS DE EPILEPSIAS
Los ataques epilpticos para ser considerados como tal tienen que tener el carcter de
repetitivos con una cierta periodicidad, a pesar de su amplia variabilidad y etiologa se
pueden clasificar desde el punto de vista clnico en dos grandes grupos: con ataques
parciales y ataques generalizados, lo que facilita en un primer momento su anlisis y la
tipificacin del tratamiento farmacolgico inicial. Es de destacar que en numerosas
situaciones de estrs neural, como pueden ser: escasez de oxgeno, escasez de glucosa,
txicos neurales hiperestimulantes, o incluso envenenamiento con pesticidas y otros
txicos, pueden producirse convulsiones similares a las presentes en las crisis epilpticas.
No obstante aunque sus mecanismos a nivel celular puedan ser coincidentes, no se
consideran crisis epilpticas, pues carecen de la periodicidad y repeticin que define el
estado epilptico.
solamente una primera fase del diagnstico, pues la mayora de las epilepsias tienen una
base gentica.
Se puede generalizar que todas las protenas implicadas en lo que afecta el mantenimiento
del gradiente inico de la membrana, ya sea su funcionalidad o su recuperacin, as como
el establecimiento de los contactos sinpticos correctos y el aislamiento de los axones,
podra llevar a la aparicin de descargas rtmicas, descontroladas, capaces de propagarse y
originar las convulsiones tpicas de la epilepsia.
Para comprender las bases genticas de la epilepsia es necesario conocer cmo funciona
una neurona y cmo establece sus contactos sinpticos, que sern analizados en el
siguiente epgrafe.
A.
Figura 3.-Estructura molecular del canal de sodio. Los canales de sodio estn
constituidos por varias subunidades, la ms importante y formadora del canal central
por donde pasa el sodio es la subunidad a que contiene cuatro subdominios similares
con seis hlices cada uno. Existen varias isoformas de esta subunidad que son el
producto de los genes conocidos hasta el momento como SCN1A hasta el SCN10A.
Otras subunidades necesarias para el funcionamiento del canal de sodio son las
subunidades 1 y 2, que tienen una funcin moduladora sobre el tiempo de
apertura del canal, sus genes se conocen con la denominacin SCN1B o SCN2B. En
algunas epilepsias familiares existen alteraciones en los genes SCN1A, SCN2A y
tambin en el SCN1B. Al corresponder a un fallo gentico se manifiestan como
epilepsias generalizadas primarias, cuya gravedad depende del tipo de mutacin.
VALERIA
B.
para formar un canal funcional. Los genes para los que se han encontrado mutaciones
son el KCN1A y los de la familia KCNQ (KCNQ2 y KCNQ3).
La familia de canales de tipo Kv contiene muchos miembros, pero hasta el momento
para el nico que se ha encontrado una relacin con posibles convulsiones, es el
KCN1A, que se encuentra implicado en la recuperacin del potencial de accin, la
prdida de funcin de este canal se traduce curiosamente en una entrada ms
prolongada de sodio, al no poder contrarrestar la entrada de este in (Biervertet al.,
1998). En ratones con inactivacin dirigida especficamente a este gen se producen
convulsiones espontneas desde escasas semanas de vida hasta el final. En humanos
las mutaciones de este gen resultan en episodios de ataxia y una predisposicin a sufrir
convulsiones, aunque no se observan las crisis convulsivas repetidas en las epilepsias
clsicas. El otro tipo de canales KCNQ, es tambin una amplia familia, cuyos
miembros tienen la caracterstica de controlar la excitabilidad neuronal a travs de la
corriente denominada de tipo M, que controla el lmite inferior del umbral para excitar
la membrana y la respuesta sinptica). Curiosamente la corriente se denomina M,
porque la muscarina, agonista de los receptores metabotrpicos de acetilcolina de ese
tipo, eran capaces de inhibir la accin de estos canales. De entre los miembros de la
familia de canales de potasio KCNQ, son el KCNQ2 y KCNQ3 para los que se han
encontrado mutaciones que resultan en la aparicin de las denominadas convulsiones
neonatales benignas de origen familiar.
C.
Figura 5.Canales inicos operados por ligando: Principales familias. Las anomalas
en los canales inicos operados por ligando, tambin conocidos como receptores
ionotrpicos, pueden producir epilepsias de origen familiar. Entre los receptores mejor
conocidos estn los receptores ionotrpicos de acetilcolina, conocidos como
receptores nicotnicos. Estos receptores son generalmente heteropentamricos, y dejan
pasar Na+ y Ca2+ con diferente selectividad segn las subunidades que los
compongan. Las mutaciones correspondientes al receptor nicotnico fueron las
primeras descubiertas en la epilepsia de origen familiar. Los receptores ionotrpicos
de GABA son muy similares estructuralmente a los nicotnicos, aunque su
permeabilidad es exclusiva para el in cloruro, que son los receptores controlados por
el neurotransmisor GABA. Se conocen epilepsias familiares donde estn mutadas las
subunidades del receptor ionotrpico de GABA (GABAA). A pesar de la importancia
de los receptores ionotrpicos de glutamato (AMPA, Kainato y NMDA), no se
conocen anomalas genticas relacionadas con la epilepsia familiar, aunque s con el
incremento de su funcionalidad en reorganizaciones neuronales post-traumticas. Los
receptores ionotrpicos de ATP, purinrgicos P2X, son los recin llegados al mundo de
los neurotransmisores, por el momento no se conocen anomalas relacionadas con la
epilepsia en esta amplia familia.
SHEYLA
F.
EPILEPTOGNESIS
EXOCITTICA
RELACIONADA
CON
LA
MAQUINARIA
La precisin con que se transportan las vesculas a las zonas sinpticas y el engranaje que
permite la liberacin de neurotransmisores y su control, sugiere que alteraciones mnimas
de sus cualidades puede resultar en una defectuosa liberacin de neurotransmisores en la
hendidura sinptica y alterar la dinmica y eficiencia de los circuitos neurales, generando
estados epilpticos.
Existen mltiples familias de protenas que participan en el transporte de vesculas y
median su interaccin con el citoesqueleto, limitando su movilidad. Entre todas ellas
citaremos una de las ms antiguas y mejor conocidas, las sinapsinas, que anclan las
vesculas al citoesqueleto de actina, una fosforilacin de estas protenas por el enzima
calciocalmodulina quinasa presinptica permite la movilidad de las vesculas y su
aproximacin a las zonas de anclaje exocittico en la membrana presinptica. En modelos
de ratn en los que se ha suprimido el gen de la Sinapsina-1 se ha observado la aparicin
de un fenotipo epilptico, siendo sta la primera vez que se demostraba la implicacin de
la maquinaria exocittica en este comportamiento. Otras muchas protenas constituyentes
de las vesculas sinapticas, o de sus zonas de reconocimiento y anclaje como las SNARE,
Sv2A, sinaptotagmina, sinaptobrevina, etc..., pueden inducir situaciones epilpticas
cuando existen mutaciones o deleccin de sus genes. En humanos se est a la bsqueda de
epilepsias hereditarias en donde las mutaciones residan en este grupo de genes (Noebels,
2003).
EPILEPTOGNESIS
MIGRACIN NEURAL
RELACIONADA
CON
PROLIFERACIN
Las anomalas en los patrones de desarrollo cortical cursan con frecuencia con la aparicin
de estados epilpticos y proceden generalmente de mutaciones en genes ligados al
DITMAR
NATURALEZA Y MECANISMO DE LAS CONVULSIONES
EPILEPSIAS PARCIALES
John hughling, el padre de los conceptos modernos sobre la epilepsia,
postulo que las convulsiones eran causadas por descargas ocasionales,
repentinas, excesivas, rpidas y locales de la sustancia gris y que
sobrevena una crisis convulsiva generalizada cuando el tejido cerebral
normal se vea invadido por actividad convulsiva iniciada en un foco
anormal
Los estudios electrofisiolgicos celulares de la epilepsia se centraron en la
dilucidacin de los mecanismos que fundamentan la desviacin de
desporalizacion (desporalizacion shif. DS) la correlacin intracelular de la
espiga interictal. La espiga interictal (entre crisis) es la onda en forma de
aguja registrada en el EEG de pacientes epilpticos: es asintomtico
porque no conlleva cambios perceptibles en el comportamiento del sujeto.
La localizacin de la espiga interictal ayuda a localizar la regin cerebral
en la cual se originan las convulsiones en un paciente determinado. La DS
consiste en una gran desporalizacion de la membrana neuronal aunada a
una descarga de potenciales de accin. En la mayor parte de las neuronas
corticales, la DS es generada por una gran corriente sinptica excitadora
que puede intensificarse por la activacin de las corrientes intrnsecas de
la membrana reguladas por el voltaje.
Los anlisis electrofisiolgicos de neuronas individuales durante una crisis
convulsiva parcial muestran que las neuronas presentan desporalizacion y
potenciales de accin de activacin a frecuencias altas.
Carbamazepina, lamotrigina, fenilhidantoina y acido valproico inhiben la
activacin de alta frecuencia a concentraciones que se sabe son eficaces
para limitar las convulsiones en seres humanos. La inhibicin de la
activacin de alta frecuencia se considera mediada por el decremento de
la capacidad
recuperarse de dicha
activacin.
Esto
se
requiere
la
abertura
desencadenada
por
la
EEG
concurren
reciprocas
entre
neocorteza
tlamo,
lo
mismo
que
FARMACOLOGA ANTIEPILEPTICA
Es un trmino que se refiere a un frmaco, droga u otra sustancia
destinada a combatir, prevenir o interrumpir las convulsiones o los
ataques epilpticos. Suele llamrsele antiepilptico aunque existen otros
tipos de convulsiones no asociadas a la epilepsia como: el sndrome
convulsivo febril del nio y las convulsiones producidas por la retirada
brusca de txicos y frmacos depresores del sistema nervioso central, sin
embargo estos eventos no requieren de un uso regular de un frmaco. Los
antiepilpticos se han estado usando en el tratamiento del trastorno
bipolar, debido a que actan como estabilizantes del humor.
1)
2)
3)
4)
CLASIFICACION:
QUE ACTAN
SOBRE
LOS
Los frmacos que actan sobre los canales de sodio voltaje dependientes tienen
acciones muy diversas y son bien conocidos como anestsicos locales,
antiarrtmicos y anticonvulsivos, que es la razn de su estudio en este captulo.
Estudios recientes muestran que estos compuestos pueden servir como
poderosos citoprotectores en modelos de isquemia cerebral, hipoxia, o trauma
cerebral, por lo que su inters en farmacologa ha ido en aumento.
Como hemos sealado en el apartado dedicado a la epileptognesis debida a
fallos en los canales de sodio voltaje dependientes, es de destacar que existen
mltiples genes de las subunidades de estos canales y que solamente algunos
se expresan en el sistema nervioso central. Entre las subunidades que forman
el poro son las SCN1A, SCN2A, SCN3A las ms abundantes y en mucha
menor medida la SCN8A, entre las subunidades moduladoras la 1,
codificada en el gen SCN1B, es tambin abundante en la zona postsinptica
donde modula las subunidades . El fallo de las subunidades citadas produce
episodios epilpticos familiares, con convulsiones generalizadas e inducibles
por fiebre, las conocidas como GEF+. En todos estos casos existe un
incremento en la entrada de sodio, mediante diversos mecanismos que llevan o
bien a una inactivacin ms lenta, o un periodo refractario ms corto, lo que
puede favorecer la aparicin de un tren de potenciales de accin, con descarga
rpida y sincronizada.
El conocimiento de la base gentica que sustenta la anomala funcional hace
surgir una pregunta esencial: Si los canales de sodio afectados en cada
epilepsia son diferentes, se podra confeccionar una farmacologa especfica
para cada canal? La respuesta es s, pero no existe por el momento, y los
frmacos que actan sobre los canales de sodio hacen muy pocas o nulas
diferencias entre ellos. No se puede ocultar que la tarea es difcil e incluso las
toxinas del reino animal que hacen unas diferencias exquisitas y se emplean
para caracterizar los distintos canales de calcio, no han diversificado sus
cualidades de modo tan eficiente con los canales de sodio. Para ilustrar lo
anteriormente dicho, baste citar que todos los canales de sodio son inhibidos
por tetrodotoxina y todos los presentes en cerebro lo son adems por la
saxitoxina. No obstante, no todo poda ser negativo y ya hay algn motivo de
esperanza, como es el desarrollo de un inhibidor ms especfico para el canal
de sodio SCN5A, fundamentalmente cardiaco. Este canal est mutado en el
sndrome de Brugada, y tiene una recuperacin muy lenta, lo que permite una
prolongada entrada de sodio en los cardiomiocitos, que es su lugar especfico
de expresin. Los canales de sodio son todos inhibidos por el anestsico local
lidocana, que se une a la hlice 6 del IV dominio de todos los subtipos, pero
curiosamente en la mutacin de Brugada donde se cambia D1790G, la
lidocana es poco eficaz. Despus de mucho trabajo se ha caracterizado otro
inhibidor, la flecainida, que ha resultado mucho ms eficaz y especfico,
permitiendo un tratamiento del sndrome con menos riesgos (Abriel et al.,
2000). Es posible que en un futuro cada una de las respectivas mutaciones
SALVADOR
a. Derivados de hidantonas.Uno de los ms empleados es la fenilhidantona (fenitona), de hecho es
un derivado difenilhidantona y se le conoce con los nombres comerciales
de dilantin y diphenylan. Este frmaco es eficaz en todo tipo de
convulsiones parciales y tonicoclnicas, aunque es poco eficaz en las
epilepsias generalizadas con crisis de ausencia. La fenilhidantona fue
sintetizada en 1908, pero hasta 1938 no se emple como antiepilptico, y
su empleo fue el resultado de una bsqueda sistemtica para paliar las
convulsiones inducidas mediante electroshock.
QUE ACTAN
SOBRE
LOS
Los canales de calcio tienen una estructura similar a los de sodio, con una gran
subunidad central que forma el poro y varias subunidades auxiliares. De todas
las subunidades existen varios genes, lo que origina una gran multiplicidad de
formas con propiedades y localizacin tisular especfica, como hemos visto en
el apartado dedicado a la epileptognesis en relacin con los canales de calcio.
En cerebro son los canales tipo P/Q, N y T los que realizan las tareas ms
importantes para controlar la comunicacin sinptica. En las epilepsias
familiares se han detectado mutaciones hasta el momento en los canales P/Q,
codificados ambos por la subunidad 1 como productos alternativos del gen
CACNA1A, pero no en los otros tipos de canales. Esta mutacin es la causa
ms frecuente de las epilepsias en nios conocidas como crisis de ausencia.
La posibilidad de inhibir especficamente cada uno de los subtipos de canales
de calcio es algo corriente en farmacologa, en primer lugar por las toxinas de
los caracoles marinos y otros animales, pero igualmente por la existencia de un
poderoso armamento desarrollado por la qumica orgnica, como son todas las
dihidropiridinas, etc... A pesar de la relevancia de los canales tipo P/Q, en los
tratamientos actuales de la epilepsia no se emplean frmacos especficos para
este canal. Idntica situacin ocurre con los canales codificados por el gen
CACNA1B, que son los denominados tipo N (neural), por su papel como
disparadores de la secrecin de neurotransmisores en la terminal sinptica.
Lo que resulta curioso, cuando se analiza, es que la farmacologa antiepilptica
utilizada sobre los canales de calcio lo sea sobre los canales tipo T, codificados
por el gen CACNA1E. Estos canales median las corrientes de calcio de bajo
umbral y son los menos conocidos y peor caracterizados, por ser de difcil
estudio electrofisiolgico. Entre los frmacos empleados estn el valproato,
etoxusimida y zonisamida.
a. El valproato (cido valproico, n-dipropilactico)
Comercializado con diversos nombres, entre ellos depakene, ha sido
aprobado en 1978 para su uso en humanos. Se desarroll inicialmente
como inhibidor del enzima degradativo, la semialdehido succnico
deshidrogenasa, que incorpora el GABA, una vez desaminado, al ciclo
ctrico, con lo que se pretenda incrementar sus niveles en la terminal
sinptica. No obstante sus efectos a este nivel, sin ser nulos parecen ser
escasos. Otros cidos carboxlicos de cadena ramificada parecen tener
efectos similares. Las acciones farmacolgicas del valproato sobre las
crisis de ausencia y las convulsiones parecen ser mediadas a travs de la
reduccin de las corrientes de calcio a travs de los canales de bajo umbral,
el canal T. El compuesto se absorbe con rapidez y se metaboliza
QUE
ACTAN
SOBRE
EL
Inhibidores de GABA-transaminasa
La GABA-transaminasa pertenece a la familia de las -transaminasas. Su
reaccin es esencial para finalizar el efecto neurotransmisor del GABA, al
que transforma en semialdehido succnico, para que una vez oxidado entre
en el ciclo ctrico. Los inhibidores de la GABA-transaminasa son en su
mayora anlogos del sustrato a los que se ha aadido un grupo reactivo,
generalmente alqulico con dobles o triples enlaces, o derivados
halogenados. Al reorganizar la posicin del doble enlace durante la etapa
enzimtica, el sustrato se queda unido covalentemente al centro activo del
enzima y ms concretamente al grupo funcional que es el fosfato de
piridoxal, PLP. El -vinil-GABA conocido comercialmente como
vigabatrina, o sabril, se encuentra entre los inhibidores de la GABAtransaminasa de diseo que tuvieron un amplio uso y tambin entre los ms
antiguos de la farmacologa. Actualmente su empleo est decayendo por
existir una ms amplia oferta de frmacos, pero sigue siendo vlido y de
bajo coste.
El cido valproico (N-dipropil-actico).-ya citado en los canales de sodio,
fue inicialmente sintetizado como inhibidor de la semialdehido succnico
deshidrogenasa.
GENY
2)
3)
Benzodiazepinas.-
4)
Barbitricos anticonvulsivos.Los barbitricos se unen a todos los receptores GABAA sin excepcin.
La historia de los barbitricos como anticonvulsivos se remonta a 1911
cuando Hauptmann ensaya el efecto del fenobarbital (luminal). Este
barbitrico, de coste reducido, se sigue usando y es vlido para el
tratamiento de la mayora de las convulsiones, siendo muy poco
selectivo. Su accin antiepilptica es realizada a concentraciones
mucho ms bajas de las requeridas para producir hipnosis,
lo que lo diferencia de la mayora de los barbitricos, como es el
pentabarbital. Se metaboliza fundamentalmente en hgado por los
citocromos CYP2C9 y CYP2C19, siendo adems capaz de inducir sus
citocromos de degradacin junto el CYP3A4 y los enzimas de
glucuronizacin.
5)
FRMACOS NEUROPROTECTORES
En el breve desarrollo expuesto aqu de la farmacologa antiepilptica, hemos
destacado que se pretende disminuir la capacidad de respuesta de una neurona
haciendo uso de frmacos que reduzcan la entrada de sodio o calcio, o bien
favoreciendo la entrada del in cloruro. El resultado es siempre una
disminucin en la frecuencia o la intensidad de las respuestas.
Esta estrategia de ralentizar las neuronas, no tiene por qu ser exclusiva de
la epilepsia y en situaciones de estrs, inducidas por escaso aporte de oxgeno,
o glucosa, al cerebro, o trauma cerebral. Cuando la supervivencia neural est
Absorcin.
MARILU
b.
Metabolismo.Es sin duda a este nivel donde se producen las interacciones ms relevantes
entre todos los frmacos. Algunos antiepilpticos como la carbamazepina,
fenitona y los barbitricos (fenitona y primidona) son capaces de inducir
la expresin de los CYP, sobre todo de losCYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y
CYP3A4. Algunos de los cuales sern utilizados en su propio metabolismo,
pero otros servirn para metabolizar diversos compuestos. Por ejemplo, el
antiepilptico carbamazepina es capaz de inducir el CYP3A4, con lo que
acelerar el metabolismo de otros sustratos del citocromo, como los
antiepilpticos etoxusimida y tiagabina, pero igualmente otros compuestos
como los esteroides contraceptivos orales o los antagonistas de los canales
de calcio como las dihidropiridinas.
ANTIEPILPTICOS CLSICOS:
o
o
o
o
o
o
o
Fenobarbital (barbitrico)
Primidona
Fenitona
Carbamacepina
Acido valproico
Etosuximida
Benzodiacepinas.
GRUPO DE FRMACO
REPRESENTANTES
NOMBRE COMERCIAL
Hidantonas
Fenitona
(Difenilhidantoina)
Fenitona, Epamin, OM
Hidantona
Barbitricos
Deoxybarbitricos
Iminoestilbenos
Fenobarbital
Fenobarbital, Lusabital
Succinimidas
Acido valproico
Benzodiacepinas
Etosuximida
Primidona
Carbamazepina
Carbamazepina, Carbapin,
Convutol, Neurotol, Tegretol
Acido valproico
Diazepan
Reposepan, Pacitran,
Tensopaz, Valium, Vazen
ANTIEPILPTICOS:
En uso:
Progabina
Lamotrigina
En investigacin:
Gabapentina
Dezinamida
Vigabatrina
Eterobarb
Tiagabina
Flunaricina
Topiramato
Loreclezole
Oxcarbamacepina
Milacemida
Levetiracetam
MK 801
Zonisamida
Nafimidona
Felbamato
ORG 6370
Fosfenitoina
Ralitolina
Piracetam
Remacemida
Stiripentol
HIDANTOINAS
o
FENITOINA.-
N
U
E
V
O
S
BARBITURICOS:
o FENOBARBITAL.Este fue el primer anitconvulsivo orgnico eficaz. Tiene toxicidad relativamente
baja, es barato y se conserva como uno de los frmacos ms eficaces y de mayor
uso con esta finalidad.
La mayor parte de los barbitricos posee propiedades anticonvulsivas. Sin
embargo, la capacidad de algunos de tales compuestos, como el fenobarbital, para
ejercer accin anticonvulsiva mxima a dosis inferiores a las requeridas para la
hipnosis, es lo que determina su actividad qumica como anticonvulsivo. El
fenobarbital es activo en la mayor parte de las pruebas anticonvulsivas en
animales, pero es relativamente no selectivo. Inhibe la extensin tnica de los
cuatros traseros en los modelos de electrochoque mximo, de convulsiones
crnicas evocadas por el pentilentetrazol y de convulsiones por activacin
inducida.
DESOXIBARBITRICOS
o PRIMODINA.Esta es eficaz contra las crisis parciales y tonicoclonicas.
La primidona puede considerarse un congenere del fenobarbital en el cual el
oxgeno carbonilo de la mitad urea se encuentra sustituido por dos tomos de
hidrogeno.
La primidona es similar al fenobarbital en muchos efectos anticonvulsivos de
laboratorio, pero es mucho menos potente que este frmaco para antagonizar las
convulsiones inducidas por el pentilenotetrazol.
IMINOESTILBENOS:
o CARBAMAZEPINA.Esta se aprob inicialmente en estados unidos como anticonvulsivo en 1974. Se ha
utilizado desde el decenio de 1960 para tratar la neuralgia del trigmino. En la
actualidad, se considera un medicamento primario para la teraputica de las
convulsiones parciales y tonicoclonicas.
Desde el punto de vista qumico, la carbamazepina se relaciona con los
antidepresivos tricclicos. Es un derivado del iminoestilbeno, con un grupo
carbamilo en la posicin cinco; esta mitad es esencial para la actividad
anticonvulsiva potente.
Aunque en animales y seres humanos, los efectos de la carbamazepina son
similares en muchos sentidos a los de la fenilhidantoina, ambos frmacos difieren
en varios aspectos potencialmente importantes. Se ha encontrado que la
carbamazepina genera reacciones teraputicas en pacientes maniaco depresivos,
entre ellos algunos en los que es ineficaz el carbono de litio. Mas an, tiene efectos
antidiurticos que en ocasiones conllevan reduccin de las concentraciones de
hormonas antidiurtica (ADH) en plasma.
No se conocen con claridad los mecanismos de tales efectos de la carbamazepina.
o OXCARBAZEPINA.Este frmaco es un anlogo ceto de la carbamazepina. En seres humanos, la
oxcarbazepina funciona como un profrmaco, por cuanto se convierte casi de
inmediato en su principal metabolito activo, un derivado 10-monohidroxi que se
inactiva por conjugacin con glucornido, y se elimina por medio de excrecin
renal. Su mecanismo de accin es similar a la carbamazepina.
La oxcarbazepina es un inductor de enzimas menos potente que la carbamazepina,
y la sustitucin de carbamazepina por oxcarbazepina se relaciona con aumento de
las concentraciones de fenilhidantona y cido valproico, probablemente debido a
la induccin reducida de enzimas hepticas. La oxcorbazepina no induce enzimas
hepticas que participan en su degradacin. Aunque este ltimo frmaco no parece
reducir el efecto anticoagulante de la warfarina, induce a la CYP3A y, as
disminuye las concentraciones plasmticas de esteroides anticonceptivos orales. Se
ha aprobado para monoterapia o tratamiento coadyuvante de crisis convulsivas
parciales en adultos, y como teraputica.
SUCCINIMIDAS
o ETOSUXIMIDA.-
SOTELO
o
o CIDO VALPROICO
o
En 1978, se aprob es uso del cido valproico en estados unidos. Sus propiedades
anticonvulsivas se descubrieron por casualidad, cuando este medicamento se
empleo como vehculo de otros compuestos que se estaban investigando en cuanto
a actividad anticonvulsiva.
El cido valproico es un cido carboxlico de cadena ramificada simple.
Otros cidos carboxlicos de cadena ramificada tienen potencias semejantes a las
del cido valproico para antagonizar las convulsiones inducidas por
pentilentetrazo. Sin embargo, al aumentar a nueve el nmero de tomos de
carbono, se obtienen propiedades sedantes notables. Los cidos de cadena recta
tienen poca o ninguna actividad. La amina primaria del cido valproico es unas
dos veces ms potente que el compuesto original.
BENZODIAZEPINAS.La principal aplicacin clnica de las benzodiazepinas se refiere a sus efectos sedantes
y ansiolticos. En el presente captulo se limita de modo primordial al modo de su
tratamiento de las epilepsias. Son michas las benzodiazepinas con propiedades
anticonvulsivas amplias, pero slo el clonazepan y el clorazepato se han aprobado en
estados unidos para el tratamiento a largo plazo de algunos tipos de convulsiones.
Diazepam y lorazepan tienen funciones claramente definidas. En animales es mucho
ms relevante la prevencin de las convulsiones inducidas por pentilentetrazol por las
benzodiazepinas, que su modificacin en cuanto al modelo convulsivo mximo por
electrochoque. El clonazepam es extraordinariamente potente para antagonizar los
efectos del pentilentetrazol, pero carece casi de accin en las convulsiones inducidas
por el electrochoque mximo. Las benzodiazepinas, entre ellas clonazepam, suprimen
la amplitud de las convulsiones por ignicin o activacin inducida y las crisis
generalizadas causadas por estimulacin de la amgdala, pero no destruyen la descarga
anormal en el sitio de estimulacin.
MECANISMO DE ACCION:
cido nipectico (tiagabida) tiene este efecto, este agente se halla en fase II de
experimentacin. El cido valproico tambin tiene este efecto, aunque es de menor
importancia que la inhibicin de la GABA-T.
de
la
liberacin
del
neurotransmisor.
Aumento de la recaptacin
Antagonismo competitivo (CGP 37849 y CGP 39551) o no
competitivo (MK 801) de los receptores postsinpticos.
1) FENITONA
Farmacocintica:
Mecanismo de accin:
No es completamente conocido, pero la fenitona podra provocar la
estabilizacin de la membrana celular neuronal, y podra disminuir el flujo de
los iones, calcio y sodio, limitando as el desarrollo de la actividad mxima de
la crisis y reduciendo la propagacin de stas, desde el foco activo.
La fenitona ejerce sus acciones anticonvulsivante sin producir una depresin
generalizada del SNC. La fenitona no afecta el umbral del estmulo (no
inhibe el comienzo de las descargas epilpticas), limita la propagacin de la
actividad convulsiva. Esta droga es capaz de bloquear la potenciacin
postetnica del foco (PPT) del mismo modo que la carbamacepina. Se piensa
que la accin anticonvulsiva de la fenitona est mediada principalmente por el
bloqueo de canales de sodio operados por voltaje. La fenitona produce una
inhibicin del canal de sodio dependiente del voltaje (mejor en cl ulas
despolarizadas) y tambin inhibe mejor los canales que se abren y cierran
continuamente (dependiente de frecuencia). Por ello la fenitona es selectiva
para neuronas hiperexcitadas y a concentraciones farmacolgicas no modifica
la excitabilidad celular normal (solo la modifica a concentraciones txicas).
Aunque la fenitona se une poco canales de sodio en estado de reposo
(cerrados), tambin tiene baja afinidad por el estado abierto del canal y
bloquea principalmente los canales cuando estn inactivados. No se sabe la
manera exacta por la cual la fenitona bloquea canales de sodio inactivados,
probablemente evita que el canal pase al estado de reposo para que pueda
volver a abrirse. Otras acciones de la fenitona como bloquear canales de calcio
voltaje y frecuencia dependientes (tipo T) y actuar sobre receptores
gabargicos o sobre aminocidos excitatorios no parecen influir en su efecto
anticonvulsivante. En resumen, fenitona acta en canales de sodio voltaje
sensibles estabilizando las membranas neuronales contra la hiperexcitabilidad,
reduce la potenciacin postetnica y previenela detonacin de focos corticales
a reas adyacentes.
La fenitona mediante un mecanismo desconocido suprimelas convulsiones
parciales simples, parciales complejas y las tnico-clnicas secundariamente
generalizadas. La fenitona tambin es de alguna utilidad en estados
epilpticos, pero su eficacia no se ha definido cuando se la compara a agentes
como las benzodiacepinas. La concentracin ptima se determina en cierto
grado por la severidad y duracin de las convulsiones. Los pacientes con
convulsiones leves o infrecuentes se pueden tratar mejor a concentraciones
menores. Algunos estudios han documentado una frecuencia incrementada de
convulsiones a concentraciones mayores de fenitona. Dicha correlacin
negativa entre concentracin y efecto puede ser un artificio de seleccin del
paciente. Los pacientes que no tienen convulsiones no toman su medicacin y
los pacientes difciles de controlar toman ms drogas. Sin embargo, en algunos
pacientes la frecuencia de convulsiones aumenta con el incremento de las
concentraciones de anticonvulsivantes (niveles de respuesta bifsica o la
llamada convulsin paradjica).
Interacciones medicamentosas:
Posologa:
o
CONTRAINDICACIONES:
Insuficiencia heptica, anemia aplsica, lupus eritematoso, linfomas. Pacientes
hipersensibles a la fenitona. Pacientes hipersensibles a los compuestos de
accin efedrnica. Pacientes con padecimientos coronarios severos. Embarazo
y lactancia.
TACAS
B.
BARBITRICOS
Son productos sintticos que derivan del cido barbitrico obtenido por Bayer en
1863. El primer barbitrico introducido en teraputica a principios de este siglo, fue el
barbital.
Los barbitricos son frmacos que se prescriben para tratar el insomnio nervioso
severo, algunas formas de epilepsia, ciertos cuadros convulsivos y determinados
desrdenes psicolgicos, sin embargo, se requiere receta mdica para su venta. Son
drogas legales, de prescripcin controlada con accin medicamentosa y con efectos
adictivos a largo plazo (un ao). Su consumo produce tolerancia y al dejar el consumo
se presenta Sndrome de Supresin.
De accin prolongada
De accin intermedia
De accin corta
De accin ultracorta
Tiopental, Tialbarbital.
Accin farmacologica:
o Depende del barbitrico empleado y de la dosis administrada.
o Dosis altas de barbitricos de accin ultracorta conducen a la anestesia.
o Dosis medias de barbitricos de accin intermedia y corta, les hacen actuar
como sonniferos o hipnticos.
2)
D
M
FENOBARBITAL
a)
Farmacocintica
biodisponibilidad: 85-100%
Se absorbe bien por todas las vas.
La absorcin en el TGI es completa pero algo lenta.
Su nivel pico es en 6-18 horas
Unin a protenas45-50% y en igual forma a los tejidos especialmente el cerebro.
Volumen de distribucin: 0,7-1,0 L/kg
Metabolitos: 25% de la dosis no se metaboliza. los principales metabolitos
hepticos del fenobarbital son el N- glucopiranosilbarbiturato (30%) y el 4- OHfenobarbital (17%) y su glucuronato
La excrecin es de 25% por orina las primeras 24 h sin modificada y el 90% a los 16
dias.
E
b)
Mecanismos de accion:
El fenobarbital inhibe las crisis inducidas por electroshock mximo y por
pentilentetrazol. Eleva el umbral de estmulo y limita la propagacin de la
actividad del foco epileptgeno. Su mecanismo de accin anticonvulsivo se
intenta explicar teniendo en cuenta que aparece en dosis ms bajas que las
sedantes y que no se desarrolla tolerancia para este efecto. El fenobarbital
facilita la inhibicin GABArgica actuando sobre el sitio aceptor para
barbitricos en el canal de Cl- del receptor GABA-A. Los barbitricos
aumentan las probabilidades de apertura del canal de Cl- y el tiempo de
permanencia de abierto. Otros efectos sobre canales de K y calcio (tipo N)
podran ser importantes pero an no se aclar su rol. El fenobarbital tambin
disminuye la excitacin producida por el glutamato , pero este efecto se
produce por unin a los receptores no-NMDA y no explicara su efecto
anticonvulsivo, porque los frmacos bloqueantes de los receptores de NMDA
son los que poseen efecto anticonvulsivo (podra ser quealgunos receptores de
aminocidos excitatorios no-NMDA y AMPA, estn implicados en epilepsia).
Tambin se deberan considerar razones farmacocinticas como sera la posible
importancia del pH ms cido que presenta el cerebro epilptico, por lo que
frmacos con el pKa ms bajo (como el fenobarbital) tendran ms formas no
ionizadas, que difundiran mejor al cerebro que otros barbitricos con el pKa
ms alto.
Desde la introduccin del fenobarbital, se han sintetizado miles de compuestos
asociados. Solo unos pocos son anticonvulsionantes tiles a dosis
subanestsicas. El fenobarbital, es un metabolito tanto del mefobarbital como
de la primidona. Estos barbituricos son efectivos para las convulsiones tonicoclnicas generalizadas y para estados epilpticos. Son menos tiles para
convulsiones parciales, mioclnicas, o akinticas. Sin embargo, a pesar de los
aos de uso existen relativamente pocos estudios rigurosos o comparativos de
eficacia o toxicidad.
Los rangos teraputicos se definen pobremente debido a muchos factores,
incluyendo la presencia de metabolitos activos, ionizacin y distribucin
dependientes de pH, y aparicin de tolerancia farmacodinmica y metablica.
Las caractersticas de ionizacin de estas drogas, especialmente el fenobarbital,
son tales que los cambios fisiolgicos en el pH alteran tanto la distribucin de
la droga como la eliminacin. Otras drogas, o estados de enfermedad pueden
alterar la cintica o los efectos de los barbituricos. La absorcin es rpida y
completa. No se han identificado problemas significativos en la
biodisponibilidad. La eliminacin renal tiene relativamente poca importancia,
por lo menos para las droga madre sin cambios, ya que el clearance es
principalmente por metabolismo heptico.
Interacciones medicamentosas:
C. DEOXIBARBITRICO
1)
PRIMIDONA
La primidona disminuye el metabolismo heptico y aumenta las concentraciones
plasmticas y la semivida de los anticoagulantes orales.
a)
A
D
M
Farmacocintica
Interacciones medicamentosas:
d) Posologia
o
o
En nios:
Dosis inicial:
Dosis mantenida:
o
o
10 mg/kg/dia
20 30 mg/kg/dia
En adolescentes y adultos:
Dosis inicial:
Dosis de mantenimiento:
125 mg/dia
750 1500 mg/dia
e) CONTRAINDICACIONES:
Los pacientes que muestran hipersensibilidad o reacciones alrgicas a la
primidona no debern recibir este frmaco.
No se administrar primidona a pacientes con porfiria intermitente aguda.
D. IMINOESTILBENOS
1)
CARBAMAZEPINA
Carbamazepina, es conocida tambin como: Tegretol.
Farmacocintica
b) Mecanismo de accin:
Es el nico anticonvulsivante qumicamente relacionado a los antidepresivos
tricclicos. La aprobacin del uso de anticonvulsivantes fue retrasada en EEUU
debido a reportes iniciales sobre toxicidad y muertes hematolgicas y
hepticas. Aparentemente su toxicidad puedeser baja.
La carbamazepina inhibe la propagacin del foco epilptico, disminuye las
descargas epilpticas e impide la potenciacin postetnica del foco (PPT). La
potenciacin postetnica, se cree que es un mecanismo que refuerza de manera
positiva las descargas focales y facilita la transmisin de los impulsos a zonas
sinpticamente alejadas y se considera un mecanismo de propagacin de un
estmulo. Se han sugerido varios mecanismos para explicar el efecto
antiepilptico, de ellos el ms probable es el bloqueo de los canales de Na+
voltage-dependientes.
La carbamazepina al igual que la fenitoina produce un bloqueo de los canales
de sodio que dependen de voltaje y un bloqueo de la frecuencia de apertura del
canal, de manera que hay mayor inhibicin cuando la clula est despolarizada
y cuando se activa repetidamente. Aunque no se sabe con seguridad que este
sea el mecanismo, la carbamazepina, se une a los canales de sodio inactivados
e impide la transicin a un estado de cierre desde el cual pueden abrirse. Los
otros mecanismos propuestos no explican fcilmente su efecto antiepilptico,
aunque son producidos a dosis farmacolgicas.
La carbamazepina es tambin antagonista de los receptores A1 de adenosina e
interacciona con receptores de benzodiacepinas perifricos. Adems de su
efecto anticonvulsivo, la carbamazepina por su accin en la sincronizacin no
sinptica (bloquea las descargas en un medio sin calcio), es una droga til en la
neuralgia del trigmino y del glosofarnageo. por su semejanza con los
antidepresivos triciclicos, por lo que muchas veces se emplea en pacientes
manaco-depresivos. Es un agente til en las convulsiones tnicoclnicas
generalizadas y en las convulsiones parciales simples o complejas. Tiene poco
efecto sobre la ausencia, y efectos variables sobre convulsiones de otros tipos o
combinadas. La carbamazepina parece ser especialmente til para las
convulsiones parciales complejas en nios que experimentan sedacin excesiva
con otros agentes, o en pacientes con sntomas depresivos. La carbamazepina
ha reemplazado tanto a la fenitona como al fenobarbital
como
anticonvulsivante de primera eleccin para una serie de alteraciones
convulsivas peditricas.
RAFAEL
c) Interacciones medicamentosas:
e)
Deprime el S.N.C.
Posologa:
Epilepsia: Adultos: la dosis inicial es de 200 mg, 1 a 2 veces al da.
Incrementar gradualmente hasta alcanzar una dosis diaria de 300 a 1200 mg.
Ingerir despus de las comidas. Nios de 6 a 12 aos: iniciar el tratamiento
con 100 mg/da, incrementando en 100 mg paulatinamente en dosis parciales
diarias hasta obtener la mejor respuesta clnica. La dosis diaria total no debe
exceder los 1000 mg (generalmente se alcanza la dosis de mantencin en 400800 mg/da). Neuralgia al Trigmino: comenzar con comprimido 2 veces al
ETOSUXIMIDA
a)
Farmacocintica:
Biodisponibilidad: 100%
Se absorbe en forma completa por va oral obtenindose niveles picos a las 3
horas.
Unin a protenas: 0%
Volumen de distribucin:
(nios) 0,6-0,8 L/kg
(adultos) 0,62 L/kg
Metabolitos: su metabolizacin es a nivel del hgado a 3-OH-etosuximida, 2carboximetil-2- metilsuccinimida y 1- OH- etiletosuccinimida, y ste a 2- acetil
-2- metilsuccinimida
Su tiempo de vida media es de : 30-50h
Eliminacin: cintica dosis dependiente. Un 20% es eliminado sin metabolizar
por orina a los 9 d. A las 24 horas se elimina como glucuronato de 1- OHetiletosuximida y 14% sin conjugar
Debido que las crisis de ausencia raramente ocurren fuera de edad peditrica,
se ha descripto el rango teraputico de la etosuximida en nios, la mayora de
los pacientes estn controlados con concentraciones de etilsuximida de 40-120
ug/ml.
Posologia
o
o
En nios:
Dosis inicial:
10 mg/kg/dia
Dosis de mantenimiento: 15-30
o
o
En adolescentes y adulto:
Dosis inicial:
Dosis de mantenimiento:
250 mg/dia
750 2000
d)
CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad a la etosuximida. Enfermedad heptica o renal activa, leucopenia.
F.
ACIDO VALPROICO
El cido Valproico es conocido tambin como:
Divalproex
Depakene
Depakote
a) Farmacocintica:
El cido valproico es absorbido rpida y casi completamente en el tracto
gastrointestinal. Al administrarse con alimentos, la absorcin del frmaco se
retrasa, pero no disminuye. La administracin del frmaco con productos lcteos
no afecta la velocidad ni el grado de absorcin.
El cido valproico posee una absorcin rpida por va oral con una
biodisponibilidad aproximada de 80 %.
El pico de concentracin plasmtica se observa entre 1 a 4 horas y se demora
con estmago lleno.
No existe una relacin lineal entre la dosis y la concentracin total de cido
valproico.
La concentracin no se incrementa proporcionalmente con la dosis debido a la
saturacin en la unin a protenas. La farmacocintica del frmaco libre es
lineal.
El cido valproico se distribuye rpidamente.
El volumen de distribucin se encuentra entre 0,1 y 0,4 L/kg.
La concentracin del valproato en plasma con efecto
Teraputico, est entre 50 y 100 ug/ml.
M
E
b) Mecanismo de accion:
Su mecanismo de accin es en cierto modo desconocido aunque se supone que
es un agonista del GABA, su principal efecto es el anticonvulsivante, estando
indicado en todas las formas de epilepsia.
Fue descubierto como anticonvulsivante, en la Argentina en el ao 1972. El
cido valproico (cido actico 2-propilvalrico dipropilo) es un cido
carboxlico aliftico saturado simple cuyo mecanismo de accin se desconoce.
Se han hecho muchas sales del cido. La sal de sodio (valproato de sodio) se
vende actualmente, pero tambin se usan el cido libre as como las sales de
calcio y magnesio. Las preparaciones difieren ligeramente en su velocidad y
cantidad de absorcin y en la incidencia de molestias gastrointestinales, pero
no est claro si difieren o no en forma significativa en sus efectos clnicos.
Numerosos estudios han documentado la eficacia del cido valproico en la
mayora de los tipos de convulsiones. Parece ser especialmente til en las crisis
de ausencia, pero tambin es til para las convulsiones tnico-clnicas
generalizadas, simples parciales y complejas parciales, mioclnicas menores y
acinticas.
Existen algunas evidencias que indican que la produccin de metabolitos
hepatotxicos depende de la dosis o de la concentracin. La absorcin es
rpida pero se retarda por la comida. La droga se distribuye en el agua
corporal, y el 85-95% se une a protenas plasmticas. Se conjuga con el
glucuronido en el hgado y luego se excreta en la orina. Se recupera muy poca
droga sin cambios. Los metabolitos que han sido descriptos incluyen al dicido
(cido 2- propi glutrico), y un metabolito cetona que causa una reaccin de
cetona falso positiva en orina. Se sabe poco acerca de los efectos de los estados
de enfermedad sobre la cintica o efectos del cido valproico. Pueden ser de
importancia la enfermedad heptica, as como tambin las alteraciones en la
glucuronidacin o en el metabolismo de los cidos grasos de cadena corta
determinadas genticamente o por enfermedades.
c) Interacciones medicamentosas:
e)
Posologia
o
o
En nios:
Dosis inicial:
Dosis mantenida:
En adolescentes y adultos:
10 mg/kg/dia
30 60 mg/kg/dia
o
o
Dosis inicial:
500 mg/dia
Dosis de mantenimiento: 1000 3000 mg/dia
f) Contraindicaciones:
G) DIAZEPAN
a)
A
D
M
E
Farmacocintica:
b)
Mecanismo de accion:
Frmacos con propiedades farmacolgicas y efectos adversos similares.
Todas tienen un comienzo de accin rpido, algunas muy rpido cuando se
administran por v.i.v. (diazepam, lorazepam, midazolam y clordiacepxido)
La Duracin de accin es variable:
TRILLO
c.
Interacciones medicamentosas:
d) Posologia:
En nios:
Dosis inicial:
Dosis mantenida:
o
o
o
o
0.025 mg/kg/dia
0.025 0.1 mg/kg/dia
En adolescentes y adultos
Dosis inicial:
Dosis de mantenimiento:
1 mg/dia
1.5 - 10 mg/dia.
H)CLONAZEPAN
Es un agente benzodiacepnico ansioltico que fue introducido en 1975 y mucho
tiempo despus se reconocieron sus propiedades antiepilpticas. Est disponible
como coadyuvante antiepilptico en ms de 50 pases, incluso Inglaterra y
Canad, excepto EEUU. Tiene estructura qumica diferente al diazepam y
clonazepam, es menos probable que cause sedacin y debilidad psicomotora. Sus
efectos anticonvulsivantes se deben en parte a la potenciacin de la transmisin
gabargica. Varios ensayos clnicos doble ciego controlados han demostrado que
el clobazam puede ser efectivo en epilepsias refractarias. Los estudios abiertos
han indicado que esta droga es til en crisis parciales, aunque se vio que la
drogas til en pacientes con crisis de ausencia tpicas y atpicas, en aquellas con
convulsiones mioclnicas y crisis tnico-clnicas secundariamente generalizadas
; en crisis atnicas y en aquellas con sndrome de Lenox -Gastaud. El clobazam
Farmacocintica:
OXAZOLIDINDIONAS
parametadiona)
(trimetadiona
Aunque los estudios iniciales a menudo demuestran la eficacia de los nuevos agentes, se
debe recordar que el entusiasmo inicial para muchas drogas se puede esfumar con el
tiempo (por ejemplo GABA gama vinlico, progabide, cinromide). Muchas de estas y otras
drogas (flunarazina zonisamida, gabapentina, lamotrigine, org 6370) an estn siendo
investigadas usadas en algunos pases. Se estn investigando otras drogas en modelos
animales. La vigabatrina, un inhibidor de la GABA transaminasa que recientemente fue
introducido en el Reino Unido ha sido llamada el "primer abordaje racional exitoso para
el tratamiento de la pilepsia crnica".
1)
VIGABATRINA
Es una droga inhibidora irreversible de la enzima GABA-T (GABA transaminasa). Ha
demostrado poseer eficacia en el control de las crisis parciales, simples y complejas
logr reducir un 50% de las crisis a ms de un 50% de pacientes con epilepsia parcial
simple o compleja refractaria a otras drogas.
En 9 estudios europeos controlados con placebo y en un largo estudio colaborativo
ulticntrico en EEUU, la vigabatrina fue efectiva en las crisis parciales, la frecuencia
de las crisis fue reducida en ms de un 50%, en la mitad de los pacientes. En Europa
est indicada en crisis parciales en adultos y ha sido efectiva en nios con espasmos
infantiles (sndrome de West) y en otras formas de epilepsia catastrfica (caracterizada
por crisi incontrolables y con severo deterioro neurolgico).
La vigabatrina tambin fue fectiva como monoterapia en pequeos estudios
randomizados involucrando pacientes con diagnstico reciente de epilepsia. Como la
vigabatrina inhibe en forma irreversible la GABA-T, su vida media 4-8 hs se
relaciona poco con la duracin de su accin farm acolgica. La accin de vigabatrina
parece ser mxima en dosis de 3g/da, en la mayora de los pacientes y luego de 3 das
de suspendida la droga se restaura la enzima GABA-T inhibida.
2)
FELBAMATO
Fue aprobado en 1993 como droga coady uvante o como monoterapia en adultos con
crisis parciales simples o secundariamente generalizadas asociadas con sndrome de
Lenox- Gastaud. Es un anlogo de meprobamatos. Su mecanismo de accin
anticonvulsivante es desconocido, pero podra unirse a los sitios de enlace de glicina
en el receptor de N-metil -D-aspartato (NMDA). En animales antagoniza convulsiones
producidas por electroshock mximo, pentilentetrazol o picrotoxina. En animales no
produce toxicidad ni letalidad. Aparentemente bloquea receptores de NMDA y
aumenta la transmisin GABA.
El felbamato induce el citocromo P450 y aumenta el metabolismo de la
carbamazepina con una disminucin de niveles plasmticos de 25- 30%. Inhibe
competitivamente el metabolismo aumentando los niveles de fenitona en un 30- 45%
4)
OXCARBAZEPINA
Es un 10-keto anlogo de la carnbamazepina, de eficacia antiepilptica similar, pero
con importantes diferencias en la biotransformacin. Es una prodroga que rpidamente
es reducidaen el hgado a dihidro-hidroxicarbamazepina. En ensayos clnicos donde
se ha comparado la oxcarbamazepina con la carbamazepina poseen eficacia similar.
La oxcarbazepina se reduce rpidamente a su metabolito monohidroxilado, que se
elimina por glucuronocopnjugacin. A diferencia de la mayora de las drogas
antiepilpticas la oxcarbazepina no es oxidada y su eliminacin es independiente del
citocromo P450. La cetorreductasa que lo transforma en su metabolito activo, no es
inducible. Por esta razn no presenta la mayora de las interacciones farmacolgicas
que se observan a este nivel con los dems antiepilpticos. Al igual que la
carbamazepina no es efectiva en las crisis de ausencia o en sacudidas mioclnicas.
Ensayos clnicos abiertos demostraron, que posee la misma eficacia en nios que en
adultos. Un efecto colateral que puede aparecer es la hiponatremia, por liberacin de
hormona antidiurtica. Este efecto es usualmente leve o sintomtico. No produce
autoinduccin en enzimas metabolizadoras hepticas.
GABAPENTINA
(Neurontin) Fue aprobada para su utilizacin en 1994 en EEUU.
Es un nuevo agente antiepilptico. Igual que lamotrigina se expende como tratamiento
coadyuvante para crisis parciales (t nico, clnicas) o generalizadas mal controladas
con antiepilpticos clsicos, su eficacia como coadyuvante es similar al cido
valproico o a la vigabatrina.
La gabapentina es un aminocido estructuralmente relacionado con el GABA. A
diferencia de la vigabatrina, la gabapentina no es agonista de receptores GABA.
aunque aumenta su concentracinen el cerebro. Su mecanismo preciso de accin no se
conoce bien, se piensa quese une a receptores propios en el cerebro, inhibe corrientes
de sodio voltaje dependientes.
TIAGABINA
Este agente fue diseado especficamente para bloquear la captacin del GABA,
rrolongando su accin despus de su liberacin. Tiagabina puede aumentar ciertas
formas e inhibicin, pero los efectos presinpticos sobre receptores de GABA son
variables dependiendo de que liberacin de neurotransmisor sea inhibida. Los ensayos
clnicos estn investigando como coadyuvante en adultos en epilepsias focales
parciales intratables. En un ensayo clnico en fase II se observ que la tiagabina
puede reducir en un 50% las crisis focales y las tnicoclnicas. Los efectoas
colaterales fueron confusin, debiliadd, mareos y trastornos gastrointestinales.
6)
ZONISAMIDA
Est aprobada para su utilizacin en Japn, Su espectro de actividad parece ser similar
a carbamazepina y fenitona. Su mecanismo de accin no se conoce bien, aunque se
vio que puede bloquear canales de sodio y calcio. Varios estudios abiertos en Japn
han mostrado que la droga es efectiva en convulsiones parciales simples o
secundariamente eneralizadas.
En estudios multicntricos realizados en Europa se observ que la zonisamida redujo
en un 50% la frecuencia de crisis en pacientes con crisis parciales incontrolables. Se
est evaluando en este momento en EEUU y en Europa para el tratamiento de crisis
parciales. Este agente se absorbe bien por va oral, su vida media es larga 50-68 hs, se
reduce a 27-38 hs en pacientes que reciben antiepilpticos inductores enzimticos. Se
observ aparicin de clculos renales en 1.9 % de los pacientes en Europa y EEUU, en
cambio en japn fue del 0.2 %. El ensayo clnico en EEUU primero fue suspendido
pero luego resolvieron continuar con incrementado nfasis en elegir los pacientes sin
condiciones preexistentes que puedan predisponer a clculos renales y monitorear los
pacientes para evitar la paricin de los mismos.
7)
TOPIRAMATO (Topamac)
El topiramato tiene un espectro de actividad semejante a la fenitona y carbamacepina
per tambin parece tener efectos aditivos cuando
se combina con estas drogas. Su mecanismo de accin no se conoce bien pero puede
bloquear los canales de sodio atenuando las respuestas de kainato en receptores de
aminocidos excitatorios y aumenta las acciones de GABA. Es un agente que segn
los ensayos clnicos parece ser efectivo en crisis parciales y en secundarimente
generalizadas. La mayora de los efectos colaterales son leves a moderados y o
requirieron discontinuacin de la droga. Hasta la fecha aproximadamente 1808
pacientes fueron expuestos a topiramato, principlam nte pacientes con epilepsia
parcial. De estos pacientes 665 fueron tratados por ms de un ao, 177 por ms de 3
aos y 67 por ms de 5 aos. El perfil de efectos adversos se bas en 5 ensayos
clnicos controlados, doble ciego, con placebo, en los cuales 360 pacientes reciban
dosis que oscilaban entre 200 y 1000 mg/da, los efectos adversos ms com unes se
relacionaban con SNC y en dosis superiores a 600 mg. El 1.5 de los pacientes present
nefroliti asis, que no requiri ciruga para su tratamiento, tambin se asoci a
topiramato una prdida de peso leve.
8)
LAMOTRIGINA
De manera que sus indicaciones en psiquiatra tienen que ver con su potencial efecto
antikindling, con lo que su ubicacin teraputica estara relacionada con los llamados
"estabilizadores del humor", un grupo de nuevos frmacos que unen a su potencial
anticonvulsivante, una accin de reduccin en las conductas relacionadas con el
cluster de la impulsividad.
lo que pueden llevar a carencias en cido flico que obligan a dar tratamiento
sustitutorio. Segn el fabricante el Lamictal no interfiere en los niveles de estrgenos
que se emplean para la anovulacin. Su mecanismo de accin es por antagonismo del
sistema del glutamato a travs del receptor NMDA. Como se sabe en el complejo
NMDA existen una serie de substancias relacionadas con la apertura y cierre de los
canales de Ca que tienen seguramente un papel importante en la neuroproteccin: el
magnesio, los lazaroides, y la PCP (fenciclidina). De momento lo que sabemos es que
la lamotrigina revierte los sintomas disociativos y psicticos (incluyendo distorsiones
perceptivas) inducidas por la ketamina (que actua en el mismo receptor de la
fenciclidina (PCP), y adems protege del riesgo de depresin tras el uso agudo o
continuado de dicha substancia, todo lo cual abunda en que el camino de la
neuroproteccin ha sido iniciado y que el sistema NMDA tiene mucho que decir en
ese capitulo que slo comenzamos a conocer desde hace relativamente poco tiempo.
FIORELLA
Frmaco
AC.
VALPROICO
Absorcin Distribuci
n
Rpida/co
mpleta
Unidas a
protenas
plasmtica
s (90%)
Metabolismo
Heptico
Excr
ecin
5% sim
cambios
BENZODIAZEP rpida
INAS
Rpida
unidas a
protenas
plasmtica
s
Se metabolizan
en alto grado
con muchos
metabolitos
Orina 1%
sin
cambios
GABAPENTINA rpida
libre
No se
metaboliza en
humanos
En orina
sin
modificaci
ones
LAMOTRIGINA
Unidas a
proteinas
plasmtica
s
Principalmente
por
glucuronidacin
Se
excreta
en orina
Libre/
LEVETIRACETA Rpida/casi unida a
M
completa
proteinas
plasmatica
s (10%)
No se
metaboliza por
el citocromo
p450
2/3 del
frmaco
en orina y
sin
cambios
TIAGABINA
rpida
Unidas a
proteinas
heptico
Principalm
ente en
heces (6065%) y
orina
(25%)
TOPIRAMATO
rpida
Poca unin
a proteinas
plasmtica
s
Moderado(2050%) sin
metabolitos
activos
Por orina
sin
cambios
Completa
FRMACO
FENITONA
(Fenilhidatona)
Hidantona
FENOBARBITAL
(Barbitrico)
MECANISMO DE ACCIN
Limita la activacin
repetitiva de los
potenciales de accin
evocados por la
despolarizacin
sostenida de las
neuronas.
Retrasa la velocidad de
recuperacin de los
canales de Na+
activados por voltaje a
partir de la
inactivacin.
Potencializa la
inhibicin sinptica por
una accin en el
receptor GABAA.
Incrementa la corriente
mediada por el
receptor GABAA, al
EFECTO FA
Ejerce acti
sin produc
La fase tn
puede abo
quizs inte
la fase con
residual.
La feniton
convulsion
por el pent
Ejerce efec
dosis infer
para la hip
Inhibe la e
cuartos tra
de electroc
convulsion
CARBAMAZEPINA
(Iminoestilbenos)
SUCCIMIDAS
ETOSUXIMIDA
CIDO
VALPROICO
aumentar la duracin
de las descargas de
corrientes mediadas
por dicho receptor.
Limita la actividad
repetitiva sostenida.
Limita la activacin
repetitiva de
potenciales de accin
evocados por la
despolarizacin
sostenida de las
neuronas de la mdula
espinal.
Decremento en la
velocidad de
recuperacin de los
canales del Na+
activados por voltaje.
Limita la liberacin de
glutamato.
Reduce las corrientes
del Ca++, de bajo
umbral en las neuronas
talmicas.
Inhibe las corrientes T,
reduce esta corriente
sin modificar la
dependencia del voltaje
de la inactivacin.
Inhibe la activacin
repetitiva sostenida,
inducida por
despolarizacin de las
neuronas corticales.
Recuperacin
prolongada de los
canales de Na+.
Produce pequeas
reducciones de la
corriente Ca++ de
umbral bajo.
por el pent
convulsion
inducida.
Tiene efec
la fenitona
aspectos im
Genera rea
en pacient
maniacode
Agente pri
crisis de au
Protege co
motrices c
el pentilen
Inhibe las
diversos m
Bloquea la
los cuartos
modelos d
mximos p
Inhibe las
clnicas in
pentilenote
subtxicas
BENZODIAZEPINAS
A concentracin de
valor clnico pero
ligeramente mayor
limita la activacin
repetitiva sostenida
efecto parecido a la
etosuximida en las
neurnas talmicas.
El clonazepam y todas
las benzodiazepinas
tienen la capacidad
para intensificar la
inhibicin sinptica
mediada por GABA.
El receptor de
benzodiazepinas es
parte integral del
receptor GABAA.
Aumentan la
frecuencia, no as la
duracin de las
aberturas en canales
de cloruro activados
por GABA.
El clonazep
antagoniza
pentilentet
Suprimen
convulsion
inducida y
generaliza
estimulaci
mas no de
anormal en
estimulaci
INTERACCIONES ME
90%(+) de fijacin a la
plasmticas; frmacos
y sulfonamidas la desp
el % como frmaco lib
Afinidad por la globuli
tiroides.
El fenobarbital y la ca
disminuyen las concen
(estimulan enzimas m
La isoniazida inhibe el
CARBAMAZEPINA
OXCARBAZEPINA
ETOSUXIMIDA
CIDO VALPROICO
FENOBARBITAL
EFECTO TXICO
FRMACO
EFECTO TXICO
TIAGABINA
Es tolerado satisfactoriamente. Sus efectos
adversos ms comunes son somnolencia, fatiga,
TOPIRAMAT prdida ponderal y nerviosismo, puede
desencadenar la formacin de clculos renales
O
muy probablemente causada por inhibicin de la
anhidrasa carbnica.
En general se tolera bien. Los efectos adversos
ms frecuentes comprender somnolencia,
ZONISAMID ataxia, anorexia, nerviosismo y fatiga.
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