You are on page 1of 85

INDICE

1.- INTRODUCCIN -------------------------------------------------------2.- DEFINICIN Y TIPOS DE CONVULSIONES -------------------3.- DEFINICIN Y FISIOPATOLOGICA DE EPILEPSIA -------------------4.- TEORIAS Y TIPOS SOBRE LA EPILEPSIA
5.-NATURALEZA Y MECANISMO DE LA CRISIS EPILEPTICA -----------

6.- MECANISMO DE ACCIN DE LOS FARMACOS -----------------------6.- EFECTOS INDESEABLES ----------------------------------------------7.- INTERACCIN MEDICAMENTOSA ----------------------------------8.- AGRUPACIN FARMACOLOGICA, FARMACOQUIMICA,
FARMACODINAMICO, FARMACOCINETICO ----------------------------9.- BIBLIOGRAFIA ---------------------------------------------------------

INTRODUCCIN
En la antigedad, la farmacia y la prctica mdica generalmente estaban unidas, a veces bajo
la direccin de sacerdotes, hombres y mujeres, que asistan tambin a los enfermos mediante
el uso de ritos religiosos. En el mundo, muchas personas mantienen la estrecha asociacin
entre los frmacos y la medicina con la religin y la fe.
La especializacin se produjo por primera vez en el mundo civilizado que rodeaba Bagdad a
principios del siglo IX. sta, se extendi a Europa de forma gradual como alquimia, que con
el tiempo evolucion hacia la qumica, a medida que los mdicos empezaron a abandonar las
creencias indemostrables en el mundo fsico. Muchas veces los mdicos preparaban y
prescriban medicamentos; algunos farmacuticos no slo preparaban prescripciones sino que
adems fabricaban grandes volmenes para su comercializacin. La distincin entre el
farmacutico como fabricante de medicamentos y el mdico como terapeuta no obtuvo la
aceptacin general hasta bien avanzado el siglo XIX.
La industria farmacutica surgi a partir de una serie de actividades diversas relacionadas con
la obtencin de sustancias utilizadas en medicina. A principios del siglo XIX, los boticarios,
qumicos o los propietarios de herbolarios obtenan partes secas de diversas plantas, recogidas
localmente o en otros continentes. Estas ltimas se compraban a los especieros, que
fundamentalmente importaban especias, pero como negocio secundario tambin comerciaban
con productos utilizados con fines medicinales, entre ellos el opio de Persia o la ipecacuana y
la corteza de quina de Sudamrica. Los productos qumicos sencillos y los minerales se
adquiran a comerciantes de aceites, gomas y encurtidos.
Los boticarios y qumicos fabricaban diversos preparados con estas sustancias, como
extractos, tinturas, mezclas, lociones, pomadas o pldoras. Algunos profesionales
confeccionaban mayor cantidad de preparados de la que necesitaban para su propio uso y los
vendan a granel a sus colegas.
Las epilepsias afectan aproximadamente de 100 a 200 millones de personas alrdedor del
mundo. Constituyen un grupo heterogneo de enfermedades y sndromes entre los cuales un
grupo importante representa el sntoma de una lesin cerebral. En un segundo grupo las
causas genticas juegan un rol importante en la patognesis, y en un ter cer grupo las causas
no han sido determinadas (criptogenicas).
Huglings Jackson en el siglo pasado, fue uno de los pioneros en dar una base cientfica a la
clasificacin y etiologa de las mismas, pero ha sido el advenimiento del
electroencefalograma, de los estudios de neuroimagen y de la biologa molecular, lo que ha
permitido un mejor entendimiento y por lo tanto, una mayor precision en la escogencia del
tipo de tratamiento requerido y el pronstico en cada caso.
Henrie Gastaut fue otro pionero en la clasificacin de las epilepsias en una forma
estructurada, pero las vigentes son la Clasificacin Internacional de Crisis Epilpticas
adoptada en 1981 y la Clasificacin de Epilepsias y Sndromes Epilpticos propuesta en 1989
principalmente por el Centro Saint Paul en Marsella, Francia.

CONVULSIONES

El cerebro es el centro que controla y regula todas las respuestas voluntarias e involuntarias
del cuerpo y est formado por clulas nerviosas que normalmente se comunican entre s por
medio de la actividad elctrica.
Las convulsiones son episodios finitos de disfuncin cerebral, se producen cuando una o
varias regiones del encfalo reciben una descarga de seales elctricas anormales que
interrumpe transitoriamente el funcionamiento elctrico enceflico normal. Se refiere a un
trastorno transitorio del comportamiento, causado por la activacin desordenada, sincrnica y
rtmica de poblaciones enteras de neuronas cerebrales, que se manifiesta por contracciones
tnico-clnicas, sostenidas o no sostenidas, que afecta a un determinado grupo muscular o a
todos los msculos.
La incidencia de las convulsiones es alta durante el primer ao de vida y alrededor del 3 al 5
por ciento de todos los nios puede experimentarlas.

CAUSAS DE LAS CONVULSIONES


Son muchas e incluyen una gama completa de enfermedades neurolgicas, desde la
infeccin a neoplasia y lesin en la cabeza. Se ha comprobado que la herencia es un factor
importante.
Un nio puede experimentar una o muchas convulsiones. Aunque la causa exacta an se
desconoce, las ms comunes se producen debido a los siguientes factores:

En los recin nacidos y los lactantes:


o
traumatismos durante el parto
o
problemas congnitos
o
fiebre
o
desequilibrios qumicos o metablicos del cuerpo

En nios, adolescentes y adultos jvenes:


o
alcohol o drogas
o
traumatismo en la cabeza
o
infecciones
o
motivos desconocidos

Entre otras de las posibles causas de las convulsiones se pueden incluir las siguientes:
o
tumor cerebral
o
problemas neurolgicos
o
sndrome de abstinencia de drogas
o
medicamentos

TIPOS DE CONVULSIONES

CONVULSIONES PARCIALES:
o

Parciales Simples.- Diversas manifestaciones que dependen de la regin de la


corteza activada por la crisis convulsiva, que duran aproximadamente de 20 a 60
segundos. El aspecto clave es la conservacin del conocimiento.

Parciales Complejas .- Prdida del conocimiento que dura 30 segundos a 2


minutos, en muchos casos aunada a movimientos propositivos, como chasquear los
labios o agitar la mano.

Parciales con convulsiones tonicoclnicas generalizadas de manera


consecutiva.- La convulsin o parcial compleja evoluciona hasta convulsin
tonicoclnica, con prdida del conocimiento y contracciones sostenidas (tnicas)
de los msculos de todo el cuerpo, a lo siguen periodos de contraccin muscular
alternada con periodos de relajacin (convulsiones clnicas), que en su forma
caracterstica duran 1 a 2 minutos.

CONVULSIONES GENERALIZADAS

Crisis de Ausencia.- Inicio repentino de prdida de conocimiento,


aunada a mirada fija e interrupcin de las actividades que se estaban efectuando, y
que duran de manera caracterstica menos de 30 segundos.

Convulsin mioclnica.- Contraccin muscular breve (quiza de 1 seg.


De duracin), de tipo choque elctrico, ya sea circunscrita a parte de una
extremidad o generalizada.

Convulsin Tonococlnica.- Lo mismo que en el caso de las


convulsiones parciales, son convulsiones tonicoclnicas generalizadas de manera
consecutiva, salvo que no van precedidas de una convulsin parcial.

CUADRO CONVULSIVO
Segn el tipo de convulsin a continuacin se enumeran algunos sntomas generales o
seales de advertencia que podran indicar una crisis. Los sntomas o seales pueden
incluir:
o

Mirada fija

Sacudidas de los brazos y las piernas

Rigidez corporal

Prdida del conocimiento

Problemas respiratorios o episodios en los que deja de respirar

Problemas de incontinencia intestinal o vesical

Cadas sbitas sin motivo aparente

Breves perodos de falta de respuesta al ruido o a las palabras

Confusin o aturdimiento

Somnolencia e irritabilidad al despertarse por las maanas

Movimiento de la cabeza, como asintiendo

Perodos de mirada fija y parpadeos rpidos

Durante la convulsin, la persona puede presentar una coloracin azulada en los labios y
no respirar normalmente. Los movimientos suelen ir seguidos de un perodo de
somnolencia o desorientacin.
Los sntomas de una convulsin pueden parecerse a los de otros trastornos o problemas
mdicos.

EPILEPSIAS
El anlisis de los diferentes tipos de epilepsias, y sus causas ha sido expresamente
seleccionado para ser estudiado en esta breve monografa, pues permite analizar los
mecanismos bsicos de mantenimiento de la neurona y su comunicacin con las neuronas
adyacentes. Su ubicacin, en primer lugar, se ha realizado teniendo en cuenta que desde un
punto de vista didctico permite entrever los delicados mecanismos del funcionamiento neural
y cmo en la mayora de los casos existe una base gentica para comprender las alteraciones
correspondientes a cada patologa. En el caso de las epilepsias son las mutaciones
generalmente mnimas, de la secuencia proteica de canales inicos, ya sean dependientes de
voltaje, o dependientes de ligando, sin descartar la formacin correcta de las conexiones
neuronales en el desarrollo, lo que lleva a la aparicin de las crisis convulsivas.
Se denomina Epilepsia al grupo de trastornos del Sistema Nervioso Central que tienen en
comn la ocurrencia repetida de sbitos y transitorios episodios (crisis) y alteraciones motoras
(convulsiones), sensitivas, autnomas y squicas. Las crisis siempre estn relacionadas con
descargas excesivas y anormales en el cerebro que pueden registrarse en el EEG.
Las epilepsias, de las que se han descrito hasta unas 40 variantes, se encuentran entre los
desrdenes neurolgicos ms fcilmente observables, y por ello descritos desde la antigedad.
Ya los griegos relacionaron ciertos tipos de movimientos convulsivos y prdida del
conocimiento con lesiones cerebrales, en algunos casos deducibles por la presencia de fuertes
traumatismos en la cabeza en donde las anomalas del movimiento eran ms frecuentes en la
parte contralateral del cuerpo. En la edad media los ataques epilpticos se atribuan a posesin
o influencia demonaca y habra que esperar hasta mediados del siglo XIX para desarrollar un
estudio sistemtico y cientfico de la enfermedad, y clasificar los diferentes tipos segn su

intensidad y sus causas. Hoy en da, gracias a los avances de la gentica y la biologa
molecular, se intenta asociar con cada tipo o subtipo de epilepsia una determinada protena,
generalmente con funcin en la membrana plasmtica, cuya alteracin pueda dar cuenta de la
hiperactividad y/o prdida de control de las neuronas afectadas. Esta aproximacin no es
vlida en el caso de las epilepsias post-traumticas, en las que es la propia lesin y/o los
intentos del organismo por repararla lo que lleva a la aparicin del foco epilptico, sin
necesidad de que incidan aspectos genticos.
La farmacologa de la epilepsia ha sido uno de los grandes logros teraputicos, aun en
ausencia de un conocimiento exacto de las causas de la enfermedad. Actualmente el arsenal de
frmacos antiepilpticos disponible es inmenso y su eficacia probada, pero un anlisis
genmico de los elementos ms corrientemente implicados podra proporcionar una perfecta
exactitud en el diagnstico y la adecuacin de la teraputica a emplear. Finalmente, el
conocimiento bsico de las disfunciones que llevan a la epilepsia es el mismo necesario para
comprender mediante qu mecanismos podramos proteger los tejidos neurales en situaciones
comprometidas y actualmente muchos neuroprotectores proceden de la farmacologa
previamente desarrollada en la bsqueda de antiepilpticos.
STATUS EPILPTICO

Existen muchos tipos de status epilpticos, el ms frecuente, el status epilptico


tonicoclnico es una urgencia que atenta contra la vida, lo que requiere apoyo
cardiovascular inmediato, respiratorio y metablico, as como tratamiento farmacolgico;
este ltimo casi siempre requiere la administracin intravenosa de antiepilpticos.
FISIOPATOLOGA DE LA EPILEPSIA

Encontramos que la epilepsia se dar por tres mecanismos:

1.
2.
3.

Disminucin de mecanismos inhibidores GABArgicos.


Aumento de mecanismos excitadores mediados por el Ac. Asprtico y Glutmico.
Alteracin de conduccin transmembrana de Na y K.

Adems intervienen en la fisiopatologa de las crisis epilpticas elementos estructurales


como clulas piramidales, estrelladas y astrositos; as como las fibras talmicas especficas,
no especficas y las comisurales.

En los periodos intercrticos se han observado 2 fenmenos de inters fisiopatolgico:


1.

Cambios Paroxsticos de despolarizacin, constituidos por despolarizacines de


larga duracin y gran amplitud, seguido de una hiperpolarizacin de la membrana.
2.
Potenciales de accin de alta frecuencia. Son brotes de potenciales de accin de 1
mili seg. Y se deben a la sincronizacin de un grupo de neuronas.

Existen dos tipos; en las epilepsias primarias generalizadas o genticas en donde no hay
dao cerebral y los cambios corresponden a procesos moleculares a nivel de canales de
Ca++, Cl-, aminocidos y/o GABA. Las epilepsias secundarias o focales corresponden a
las secuelas de un dao cerebral que se convierte en un "marcapaso" donde se originan las
crisis y el canal comprometido es el de Na+.

WINNIE
TEORIAS SOBRE LA EPILEPSIA

LAS REDES NEURONALES

INTRODUCCIN A LAS REDES NEURONALES

Resulta irnico pensar que mquinas de cmputo capaces de realizar 100 millones de
operaciones en coma flotante por segundo, no sean capaces de entender el significado
de las formas visuales o de distinguir entre distintas clases de objetos. Los sistemas de
computacin secuencial, son exitosos en la resolucin de problemas matemticos o
cientficos, en la creacin, manipulacin y mantenimiento de bases de datos, en
comunicaciones electrnicas, en el procesamiento de textos, grficos y auto edicin,
incluso en funciones de control de electrodomsticos, hacindolos ms eficientes y
fciles de usar, pero definitivamente tienen una gran incapacidad para interpretar el
mundo.
Esta dificultad de los sistemas de computo que trabajan bajo la filosofa de los
sistemas secuenciales, desarrollados por Von Neuman, ha hecho que un gran nmero
de investigadores centre su atencin en el desarrollo de nuevos sistemas de tratamiento
de la informacin, que permitan solucionar problemas cotidianos, tal como lo hace el
cerebro humano; este rgano biolgico cuenta con varias caractersticas deseables para
cualquier sistema de procesamiento digital, tales como:
1

Es robusto y tolerante a fallas, diariamente mueren neuronas sin afectar su


desempeo.

Es flexible, se ajusta a nuevos ambientes por aprendizaje, no hay que programarlo.

Puede manejar informacin difusa, con ruido o inconsistente.

Es altamente paralelo

Es pequeo, compacto y consume poca energa.

El cerebro humano constituye una computadora muy notable, es capaz de interpretar


informacin imprecisa suministrada por los sentidos a un ritmo increblemente veloz.
Logra discernir un susurro en una sala ruidosa, un rostro en un callejon mal iluminado
y leer entre lneas un discurso; lo ms impresionante de todo, es que el cerebro
aprende sin instrucciones explcitas de ninguna clase, a crear las representaciones
internas que hacen posibles estas habilidades.
Basados en la eficiencia de los procesos llevados a cabo por el cerebro, e inspirados en
su funcionamiento, varios investigadores han desarrollado desde hace ms de 30 aos
la teora de las Redes Neuronales Artificiales (RNA), las cuales emulan las redes
neuronales biolgicas, y que se han utilizado para aprender estrategias de solucin
basadas en ejemplos de comportamiento tpico de patrones; estos sistemas no
requieren que la tarea a ejecutar se programe, ellos generalizan y aprenden de la
experiencia.
La teora de las RNA ha brindado una alternativa a la computacin clsica, para
aquellos problemas, en los cuales los mtodos tradicionales no han entregado
resultados muy convincentes, o poco convenientes. Las aplicaciones ms exitosas de
las RNA son:
1

Procesamiento de imgenes y de voz

Reconocimiento de patrones

Planeamiento

Interfaces adaptivas para sistemas Hombre/mquina

Prediccin

Control y optimizacin

Filtrado de seales

Los sistemas de computo tradicional procesan la informacin en forma secuencial; un


computador serial consiste por lo general de un solo procesador que puede manipular
instrucciones y datos que se localizan en la memoria, el procesador lee, y ejecuta una a
una las instrucciones en la memoria; este sistema serial es secuencial, todo sucede en
una sola secuencia determinstica de operaciones. Las RNA no ejecutan instrucciones,
responden en paralelo a las entradas que se les presenta. El resultado no se almacena
en una posicin de memoria, este es el estado de la red para el cual se logra equilibrio.
El conocimiento de una red neuronal no se almacena en instrucciones, el poder de la
red est en su topologa y en los valores de las conexiones (pesos) entre neuronas.
Las RNA son una teora que an esta en proceso de desarrollo, su verdadera
potencialidad no se ha alcanzado todava; aunque los investigadores han desarrollado
potentes algoritmos de aprendizaje de gran valor prctico, las representaciones y
procedimientos de que se sirve el cerebro, son an desconocidas. Tarde o temprano los
estudios computacionales del aprendizaje con RNA acabarn por converger a los
mtodos descubiertos por evolucin, cuando eso suceda, muchos datos empricos

concernientes al cerebro comenzarn sbitamente a adquirir sentido y se tornarn


factibles muchas aplicaciones desconocidas de las redes neuronales.
o LA RED NEURONAL
El sistema de neuronas biolgico esta compuesto por neuronas de entrada (censores)
conectados a una compleja red de neuronas "calculadoras" (neuronas ocultas), las
cuales, a su vez, estn conectadas a las neuronas de salidas que controlan, por ejemplo,
los msculos. La figura 6 muestra un esquema conceptual. Los censores pueden ser
seales de los odos, ojos, etc. las respuestas de las neuronas de salida activan los
msculos correspondientes. En el cerebro hay una gigantesca red de neuronas
"calculadoras" u ocultas que realizan la computacin necesaria. De esta manera
similar, una red neuronal artificial debe ser compuesta por censores del tipo mecnico
o elctrico.

o CARACTERSTICAS PRINCIPALES DE LAS REDES NEURONALES:


FUNCIONAMIENTO DE UNA NEURONA BIOLGICA
El cerebro consta de un gran nmero (aproximadamente 1011) de elementos altamente
interconectados (aproximadamente 104 conexiones por elemento), llamados neuronas.
Estas neuronas tienen tres componentes principales, las dendritas, el cuerpo de la
clula o soma, y el axn. Las dendritas, son el rbol receptor de la red, son como fibras
nerviosas que cargan de seales elctricas el cuerpo de la clula. El cuerpo de la
clula, realiza la suma de esas seales de entrada. El axn es una fibra larga que lleva
la seal desde el cuerpo de la clula hacia otras neuronas. El punto de contacto entre
un axn de una clula y una dendrita de otra clula es llamado sinpsis, la longitud de
la sinpsis es determinada por la complejidad del proceso qumico que estabiliza la
funcin de la red neuronal. Un esquema simplificado de la interconexin de dos
neuronas biolgicas se observa en la figura 1.2.1

Figura 1.2.1 Neuronas Biolgicas


Algunas de las estructuras neuronales son determinadas en el nacimiento, otra parte es
desarrollada a travs del aprendizaje, proceso en que nuevas conexiones neuronales
son realizadas y otras se pierden por completo. El desarrollo neurolgico se hace
crtico durante los primeros aos de vida. Las estructuras neuronales continan
cambiando durante toda la vida, estos cambios consisten en el refuerzo o
debilitamiento de las uniones sinpticas; por ejemplo se cree que nuevas memorias son
formadas por la modificacin de esta intensidad entre sinpsis, as el proceso de
recordar el rostro de un nuevo amigo, consiste en alterar varias sinpsis.
Como consecuencia de los primeros estudios sobre la base neural de los sistemas
mnmicos (relacionados con la memoria), se crea que el almacenamiento de la
memoria asociativa, tanto implcita como explcita, requeran de un circuito neuronal
muy complejo. Entre quienes comenzaron a oponerse a este enfoque se hallaba Donald
O. Hebb, profesor de la universidad de Milner; Hebb sugiri que el aprendizaje
asociativo podra ser producido por un mecanismo celular sencillo y propuso que las
asociaciones podran formarse por una actividad neuronal coincidente: "Cuando un
axn de la clula A excita la clula B y participa en su activacin, se produce algn
proceso de desarrollo o cambio metablico en una o en ambas clulas, de suerte que la
eficacia de A, como clula excitadora de B, se intensifica". Segn la regla Hebbiana de
aprendizaje, el que coincida la actividad de las neuronas presinpticas (suministran el
impulso de entrada) con la de las postsinpticas (reciben el impulso) es muy
importante para que se refuerce la conexin entre ellas, este mecanismo es llamado
pre-postasociativo, del cual puede observarse un ejemplo en la figura 1.2.2

Figura 1.2.2 Cambios asociativos de las fuerzas sinpticas durante el aprendizaje


Todas las neuronas conducen la informacin de forma similar, esta viaja a lo largo de
axones en breves impulsos elctricos, denominados potenciales de accin; los
potenciales de accin que alcanzan una amplitud mxima de unos 100 mV y duran 1
ms, son resultado del desplazamiento a travs de la membrana celular de iones de
sodio dotados de carga positiva, que pasan desde el fluido extracelular hasta el
citoplasma intracelular; la concentracin extracelular de sodio supera enormemente la
concentracin intracelular.
La membrana en reposo mantiene un gradiente de potencial elctrico de -70mv, el
signo negativo se debe a que el citoplasma intracelular est cargado negativamente
con respecto al exterior; los iones de sodio no atraviesan con facilidad la membrana en
reposo, los estmulos fsicos o qumicos que reducen el gradiente de potencial, o que

despolaricen la membrana, aumentan su permeabilidad al sodio y el flujo de este ion


hacia el exterior acenta la despolarizacin de la membrana, con lo que la
permeabilidad al sodio se incrementa ms an.
Alcanzado un potencial crtico denominado "umbral", la realimentacin positiva
produce un efecto regenerativo que obliga al potencial de membrana a cambiar de
signo. Es decir, el interior de la clula se torna positivo con respecto al exterior, al
cabo de 1 ms, la permeabilidad del sodio decae y el potencial de membrana retorna a
-70mv, su valor de reposo. Tras cada explosin de actividad inica, el mecanismo de
permeabilidad del sodio se mantiene refractario durante algunos milisegundos; la tasa
de generacin de potenciales de accin queda as limitada a unos 200 impulsos por
segundo, o menos.
Aunque los axones puedan parecer hilos conductores aislados, no conducen los
impulsos elctricos de igual forma, como hilos elctricos no seran muy valiosos, pues
su resistencia a lo largo del eje es demasiado grande y a resistencia de la membrana
demasiado baja; la carga positiva inyectada en el axn durante el potencial de accin
queda disipada uno o dos milmetros ms adelante, para que la seal recorra varios
centmetros es preciso regenerar frecuentemente el potencial de accin a lo largo del
camino la necesidad de reforzar repetidamente esta corriente elctrica limita a unos
100 metros por segundo la velocidad mxima de viaje de los impulsos, tal velocidad es
inferior a la millonsima de la velocidad de una seal elctrica por un hilo de cobre.
Los potenciales de accin, son seales de baja frecuencia conducidas en forma muy
lenta, estos no pueden saltar de una clula a otra, la comunicacin entre neuronas
viene siempre mediada por transmisores qumicos que son liberados en las sinpsis.
Un ejemplo de comunicacin entre neuronas y del proceso qumico de la liberacin de
neurotransmisores se ilustra en la figura 1.2.3.

Figura 1.2.3 Comunicacin entre neuronas


Cuando un potencial de accin llega al terminal de un axn son liberados transmisores
alojados en diminutas vesculas, que despus son vertidos en una hendidura de unos
20 nanmetros de anchura que separa la membrana presinptica de la postsinptica;
durante el apogeo del potencial de accin, penetran iones de calcio en el terminal
nervioso, su movimiento constituye la seal determinante de la exocitosis
sincronizada, esto es la liberacin coordinada de molculas neurotransmisoras. En
cuanto son liberados, los neurotransmisores se enlazan con receptores postsinpticos,
instando el cambio de la permeabilidad de la membrana.
Cuando el desplazamiento de carga hace que la membrana se aproxime al umbral de
generacin de potenciales de accin, se produce un efecto excitador y cuando la
membrana resulta estabilizada en la vecindad el valor de reposo se produce un efecto
inhibidor. Cada sinpsis produce slo un pequeo efecto, para determinar la intensidad
(frecuencia de los potenciales de accin) de la respuesta cada neurona ha de integrar
continuamente hasta unas 1000 seales sinpticas, que se suman en el soma o cuerpo
de la clula.
En algunas neuronas los impulsos se inician en la unin entre el axn y el soma, y
luego se transmiten a lo largo del axn a otras clulas nerviosas. Cuando el axn est
cerca de sus clulas destino, se divide en muchas ramificaciones que forman sinpsis
con el soma o axones de otras clulas. Las sinpsis pueden ser excitatorias o
inhibitorias segn el neurotransmisor que se libere, cada neurona recibe de 10.000 a
100.000 sinpsis y su axn realiza una cantidad similar de sinpsis.
Las sinpsis se clasifican segn su posicin en la superficie de la neurona receptora en
tres tipos: axo-somtica, axo-dendrtica, axo-axnica. Los fenmenos que ocurren en
la sinpsis son de naturaleza qumica, pero tienen efectos elctricos laterales que se
pueden medir.
En la figura 1.2.4 se visualiza el proceso qumico de una sinpsis y los diferentes
elementos que hacen parte del proceso tanto en la neurona presinptica, como en la
postsinptica.

Figura 1.2.4 Proceso qumico


sinpsis

de

una

Las RNA no alcanzan la complejidad del cerebro, sin embargo hay dos aspectos
similares entre redes biolgicas y artificiales, primero los bloques de construccin de
ambas redes son sencillos elementos computacionales (aunque las RNA son mucho
ms simples que las biolgicas) altamente interconectados; segundo, las conexiones
entre neuronas determinan la funcin de la red.

EDSON

TIPOS DE EPILEPSIAS
Los ataques epilpticos para ser considerados como tal tienen que tener el carcter de
repetitivos con una cierta periodicidad, a pesar de su amplia variabilidad y etiologa se
pueden clasificar desde el punto de vista clnico en dos grandes grupos: con ataques
parciales y ataques generalizados, lo que facilita en un primer momento su anlisis y la
tipificacin del tratamiento farmacolgico inicial. Es de destacar que en numerosas
situaciones de estrs neural, como pueden ser: escasez de oxgeno, escasez de glucosa,
txicos neurales hiperestimulantes, o incluso envenenamiento con pesticidas y otros
txicos, pueden producirse convulsiones similares a las presentes en las crisis epilpticas.
No obstante aunque sus mecanismos a nivel celular puedan ser coincidentes, no se
consideran crisis epilpticas, pues carecen de la periodicidad y repeticin que define el
estado epilptico.

Figura 1.-Tipos de epilepsias. Las clasificaciones de las epilepsias pueden realizarse de


acuerdo con diversos criterios, uno de ellos se basa en la localizacin del foco epilptico.
Si este foco tiene una localizacin precisa en la corteza, desde donde se propagan las
ondas ms activas en el electroencefalograma durante un ataque epilptico, y solamente se
observa la actividad en uno de los hemisferios cerebrales, el tipo se denomina como
epilepsia parcial. Puede ocurrir que la actividad del foco se propague hasta zonas ms
profundas y desde ah vuelva a la corteza de modo generalizado, se define este tipo como
epilepsia generalizada secundaria. Si el foco no est localizado en la corteza y se
encuentra en las zonas talmicas ms profundas, las ondas de propagacin durante el
ataque epilptico alcanzan los dos hemisferios y se conoce como epilepsia generalizada
primaria.
El electroencefalograma realizado en pacientes con ataques epilpticos constituye una
valiosa herramienta de diagnstico, pues nos indica la mayor o menor actividad elctrica
en zonas especficas de la corteza cerebral. En principio los electrodos adheridos al cuero
cabelludo se colocan unos en disposicin coronal, para captar la actividad de las diferentes
secciones del cortex, y otros de modo sagital en la separacin de los dos hemisferios
cerebrales. Las actividades elctricas registradas en el electroencefalograma proceden de
la mayor o menor actividad de las terminales sinpticas que estimulan las dendritas
apicales de las clulas piramidales del cortex cerebral.
Los ataques epilpticos parciales se originan dentro de un pequeo grupo de neuronas
conocido como foco epilptico, con localizacin en uno de los hemisferios cerebrales, la
zona ms activa del cortex puede ser localizada con la ayuda del electroencefalograma. Si
la actividad del foco es suficientemente intensa puede extenderse a otras clulas
alcanzando otras regiones cerebrales. Los caminos cerebrales que recorre no son
arbitrarios, sino que siguen las vas propias neurales que estn generalmente organizadas
en columnas verticales y estn limitados a uno de los hemisferios cerebrales. En algunos
casos este foco epilptico localizado en la corteza, al enviar la seal hacia las zonas
talmicas ms profundas, puede originar una redifusin desde estas mismas zonas y
producirse una epilepsia generalizada afectando a los dos hemisferios.
Los ataques epilpticos generalizados se denominan as porque muestran una alteracin de
la actividad normal del cerebro en ambos hemisferios cerebrales de modo simultneo. En
este tipo de epilepsias el foco de propagacin se encuentra generalmente en zonas ms
profundas del cerebro y proviene de los circuitos subcorticales-talmicos, que tienen una
proyeccin en el cortex ms difusa.
La clasificacin inicial basada en las caractersticas observables de las convulsiones, tanto
directamente como de la informacin obtenida mediante el electroencefalograma, es

solamente una primera fase del diagnstico, pues la mayora de las epilepsias tienen una
base gentica.
Se puede generalizar que todas las protenas implicadas en lo que afecta el mantenimiento
del gradiente inico de la membrana, ya sea su funcionalidad o su recuperacin, as como
el establecimiento de los contactos sinpticos correctos y el aislamiento de los axones,
podra llevar a la aparicin de descargas rtmicas, descontroladas, capaces de propagarse y
originar las convulsiones tpicas de la epilepsia.
Para comprender las bases genticas de la epilepsia es necesario conocer cmo funciona
una neurona y cmo establece sus contactos sinpticos, que sern analizados en el
siguiente epgrafe.

FUNCIONAMIENTO DE LAS MEMBRANAS NEURALES, RELACIN CON


LA EPILEPTOGNESIS
En cualquier ataque epilptico, sea del tipo que sea, existe siempre una actividad
incrementada en un grupo de neuronas denominadas hiperexcitables. Para explicar esta
hiperexcitabilidad neuronal es necesario conocer los mecanismos bsicos que mantienen
la funcionalidad y la integridad de la membrana plasmtica, as como los mecanismos que
regulan la zona funcional pre y post sinptica (Avanzini y Franceschetti, 2003).La
membrana plasmtica de la neurona requiere para su funcin de la existencia de un
gradiente inico, es decir, de la distribucin desigual de iones a un lado y a otro de la
membrana. Fuera de la clula se encuentran los iones Na+, Ca2+ y Cl-, en mayor
concentracin, mientras que dentro de la clula es ms abundante el K+. El
mantenimiento del gradiente inico a un lado y otro de la membrana requiere de un gasto
de energa en forma de ATP, que permite funcionar a las bombas de la membrana
plasmtica, que son en realidad enzimas que intercambian iones a ambos lados de la
membrana. La ATPasa de membrana mejor conocida es la bomba sodio potasio, que
intercambia tres sodios de dentro por dos potasios de fuera por cada molcula de ATP
consumido, lo que permite restaurar el gradiente despus de una despolarizacin. Entre los
primeros compuestos utilizados en animales de experimentacin para provocar
convulsiones y as ensayar el efecto de frmacos antiepilpticos, se encontraban sustancias
que impedanla obtencin de ATP por el metabolismo aerobio, como era el fluorocitrato
que inhibe el ciclo de Krebs, lo que impeda la formacin del gradiente de membrana. Con
este mismo objetivo de impedir la restauracin del gradiente se ha empleado la ouabaina,
que es un inhibidor de la Na,K-ATPasa. Otra protena de membrana importante en el
funcionamiento neural, que puede estar alterada en algunos tipos de epilepsias es el
intercambiador Na+/H+, que permite mantener el pH intracelular.
La propagacin del impulso elctrico en las neuronas se inicia por la apertura transitoria
de un canal de sodio dependiente de voltaje, con entrada de Na+, lo que induce la apertura
de los canales de K+ y salida de este in a favor de su gradiente. El avance de los
potenciales de accin al llegar a la zona sinptica induce la entrada de calcio mediante los
canales de calcio acoplados a voltaje y es la entrada masiva de este in la que produce
finalmente la salida mediante el mecanismo de exocitosis de los neurotransmisores y su
accin sobre la neurona postsinptica.
Los neurotransmisores cuyo papel parece relevante en la epilepsia, son aquellos que tienen
receptores ionotrpicos, es decir, que permiten la entrada a las neuronas de diferentes
iones, ya sea Na+ y/o Ca2+, produciendo una despolarizacin, o Cl- favoreciendo la
hiperpolarizacin de la membrana. De hecho la mayor parte de las epilepsias idiopticas

en humanos donde se ha podido identificar el gen responsable de la enfermedad,


pertenecen a mutaciones en protenas constituyentes de los canales o de los receptores
ionotrpicos, presentes en la membrana plasmtica.

Figura 2.-Aspectos funcionales de la membrana plasmtica de la neurona. El correcto


funcionamiento de la membrana neuronal es esencial para la comunicacin en el sistema
nervioso y requiere de mltiples sistemas que pueden mantener, alterar o restaurar los
gradientes inicos en funcin de las seales. En primer lugar estn las bombas inicas,
que son enzimas de membrana capaces de intercambiar iones, la ms conocida es la
ATPasa Na/K, que restaura el gradiente inico despus de una despolarizacin, para
funcionar requiere energa en forma de ATP y por lo tanto de un correcto funcionamiento
del metabolismo neuronal. Las protenas, clave en la sealizacin y responsables en
mayor medida de las epilepsias de origen familiar, son los canales inicos. Se clasifican en
dos grandes grupos, segn sea el mecanismo que induce su apertura. Si para abrirse se
requiere de un neurotransmisor, al que por unirse se le denomina de forma genrica
ligando, se los conoce como canales operados por ligando, si por el contrario para abrirse
se requiere de un cambio en el potencial de la membrana se les conoce como canales
operados por voltaje. Es de destacar que cada grupo incluye una amplia variedad de
protenas, que se van a denominar segn sea la selectividad de paso de sus iones
respectivos, o el ligando que induce su apertura.

EPILEPTOGNESIS RELACIONADA CON LA NEUROTRANSMISIN


RPIDA: CANALES INICOS DEPENDIENTES DE LIGANDO Y DE VOLTAJE
Las enfermedades hereditarias estuvieron durante muchos aos limitadas a las
enfermedades del metabolismo, conocidas como errores congnitos del metabolismo, pero
poco a poco el campo de las enfermedades hereditarias ha ido incluyendo mutaciones de
los receptores, de protenas del citoesqueleto, y ms recientemente de los canales inicos
de la membrana y otras protenas con funcin transportadora o de diferenciacin tisular.
La existencia de mutaciones en los canales inicos en las epilepsias de origen familiar es
un hecho constatado en la gran mayora de los casos, generalmente la transmisin de la
enfermedad, que se corresponde a una alteracin monognica es autosmica dominante.
En modelos de ratn en los que se han introducido las mutaciones correspondientes a los
genes humanos, o bloqueado su funcin, se constatan los mismos o similares sntomas
epilpticos. El modelo de ratn ha sido muy til para identificar qu tipos de canales y
receptores ionotrpicos son esenciales en la generacin de disfunciones neurales que
cursan con epilepsia y predecir qu podemos encontrarnos en humanos que sufren
epilepsia en un futuro.

A.

Canales de sodio dependientes de voltaje


Los canales de sodio dependientes de voltaje estn constituidos por una subunidad
de gran tamao, 260kD, que es esencial para la funcin y mantiene la estructura del
canal, y dos subunidades auxiliares la 1 y 2 ( SCN1B y SCN2B) que son
moduladoras. De la subunidad existen al menos 10 genes diferentes en el genoma
humano. Esta subunidad contiene cuatro subdominios repetidos en donde cada uno de
ellos contiene seis hlices transmembranares. Para evitar el empleo de letras griegas
los genes de las subunidades alfa se denominan SCN1A al SCN10A (Sodium
ChaNnel) y tienen distribuciones tisulares, e incluso subcelulares diferentes, siendo
muy abundantes en el sistema nervioso central y perifrico, as como en msculo
esqueltico. Los efectos de cada una de sus mutaciones dependen no solamente de la
gravedad de la mutacin si no tambin de su localizacin a nivel tisular y distribucin
en una clula dada. En el sistema nervioso central se expresan abundantemente las
subunidades SCN1A, SCN2A, SCN3A que presentan hasta 85% de homologa y se
encuentran consecutivamente agrupadas en el cromosoma 2; tambin es abundante la
SCN8A. Como era de esperar todas estas subunidades son especialmente relevantes en
la epileptognesis.

Figura 3.-Estructura molecular del canal de sodio. Los canales de sodio estn
constituidos por varias subunidades, la ms importante y formadora del canal central
por donde pasa el sodio es la subunidad a que contiene cuatro subdominios similares
con seis hlices cada uno. Existen varias isoformas de esta subunidad que son el
producto de los genes conocidos hasta el momento como SCN1A hasta el SCN10A.
Otras subunidades necesarias para el funcionamiento del canal de sodio son las
subunidades 1 y 2, que tienen una funcin moduladora sobre el tiempo de
apertura del canal, sus genes se conocen con la denominacin SCN1B o SCN2B. En
algunas epilepsias familiares existen alteraciones en los genes SCN1A, SCN2A y
tambin en el SCN1B. Al corresponder a un fallo gentico se manifiestan como
epilepsias generalizadas primarias, cuya gravedad depende del tipo de mutacin.

Las primeras evidencias de que mutaciones en el canal de sodio estaban implicadas en


la epilepsia, provienen del estudio realizado en una familia australiana con alta
incidencia de epilepsia generalizada con crisis inducibles por la fiebre (GEFS+1) y
descubiertas en 1998 (Wallaceet al., 1998). En este caso la alteracin se encontraba no
en cualquiera de las subunidades presentes en cerebro, si no en la subunidad 1,
SCN1B. La mutacin en esta subunidad produce una protena incapaz de modular las
subunidades SCNA, que permanecen ms tiempo abiertas, permitiendo una mayor
entrada de Na+ y facilitando la despolarizacin de las membranas neurales con ms
facilidad. Esta protena es muy abundante en las zonas postsinpticas donde modula la
subunidad grande de los canales, la SCN1A.
El segundo hallazgo de mutaciones en canales sodio relacionados con epilepsias se
corresponda tambin con epilepsias generalizadas inducibles por la fiebre (GEFS+2)
y eran debidas a diversas mutaciones en el gen SCN1A, que fue el primer canal de
sodio voltaje dependiente identificado, es muy abundante en el sistema nervioso y
suele tener una localizacin eminentemente postsinptica. En las SCN1A presentes en
los individuos epilpticos con GEFS+2, las mutaciones producen canales que se
recuperan muy rpido y pueden ser activados de nuevo sin que exista el tiempo
refractario entre una apertura y la siguiente
Este mismo gen, el SCN1A, est implicado en la epilepsia mioclnica severa de la
infancia (SMEI), existen varias posibles mutaciones, pero en este caso la protena
mutada ha perdido por completo su funcin, ya sea porque el mensajero ha
introducido un codn sin sentido, o no puede leerse y ser traducido, o porque la
protena est truncada. Muchas de estas mutaciones son de novo y no existen en los
padres, adems basta con que una de las dotaciones, paterna o materna, tengan el
correspondiente alelo para que se produzca la enfermedad, lo que originara una
deficiencia cuantitativa en la protena funcional. Mutaciones en el gen SCN2A
tambin aparecen en algunas epilepsias generalizadas inducibles por la fiebre
(GEF+2), en edades tempranas. Este canal es ms abundante en la zona presinptica y
las mutaciones conocidas cursan con una entrada sostenida de sodio, lo que favorece
la despolarizacin presinptica. Por el momento no se han detectado familias con alta
incidencia de epilepsia en las que estn alterados los canales de sodio conteniendo las
subunidades SCN3A y SCN8A, aunque su expresin es muy abundante en el sistema
nervioso.
Referente a los canales de sodio es necesario constatar dos aspectos importantes:
1) Que algunas epilepsias que presentan sntomas similares (GEF+) pueden ser
ocasionadas por mutaciones en genes diferentes, como es el caso con los genes:
SCN1A, SCN2A, SCN1B.
2) Que mutaciones de un mismo gen, pero con diferente localizacin en la secuencia,
y dependiendo de su gravedad, pueden producir distintos tipos de epilepsias, a
tenor de los sntomas, como son las diversas mutaciones conocidas del gen
SCN1A (GEF+2, SMEI).

VALERIA
B.

Canales de potasio dependientes de voltaje

Existen mltiples tipos de canales de potasio que se diferencian en su estructura,


mecanismos de activacin, mecanismos de regulacin y farmacologa. El amplio
conocimiento de estos canales se debe al esfuerzo del grupo dirigido por Roderick
McKinnon de la Universidad Rockefeller de Nueva York, quien ha sido galardonado
con el Premio Nobel de qumica del ao 2003. Desde el punto de vista de la estructura,
los canales de potasio tienen una gran variabilidad, lo que se utiliza para realizar una
primera clasificacin, en primer lugar los que contienen seis hlices
transmembranares, con la invaginacin que forma parte del poro, se requieren cuatro
de estas unidades para formar el tetrmero funcional, de hecho la estructura es similar
a uno de los subdominios de la subunidad alfa del canal de sodio o calcio. Existen
otros constituyentes del canal de potasio que son aparentemente mucho ms simples,
pues contienen solamente dos hlices transmembrana y los elementos del poro, as
como otros con cuatro hlices en donde existen dos elementos para formar el poro.
Estos canales de potasio, aparentemente ms simples, suelen estar unidos a elementos
reguladores de gran tamao, baste recordar aqu loscanales de potasio dependientes de
ATP que regulan la secrecin de insulina en las clulas beta pancreticas, los cuales
son regulados por la subunidad de gran tamao sensible a las sulfonilureas
hipoglucemiantes y todos sus anlogos. Centrndonos en los canales de potasio con
ms inters en las epilepsias, nos encontramos con los canales dependientes de voltaje
denominados Kv y los denominados KCNQ. Todos ellos tienen una estructura 6
hlices transmembrana y un elemento formador de poro, necesitando formar un
tetrmero para ser funcionales.

Figura 4.- Estructura molecular del canal de potasio dependiente de voltaje. Es


importante sealar la gran diversidad de canales de potasio existentes en nuestro
organismo. La clasificacin se realiza segn el nmero de hlices transmembrana y
elementos formadores de poro. En las epilepsias familiares, por el momento,
solamente se han demostrado mutaciones en los canales de potasio dependientes de
voltaje que tienen una estructura general de seis hlices transmembranares y un
elemento formador de poro por subunidad, necesitndose cuatro de estas subunidades

para formar un canal funcional. Los genes para los que se han encontrado mutaciones
son el KCN1A y los de la familia KCNQ (KCNQ2 y KCNQ3).
La familia de canales de tipo Kv contiene muchos miembros, pero hasta el momento
para el nico que se ha encontrado una relacin con posibles convulsiones, es el
KCN1A, que se encuentra implicado en la recuperacin del potencial de accin, la
prdida de funcin de este canal se traduce curiosamente en una entrada ms
prolongada de sodio, al no poder contrarrestar la entrada de este in (Biervertet al.,
1998). En ratones con inactivacin dirigida especficamente a este gen se producen
convulsiones espontneas desde escasas semanas de vida hasta el final. En humanos
las mutaciones de este gen resultan en episodios de ataxia y una predisposicin a sufrir
convulsiones, aunque no se observan las crisis convulsivas repetidas en las epilepsias
clsicas. El otro tipo de canales KCNQ, es tambin una amplia familia, cuyos
miembros tienen la caracterstica de controlar la excitabilidad neuronal a travs de la
corriente denominada de tipo M, que controla el lmite inferior del umbral para excitar
la membrana y la respuesta sinptica). Curiosamente la corriente se denomina M,
porque la muscarina, agonista de los receptores metabotrpicos de acetilcolina de ese
tipo, eran capaces de inhibir la accin de estos canales. De entre los miembros de la
familia de canales de potasio KCNQ, son el KCNQ2 y KCNQ3 para los que se han
encontrado mutaciones que resultan en la aparicin de las denominadas convulsiones
neonatales benignas de origen familiar.
C.

Canales de calcio dependientes de voltaje


Los canales de calcio dependientes de voltaje (CACN) tienen una estructura similar a
la de los canales de sodio dependientes de voltaje, con una subunidad O1 de gran
tamao, conteniendo cuatro dominios, cada uno de ellos con seis hlices
transmembrana y un elemento formador de poro, esta subunidad es el eje central del
canal, al que se pueden unir otras tres subunidades auxiliares, que son las 0,0, y la 020.
De cada una de estas subunidades existen varios genes, cuyos productos proteicos al
combinarse originan un gran nmero de isoformas del canal, cada una con propiedades
y localizacin tisular especficas.
La familia de la subunidad 01 contiene al menos ocho genes diferentes, y la
nomenclatura actual de los genes es la de CACNA1, a lo que se aade una letra
posterior para designar el miembro de la familia: CACNA1A, CACNA1B,
CACNA1C, etc... En el cerebro son especialmente relevantes las subunidades 1 que
son el producto proteico del gen CACNA1A que origina los canales de calcio
denominados tipo P/Q. La protena de la forma P y la de la forma Q proceden del
mismo gen por procesamiento alternativo del ARN mensajero (Beam, 1999). Es en
esta subunidad donde se han realizado ms cambios para producir modelos
experimentales en ratn, y muy exitosos, aunque en humanos es ms difcil de
analizar, sobre todo teniendo en cuenta la complejidad de la seal de calcio y sus
mltiples funciones como mensajero intracelular. En humanos, anomalas en este gen
producen una amplia variedad de sntomas, segn cul sea el aminocido cambiado, y
van desde migraa y ataxia hasta epilepsia. Mutaciones en este gen CACNA1A
parecen ser la causa ms frecuente de las epilepsias generalizadas no convulsivas,
conocidas como crisis de ausencia en nios y adolescentes.

Otras subunidades del canal de calcio abundantes en cerebro son la CACNA1B y la


CACNA1E, de ambas se han obtenido mutantes de ratn que presentan disfunciones
neurolgicas y convulsiones, pero su mplicacin en las epilepsias familiares humanas
es ms discutida. La ACNA1B codifica la subunidad central del canal de calcio voltaje
dependiente conocido como canal de tipo N neural justamente uno delos ms
abundantes en la terminal sinptica. La subunidad CACNE1E forma canales R/T y su
funcin est menos delimitada.
Sorprendentemente veremos ms adelante que la farmacologa antiepilptica actual
dirigida a los canales de calcio, tiene en el canal tipo T su diana preferente. No
podemos olvidar que el canal de calcio tiene otras subunidades auxiliares, tanto en la
misma membrana plasmtica, como en la parte citoplasmtica de la clula. En
modelos de ratn, la alteracin de alguna de estas subunidades lleva a la aparicin de
convulsiones y otras anomalas neurolgicas. En un amplio estudio en humanos con
epilepsias generalizadas suaves con crisis de ausencia y escasas convulsiones se han
localizado anomalas en el gen CACNB4, que codifica la subunidad intracelular
tipo 4 que modula la apertura de los canales de calcio .
D.

Canales de cloruro. Receptores GABAA


Aunque existen varias familias de canales de cloruro, a efectos de desarrollar
epilepsias solamente nos interesan los receptores de GABAA, que son canales de
cloruro operados por ligando. El ligando que abre el canal es el cido -aminobutrico, denominado GABA, el cual es un transmisor nervioso muy abundante en el
sistema nervioso central, que se produce a partir del cido glutmico por
descarboxilacin del grupo inicial. La apertura del canal permite la entrada de iones
cloruro, lo que incrementa la carga negativa interna con respecto al medio extracelular,
lo que resulta en un incremento del potencial de membrana. Esta hiperpolarizacin
hace ms difcil la estimulacin neural y el inicio de un potencial de accin, por ello
se dice que el GABA es un neurotransmisor inhibidor.
El receptor ionotrpico GABAA tiene una estructura pentamrica, entrando en la
composicin tres tipos de subunidades distintas, las , , y , de cada una de ellas
existen varios miembros que constituyen una familia. Los genes de las subunidades
s e denominan GABRA y un nmero para indicar el subtipo, para la subunidad s e
denominan GABRB y un nmero para indicar el subtipo, y de idntico modo para los
genes de la subunidad se denominan GABRG. La composicin de los receptores en
cerebro es muy diversa y depende de la etapa del desarrollo, del tipo neural, e incluso
de la zona de la clula, siendo diferentes los receptores presentes en el soma neural, a
los localizados en las dendritas, o en la zona pre o post-sinaptica. La abundante
presencia en cerebro de los subtipos de las subunidades 1, 2, 3, y 2, del
receptor GABAA indujeron a realizar un estudio masivo de sus posibles mutaciones
en familias con epilepsia hereditaria. Las primeras mutaciones encontradas
correspondan a familias australianas y francesas con crisis generalizadas inducidas
por fiebre (GEFS+3), en las cuales se encontraron diversas mutaciones en la
subunidad 2, que es el producto proteico del gen GABRG2. En otro tipo de
epilepsia conocido como sndrome de Angelman, la subunidad afectada es la 3, que
es el producto del gen GABRB3.

Recientemente se han encontrado mutaciones en la subunidad 1, que es el producto


del gen GABRA1. Estas mutaciones se han encontrado en pacientes que sufren
epilepsia mioclnica juvenil (JME) que se transmite de modo autosmico dominante y
afecta aproximadamente al 7% del total de adolescentes y pacientes adultos con
epilepsia generalizada. Otro aspecto de los receptores de GABA, que apenas se ha
estudiado es la posible relacin de los receptores metabotrpicos GABAB con la
epilepsia. Estos receptores son de siete hlices transmembranares acoplados a
protenas G, su localizacin es ampliamente presinptica, en donde modulan los
canales de potasio, incrementando su conductancia, de este modo la entrada de calcio
a las terminales se reduce. La disminucin en la entrada del in calcio reduce a su vez
la liberacin exocittica de los neurotransmisores. Se puede pensar que una alteracin
en estos receptores GABAB podra eliminar el efecto modulador negativo y ser una
causa potencial de epileptognesis. Por el momento no se han encontrado mutaciones
especficas, pero son imaginables en el esquema general del control sinptico.

Figura 5.Canales inicos operados por ligando: Principales familias. Las anomalas
en los canales inicos operados por ligando, tambin conocidos como receptores
ionotrpicos, pueden producir epilepsias de origen familiar. Entre los receptores mejor
conocidos estn los receptores ionotrpicos de acetilcolina, conocidos como
receptores nicotnicos. Estos receptores son generalmente heteropentamricos, y dejan
pasar Na+ y Ca2+ con diferente selectividad segn las subunidades que los
compongan. Las mutaciones correspondientes al receptor nicotnico fueron las
primeras descubiertas en la epilepsia de origen familiar. Los receptores ionotrpicos
de GABA son muy similares estructuralmente a los nicotnicos, aunque su
permeabilidad es exclusiva para el in cloruro, que son los receptores controlados por
el neurotransmisor GABA. Se conocen epilepsias familiares donde estn mutadas las
subunidades del receptor ionotrpico de GABA (GABAA). A pesar de la importancia
de los receptores ionotrpicos de glutamato (AMPA, Kainato y NMDA), no se
conocen anomalas genticas relacionadas con la epilepsia familiar, aunque s con el
incremento de su funcionalidad en reorganizaciones neuronales post-traumticas. Los
receptores ionotrpicos de ATP, purinrgicos P2X, son los recin llegados al mundo de
los neurotransmisores, por el momento no se conocen anomalas relacionadas con la
epilepsia en esta amplia familia.

Recientemente se ha descubierto que los receptores GABAB son poderosos


moduladores de la respuesta de receptores ionotrpicos presinpticos de ATP (P2X) y
de dinucletidos (receptores de Ap5A), lo cual es un nuevo factor a tener en cuenta en
futuros estudios de sensibilidad sinptica y facilitacin del estmulo (GmezVillafuertes et al., 2003, 2004).
Finalmente la accin sobre receptores de GABA requiere la liberacin de este
neurotransmisor de sus neuronas especficas. Las neuronas GABArgicas tipo 2 son
muy abundantes en el cortex, y controlan negativamente la actividad de las neuronas
piramidales, de hecho antagonistas del receptor GABAA, como la bicuculina,
picrotoxina y penicilina, son agentes epileptognicos que se usan en experimentacin
animal. En el cortex de pacientes con epilepsias refractarias a los frmacos se ha
encontrado en algunos casos un nmero reducido de neuronas GABArgicas, tambin
es posible que en otros tipos de epilepsias sean los circuitos GABArgicos del cerebro
medio y ganglios basales los que tengan una hipofuncin. Este nuevo elemento de una
reduccin en los niveles de GABA es un concepto importante, pues se empiezan a
asociar las epilepsias no solamente con fallos a nivel de la membrana y sus
componentes excitables, sino con niveles cuantitativos del propio transmisor debido a
un menor nmero de neuronas por fallos en el desarrollo de las propias neuronas, por
factores trficos y/o morfogenticos. De este modo, un sector de las las epilepsias
entraran en el amplio grupo de enfermedades asociadas con fallos en el desarrollo
neural.
E.

Receptores ionotrpicos de acetilcolina. Receptores nicotnicos


Los receptores ionotropicos de acetilcolina fueron los primeros purificados de los
canales operados por ligando. Son estructuras pentamricas con una amplia variedad
de subunidades. Los receptores nicotnicos cerebrales contienen fundamentalmente las
subunidades 3 y 4 combinadas con la 2, tambin muy abundante en cerebro
son los receptores pentamricos constituidos por cinco subunidades 7, son por tanto
homomricos. Los receptores nicotnicos neurales son permeables fundamentalmente
al in calcio y en menor medida al sodio y potasio, al contrario de los receptores
nicotnicos de la unin neuromuscular.
Mutaciones en las subunidades del receptor nicotnico 4 y 2, codificadas en los
genes CHRNA4 y CHRNB2, han sido encontradas en la epilepsia transmitida de modo
autosmico dominante conocida como epilepsia nocturna del lbulo frontal. La
mutacin del gen CHRNA4, que produce la subunidad 4, tiene el privilegio de
haber sido la primera mutacin descubierta para la epilepsia humana.Estas mutaciones
se traducen generalmente en una menor velocidad de inactivacin y mayor entrada de
calcio.
Otro aspecto importante es que estos receptores nicotnicos se pueden encontrar
localizados en la zona presinptica, junto con receptores ionotrpicos de ATP, y
realizar un bucle estimulacin/secrecin continuo, sin control, en las neuronas
colinrgicas.

SHEYLA

F.

Receptores ionotrpicos de aminocidos excitadores


Los aminocidos glutmico y asprtico, sobre todo el cido glutmico, son los
principales aminocidos neurotransmisores excitadores de prcticamente todas las
reas cerebrales, incluido el cortex. Existen muchos subtipos de receptores de
glutamato, en primer lugar la gran subdivisin entre receptores metabotrpicos e
ionotrpicos. Los receptores metabotrpicos, a pesar de su gran nmero y amplia
distribucin, juegan papeles moduladores y no parecen estar implicados en la
epilepsia, o en todo caso de un modo muy indirecto. Por el contrario, los receptores
ionotrpicos han recibido especial atencin en las epilepsias, ya que entre las toxinas
ms eficaces para producir convulsiones y generar modelos epilpticos, se encuentran
el kainato, domoato, AMPA, NMDA y toda una serie de agonistas de estos receptores
ionotrpicos de glutamato, sirviendo incluso como herramientas eficaces para
caracterizar y clasificar estos receptores. Los receptores ionotrpicos de glutamato se
clasifican en tres familias AMPA, kainato y NMDA. Cada una de estas familias est
constituida por una serie de subunidades especficas, que se asocian para formas el
poro del canal inico. Los genes de la familia AMPA se denominan GluR1, GluR2,
GluR3 y GluR4. Los genes de la familia Kainato son los GluR5, GluR6, GluR7, que
presentan una marcada homologa con los anteriores y adems los genes KA1 y KA2,
que para ser funcionales necesitan interaccionar con los anteriores. Los genes de la
familia NMDA se denominan NR1, NR2A, NR2B, NR2C, NR2D y el NR3A, es
probable que todos los receptores NMDA que funcionan en cerebro sean
heteromricos, por la combinacin de estas subunidades
Por el momento en las epilepsias familiares humanas estudiadas, no se ha encontrado
ninguna alteracin relacionada con estos genes de receptores inotrpicos de glutamato.
No obstante en modelo de ratn se ha demostrado que una alteracin en el
procesamiento del RNAmensajero de los receptores de AMPA y Kainato (GluR2 y
GuR6), que lleva a codificar en el transcrito una arginina por una glutamina (Q/R),
produce cambios significativos en las propiedades de permeacin del poro y epilepsia
severa en el ratn.
La distribucin de los receptores ionotrpicos de glutamato es desigual en el sistema
nervioso, y dentro de la propia neurona. La composicin de subunidades de los
receptores ionotrpicos determina la permeabilidad de los iones, su selectividad y su
cintica. Los receptores de AMPA y Kainato son permeables fundamentalmente a
sodio y son los primeros en ser activados por el agonista. Los receptores de NMDA
son permeables a sodio y calcio, pero estn generalmente bloqueados por iones de
magnesio en el interior, de modo voltaje dependiente, y solamente abren su poro
inico si la neurona ha sido previamente excitada y despolarizada, lo que favorece la
salida del magnesio del lugar de bloqueo.
Los receptores de NMDA tienen un especial inters en la epilepsia inducida de modo
suave. La razn estriba en que no es la alteracin de uno de sus genes lo que produce
la epilepsia, sino la estimulacin suave y repetida de ciertas zonas. El modelo mejor
conocido es el de la estimulacin de la zona media del cortex temporal, en donde las
fibras que forman las conexiones entre diferentes zonas forman un lazo, o anillo de
reverberacin. Las zonas implicadas son, por secuencia de conexin, el cortex
entorhinal, y dentro del hipocampo el giro dentado y las regiones CA3 y CA1,
conectando con el subiculum, que conecta de nuevo con el cortex entorhinal. Se cierra
de este modo el lazo de reverberacin. Este circuito del hipocampo tiene gran

plasticidad y la posible implicacin de esta importante cualidad en la epilepsia fue


puesta de manifiesto por Goddard, en fecha tan temprana como 1966. Este
investigador demostr que estimulaciones suaves de una zona prxima y conectada
con el hipocampo, que es la amigdala, las cuales por s solas no inducan epilepsia,
conducan gradualmente a una gran susceptibilidad de sufrir epilepsia y eventualmente
a crisis espontneas. Este tipo de condicionamiento y modelo se conoce como
kindling effect y ha sido ampliamente estudiado. El descubrimiento de este efecto de
condicionamiento epilptico (de modo suave) fue el punto de partida para los estudios
experimentales para definir las bases biolgicas de la plasticidad epileptognica. Un
poco ms tarde, Sutula y sus colaboradores demostraron que el condicionamiento
epileptognico estaba asociado con el rebrote de axones que forman el camino de
las fibras musgosas, lo que produce una reorganizacin en las conexiones sinpticas
del giro dentado del hipocampo (Sutula et al., 1988). Estudios posteriores demostraron
que en estas nuevas conexiones haba una gran abundancia de receptores de glutamato
del tipo NMDA, que incrementaban la eficiencia excitadora del circuito nervioso. La
analoga con la epilepsia del lbulo temporal medial en humanos es evidente y el
rebrote y crecimiento de los axones de las clulas granulares del hipocampo se ha
demostrado en estos pacientes.
Un incremento de la neurotransmisin mediada por glutamato a travs del receptor de
NMDA de un 10% con respecto al valor normal puede llevar a la aparicion de un foco
epilptico y crisis convulsivas de diferenteseveridad (Mathern et al., 1999). Es
importante sealar que algunos tipos de epilepsias en humanos se deben a
descompensacin de los circuitos neurales, estando incrementados los excitadores, y
que su origen est en la propia plasticidad neural, tratando de regenerar o adaptarse a
situaciones de mayor exigencia en la operatividad de los propios circuitos. Aunque
posteriormente analizaremos la farmacologa para el tratamiento epilptico,
sealaremos aqu que las epilepsias parciales con un foco localizado y que responden
mal al tratamiento farmacolgico han sido tratadas quirrgicamente en algunos casos
(Spencer, 2002). Uno de los casos ms habituales es la epilepsia del lbulo temporal
medio. Los estudios de neuroimagen por resonancia magntica nuclear son esenciales
para un correcto diagnstico y se observa en todos los casos una reduccin de la
formacin del hipocampo correspondiente al hemisferio lesionado. En la mayora de
los casos se observa a edades muy tempranas, y suelen ser posteriores a procesos
febriles intensos, con probable infeccin vrica, en otros casos es debida a tumores
benignos en el rea, otra posibilidad reside en una alteracin del desarrollo con
migracin anmala de las clulas o de sus prolongaciones axnicas. En la epilepsia del
lbulo temporal medial existe una masiva prdida de neuronas en el hipocampo,
generalmente solo en uno de los hemisferios, y la posterior esclerotizacin de la zona.
En esta situacin el propio tejido nervioso trata de reorganizarse y se incrementa la
formacin de glia y el rebrote axonal de las neuronas que han sobrevivido,
reorganizando circuitos con notable incremento de la neurotransmisin va glutamato
y receptores de NMDA.

EPILEPTOGNESIS RELACIONADA CON LA NEURONA GABARGICA


Hemos destacado en el apartado anterior la importancia de los receptores de GABAA.
Estos receptores, al permitir la entrada del in cloruro, evitan una despolarizacin de la
membrana si el estmulo no sobrepasa un cierto umbral y se encuentran entre las dianas
ms eficaces en el tratamiento de la epilepsia. No obstante la transmisin GABArgica

debe de ser considerada en su totalidad, lo que incluye la funcionalidad de la neurona,


desde los niveles del neurotransmisor GABA, sus enzimas de sntesis, transportadores de
membrana e incluso si existe un dficit en el nmero de neuronas utilizando este
neurotransmisor. Todos los genes implicados en el correcto funcionamiento de la neurona
GABArgica son potenciales genes epileptognicos cuando se produce su disfuncin y se
ha demostrado mediante animales modificados genticamente, adems de conocerse
algunas de estas mutaciones en humanos (Noebels, 2003).
Los niveles de GABA en sus neuronas dependen en primer lugar de su sntesis mediante la
accin de la cido glutmico descarboxilasa, GAD. Este enzima existe en varias isoformas
y es la isoforma neural, conocida como GAD-65, la que se encuentra en las neuronas
GABArgicas.
La disponibilidad de glutamato, sustrato del enzima, es esencial y por ello en las neuronas
GABArgicas es muy abundante un transportador de glutamato en la membrana
plasmtica conocido como EAAT1 (transportador de aminocidos excitadores tipo 1). La
disminucin del nmero de neuronas GABArgicas tambin ha sido descrita como posible
causa de epilepsia.

EPILEPTOGNESIS
EXOCITTICA

RELACIONADA

CON

LA

MAQUINARIA

La precisin con que se transportan las vesculas a las zonas sinpticas y el engranaje que
permite la liberacin de neurotransmisores y su control, sugiere que alteraciones mnimas
de sus cualidades puede resultar en una defectuosa liberacin de neurotransmisores en la
hendidura sinptica y alterar la dinmica y eficiencia de los circuitos neurales, generando
estados epilpticos.
Existen mltiples familias de protenas que participan en el transporte de vesculas y
median su interaccin con el citoesqueleto, limitando su movilidad. Entre todas ellas
citaremos una de las ms antiguas y mejor conocidas, las sinapsinas, que anclan las
vesculas al citoesqueleto de actina, una fosforilacin de estas protenas por el enzima
calciocalmodulina quinasa presinptica permite la movilidad de las vesculas y su
aproximacin a las zonas de anclaje exocittico en la membrana presinptica. En modelos
de ratn en los que se ha suprimido el gen de la Sinapsina-1 se ha observado la aparicin
de un fenotipo epilptico, siendo sta la primera vez que se demostraba la implicacin de
la maquinaria exocittica en este comportamiento. Otras muchas protenas constituyentes
de las vesculas sinapticas, o de sus zonas de reconocimiento y anclaje como las SNARE,
Sv2A, sinaptotagmina, sinaptobrevina, etc..., pueden inducir situaciones epilpticas
cuando existen mutaciones o deleccin de sus genes. En humanos se est a la bsqueda de
epilepsias hereditarias en donde las mutaciones residan en este grupo de genes (Noebels,
2003).

EPILEPTOGNESIS
MIGRACIN NEURAL

RELACIONADA

CON

PROLIFERACIN

Las anomalas en los patrones de desarrollo cortical cursan con frecuencia con la aparicin
de estados epilpticos y proceden generalmente de mutaciones en genes ligados al

desarrollo en cualquiera de sus facetas: migracin, proliferacin, diferenciacin,


segmentacin, etc., aunque no todas las anomalas ligadas con el desarrollo neural cursan
finalmente con sintomatologa epilptica.
Son muchos los modelos de ratn en donde se ha demostrado la importancia de un
desarrollo anmalo en la generacin de estados epilpticos. Este es el caso de ratones
carentes del factor de transcripcin, NeuroD/Beta2, que bloquea selectivamente la
formacin de clulas granulares en el hipocampo. Especial relevancia merece la
hipertrofia neuronal encontrada en el cortex de pacientes con epilepsia del lbulo
temporal. En estos pacientes se han encontrado mutaciones en los genes que controlan el
crecimiento celular (Bothwell et al., 2001). Las mutaciones pueden estar presentes en
genes diversos y entre ellos destacan la mutacin en el gen pten, que codifica por una
lpido-fosfatasa, que regula de modo negativo la supervivencia a travs de la fosfatidilinositol quinasa 3 (PI3K), y de la protein quinasa B (PKB/AKT). La migracin neuronal
incorrecta puede ser el origen causal de epilepsias con componente hereditario. Un
ejemplo es el de la migracin anmala de las interneuronas GABArgicas inhibidoras del
cortex, descrita en humanos. Estas neuronas salen de la prominencia ganglionar lateral y
migran como neuroblastos hasta el cortex. La ausencia de interneuronas inhibidoras puede
ser reproducida en modelos de ratn en los cuales se ha suprimido la expresin de una
proteasa extracelular (UPAR) que hidroliza proteinas de membrana que actan como
seales de repulsin para evitar la migracin celular (Powell et al., 2003). Mutaciones en
el gen de la protena reelina (RELN) estn asociadas en humanos a una migracin neural
que produce un cortex cerebral liso sin circunvoluciones, o muy reducidas, y con
convulsiones epilpticas.
El gen RELN codifica una protena de secrecin que se une a mltiples receptores,
incluyendo el receptor de las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDLR), los receptores
de la apolipoprotena E (ApoER2), receptores de integrinas, etc... Finalmente anomalas
en genes de los homeoboxes, que estn relacionados con la regionalizacin y
diferenciacin terminal del neocortex producen fenotipos epilpticos. En humanos se ha
observado con el gen ARX (aris- taless, localizado en el cromosoma X) que se asocia con
sndrome de convulsiones mioclnicas, espasmos en la infancia y retraso mental
(Stromme et al., 2002).

ANOMALAS EPIGENTICAS EN LA EPILEPSIA


En los apartados anteriores hemos visto que las epilepsias pueden ser causadas por
mutaciones en un gran nmero de genes con funciones muy diversas, pero existe la
posibilidad de controlar la activacin de un gen mediante factores de transcripcin y
activar o reprimir la presencia de una protena, cuyo gen es perfectamente vlido. Este es
el caso del sndrome de Rett, asociado al cromosoma X, el cual incluye retraso mental y
crisis epilpticas. El gen alterado es el MECP2, que codifica una protena neuronal cida
con mltiples sitios activos que se une a secuencias en el DNA de tipo CpG, cuando estn
metiladas y generalmente en las regiones promotoras, controlando la expresin entre otras
de la histona deacetilasa, que es capaz de remodelar la estructura de la cromatina y la
accesibilidad de enzimas para la sntesis del RNAm. En el cerebro humano se aprecia un
cortex muy delgado y escasa arborizacin y formacin de sinapsis, lo que sugiere que
algunos genes han sido silenciados durante el periodo de remodelacin neuronal (Noebels,
2003).

DITMAR
NATURALEZA Y MECANISMO DE LAS CONVULSIONES
EPILEPSIAS PARCIALES
John hughling, el padre de los conceptos modernos sobre la epilepsia,
postulo que las convulsiones eran causadas por descargas ocasionales,
repentinas, excesivas, rpidas y locales de la sustancia gris y que
sobrevena una crisis convulsiva generalizada cuando el tejido cerebral
normal se vea invadido por actividad convulsiva iniciada en un foco
anormal
Los estudios electrofisiolgicos celulares de la epilepsia se centraron en la
dilucidacin de los mecanismos que fundamentan la desviacin de
desporalizacion (desporalizacion shif. DS) la correlacin intracelular de la
espiga interictal. La espiga interictal (entre crisis) es la onda en forma de
aguja registrada en el EEG de pacientes epilpticos: es asintomtico
porque no conlleva cambios perceptibles en el comportamiento del sujeto.
La localizacin de la espiga interictal ayuda a localizar la regin cerebral
en la cual se originan las convulsiones en un paciente determinado. La DS
consiste en una gran desporalizacion de la membrana neuronal aunada a
una descarga de potenciales de accin. En la mayor parte de las neuronas
corticales, la DS es generada por una gran corriente sinptica excitadora
que puede intensificarse por la activacin de las corrientes intrnsecas de
la membrana reguladas por el voltaje.
Los anlisis electrofisiolgicos de neuronas individuales durante una crisis
convulsiva parcial muestran que las neuronas presentan desporalizacion y
potenciales de accin de activacin a frecuencias altas.
Carbamazepina, lamotrigina, fenilhidantoina y acido valproico inhiben la
activacin de alta frecuencia a concentraciones que se sabe son eficaces
para limitar las convulsiones en seres humanos. La inhibicin de la
activacin de alta frecuencia se considera mediada por el decremento de
la capacidad

de los canales del Na+ para

recuperarse de dicha

activacin.

Esto

se

requiere

la

abertura

desencadenada

por

la

desporalizacion de los canales del Na+ en la membrana axionana de una


neurona para que se origine un potencial de accin, despus de su
abertura los canales se cierran de manera espontnea proceso que se le
denomina in activacin.
Como la activacin a una velocidad baja da un tiempo suficiente para que
los canales del Na+ se recuperen de la in activacin, los canales del Na+
quedan de nuevo preparados para participar en otro potencial de accin.
Sin embargo el decremento de la velocidad de recuperacin de los canales
de Na+ limitara la capacidad de una neurona para activar a frecuencias
altas, efecto que tal vez sea la base de los carbamazepina, lamotrigina,
fenilhidantoina, topiramato, acido valproico y zonisamida contra las
convulsiones parciales.
EPILEPSIAS DE INICIO GENERALIZADO: CRISIS DE AUSENCIA
A diferencia de las crisis parciales originadas en regiones circunscritas de
la corteza cerebral, la de inicio generalizado se producen se producen en
la activacin reciproca del talado y de dicha corteza.
La sincrona sobresaliente en la aparicin de las descargas convulsivas
generalizadas en zonas diseminadas de la neocorteza dio origen a la idea
de que sincronizaba estas descargas una estructura situada en el tlamo,
el tallo enceflico (centren cfalo) o en ambos sitios.
Se presto particular atencin al talado tras la demostracin de que la
estimulacin de baja frecuencia de las estructuras tala micas de la lnea
media desencadenaba ritmos EEG en la corteza, semejantes a las
descargas de ondas en espiga caracterstica de la crisis de ausencia.
Se han dilucidado las propiedades estructurales y funcionales del tlamo y
la neocorteza que ocasionan descargas generalizadas de espiga/onda. El
signo EEG definitorio de una crisis de ausencia lo son las descargas de
espiga y ondas generalizadas con una frecuencia de tres por segundo.
Estas descargas sincrnicas bilaterales de espiga y onda registradas
localmente con electrodos en el tlamo y la neocorteza representan
oscilaciones entre el tlamo y la neocorteza. La comparacin del EEG y de

los registros intracelulares expresa que las espigas del

EEG

concurren

con la activacin de potenciales de accin seguidos de la onda lenta con


bloqueo prolongado. Estos ritmos reverberantes de baja frecuencia son
posibles por una combinacin de factores como conexiones sinpticas
excitadoras

reciprocas

entre

neocorteza

tlamo,

lo

mismo

que

propiedades intrnsecas de las neuronas del tlamo. Una propiedad


intrnseca de las neuronas tala micas que posee una funcin central en la
generacin de espigas y ondas con una frecuencia de 3 hz es una forma
particular de corriente de Ca regulada por voltaje, la corriente de umbral
bajo. No obstante su pequeo tamao en la mayor parte de las neuronas,
en muchas de las del tlamo la corriente T es de gran amplitud. De hecho
las descargas de potenciales de accin de las neuronas tala micas son
mediadas por activacin de la corriente T. Esta corriente cumple una
funcin amplificadora en las variaciones tala micas y una oscilacin es la
espiga y la onda con una frecuencia de 3 hz de la crisis de ausencia. Tiene
importancia que el mecanismo principal por medio del cual parece actuar
la mayor parte de los frmacos en las crisis de ausencia (acido valproico)
sea la inhibicin de la corriente T. Por tanto el bloqueo de los canales de
iones regulados por voltaje es un mecanismo frecuente de accin de los
anticonvulsivos, de los medicamentos contra las convulsiones parciales
que bloquean los canales del Na+ activados por voltaje, y de los frmacos
contra la crisis de ausencia que bloquean los canales de Ca activados por
voltaje.

FARMACOLOGA ANTIEPILEPTICA
Es un trmino que se refiere a un frmaco, droga u otra sustancia
destinada a combatir, prevenir o interrumpir las convulsiones o los
ataques epilpticos. Suele llamrsele antiepilptico aunque existen otros
tipos de convulsiones no asociadas a la epilepsia como: el sndrome
convulsivo febril del nio y las convulsiones producidas por la retirada
brusca de txicos y frmacos depresores del sistema nervioso central, sin
embargo estos eventos no requieren de un uso regular de un frmaco. Los
antiepilpticos se han estado usando en el tratamiento del trastorno
bipolar, debido a que actan como estabilizantes del humor.

Un importante modo de accin de los antiepilpticos es la de reducir la sealizacin repetitiva


a travs de los canales de sodio, o bien aumentar la eficacia de los canales de cloruro abiertos
por GABA. Curiosamente incluso los frmacos dirigidos a la misma diana farmacolgica
tienen acciones muy diversas, lo que nos indica que conocemos muy poco de los canales
inicos, de sus posibilidades teraputicas y de su situacin funcional en una neurona dada. Por
ello es necesario conocer la relacin entre genotipo y fenotipo en los enfermos epilpticos y
poder predecir cmo actan los frmacos sobre los canales normales y los canales mutados.
El conocimiento de las causas genticas de la epilepsia y su gran variedad obligan a la
bsqueda de una farmacologa lo ms adaptada posible, necesitando de una tipificacin
mediante ensayos de genmica y la adecuacin del tratamiento mediante farmacogenmica.
El descubrimiento de qu tipos muy similares de epilepsias, segn sus sntomas, corresponden
de hecho a una gran variedad de mutaciones en genes no relacionados, da valor a la
farmacologa en la que el tratamiento sintomtico puede servir para permitir una vida normal,
en lo posible, del paciente epilptico.
La comprensin de los mecanismos de la epileptognesis ha puesto de manifiesto que el
conocimiento en profundidad del funcionamiento de los canales inicos operados por voltaje
o por ligando es esencial para una farmacologa con menos efectos secundarios.
De todos modos no se puede olvidar que la potenciacin de los mecanismos inhibitorios, a
travs de la sinapsis GABArgica, sigue siendo una parte fundamental de la farmacologa
antiepilptica. La existencia de epilepsias refractarias a todo tratamiento y su relacin con
posibles alteraciones del desarrollo del cortex cerebral, as como con anomalas en los
transportadores de la familia ABC, presentes en la barrera hemato-enceflica, indican tambin
los lmites actuales de la farmacologa de las crisis convulsivas y las directrices futuras para
hacer frente a los nuevos retos (Lscher, 2002).
La descripcin de los frmacos ms empleados en las epilepsias se realizar teniendo en
cuenta su mecanismo de accin y no su desarrollo histrico. Solamente cuando sea relevante
se indicar el tipo de epilepsia, segn sus sntomas, para la que son empleados. Es importante
destacar que la existencia de nuevos frmacos, algunos de ellos introducidos recientemente y
que no suponen un avance teraputico, sino incrementar el coste del tratamiento al estar
sometidos todava a una patente de la industria, as como la situacin social y laboral de los
enfermos, ha hecho que la Comisin Europea y los miembros de la Liga Internacional contra
la Epilepsia, organizaran la EUCARE (European Concerted Action and Research in Epilepsy)
que tiene entre sus objetivos: mejorar la comprensin de la epilepsia, aliviar las consecuencias
sociales de la enfermedad, promover el intercambio de conocimiento entre todas las
disciplinas que dan informacin sobre el cuidado de los pacientes epilpticos, financiar la
investigacin para desarrollo de frmacos y control de las crisis.
CLASIFICACIN DE LOS FRMACOS ANTIEPILPTICOS:

1)
2)
3)
4)

De acuerdo al sitio de accion.


Anticonvulsivantes clasicos.
Anticomvulsivantes nuevos.
Otros anticonvulsivantes.

CLASIFICACIN DE LOS FRMACOS ANTIEPILPTICOS DE ACUERDO


AL SITIO DE ACCIN:
o

CLASIFICACION:

Se clasifican de la siguiente manera:


FRMACOS ANTIEPILPTICOS
CANALES DE SODIO

QUE ACTAN

SOBRE

LOS

Los frmacos que actan sobre los canales de sodio voltaje dependientes tienen
acciones muy diversas y son bien conocidos como anestsicos locales,
antiarrtmicos y anticonvulsivos, que es la razn de su estudio en este captulo.
Estudios recientes muestran que estos compuestos pueden servir como
poderosos citoprotectores en modelos de isquemia cerebral, hipoxia, o trauma
cerebral, por lo que su inters en farmacologa ha ido en aumento.
Como hemos sealado en el apartado dedicado a la epileptognesis debida a
fallos en los canales de sodio voltaje dependientes, es de destacar que existen
mltiples genes de las subunidades de estos canales y que solamente algunos
se expresan en el sistema nervioso central. Entre las subunidades que forman
el poro son las SCN1A, SCN2A, SCN3A las ms abundantes y en mucha
menor medida la SCN8A, entre las subunidades moduladoras la 1,
codificada en el gen SCN1B, es tambin abundante en la zona postsinptica
donde modula las subunidades . El fallo de las subunidades citadas produce
episodios epilpticos familiares, con convulsiones generalizadas e inducibles
por fiebre, las conocidas como GEF+. En todos estos casos existe un
incremento en la entrada de sodio, mediante diversos mecanismos que llevan o
bien a una inactivacin ms lenta, o un periodo refractario ms corto, lo que
puede favorecer la aparicin de un tren de potenciales de accin, con descarga
rpida y sincronizada.
El conocimiento de la base gentica que sustenta la anomala funcional hace
surgir una pregunta esencial: Si los canales de sodio afectados en cada
epilepsia son diferentes, se podra confeccionar una farmacologa especfica
para cada canal? La respuesta es s, pero no existe por el momento, y los
frmacos que actan sobre los canales de sodio hacen muy pocas o nulas
diferencias entre ellos. No se puede ocultar que la tarea es difcil e incluso las
toxinas del reino animal que hacen unas diferencias exquisitas y se emplean
para caracterizar los distintos canales de calcio, no han diversificado sus
cualidades de modo tan eficiente con los canales de sodio. Para ilustrar lo
anteriormente dicho, baste citar que todos los canales de sodio son inhibidos
por tetrodotoxina y todos los presentes en cerebro lo son adems por la
saxitoxina. No obstante, no todo poda ser negativo y ya hay algn motivo de
esperanza, como es el desarrollo de un inhibidor ms especfico para el canal
de sodio SCN5A, fundamentalmente cardiaco. Este canal est mutado en el
sndrome de Brugada, y tiene una recuperacin muy lenta, lo que permite una
prolongada entrada de sodio en los cardiomiocitos, que es su lugar especfico
de expresin. Los canales de sodio son todos inhibidos por el anestsico local
lidocana, que se une a la hlice 6 del IV dominio de todos los subtipos, pero
curiosamente en la mutacin de Brugada donde se cambia D1790G, la
lidocana es poco eficaz. Despus de mucho trabajo se ha caracterizado otro
inhibidor, la flecainida, que ha resultado mucho ms eficaz y especfico,
permitiendo un tratamiento del sndrome con menos riesgos (Abriel et al.,
2000). Es posible que en un futuro cada una de las respectivas mutaciones

disponga de frmacos ms especficos, aunque para cada tipo de mutacin


tendr que desarrollarse una farmacologa diferente.
Una vez analizadas las dificultades para desarrollar una farmacologa
individualizada, se comprende ms fcilmente que los tratamientos existentes
no hagan por el momento diferencias entre los canales de sodio y que durante
el tratamiento con frmacos dirigidos al canal de sodio se puedan producir
efectos secundarios mltiples no deseados.

SALVADOR
a. Derivados de hidantonas.Uno de los ms empleados es la fenilhidantona (fenitona), de hecho es
un derivado difenilhidantona y se le conoce con los nombres comerciales
de dilantin y diphenylan. Este frmaco es eficaz en todo tipo de
convulsiones parciales y tonicoclnicas, aunque es poco eficaz en las
epilepsias generalizadas con crisis de ausencia. La fenilhidantona fue
sintetizada en 1908, pero hasta 1938 no se emple como antiepilptico, y
su empleo fue el resultado de una bsqueda sistemtica para paliar las
convulsiones inducidas mediante electroshock.

Figura 6.- Frmacos antiepilpticos dirigidos a canales dependientes de


voltaje. Los canales de sodio disponen de una amplia farmacologa de la
que se han seleccionado tres de los ms representativos, aunque existen
mltiples variantes en las respectivas series de compuestos. Es de destacar
que, por el momento, no existen frmacos selectivos para los diferentes
subtipos de los canales de sodio. La farmacologa antiepilptica dirigida a
los canales de calcio est en pleno desarrollo y ejercen su accin
fundamentalmente sobre el canal de calcio tipo T. Se han seleccionado
solamente dos de ellos. Es de destacar que la farmacologa antiepilptica ha

servido de base para el desarrollo de frmacos empleados actualmente en la


neuroproteccin y en el tratamiento de diversas neuralgias (p.ej., la del
trigmino).
La accin anticonvulsivante de la fenilhidantona se debe a que limita la
frecuencia de potenciales de accin al retrasar la velocidad de recuperacin
de los canales de sodio voltaje dependientes que permanecen inactivos por
un periodo de tiempo ms prolongado. El compuesto tiene una vida media
de 6-24 horas a concentraciones plasmticas bajas, pero su eliminacin no
es lineal y dosis elevadas provocan un acmulo indeseado por saturacin
de los enzimas del metabolismo, sobre todo del CYP3A4. Este dato hace
necesario un control extremo de la dosificacin para mantener el frmaco
en los niveles a cuya concentracin acta de modo selectivo sobre los
canales de sodio y no de forma inespecfica sobre todo tipo de canales y
receptores de membrana.
La escasa solubilidad de la fenilhidantona y sus problemas para
administrarlo por va intravenosa llevaron a una modificacin sintetizando
un profrmaco, conocido como fosfenilhidantona, que como su nombre
indica contiene un grupo fosfato que le hace ms soluble, a este compuesto
se le conoce con el nombre comercial de cerebryx. Una vez administrado
por va parenteral, las fosfatasas inespecficas de hgado y eritrocitos lo
transforman en fenilhidantona, en un lapso de tiempo de unos 10 minutos.
Existen otras hidantonas con accin anticonvulsivante, aunque menos
relevantes farmacolgicamente.
b. Derivados de iminoestilbenos.El ms importante de todos ellos es la carbamazepina, conocida como
tegretol y carbatrol. Su uso se aprueba en 1974 como anticonvulsivo, y
desde 1960 para tratar la neuralgia del trigmino. Estructuralmente se
reacciona con los antidepresivos tricclicos. Se emplea para el tratamiento
de las crisis convulsivas tonicoclnicas generalizadas y tambin de las
crisis parciales. Acta sobre los canales de sodio disminuyendo la
velocidad de recuperacin, con lo cual limita la eficacia de nuevos
potenciales de accin y su propagacin en la membrana neural. Es
metabolizada en el hgado por formacin de un compuesto derivado
epxido y excretada conjugada con cido glucurnico.
El citocromo P450, que efecta la etapa oxidativa, es fundamentalmente el
CYP3A4 y es a este nivel que se producen las interacciones con otros
frmacos. Los efectos secundarios por sobredosis implican todas las
posibles manifestaciones del sistema nervioso, desde el vrtigo, ataxia,
somnolencia, etc..., y se requiere cuidar al mximo la dosificacin. Un
anlogo de la carbamazepina es la oxcarbazepina, conocido
comercialmente como trileptal, se comporta como un profrmaco y
requiere su transformacin en hgado.
c. Otros moduladores del canal de sodio.-

En este apartado se incluye la Lamotrigina, conocido comercialmente


como lamictal, es una feniltriazina que ha sido aceptada como frmaco
antiepilptico en 1994. Es buen inhibidor de las convulsiones motoras y
eficaz para bloquear la estimulacin repetida y sostenida de las neuronas
motoras. Su espectro de actividad en los diferentes tipos de epilepsias es
ms amplio que los de la fenilhidantoina y carbamazepina.
FRMACOS ANTIEPILPTICOS
CANALES DE CALCIO

QUE ACTAN

SOBRE

LOS

Los canales de calcio tienen una estructura similar a los de sodio, con una gran
subunidad central que forma el poro y varias subunidades auxiliares. De todas
las subunidades existen varios genes, lo que origina una gran multiplicidad de
formas con propiedades y localizacin tisular especfica, como hemos visto en
el apartado dedicado a la epileptognesis en relacin con los canales de calcio.
En cerebro son los canales tipo P/Q, N y T los que realizan las tareas ms
importantes para controlar la comunicacin sinptica. En las epilepsias
familiares se han detectado mutaciones hasta el momento en los canales P/Q,
codificados ambos por la subunidad 1 como productos alternativos del gen
CACNA1A, pero no en los otros tipos de canales. Esta mutacin es la causa
ms frecuente de las epilepsias en nios conocidas como crisis de ausencia.
La posibilidad de inhibir especficamente cada uno de los subtipos de canales
de calcio es algo corriente en farmacologa, en primer lugar por las toxinas de
los caracoles marinos y otros animales, pero igualmente por la existencia de un
poderoso armamento desarrollado por la qumica orgnica, como son todas las
dihidropiridinas, etc... A pesar de la relevancia de los canales tipo P/Q, en los
tratamientos actuales de la epilepsia no se emplean frmacos especficos para
este canal. Idntica situacin ocurre con los canales codificados por el gen
CACNA1B, que son los denominados tipo N (neural), por su papel como
disparadores de la secrecin de neurotransmisores en la terminal sinptica.
Lo que resulta curioso, cuando se analiza, es que la farmacologa antiepilptica
utilizada sobre los canales de calcio lo sea sobre los canales tipo T, codificados
por el gen CACNA1E. Estos canales median las corrientes de calcio de bajo
umbral y son los menos conocidos y peor caracterizados, por ser de difcil
estudio electrofisiolgico. Entre los frmacos empleados estn el valproato,
etoxusimida y zonisamida.
a. El valproato (cido valproico, n-dipropilactico)
Comercializado con diversos nombres, entre ellos depakene, ha sido
aprobado en 1978 para su uso en humanos. Se desarroll inicialmente
como inhibidor del enzima degradativo, la semialdehido succnico
deshidrogenasa, que incorpora el GABA, una vez desaminado, al ciclo
ctrico, con lo que se pretenda incrementar sus niveles en la terminal
sinptica. No obstante sus efectos a este nivel, sin ser nulos parecen ser
escasos. Otros cidos carboxlicos de cadena ramificada parecen tener
efectos similares. Las acciones farmacolgicas del valproato sobre las
crisis de ausencia y las convulsiones parecen ser mediadas a travs de la
reduccin de las corrientes de calcio a travs de los canales de bajo umbral,
el canal T. El compuesto se absorbe con rapidez y se metaboliza

fundamentalmente en hgado a travs de los citocromos CYP2C9 y


CYP2C19, la vida media es relativamente larga, de casi 15 horas.
b. Succinimidas.Destaca entre ellas la etosuximida, conocida comercialmente como
zarontn, es un compuesto muy utilizado para tratar las crisis de ausencia.
Otras molculas anlogas son la metsuximida (celontn) y la fensuximida
(milontn), que han dejado de usarse. La etosuximida reduce las corrientes
de calcio de bajo umbral que son mediadas por los canales de tipo T y la
funcin la realiza fundamentalmente en las neuronas talmicas, donde se
generan la mayora de los ritmos de espigas que pueden alcanzar el cortex
en las epilepsias generalizadas con crisis de ausencia, aunque no es
especialmente eficaz para evitar las convulsiones tonicoclnicas. Aunque
puede ser hidroxilado en los microsomas hepticos, una parte significativa
del frmaco se excreta por orina sin modificar.
c. Zonisamida.Es un derivado de sulfonamida que ha sido aceptado para tratamiento en
humanos en el ao 2000, se comercializa con el nombre de zonegrn y se
emplea para el tratamiento de las crisis convulsivas parciales. La
zonisamida inhibe las corrientes de calcio mediadas por los canales tipo T.
Es un frmaco que se absorbe muy bien por va oral, tiene una vida media
muy larga, lo que facilita la dosificacin oral, adems es un frmaco
robusto, ya que en un 80% se elimina por orina sin metabolizar. El
compuesto metabolizado lo es fundamentalmente en hgado por el
citocromo CYP3A4.
FRMACOS ANTIEPILPTICOS
SISTEMA GABARGICO

QUE

ACTAN

SOBRE

EL

La farmacologa desarrollada para potenciar el sistema GABArgico, que es la


neurotransmisin inhibidora por excelencia en el sistema nervioso central, ha
cosechado notables xitos en el tratamiento de la epilepsia. Con los frmacos
que actan potenciando el sistema GABArgico se pueden hacer dos grandes
grupos segn su mecanismo de accin:
1)

Frmacos que incrementan los niveles de GABA funcional, tanto


dentro de la neurona, como en el espacio extracelular.
2)
Frmacos que potencian la respuesta de los receptores ionotrpicos de
GABA, conocidos como receptores GABAA.
a.

Frmacos antiepilpticos que incrementan los niveles de


GABA funcional
Para comprender el mecanismo de accin de los antiepilpticos que
incrementan el GABA funcional, la biologa celular de la neurona
GABArgica debe de ser contemplada en su totalidad. Existen epilepsias
familiares en donde se han detectado mutaciones en los genes relacionados
con la sntesis y almacenamiento de GABA, o incluso que resultan en un

nmero reducido de neuronas GABArgicas. Sea cual sea la situacin


gentica de partida y est o no relacionada con los niveles de GABA, este
tipo de frmacos tratar de optimizar el GABA disponible generado por el
propio cerebro del paciente epilptico. Para esta optimizacin se puede
ralentizar la degradacin a nivel de la GABA-transaminasa, o bien
bloquear el transporte especfico de GABA a nivel de las terminales
presinpticas, inhibiendo el transportador de la membrana plasmtica.

Figura 7.- Frmacos antiepilpticos dirigidos al sistema GABArgico. La


farmacologa antiepilptica dirigida a potenciar la neurotransmisin
inhibitoria mediada por el sistema GABArgico, es la ms desarrollada y
de la que se conocen mejor las claves de accin. Los frmacos son muy
diversos, pero pueden agruparse segn el lugar y el mecanismo de accin.
En primer lugar, el gran grupo de los que actan como activadores
alostricos del canal de cloruro, el receptor GABAA, entre los que destacan
los barbitricos y las benzodiazepinas. Otro gran grupo lo constituyen los
inhibidores del enzima de degradacin del GABA, la GABA transaminasa,
destacando entre ellos la vigabatrina, que fue uno de los primeros frmacos
con diseo racional. Otro modo de aumentar los niveles de GABA en la
sinapsis es inhibir su transportador de la membrana plasmtica, destacando
entre ellos la tiagabina. Otros frmacos tienen acciones menos precisas y
pueden actuar sobre receptores y enzimas, es el caso de la gabapentina y en
otro contexto del topiramato que al parecer acta sobre los receptores de
GABA y tambin sobre canales dependientesde voltaje.
b.

Inhibidores de GABA-transaminasa
La GABA-transaminasa pertenece a la familia de las -transaminasas. Su
reaccin es esencial para finalizar el efecto neurotransmisor del GABA, al

que transforma en semialdehido succnico, para que una vez oxidado entre
en el ciclo ctrico. Los inhibidores de la GABA-transaminasa son en su
mayora anlogos del sustrato a los que se ha aadido un grupo reactivo,
generalmente alqulico con dobles o triples enlaces, o derivados
halogenados. Al reorganizar la posicin del doble enlace durante la etapa
enzimtica, el sustrato se queda unido covalentemente al centro activo del
enzima y ms concretamente al grupo funcional que es el fosfato de
piridoxal, PLP. El -vinil-GABA conocido comercialmente como
vigabatrina, o sabril, se encuentra entre los inhibidores de la GABAtransaminasa de diseo que tuvieron un amplio uso y tambin entre los ms
antiguos de la farmacologa. Actualmente su empleo est decayendo por
existir una ms amplia oferta de frmacos, pero sigue siendo vlido y de
bajo coste.
El cido valproico (N-dipropil-actico).-ya citado en los canales de sodio,
fue inicialmente sintetizado como inhibidor de la semialdehido succnico
deshidrogenasa.

GENY
2)

Tiagabina.Frmaco conocido con el nombre comercial de gabitril, es un derivado


del cido nipectico. Su uso como frmaco en el tratamiento de las
crisis convulsivas parciales fue aceptado en 1998. Su mecanismo de
accin est basado en sus propiedades como inhibidor del transportador
de GABA neural, conocido como GAT-1, que se encuentra distribuido
en neuronas y glia. El resultado es un incremento de los niveles de
GABA a nivel sinptico y extracelular en general, permitiendo a este
neurotransmisor un mayor tiempo de accin sobre sus receptores. Se
puede administrar por va oral y en hgado es el CYP3A4, su principal
enzima degradativo.

3)

Gabapentina.Conocida comercialmente como neurontin, procede de los anlogos del


GABA, en este caso un derivado cclico. Modificacin que es
corrientemente utilizada en farmacologa para dar estabilidad y
resistencia a la estructura de la molcula y mejores posibilidades de
permeacin. Aunque se sintetiz como un anlogo de GABA y se
esperaban propiedades mltiples y redundantes, tales como: accin
sobre receptores tanto GABAA como GABAB, accin sobre
transportadores, y accin sobre enzimas de degradacin. El resultado ha
sido un compuesto con pocas acciones bien definidas y se cree que
incluso podra favorecer la salida del GABA vesicular, actuando sobre
el transportador vesicular que lo almacena. Curiosamente en estos
ltimos aos se ha producido un incremento espectacular de su uso, no
solamente en epilepsia parcial o generalizada, sino tambin en el
tratamiento de la migraa, dolor crnico y trastorno bipolar no siempre
absolutamente justificado. Es un frmaco robusto, que se absorbe bien
por va oral y se excreta prcticamente sin metabolizar, es adems bien

tolerado, debido en parte a la ausencia de metabolismo, por lo que no


crea interferencias.
No obstante es importante destacar que la gabapentina est desde hace
un par de aos en el ojo del huracn, y que la compaa farmacutica
Pfizer, que compr el medicamento como parte de los activos de Parke
Davis, ha conseguido ventas de 1,8 billones de dolares US en el ao
2000. El xito de ventas ha suscitado una amplia y agria polmica, con
denuncias de uso y prescripcin del medicamento, incluidas denuncias
a nivel de la FDA (Food and Drug Administration) y de los tribunales
que para aquellos interesados en profundizar en la condicin humana
puede resultar muy ilustrativo (Editorial Lancet Neurology, 2003).
c.

Frmacos antiepilpticos que actan sobre receptores


GABAA
El receptor GABAA es un receptor ionotrpico que una vez activado
permite el paso del in cloruro, resultando una hiperpolarizacin de la
neurona. La farmacologa antiepilptica sobre este receptor no pretende
inhibirlo, sino activarlo, o inducir una configuracin ms eficaz para
facilitar la entrada del in cloruro. Este receptor contiene los sitios de unin
para las benzodiazepinas y los barbitricos, que actan como efectores
alostricos positivos incrementando la capacidad de entrada de cloruro en
respuesta al agonista.
En el apartado dedicado a epileptognesis se ha hecho hincapi en las
mutaciones de genes relacionados con alguna de las subunidades del canal
de cloruro, que tiene una estructura pentamrica, entrando en la
composicin tres familias de subunidades distintas, las , , y ,
existiendo varios miembros de cada una de ellas. Desde el punto de vista
farmacolgico es relevante que las diferentes combinaciones de
subunidades tienen propiedades diferentes y que no todas son capaces de
ligar los mismos tipos de benzodiazepinas. Adems la expresin de las
diferentes subunidades en cerebro no es idntica, lo que permitira un
amplio abanico de posibilidades susceptibles de ser explorados
farmacolgicamente.
El sitio de unin de los barbitricos se encuentra en la zona interna del
canal de cloruro y todos los receptores pueden unir este tipo de
compuestos. ste no es el caso con las benzodiazepinas, que se unen a la
interseccin de las subunidades /, y dependiendo del tipo de
combinacin. Entre las que unen benzodiazepinas estn los receptores que
contienen 1/2, sitio de unin denominado BZ-tipo I, que son los ms
abundantes en todas las reas cerebrales, en hipocampo, interneuronas
corticales, cerebelo, etc. Las combinaciones 2/2, 3/2-3, 5/23, tienen un sitio de unin denominado BZ-tipo. Generalmente los
receptores en los cuales entra en la composicin la subunidad 6, o la 4
son insensibles a todo tipo de benzodiazepinas. La razn estriba en que en
las subunidades que reconocen benzodiazepinas existe una histidina en
posicin 101 de las subunidades , mientras que las que no las reconocen
como la alfa 6, o la 4 se encuentra una arginina en esa posicin.
1)

Benzodiazepinas.-

Las utilizadas en el tratamiento de la epilepsia deben de reconocer el


sitio de unin BZ-tipo I. Casi todas las benzodiazepinas tienen
propiedades anticonvulsivas, pero actualmente las ms utilizadas son el
clonazepan (klonopn) y el clorazepato (tranxene). De modo general
todas las benzodiazepinas se absorben bien por va oral, se asocian a
protenas plasmticas y son rpidamente redistribuidas en los tejidos
que contienen alto nivel de lpidos, que se convierten en reservorios del
frmaco y alargan la vida media.
2)

Topiramato (topamax).Es un frmaco antiepilptico de difcil ubicacin, pues sus dianas


farmacolgicas se superponen. Se han descrito acciones sobre los
receptores GABAA, aumentando sus corrientes, pero acciones de
reduccin de la corriente de sodio tambin estn descritas. Tiene un
amplio espectro de actividad en los diferentes tipos de epilepsias.

4)

Barbitricos anticonvulsivos.Los barbitricos se unen a todos los receptores GABAA sin excepcin.
La historia de los barbitricos como anticonvulsivos se remonta a 1911
cuando Hauptmann ensaya el efecto del fenobarbital (luminal). Este
barbitrico, de coste reducido, se sigue usando y es vlido para el
tratamiento de la mayora de las convulsiones, siendo muy poco
selectivo. Su accin antiepilptica es realizada a concentraciones
mucho ms bajas de las requeridas para producir hipnosis,
lo que lo diferencia de la mayora de los barbitricos, como es el
pentabarbital. Se metaboliza fundamentalmente en hgado por los
citocromos CYP2C9 y CYP2C19, siendo adems capaz de inducir sus
citocromos de degradacin junto el CYP3A4 y los enzimas de
glucuronizacin.

5)

El desoxibarbitrico.Conocido como Pirimidona (mysoline) es muy similar en sus acciones


al fenobarbital, adems en su catabolismo se genera como metabolito
activo el propio fenobarbital.

FRMACOS NEUROPROTECTORES
En el breve desarrollo expuesto aqu de la farmacologa antiepilptica, hemos
destacado que se pretende disminuir la capacidad de respuesta de una neurona
haciendo uso de frmacos que reduzcan la entrada de sodio o calcio, o bien
favoreciendo la entrada del in cloruro. El resultado es siempre una
disminucin en la frecuencia o la intensidad de las respuestas.
Esta estrategia de ralentizar las neuronas, no tiene por qu ser exclusiva de
la epilepsia y en situaciones de estrs, inducidas por escaso aporte de oxgeno,
o glucosa, al cerebro, o trauma cerebral. Cuando la supervivencia neural est

comprometida, el empleo de frmacos neuroprotectores puede ser una buena


opcin. Los frmacos neuroprotectores de que disponemos en la actualidad
siguen la filosofa de los antiepilpticos, y los que ms se han desarrollado son
los que actan reduciendo las corrientes de entrada de sodio y en algunos casos
las de calcio. Los frmacos que bloquean la entrada de sodio a travs de los
canales de sodio voltaje dependientes son bien conocidos por sus acciones
como anestsicos locales, antiarrtmicos y anticonvulsivos. Todos ellos, a la
dosis adecuada, pueden servir como neuroprotectores y otros muchos se han
desarrollado debido al inters del tema (Taylor y Meldrum, 1995). Citaremos la
lidocana, fenitona, carbamazepina, lamotrigina, zonisamida, riluzol, lifarizina
y flunarizina.
Tambin los activadores de los canales de cloruro, generalmente moduladores
alostricos positivos de los receptores GABA-A, han sido profusamente
empleados, incluyendo la induccin del denominado coma barbitrico. Otro
grupo de receptores que se han incorporado a la farmacologa de
neuroprotectores son los antagonistas del receptor metabotrpico de glutamato,
conocido como mGlul. Estos compuestos son capaces de proteger las clulas
piramidales del cortex y del hipocampo de la deprivacin de oxgeno y
glucosa. Estos receptores metabotrpicos de glutamato forman homodmeros y
a travs de protenas Gq son capaces de movilizar calcio despus de la
hidrlisis de fosfatidilinositol y formacin del inositol trifosfato (PellegriniGiampietro, 2003). El campo de la neuroproteccin fue en su nacimiento
complementario al de las epilepsias por el tipo de farmacologa a emplear, pero
ha encontrado sus propios derroteros y dianas farmacolgicas especficas.
INTERACCIONES DE FRMACOS ANTIEPILPTICOS

En la descripcin de los frmacos antiepilpticos, anteriormente citados, se ha


sealado el o los citocromos implicados en su degradacin y alguna que otra
particularidad metablica. Las interacciones de los frmacos antiepilpticos
pueden suceder entre ellos si la terapia es combinada, o con otras medicaciones,
algunas administradas de modo sistemtico y otras de forma puntual.
Aunque las interacciones ms notables de los antiepilpticos lo son a nivel de la
farmacocintica (absorcin, transporte, metabolismo y excrecin), las
interacciones farmacodinmicas, a nivel de las propias dianas farmacolgicas no
son descartables.
La mayora de los pacientes epilpticos, aproximadamente un 70%, responden a la
terapia exclusivamente con uno de los frmacos disponibles. En otros casos es
necesario dar una terapia combinada para optimizar el control de las crisis
convulsivas y existen adems epilepsias refractarias al tratamiento, algunas de las
cuales son tratadas mediante ciruga.
INTERACCIONES FARMACOCINTICAS
a.

Absorcin.

El primer aspecto reseable es que algunos antiepilpticos son capaces de


inducir a nivel del DNA la expresin de protenas de la membrana
plasmtica conocidas como transportadores ABC (por las siglas de ATP
Binding Casette). Se han identificado hasta el momento unos 30 miembros,
que segn sus elementos estructurales y homologa se clasifican en ocho
familias. Su funcin es la de exportar metabolitos de sealizacin celular o
destoxificacin, o los propios frmacos que han entrado en la clula. En la
farmacologa antiepilptica los ms relevantes son el MDR1 y el MRP1,
que no deben de confundirse entre si.
El MDR1 (multidrug transporter 1) conocido tambin con el nombre de
glicoprotena P, pertenece a la subfamilia de transportadores ABC
denominada MDR/TAP, es una de las mejor conocidas y ms amplias. El
MDR1 es muy importante en la absorcin gastrointestinal de frmacos, y
hay estudios que demuestran que la MDR1 podra mediar el eflujo o salida
de algunos antiepilpticos del sistema nervioso central a travs de la
barrera hematoenceflica, entre stos se encuentran la carbamazepina, la
fenitona, fenobarbital, lamotrigina, etc.
Polimorfismos del MDR1.
El gen del MDR1 se denomina ABCB1 y recientemente ha sido
relacionado con las epilepsias resistentes al tratamiento farmacolgico.
Como esta resistencia a frmacos no era especfica para un frmaco,
sino para toda una amplia variedad, actuando sobre diferentes dianas y
adems siendo metabolizados por diferentes CYP, se dedujo que el fallo
podra estar en algn sistema comn a todos ellos, y se pens que
podra ser al nivel de absorcin. Los estudios genticos comparando los
individuos normales y los pacientes epilpticos que responden o no al
tratamiento farmacolgico, mostr que existe un polimorfismo en este
gen ABCB1, que controla el transporte de diversos compuestos
xenobiticos. El cambio ms comn en los pacientes refractarios al
tratamiento antiepilptico es el de una citosina por timina en posicin
3435 del gen. Curiosamente este polimorfismo no se traduce en prdida
de funcin, sino en una mayor expresin de la protena y mayor
capacidad de bombeo de los frmacos xenobiticos hacia el exterior.
Aproximadamente el 30% de los pacientes refractarios al tratamiento
antiepilptico los son debido a este polimorfismo.
Funciones del transportador MRP1.
El transportador conocido como MRP1 pertenece a la subfamilia
MRP/CFTR. Es la ms amplia y hasta el momento se han identificado
nueve miembros. Este transportador parece ser el responsable de la
salida de la clula de mltiples compuestos anticancerosos hidrofobicos
o aninicos, los cuales han sido previamente conjugados (glutation,
sulfato, glucurnico, etc.). El transportador
MRP1 tiene entre sus sustratos endgenos los leucotrienos, lo que
indica su importancia en la sealizacin mediada por los derivados del
cido araquidnico. El MRP1 es tambin uno de los ms abundantes en
la barrera hematoenceflica y est presente en las clulas de los

endotelios vasculares de los capilares y pericitos. Permiten el paso de


hormonas esterodicas, e incluso de sus derivados conjugados con
glucurnico y sulfato. Este transportador es la puerta de entrada y
expulsin del cerebro de mltiples frmacos y la eficacia de algunos
tratamientos antitumorales se ve seriamente comprometida por los altos
niveles de este transportador que excretan el frmaco una vez que entra
en el sistema nervioso. Hay constancia de que los barbitricos y
benzodiazepinas son sus sustratos y tambin otros muchos compuestos
antiepilpticos, aunque por el momento no se han encontrado
mutaciones en pacientes refractarios al tratamiento antiepilptico, tal
vez porque todava estamos al inicio de este tipo de estudios.
Por esta razn la bsqueda de inhibidores que impidan la salida de
algunos frmacos del interior de la clula es uno de los objetivos de la
farmacologa en sus aspectos farmacocinticos. Actualmente se dispone
de algunos inhibidores de los transportadores MDR1 y MRP1, entre
estos se encuentran algunos compuestos que actan sobre otras dianas
farmacolgicas, pero que podran utilizarse para este fin, son los
siguientes: algunos bloqueantes de canales de calcio, como el
verapamil y similares; tambin algunos antagonistas de la calmodulina,
como la trifluoperazina. Las sustancias reseadas aqu son ms eficaces
sobre el transportador MDR1. Los inhibidores del transportador MRP1,
que son muy interesantes por su importancia en la barrera hematoenceflica, son escasamente conocidos.

MARILU
b.

Metabolismo.Es sin duda a este nivel donde se producen las interacciones ms relevantes
entre todos los frmacos. Algunos antiepilpticos como la carbamazepina,
fenitona y los barbitricos (fenitona y primidona) son capaces de inducir
la expresin de los CYP, sobre todo de losCYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y
CYP3A4. Algunos de los cuales sern utilizados en su propio metabolismo,
pero otros servirn para metabolizar diversos compuestos. Por ejemplo, el
antiepilptico carbamazepina es capaz de inducir el CYP3A4, con lo que
acelerar el metabolismo de otros sustratos del citocromo, como los
antiepilpticos etoxusimida y tiagabina, pero igualmente otros compuestos
como los esteroides contraceptivos orales o los antagonistas de los canales
de calcio como las dihidropiridinas.

La caracterizacin de los isoenzimas que metabolizan los antiepilpticos,


sobre todo a nivel de los CYP, permite predecir las interacciones
metablicas. Los CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4, son los que
metabolizan el 95% de los frmacos, sean antiepilpticos o no y entre ellos
el 50-70% de los frmacos pueden ser sustratos del CYP3A4. Es de
destacar que algunos antiepilpticos pueden ser sustratos de ms de un
CYP.
A nivel del CYP3A4 se metabolizan los antiepilpticos carbamazepina,
etosuximida, tiagabina, y algunas benzodiazepinas, el mismo citocromo
metaboliza una gran serie de frmacos psicotropos, frmacos
cardiovasculares y todo tipo de antivirales y citostticos. No podemos
olvidar que algunos antiepilpticos son inhibidores de los enzimas
degradativos, y uno de los ejemplos ms importantes es el del cido
valproico, capaz de inhibir los CYP2C9 y CYP2C19, resultando en una
vida media incrementada para los otros sustratos de estos citocromos.

ANTIEPILPTICOS CLSICOS:
o
o
o
o
o
o
o

Fenobarbital (barbitrico)
Primidona
Fenitona
Carbamacepina
Acido valproico
Etosuximida
Benzodiacepinas.

GRUPO DE FRMACO

REPRESENTANTES

NOMBRE COMERCIAL

Hidantonas

Fenitona
(Difenilhidantoina)

Fenitona, Epamin, OM
Hidantona

Barbitricos
Deoxybarbitricos
Iminoestilbenos

Fenobarbital

Fenobarbital, Lusabital

Succinimidas
Acido valproico
Benzodiacepinas

Etosuximida

Primidona
Carbamazepina

Carbamazepina, Carbapin,
Convutol, Neurotol, Tegretol

Acido valproico

Orfiril, Valcotex, Valpakine

Diazepan

Reposepan, Pacitran,
Tensopaz, Valium, Vazen

ANTIEPILPTICOS:
En uso:

Progabina

Lamotrigina

En investigacin:

Gabapentina

Dezinamida

Vigabatrina

Eterobarb

Tiagabina

Flunaricina

Topiramato

Loreclezole

Oxcarbamacepina

Milacemida

Levetiracetam

MK 801

Zonisamida

Nafimidona

Felbamato

ORG 6370

Fosfenitoina

Ralitolina

Piracetam

Remacemida

Stiripentol

QUIMICA DE LOS FARMACOS ANTICONVULSIVOS:

HIDANTOINAS
o

FENITOINA.-

N
U
E
V
O
S

Este frmaco es eficaz contra todo tipo de convulsiones parciales y tonicoclnicas,


pero no contra las crisis de ausencia.
La fenitona ejerce actividad anticonvulsiva sin producir depresin general del
SNC. A dosis toxicas, puede originar signos excitadores y a valores letales, cierto
tipo de rigidez de descerebracin.
El efecto ms importante de la fenitoina es su propiedad para modificar el modelo
de las convulsiones mximas por electrochoque. La fase tnica caracterstica se
puede abolir por completo, pero quizs intensifique y prolongue la fase convulsiva
clnica residual. Esta accin modificadora de las convulsiones se observa con
muchos otros anticonvulsivos que tienen eficacia sobre las convulsiones
tonicoclnicas generalizadas. En contraste la fenitoina no inhibe las convulsiones
clnicas evocadas por el pentilentetrazol.
La fenitoina deriva de la unin de la urea con el cido gliclitico. Esta qumica y
farmacolgicamente relacionada con el fenobarbital, pero con un efecto hipntico
mucho menor.
La fenitoina posee en el carbono 5 del anillo fenilo dos sustituyentes aromticos
que le confieren una potente actividad anticonvulsiva sobre el gran mal.

BARBITURICOS:
o FENOBARBITAL.Este fue el primer anitconvulsivo orgnico eficaz. Tiene toxicidad relativamente
baja, es barato y se conserva como uno de los frmacos ms eficaces y de mayor
uso con esta finalidad.
La mayor parte de los barbitricos posee propiedades anticonvulsivas. Sin
embargo, la capacidad de algunos de tales compuestos, como el fenobarbital, para
ejercer accin anticonvulsiva mxima a dosis inferiores a las requeridas para la
hipnosis, es lo que determina su actividad qumica como anticonvulsivo. El
fenobarbital es activo en la mayor parte de las pruebas anticonvulsivas en
animales, pero es relativamente no selectivo. Inhibe la extensin tnica de los
cuatros traseros en los modelos de electrochoque mximo, de convulsiones
crnicas evocadas por el pentilentetrazol y de convulsiones por activacin
inducida.

DESOXIBARBITRICOS
o PRIMODINA.Esta es eficaz contra las crisis parciales y tonicoclonicas.
La primidona puede considerarse un congenere del fenobarbital en el cual el
oxgeno carbonilo de la mitad urea se encuentra sustituido por dos tomos de
hidrogeno.
La primidona es similar al fenobarbital en muchos efectos anticonvulsivos de
laboratorio, pero es mucho menos potente que este frmaco para antagonizar las
convulsiones inducidas por el pentilenotetrazol.

Los efectos anticonvulsivos de la primidona se atribuyen tanto al frmaco como a


sus metabolitos activos, principalmente el fenobarbital.

IMINOESTILBENOS:
o CARBAMAZEPINA.Esta se aprob inicialmente en estados unidos como anticonvulsivo en 1974. Se ha
utilizado desde el decenio de 1960 para tratar la neuralgia del trigmino. En la
actualidad, se considera un medicamento primario para la teraputica de las
convulsiones parciales y tonicoclonicas.
Desde el punto de vista qumico, la carbamazepina se relaciona con los
antidepresivos tricclicos. Es un derivado del iminoestilbeno, con un grupo
carbamilo en la posicin cinco; esta mitad es esencial para la actividad
anticonvulsiva potente.
Aunque en animales y seres humanos, los efectos de la carbamazepina son
similares en muchos sentidos a los de la fenilhidantoina, ambos frmacos difieren
en varios aspectos potencialmente importantes. Se ha encontrado que la
carbamazepina genera reacciones teraputicas en pacientes maniaco depresivos,
entre ellos algunos en los que es ineficaz el carbono de litio. Mas an, tiene efectos
antidiurticos que en ocasiones conllevan reduccin de las concentraciones de
hormonas antidiurtica (ADH) en plasma.
No se conocen con claridad los mecanismos de tales efectos de la carbamazepina.
o OXCARBAZEPINA.Este frmaco es un anlogo ceto de la carbamazepina. En seres humanos, la
oxcarbazepina funciona como un profrmaco, por cuanto se convierte casi de
inmediato en su principal metabolito activo, un derivado 10-monohidroxi que se
inactiva por conjugacin con glucornido, y se elimina por medio de excrecin
renal. Su mecanismo de accin es similar a la carbamazepina.
La oxcarbazepina es un inductor de enzimas menos potente que la carbamazepina,
y la sustitucin de carbamazepina por oxcarbazepina se relaciona con aumento de
las concentraciones de fenilhidantona y cido valproico, probablemente debido a
la induccin reducida de enzimas hepticas. La oxcorbazepina no induce enzimas
hepticas que participan en su degradacin. Aunque este ltimo frmaco no parece
reducir el efecto anticoagulante de la warfarina, induce a la CYP3A y, as
disminuye las concentraciones plasmticas de esteroides anticonceptivos orales. Se
ha aprobado para monoterapia o tratamiento coadyuvante de crisis convulsivas
parciales en adultos, y como teraputica.

SUCCINIMIDAS
o ETOSUXIMIDA.-

Las succinimidas se obtuvieron a partir de la bsqueda sistemtica de


medicamentos eficaces menos txicos que las oxazolidindionas para el tratamiento
de las crisis de ausencia. La etosuximida es un compuesto primario para tratar este
tipo de epilepsia.
La relacin entre estructura y actividad de las succinimidas concuerda con las de
otras clases de anticonvulsivos. La metsuximida y la fensuximida tienen
sustitutivos fenilo y son ms activas contra las convulsiones mximas por
electrochoque. Ninguno de estos frmacos es de uso frecuente en ola actualidad.

SOTELO
o
o CIDO VALPROICO
o
En 1978, se aprob es uso del cido valproico en estados unidos. Sus propiedades
anticonvulsivas se descubrieron por casualidad, cuando este medicamento se
empleo como vehculo de otros compuestos que se estaban investigando en cuanto
a actividad anticonvulsiva.
El cido valproico es un cido carboxlico de cadena ramificada simple.
Otros cidos carboxlicos de cadena ramificada tienen potencias semejantes a las
del cido valproico para antagonizar las convulsiones inducidas por
pentilentetrazo. Sin embargo, al aumentar a nueve el nmero de tomos de
carbono, se obtienen propiedades sedantes notables. Los cidos de cadena recta
tienen poca o ninguna actividad. La amina primaria del cido valproico es unas
dos veces ms potente que el compuesto original.

BENZODIAZEPINAS.La principal aplicacin clnica de las benzodiazepinas se refiere a sus efectos sedantes
y ansiolticos. En el presente captulo se limita de modo primordial al modo de su
tratamiento de las epilepsias. Son michas las benzodiazepinas con propiedades
anticonvulsivas amplias, pero slo el clonazepan y el clorazepato se han aprobado en
estados unidos para el tratamiento a largo plazo de algunos tipos de convulsiones.
Diazepam y lorazepan tienen funciones claramente definidas. En animales es mucho
ms relevante la prevencin de las convulsiones inducidas por pentilentetrazol por las
benzodiazepinas, que su modificacin en cuanto al modelo convulsivo mximo por
electrochoque. El clonazepam es extraordinariamente potente para antagonizar los
efectos del pentilentetrazol, pero carece casi de accin en las convulsiones inducidas
por el electrochoque mximo. Las benzodiazepinas, entre ellas clonazepam, suprimen
la amplitud de las convulsiones por ignicin o activacin inducida y las crisis
generalizadas causadas por estimulacin de la amgdala, pero no destruyen la descarga
anormal en el sitio de estimulacin.

MECANISMO DE ACCION:

Frmacos que aumentan la inhibicin Gabrgica:


o
a)
o

Agonistas GABArgicos directos:


Progabida
Agonistas GABArgicos indirectos:

a) Benzodiacepinas: a travs de receptores Benzodiacepnicos ubicados en el


receptor GABAA.
b) Barbitricos (fenobarbital, primidona): apertura de canales de Cl - del receptor
GABA-A d) Inhibidores de la Captacin de GABA: Tiagabida, cido
valproico.
c) Inhibidores de la GABA transaminasa (GABAT): Vigabatrina, cido valproico.
Las benzodiacepinas actan estimulando la transmisin inhibitoria gabargica en
forma indirecta, poseen receptores llamados Bz1 u omega 1, Bz2 u omega 2; dentro de
la molcula receptora GABA-A, que al ser activado por un agonista facilita la
transmisin GABArgica, permitiendo una mayor apertura de canales de Cl- y mayor
afinidad del GABA por su receptor. Los barbitricos en cambio tienen su sitio aceptor
directamente en el canal de cloro del receptor GABA-A y lo abren, con un efecto dosis
dependiente, a mayor dosis de fenobarbital mayor efecto inhibitorio.
La vigabatrina es un anlogo del GABA que inhibe en forma irreversible a la enzima
GABA transaminasa (GABA-T) evitando la degradacin del neurotransmisor GABA,
debido a que la inhibicin es irreversible, el efecto se prolonga hasta que se sintetice
nueva enzima.
El cido valproico tambin inhibe la GABA-T entre otros mecanismos
antiepilpticos. Otra forma de aumentar la neurotransmisin GABA es la inhibicin de
la recaptacin del neurotransmisor, que es el principal mecanismo para que termine la
accin del GABA, de este modo aumenta la concentracin de GABA en la sinapsis. El

cido nipectico (tiagabida) tiene este efecto, este agente se halla en fase II de
experimentacin. El cido valproico tambin tiene este efecto, aunque es de menor
importancia que la inhibicin de la GABA-T.

Bloqueo de los canales T de calcio:


La etosuximida a dosis teraputicas bloquea los canales T de calcio ( 9Transient low
voltaje activated ), al nivel de las neuronas talmicas. Esta droga posee gran
efectividad en las crisis de ausencia, lo que ha sugerido que las neuronas talmicas
tendran un importante rol en la generacin de la ritmicidad en las crisis de ausencia.
El cido valproico tambin tiene este efecto pero es menos marcado que sus efectos
sobre los canales de sodio o sobre la GABA-T.

Disminucin de la accin de neurotransmisores excitatorios:


Los receptores para aminocidos excitatorios (glutamato, aspartato) se hallan
altamente concentrados en reas del cerebro implicadas en la epileptognesis. Se estn
ensayando numerosas drogas que disminuyen la accin excitatoria de estos
neurotransmisores y que por este mecanismo tienen un efecto antiepilptico. Estos
agentes disminuyen los efectos del glutamato por varios mecanismos:
1)
2)
3)
4)

Disminucin de la sntesis de cido glutmico.


Inhibicin
(gltamato=lamotrigina)

de

la

liberacin

del

neurotransmisor.

Aumento de la recaptacin
Antagonismo competitivo (CGP 37849 y CGP 39551) o no
competitivo (MK 801) de los receptores postsinpticos.

D. Efectos del felbamato (bloquea NMDA) y la gabapetina (aumenta GABA


y disminuye Na):
El felbamato es un nuevo agente antiepilptico que se halla en el comercio, es un
dicarbamato que en modelos animales es capaz de inhibir las crisis producidas por
electroshock mximo, por pentilentetrazol y por la picrotoxina. No se conoce su
mecanismo de accin. La gabapentina es un anlogo del GABA que demostr ser
anticonvulsivante en numerosos modelos experimentales. Su mecanismo de accin
tambin es poco conocido. Se ha encontrado en algunos experimentos un aumento del
recambio de GABA en algunas regiones cerebrales de rata y que la droga se une al
sitio de alta afinidad para el GABA. Algunos investigadores han postulado un efecto
sobre el metabolismo de la serotonina cerebral.

PRINCIPALES FARMACOS ANTICONVULSIVANTES:


A. HINDANTONAS

1) FENITONA

Farmacocintica:

Ya que la fenitona es soluble en medio alcalino, su absorcin en un medio cido


como el estmago es muy baja, absorbiendose fundamentalmente en el duodeno.
Su absorcin es lenta va oral y el tiempo necesario para lograr su mximo efecto
es 3 a 12 horas.
Por va IM precipita disminuyendo su absorcin considerablemente, lo que no la
hace recomendable.
se une a la albmina en un 90% y a las alfa globulinas plasmticas
distribuyndose ampliamente
La fenitona tiene un volumen de distribucin de 0,6 L/Kg, una vez absorbida se
encuentra en gran parte en forma
no ionizada, siendo muy liposoluble por lo que difunde fcilmente dentro de todos
los tejidos incluyendo el SNC (fundamentalmente el tronco del encefalo y el
cerebelo
El 90% de la fenitona se metaboliza a nivel del sistema enzimtico microsomial
heptico. El principal metabolito, es un derivado parahidroxifenilo que es
inactivo. Generalmente, los nios lo metabolizan rpidamente, y por lo tanto su
vida media es ms corta que en los adultos.
Esto puede ser debido a disfuncin heptica, induccin enzimatica o factores
genticos. Cuando los niveles sricos de fenitona se acercan a valores txicos, la
vida media se alarga.
La vida media de la fenitona es variable entre 12 a 36 horas.
Los metabolitos sufre un proceso de glucuronoconjugacin siendo excretados por
la bilis y posteriormente por la orina. , cuando su concentracin plasmtica es de
menos de 10 microgr/ml, la eliminacin es exponencial (de primer orden).
Mientras que si las concentraciones son ms elevadas, la eliminacin depende de
la dosis y la vida media plasmtica aumenta con la concentracin, tal vez debido a
que la reaccin de hidroxilacin se aproxima a la saturacin o es inhibida por los
metabolitos

Mecanismo de accin:
No es completamente conocido, pero la fenitona podra provocar la
estabilizacin de la membrana celular neuronal, y podra disminuir el flujo de
los iones, calcio y sodio, limitando as el desarrollo de la actividad mxima de
la crisis y reduciendo la propagacin de stas, desde el foco activo.
La fenitona ejerce sus acciones anticonvulsivante sin producir una depresin
generalizada del SNC. La fenitona no afecta el umbral del estmulo (no
inhibe el comienzo de las descargas epilpticas), limita la propagacin de la
actividad convulsiva. Esta droga es capaz de bloquear la potenciacin

postetnica del foco (PPT) del mismo modo que la carbamacepina. Se piensa
que la accin anticonvulsiva de la fenitona est mediada principalmente por el
bloqueo de canales de sodio operados por voltaje. La fenitona produce una
inhibicin del canal de sodio dependiente del voltaje (mejor en cl ulas
despolarizadas) y tambin inhibe mejor los canales que se abren y cierran
continuamente (dependiente de frecuencia). Por ello la fenitona es selectiva
para neuronas hiperexcitadas y a concentraciones farmacolgicas no modifica
la excitabilidad celular normal (solo la modifica a concentraciones txicas).
Aunque la fenitona se une poco canales de sodio en estado de reposo
(cerrados), tambin tiene baja afinidad por el estado abierto del canal y
bloquea principalmente los canales cuando estn inactivados. No se sabe la
manera exacta por la cual la fenitona bloquea canales de sodio inactivados,
probablemente evita que el canal pase al estado de reposo para que pueda
volver a abrirse. Otras acciones de la fenitona como bloquear canales de calcio
voltaje y frecuencia dependientes (tipo T) y actuar sobre receptores
gabargicos o sobre aminocidos excitatorios no parecen influir en su efecto
anticonvulsivante. En resumen, fenitona acta en canales de sodio voltaje
sensibles estabilizando las membranas neuronales contra la hiperexcitabilidad,
reduce la potenciacin postetnica y previenela detonacin de focos corticales
a reas adyacentes.
La fenitona mediante un mecanismo desconocido suprimelas convulsiones
parciales simples, parciales complejas y las tnico-clnicas secundariamente
generalizadas. La fenitona tambin es de alguna utilidad en estados
epilpticos, pero su eficacia no se ha definido cuando se la compara a agentes
como las benzodiacepinas. La concentracin ptima se determina en cierto
grado por la severidad y duracin de las convulsiones. Los pacientes con
convulsiones leves o infrecuentes se pueden tratar mejor a concentraciones
menores. Algunos estudios han documentado una frecuencia incrementada de
convulsiones a concentraciones mayores de fenitona. Dicha correlacin
negativa entre concentracin y efecto puede ser un artificio de seleccin del
paciente. Los pacientes que no tienen convulsiones no toman su medicacin y
los pacientes difciles de controlar toman ms drogas. Sin embargo, en algunos
pacientes la frecuencia de convulsiones aumenta con el incremento de las
concentraciones de anticonvulsivantes (niveles de respuesta bifsica o la
llamada convulsin paradjica).

Interacciones medicamentosas:

El alcohol y otros depresores del SNC: incrementan los efectos


depresores sobre el SNC. Anticidos, el calcio y el sucralfato: pueden
reducir la absorcin de fenitona.

Por induccin enzimtica heptica puede disminuir el efecto de los


siguientes medicamentos: glucocorticoides y mineralocorticoides;
anticonceptivos orales (riesgo de embarazo); anticoagulantes derivados de
la cumarina o de la indandiona (inicialmente puede aumentar el efecto
anticoagulante); antiarrtmicos (disopiramida, quinidina); antidepresivos
tricclicos, haloperidol y otros antipsicticos (disminuyen el umbral
convulsivo y el efecto de la fenitona); diltiazem, nifedipina, verapamilo,

teofilina, doxiciclina y tiroxina. Pueden incrementar concentraciones


plasmticas de fenitona y producir toxicidad: alcohol (intoxicacin aguda);
clorodiazepxido, diazepam, disulfirn y paracetamol (aumentar el riesgo
de hepatotoxicidad), cloramfenicol, sulfamidas, isoniazida, cotrimoxazol,
fenilbutazona, amiodarona, cicloserina, fluconazol, miconazol, diltiazem,
nifedipina, cimetidina, omeprazol y fluoxetina. Pueden incrementar o
disminuir las concentraciones plasmticas de fenitona: fenobarbital, cido

Algunos medicamentos pueden inhibir el metabolismo de la


FENITOINA como el halopurinol, amiodarona , cloramfenicol, cimetidina,
imiprina, izioniacida, metronidazol, fenotiazinas, sulfonamidas,etc

Por el contrario otros frmacos inducen el metabolismo de la


fenitona: fenobarbital, carbamazepina, cido flico, primidona.

El uso de concomitante de fenitoina con acetaminofen incrementa los


riesgos de hepatotoxicidad y disminuyen los efectos teraputicos del
analgsico.

Efecto farmacolgico de la Fenitona:


La fenitona ejerce un efecto estabilizante sobre gran cantidad de clulas,
incluidas las neuronas y clulas cardacas:
La fenitona ejerce su accin antiepilptica sin producir depresin del S.N.C.
Hay dos caractersticas de la fenitona que se relacionan a su uso clnico:
o Limita el desarrollo de la actividad convulsiva mxima.
o Reduce la diseminacin del proceso convulsivo desde el foco activo.
La fenitona puede inducir una completa remisin de crisis tnico-clnicas
generalizadas y ciertas crisis parciales pero no elimina por completo el aura ni
otros prodromos. A diferencia del fenobarbital, la fenitona no eleva el umbral
convulsivo inducido en las crisis inducidas por estricnina, pentilenotetrazol o
picrotoxina.
Tampoco eleva mucho el umbral para las convulsiones producidas por el
electroshock.
Pero puede modificar el patrn de las convulsiones mximas por electroshock:
anulando por completo la fase tnica caracterstica, pero intensifica y prolonga
la fase convulsiva clnica residual.
Acta de forma antirrtmica.

Posologa:
o

Adultos: 1 comprimido 3 veces por da 150 a 250 mg por va intravenosa, pudiendo


administrar una dosis subsiguiente de 100 a 150 mg 30 minutos mas tarde.

Nios: de 10 kg, 15 a 30 mg, de 20 kg: 25 a 60 mg, 30 kg: 60 a 85 mg y 40 kg: 75 a 120


mg diarios.

Neurociruga: 100 a 200 mg por va intramuscular, 3 o 4 veces entre la intervencin y el


post-operatorio
inmediato
(24
horas).
Arritmias Cardacas: 3,5 mg a 5 mg/ kg va i. v.

CONTRAINDICACIONES:
Insuficiencia heptica, anemia aplsica, lupus eritematoso, linfomas. Pacientes
hipersensibles a la fenitona. Pacientes hipersensibles a los compuestos de
accin efedrnica. Pacientes con padecimientos coronarios severos. Embarazo
y lactancia.

TACAS
B.

BARBITRICOS

Son productos sintticos que derivan del cido barbitrico obtenido por Bayer en
1863. El primer barbitrico introducido en teraputica a principios de este siglo, fue el
barbital.
Los barbitricos son frmacos que se prescriben para tratar el insomnio nervioso
severo, algunas formas de epilepsia, ciertos cuadros convulsivos y determinados
desrdenes psicolgicos, sin embargo, se requiere receta mdica para su venta. Son
drogas legales, de prescripcin controlada con accin medicamentosa y con efectos
adictivos a largo plazo (un ao). Su consumo produce tolerancia y al dejar el consumo
se presenta Sndrome de Supresin.
De accin prolongada

Barbital, Fenobarbital, Mefobarbital.

De accin intermedia

Butalbital, Amobarbital, Alobarbital.

De accin corta

Pentobarbital, Secobarbital, Hexobarbital.

De accin ultracorta

Tiopental, Tialbarbital.

Accin farmacologica:
o Depende del barbitrico empleado y de la dosis administrada.
o Dosis altas de barbitricos de accin ultracorta conducen a la anestesia.
o Dosis medias de barbitricos de accin intermedia y corta, les hacen actuar
como sonniferos o hipnticos.

o Dosis bajas de barbitricos de accin prolongada les hacen actuar como


sedantes. En el caso de Fenobarbital no se puede descartar el efecto hipntico a
dosis bajas.

Sobre el sistema nervioso central SNC.

Su accin farmacologica fundamental es la depresin no selectiva, del


SNC, que segn dosis puede ir desde la sedacin, hasta la anestesia
general, como respiratorio, y aun la muerte, por parlisis del centro
respiratorio (bulbo raqudeo).
En resumen, las caractersticas de la farmacodependencia de tipo
barbitrico son las siguientes:

2)

D
M

Dependencia psquica variable, pero a menudo marcada, relacionada


con los efectos deseados de la droga.

Dependencia fsica marcada cuando las dosis son notablemente


superiores a los niveles teraputicos. La supresin brusca pone en
peligro la vida si no hay tratamiento medico adecuado.

La tolerancia que se establece es distinta para los distintos efectos de


la droga. Hay una tolerancia cruzada, mutua pero incompleta, entre el
alcohol y los barbitricos.

FENOBARBITAL
a)

Farmacocintica

biodisponibilidad: 85-100%
Se absorbe bien por todas las vas.
La absorcin en el TGI es completa pero algo lenta.
Su nivel pico es en 6-18 horas
Unin a protenas45-50% y en igual forma a los tejidos especialmente el cerebro.
Volumen de distribucin: 0,7-1,0 L/kg
Metabolitos: 25% de la dosis no se metaboliza. los principales metabolitos
hepticos del fenobarbital son el N- glucopiranosilbarbiturato (30%) y el 4- OHfenobarbital (17%) y su glucuronato

La excrecin es de 25% por orina las primeras 24 h sin modificada y el 90% a los 16
dias.
E

Vida media: 50-120 h

b)

Mecanismos de accion:
El fenobarbital inhibe las crisis inducidas por electroshock mximo y por
pentilentetrazol. Eleva el umbral de estmulo y limita la propagacin de la
actividad del foco epileptgeno. Su mecanismo de accin anticonvulsivo se
intenta explicar teniendo en cuenta que aparece en dosis ms bajas que las
sedantes y que no se desarrolla tolerancia para este efecto. El fenobarbital
facilita la inhibicin GABArgica actuando sobre el sitio aceptor para
barbitricos en el canal de Cl- del receptor GABA-A. Los barbitricos
aumentan las probabilidades de apertura del canal de Cl- y el tiempo de
permanencia de abierto. Otros efectos sobre canales de K y calcio (tipo N)
podran ser importantes pero an no se aclar su rol. El fenobarbital tambin
disminuye la excitacin producida por el glutamato , pero este efecto se
produce por unin a los receptores no-NMDA y no explicara su efecto
anticonvulsivo, porque los frmacos bloqueantes de los receptores de NMDA
son los que poseen efecto anticonvulsivo (podra ser quealgunos receptores de
aminocidos excitatorios no-NMDA y AMPA, estn implicados en epilepsia).
Tambin se deberan considerar razones farmacocinticas como sera la posible
importancia del pH ms cido que presenta el cerebro epilptico, por lo que
frmacos con el pKa ms bajo (como el fenobarbital) tendran ms formas no
ionizadas, que difundiran mejor al cerebro que otros barbitricos con el pKa
ms alto.
Desde la introduccin del fenobarbital, se han sintetizado miles de compuestos
asociados. Solo unos pocos son anticonvulsionantes tiles a dosis
subanestsicas. El fenobarbital, es un metabolito tanto del mefobarbital como
de la primidona. Estos barbituricos son efectivos para las convulsiones tonicoclnicas generalizadas y para estados epilpticos. Son menos tiles para
convulsiones parciales, mioclnicas, o akinticas. Sin embargo, a pesar de los
aos de uso existen relativamente pocos estudios rigurosos o comparativos de
eficacia o toxicidad.
Los rangos teraputicos se definen pobremente debido a muchos factores,
incluyendo la presencia de metabolitos activos, ionizacin y distribucin
dependientes de pH, y aparicin de tolerancia farmacodinmica y metablica.
Las caractersticas de ionizacin de estas drogas, especialmente el fenobarbital,
son tales que los cambios fisiolgicos en el pH alteran tanto la distribucin de
la droga como la eliminacin. Otras drogas, o estados de enfermedad pueden
alterar la cintica o los efectos de los barbituricos. La absorcin es rpida y
completa. No se han identificado problemas significativos en la
biodisponibilidad. La eliminacin renal tiene relativamente poca importancia,
por lo menos para las droga madre sin cambios, ya que el clearance es
principalmente por metabolismo heptico.

Aunque estructuralmente son ligeramente diferentes, la primidona se puede


considerar un barbiturico. Por medio de un proceso saturable se metaboliza a
fenobarbital. No est claro cuanta actividad anticonvulsivante tiene la
primidona en humanos por encima de sus dos metabolitos activos (fenil-metilmalona-mida, y fenobarbital
c)

Interacciones medicamentosas:

El fenobarbital, al ser un potente inductor enzimtico aumenta el


metabolismo de muchos frmacos: anticonceptivos hormonales,
cloramfenicol, metronidazol, corticosteroides, glucossidos, digitlicos,
paracetamol, etc.

Tambin aumenta la conjugacin de la bilirrubina, por lo cual es


utiliza en casos de hiperbilirrubinemia neonatal.

El alcohol y otros depresores del SNC, incluyendo los analgsicos


dan lugar a una depresin excesiva del SNC.

Rifampicina puede disminuir la concentracin sangunea del


fenobarbital.

Primidona.- Puede aumentar la concentracin del fenobarbital.

cido valproico .- aumenta ls concentraciones del fenobarbital.

Diazepam.- aumenta el efecto de ambos medicamentos.

d) Efecto farmacologico del Fenobarbital:


o Acta inhibiendo la diseminacin de la actividad epilptica
o Estabiliza el umbral convulsivo
o El fenobarbital se usa principalmente para tratar casos de epilepsias
tonicoclnicas generalizadas (es decir, en las que se aprecia una fase de
contraccin sostenida de todos los msculos, seguida de una fase de
contracciones alternadas de los msculos flexores y extensores) y algunas
epilepsias parciales.
Sin embargo, los efectos anticonvulsivos del fenobarbital aparecen a
dosis mnimas necesarias para producir hipnosis.
e) Posologa: Segn indicacin mdica. Va I.V., I.M.: en status epilptico, 1-2
mg/kg cada 5-10 minutos (mxima 1 g/da) a una velocidad menor de 50
mg/min. Para una dosificacin adecuada es necesario realizar controles de
nivel plasmtico.

C. DEOXIBARBITRICO
1)

PRIMIDONA
La primidona disminuye el metabolismo heptico y aumenta las concentraciones
plasmticas y la semivida de los anticoagulantes orales.
a)

A
D
M

Farmacocintica

Se absorbe rpidamente del tracto gastrointestinal, alcanzndose niveles plasmticos


mximos a las 3 horas que siguen a la ingestin, aproximadamente.
La primidona se distribuye bien por todos los rganos y tejidos, atravisa las barreras
hematoenceflica y placentaria
La farmacocintica de la primidona es compleja debido a su biotransformacin en
dos metabolitos, el fenobarbital y la feniletilmalonamida, que poseen actividad
anticonvulsiva y propiedades farmacocinticas complejas.
Se excreta en la leche materna. Un 40% del frmaco se excreta en forma inalterada
por la orina.
La primidona tiene una vida media plasmtica de unas 10 horas, la que es
considerablemente ms corta que la de sus principales metabolitos.
b)

Interacciones medicamentosas:

Interacciones: tanto la Primidona como su metabolito principal, el


fenobarbital inducen la actividad enzimtica heptica, lo cual puede inducir
alteraciones de la farmacocintica de los medicamentos que se emple en en
terapia combinada (vase interacciones del fenobarbital).

Con Carbamazepina.- Disminuye la eficacia de la carbamazepina

Con Valproico, cido: Depresin severa del SNC

c) EFECTOS FARMACOLOGICOS DE LA PRIMIDONA


Acta como antagonista lento de las convulsiones inducidas por el
pentilenotetrazol
Es una droga til en todos los tipos de epilepsia excepto en las ausencias.
Qumicamente se parece al fenobarbital, con el cual comparte la mayor parte
de sus propiedades puesto que se metaboliza en el hgado para dar lugar a
aqul (adems de a otro metabolito activo, la feniletilmalonamida). Por ello,
los efectos teraputicos (y txicos) de la primidona se deben en realidad a su
conversin en fenobarbitol.

d) Posologia

o
o

En nios:
Dosis inicial:
Dosis mantenida:

o
o

10 mg/kg/dia
20 30 mg/kg/dia

En adolescentes y adultos:
Dosis inicial:
Dosis de mantenimiento:

125 mg/dia
750 1500 mg/dia

e) CONTRAINDICACIONES:
Los pacientes que muestran hipersensibilidad o reacciones alrgicas a la
primidona no debern recibir este frmaco.
No se administrar primidona a pacientes con porfiria intermitente aguda.
D. IMINOESTILBENOS
1)

CARBAMAZEPINA
Carbamazepina, es conocida tambin como: Tegretol.

Farmacocintica

Se absorbe lentamente por va oral. El pico de concentracin se logra en 6 a 8


horas.
La absorcin digestiva es rpida pero con gran variabilidad individual, y tambin
vara con las diferentes preparaciones comerciales. La absorcin de la CBZ est
limitada por el grado de disolucin del frmaco. Puede volver al intestino
despus de su absorcin, por la circulacin enterohpatica.
Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan entre las 4 y 8 horas de su
ingesta oral, aunque puede tardar hasta 24 horas tras la ingesta de grandes dosis.

La CBZ se une a las protenas plasmticas en un 75%. Su volumen de


distribucin es de 0.8-1.4 l/Kg.
Se metaboliza en el hgado mediante un mecanismo oxidativo. La
biotransformacin de la CBZ da lugar a ocho metabolitos, uno de los cuales
( carbamacepina 10-11 epxido ) es tan activo como el compuesto original, este
metabolito se fija a las protenas plasmticas en un 50%, se acumula en el plasma
y posee actividad anticonvulsivante y efectos txicos comparables a la droga
inicial. Sus concentraciones en plasma y encfalo pueden llegar a ser del 50% de
la concentracin de CBZ. Tambin se metaboliza mediante conjugacin e
hidroxilacin

Se elimina 72% por va renal (3% como frmaco inalterado).


E
La vida media de eliminacin es de 18-65 horas para los adultos y de 8-19 horas
para los nios.

b) Mecanismo de accin:
Es el nico anticonvulsivante qumicamente relacionado a los antidepresivos
tricclicos. La aprobacin del uso de anticonvulsivantes fue retrasada en EEUU
debido a reportes iniciales sobre toxicidad y muertes hematolgicas y
hepticas. Aparentemente su toxicidad puedeser baja.
La carbamazepina inhibe la propagacin del foco epilptico, disminuye las
descargas epilpticas e impide la potenciacin postetnica del foco (PPT). La
potenciacin postetnica, se cree que es un mecanismo que refuerza de manera
positiva las descargas focales y facilita la transmisin de los impulsos a zonas
sinpticamente alejadas y se considera un mecanismo de propagacin de un
estmulo. Se han sugerido varios mecanismos para explicar el efecto
antiepilptico, de ellos el ms probable es el bloqueo de los canales de Na+
voltage-dependientes.
La carbamazepina al igual que la fenitoina produce un bloqueo de los canales
de sodio que dependen de voltaje y un bloqueo de la frecuencia de apertura del
canal, de manera que hay mayor inhibicin cuando la clula est despolarizada
y cuando se activa repetidamente. Aunque no se sabe con seguridad que este
sea el mecanismo, la carbamazepina, se une a los canales de sodio inactivados
e impide la transicin a un estado de cierre desde el cual pueden abrirse. Los
otros mecanismos propuestos no explican fcilmente su efecto antiepilptico,
aunque son producidos a dosis farmacolgicas.
La carbamazepina es tambin antagonista de los receptores A1 de adenosina e
interacciona con receptores de benzodiacepinas perifricos. Adems de su
efecto anticonvulsivo, la carbamazepina por su accin en la sincronizacin no
sinptica (bloquea las descargas en un medio sin calcio), es una droga til en la
neuralgia del trigmino y del glosofarnageo. por su semejanza con los
antidepresivos triciclicos, por lo que muchas veces se emplea en pacientes
manaco-depresivos. Es un agente til en las convulsiones tnicoclnicas
generalizadas y en las convulsiones parciales simples o complejas. Tiene poco
efecto sobre la ausencia, y efectos variables sobre convulsiones de otros tipos o
combinadas. La carbamazepina parece ser especialmente til para las
convulsiones parciales complejas en nios que experimentan sedacin excesiva
con otros agentes, o en pacientes con sntomas depresivos. La carbamazepina
ha reemplazado tanto a la fenitona como al fenobarbital
como
anticonvulsivante de primera eleccin para una serie de alteraciones
convulsivas peditricas.

A pesar de la presencia de un metabolito activo (carbamazepina epxido), hay


un rango teraputico estrecho cuando se usa la carbamazepina como
monoterapia. El rango teraputico es ms bajo, (4-8mg/l) cuando se la combina
con otras drogas. El monitoreo de la droga es importante.

RAFAEL
c) Interacciones medicamentosas:

Por inhibicin del CYP 3A4 inducen una disminucin del


metabolismo de la carbamazepina y provocan un aumento de sus
concentraciones plasmticas: cimetidina, eritromicina, claritromicina,
danazol, diltiazem, fluoxetina, loratadina, terfenadina, isoniacida,
niacinamida, nicotinamida, propoxifeno, ketoconazol, itraconazol,
verapamilo, valproato.

Por induccin del CYP 3A4 inducen a un incremento del metabolismo


de la carbamazepina y provocan una disminucin de sus concentraciones
plasmticas: cisplatino, doxorubicina, felbamato, rifampicina, fenobarbital,
fenitona, primidona, teofilina.

Efectos de la carbamazepina sobre los niveles plasmticos de


medicamentos administrados concomitantemente. Incrementan los niveles
de: clomipramina, fenitona, primidona.

d) Efectos farmacologicos de la Carbamazepina:

e)

Controla las crisis tnico-clnicas generalizadas como las convulsiones


parciales

Deprime el S.N.C.

Acta como antidiurtico en los riones.

Posologa:
Epilepsia: Adultos: la dosis inicial es de 200 mg, 1 a 2 veces al da.
Incrementar gradualmente hasta alcanzar una dosis diaria de 300 a 1200 mg.
Ingerir despus de las comidas. Nios de 6 a 12 aos: iniciar el tratamiento
con 100 mg/da, incrementando en 100 mg paulatinamente en dosis parciales
diarias hasta obtener la mejor respuesta clnica. La dosis diaria total no debe
exceder los 1000 mg (generalmente se alcanza la dosis de mantencin en 400800 mg/da). Neuralgia al Trigmino: comenzar con comprimido 2 veces al

da, luego 200 a 400 mg al da, divididos en 2 a 3 tomas. Despus de 2 a 3 das


la cantidad diaria debe ser incrementada gradualmente en 100 a 200 mg cada 2
das. Despus que la mejora comienza, reducir a una dosis de mantencin de
400-800 mg/da, no excediendo los 1200 mg/da.
f)
Contraindicaciones:
Arritmias cardacas, antecedentes de depresin de la mdula sea. Deber
evaluarse la relacin riesgo-beneficio en presencia de embarazo, lactancia,
diabetes mellitus, glaucoma, disfuncin heptica o renal y reacciones
hemticas adversas por otros medicamentos.
E. SUCCINIMIDAS (ETOSUXIMIDAS, FENSUXIMIDA, Y METSUXIMIDA)
Las suxinimidas son alternativas menos txicas que las oxazolidindionas para el
ratamiento de las crisis de ausencia. Los estudios controlados indican que la
etosuximida es la droga de eleccin (sobre la fensuximida) para las crisis de ausencia.
La metsuximida tambin puede til para las convulsiones complejas parciales
refractarias a otras drogas. El mecanismo de accin anticonvulsivo de las succinimidas
ha sido recientemente aclarado (Coulter y col. 1989).
1)

ETOSUXIMIDA
a)

Farmacocintica:

Biodisponibilidad: 100%
Se absorbe en forma completa por va oral obtenindose niveles picos a las 3
horas.
Unin a protenas: 0%
Volumen de distribucin:
(nios) 0,6-0,8 L/kg
(adultos) 0,62 L/kg
Metabolitos: su metabolizacin es a nivel del hgado a 3-OH-etosuximida, 2carboximetil-2- metilsuccinimida y 1- OH- etiletosuccinimida, y ste a 2- acetil
-2- metilsuccinimida
Su tiempo de vida media es de : 30-50h
Eliminacin: cintica dosis dependiente. Un 20% es eliminado sin metabolizar
por orina a los 9 d. A las 24 horas se elimina como glucuronato de 1- OHetiletosuximida y 14% sin conjugar

La etosuximida se comporta como un antagonista selectivo de los canales de


calcio voltaje dependientes de tipo T (son canales de bajo umbral de activacin
y de inactivacin rpida con despolarizacin mantenida), en neuronas
talmicas. Al ser un frmaco til solamente para las crisis de ausencia, podria
especularse que las crisis de ausencia podran ser producidas por los
mecanismos bloqueados por la etosuximida. Sin embargo, el valproato, que no
bloquea estos canales de calcio, tambin es efectivo para las crisis de ausencia,
lo que demuestra que hay adems otros mecanismos en la gnesis de esta
afeccin.

Debido que las crisis de ausencia raramente ocurren fuera de edad peditrica,
se ha descripto el rango teraputico de la etosuximida en nios, la mayora de
los pacientes estn controlados con concentraciones de etilsuximida de 40-120
ug/ml.

Isoniacida: incrementa el riesgo de toxicidad de la etosuximida (por


aumento de sus concentraciones plasmticas). Carbamazepina, fenobarbital
y fenitona: incrementan el aclaramiento de la etosuximida, por lo que
puede ser necesario el incremento de dosis en caso de terapia combinada
con alguno de ellos.

cido valproico: incremento de las concentraciones plasmticas de la


etosuximida (por disminucin del aclaramiento y prolongacin de la vida
media del frmaco). Antidepresivos y antipsicticos: antagonizan el efecto
anticonvulsivo al disminuir el umbral convulsivo.

La etosuximida aumenta el efecto de la fenitona. La isoniazida


aumenta el efecto de la etosuximida. La etosuximida aumenta el efecto del
alcohol. Con la carbamazepina vara el nivel sanguneo de la etosuximida.

Con fenobarbital disminuye el control de los ataques. Con los


inhibidores la proteasa (ritonavir), puede aumentar la toxicidad.

b) Efectos farmacologicos de la Etosuximida:

Inhibe las convulsiones por el pentilenotetrazl

Aumenta el umbral de las convulsiones por electroshock.

A dosis no txicas, la etosuximida no inhibe la extensin de los cuartos traseros


de las convulsiones por electrochoque o de las convusiones de ignicin o
activacin inducida.

Atena las convulsiones motrices crnicas causadas por el pentilentetrazol


c)

Posologia

o
o

En nios:
Dosis inicial:
10 mg/kg/dia
Dosis de mantenimiento: 15-30

o
o

En adolescentes y adulto:
Dosis inicial:
Dosis de mantenimiento:

250 mg/dia
750 2000

d)

CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad a la etosuximida. Enfermedad heptica o renal activa, leucopenia.

F.

ACIDO VALPROICO
El cido Valproico es conocido tambin como:

Divalproex

Depakene

Depakote
a) Farmacocintica:
El cido valproico es absorbido rpida y casi completamente en el tracto
gastrointestinal. Al administrarse con alimentos, la absorcin del frmaco se
retrasa, pero no disminuye. La administracin del frmaco con productos lcteos
no afecta la velocidad ni el grado de absorcin.

El cido valproico posee una absorcin rpida por va oral con una
biodisponibilidad aproximada de 80 %.
El pico de concentracin plasmtica se observa entre 1 a 4 horas y se demora
con estmago lleno.
No existe una relacin lineal entre la dosis y la concentracin total de cido
valproico.
La concentracin no se incrementa proporcionalmente con la dosis debido a la
saturacin en la unin a protenas. La farmacocintica del frmaco libre es
lineal.
El cido valproico se distribuye rpidamente.
El volumen de distribucin se encuentra entre 0,1 y 0,4 L/kg.
La concentracin del valproato en plasma con efecto
Teraputico, est entre 50 y 100 ug/ml.

M
E

La concentracin en el LCR alcanza el 10% de la plasmtica.


Saliva (alrededor del 1% de las concentraciones plasmticas) y leche (alrededor
de 1-10% de las concentraciones plasmticas).
Se liga a las protenas plasmticas en un 90%. La unin a protenas plasmticas
del cido valproico depende de la concentracin; la fraccin libre del frmaco se
incrementa del 10% a una concentracin de 40 g/ml al 18.5% a una
concentracin de 130 g/ml. La unin a protenas plasmticas disminuye en
pacientes geritricos, pacientes con dao renal o heptico o en la presencia de
otros frmacos que se unen a protenas.
Se metaboliza en Hgado por conjugacin, en menor medida por oxidacin y
por el sistema Citocromo P 450.
Se excreta por orina, heces y leche materna. Su vida media oscila entre 5 y 20
horas.
Sus metabolitos sufren posteriormente un proceso de glucuronoconjugacin y
excrecin biliar con circulacin enteroheptica.

b) Mecanismo de accion:
Su mecanismo de accin es en cierto modo desconocido aunque se supone que
es un agonista del GABA, su principal efecto es el anticonvulsivante, estando
indicado en todas las formas de epilepsia.
Fue descubierto como anticonvulsivante, en la Argentina en el ao 1972. El
cido valproico (cido actico 2-propilvalrico dipropilo) es un cido
carboxlico aliftico saturado simple cuyo mecanismo de accin se desconoce.
Se han hecho muchas sales del cido. La sal de sodio (valproato de sodio) se
vende actualmente, pero tambin se usan el cido libre as como las sales de
calcio y magnesio. Las preparaciones difieren ligeramente en su velocidad y
cantidad de absorcin y en la incidencia de molestias gastrointestinales, pero
no est claro si difieren o no en forma significativa en sus efectos clnicos.
Numerosos estudios han documentado la eficacia del cido valproico en la
mayora de los tipos de convulsiones. Parece ser especialmente til en las crisis
de ausencia, pero tambin es til para las convulsiones tnico-clnicas
generalizadas, simples parciales y complejas parciales, mioclnicas menores y
acinticas.
Existen algunas evidencias que indican que la produccin de metabolitos
hepatotxicos depende de la dosis o de la concentracin. La absorcin es
rpida pero se retarda por la comida. La droga se distribuye en el agua
corporal, y el 85-95% se une a protenas plasmticas. Se conjuga con el
glucuronido en el hgado y luego se excreta en la orina. Se recupera muy poca
droga sin cambios. Los metabolitos que han sido descriptos incluyen al dicido
(cido 2- propi glutrico), y un metabolito cetona que causa una reaccin de
cetona falso positiva en orina. Se sabe poco acerca de los efectos de los estados
de enfermedad sobre la cintica o efectos del cido valproico. Pueden ser de
importancia la enfermedad heptica, as como tambin las alteraciones en la
glucuronidacin o en el metabolismo de los cidos grasos de cadena corta
determinadas genticamente o por enfermedades.
c) Interacciones medicamentosas:

Etosuximida.- El Valproato inhibe el metabolismo de etosuximida. La


administracin de una nica dosis de etosuximida de 500 mg con cido
valprico (800 a 1600 mg / da) produce un 25% de aumento en el t1/2
etosuximida y un 15% de disminucin en su clereance.

Lamotrigina.- La administracin concomitante incrementa el t 1/2 cido


valproico de 26 a 70 hrs (se incrementa un 165%).

Fenobarbital.- Valproato inhibe el metabolismo de Fenobarbital. La


administracin simultnea de cido valproico (250 mg dos veces al da por
14 das) aumenta un 50% el t1/2 y disminuye el clereance un 30% de
Fenobarbital (60 mg en dosis nica). La fraccin de dosis excretada de
Fenobarbital sin cambiar se ve aumentada en un 50% en la presencia de
cido valprico. Todos los pacientes que reciben la terapia concomitante de
barbitricos deben controlarse estrechamente por la toxicidad neurolgica.

Deben obtenerse, si es posible, las concentraciones sricas de barbitricos


y disminuirlas

Fenitona.-El cido valproico desplaza a la fenitona de la unin a


protenas plasmticas e inhibe su metabolismo heptico. La administracin
concomitante de cido valproico (400 mg tres veces por da) con fenitona
(250mg) aumenta un 60% la fraccin libre de fenitona. El volumen de
distribucin y el clereance de fenitona se incrementa un 30% en presencia
de cido valproico. El clereance y el volumen de distribucin aparente de
fenitona son reducidos un 25%.

Carbamazepina.-El uso simultneo puede dar lugar a menores


concentraciones sricas y menor vida media de carbamazepina o de cido
valproico, debido al mayor metabolismo inducido por la actividad de las
enzimas microsomales hepticas. La carbamazepina se ve desplazada de su
unin a protenas plasmtica. Se recomienda monitorizar las
concentraciones sricas, para ajustar la dosificacin especialmente cuando
cualquiera de los dos medicamentos se aaden o se retiren de un rgimen
existente.

Diazepam.- El cido valproico desplaza al diazepam de su unin a


protenas plasmticas e inhibe su metabolismo. La administracin
concomitante a cido valproico (1500 mg diarios) aumenta la fraccin libre
de diazepam (10 mg) en un 90%. El cido valprico reduce el volumen de
distribucin un 20 % y el clereance un 25% del diazepam libre.

d. Efectos farmacolgicos del Acido Valproico:

Inhibe las convulsiones en diversos modelos.


Es eficaz para inhibir
pentilenotetrazol

las convulsiones provocadas por el

Acta bloqueando la extensin tnica de los cuartos traseros en


los modelos de de convulsiones mximas por electrochoque.
Y en los de convulsiones por ignicin o activacin inducida
Es eficaz tambin en la crisis de ausencia, en las convulsiones
parciales y en las tonico-clnicas.

e)

Posologia

o
o

En nios:
Dosis inicial:
Dosis mantenida:
En adolescentes y adultos:

10 mg/kg/dia
30 60 mg/kg/dia

o
o

Dosis inicial:
500 mg/dia
Dosis de mantenimiento: 1000 3000 mg/dia

f) Contraindicaciones:

La inyeccin de no debe administrarse a pacientes con enfermedad


heptica o disfuncin heptica importante, riesgo de muerte durante los
primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad seria mortal
puede estar precedida por sntomas no especficos tal como mareos,
abatimiento, letargo, edema facial, anorexia y vmitos.

Pacientes con hipersensibilidad a la droga.

G) DIAZEPAN
a)

A
D

M
E

Farmacocintica:

Por va oral e intramuscular la biodisponibilidad es del 86-100%. Se absorbe


rpidamente,y se obtienen niveles picos en 1-4 h
Volumen de distribucin (0.7-1.7 L/kg),
Circulan unidos en alta proporcin a protenas plasmticas y se distribuyen bien
en todos los tejidos.
El diazepn es metabolizado en el hgado a, un metabolito mayor activo con
una vida media de 50- 100 horas. La vida media del diazepam y sus
metabolitos se incrementa en el anciano, neonatos y pacientes con desrdenes
hepticos.
El tiempo de vida media del diazepan es de 1-2 das mientras que la del
desmetildiazepn es de 60 horas.

b)

Mecanismo de accion:
Frmacos con propiedades farmacolgicas y efectos adversos similares.
Todas tienen un comienzo de accin rpido, algunas muy rpido cuando se
administran por v.i.v. (diazepam, lorazepam, midazolam y clordiacepxido)
La Duracin de accin es variable:

Corta: Midazolam, ozazepam, triazolam

Intermedia: clonazepam, lorazepam, alprazolam, estazolam, temazepam

Prolongada: clordiacepxido, diazepam, flurazepam

Antagonista del receptor: flumazenil

Agonista conductancia Cl-, ansiedad, convulsiones.. -carbolinas:


Inverso: Propiedades cognitivas (Alzheimer???)

Las benzodiacepinas suprimen la actividad convulsiva producida por un foco


epileptgeno pero no inhiben la descarga anormal del foco. Su actividad
anticonvulsiva se relaciona con su accin facilitadora de la transmisin
gabargica a travs de sus receptores que estn dentro del receptor GABA-A.
Un aspecto importante de la benzodiacepina anticonvulsiva ms empleada
para el tratamiento crnico de la epilepsia el clonazepam, es que desarrolla
tolerancia a partir de 1-6 meses de tratamiento. El clobazam produce efecto
anticonvulsivante semejante al diazepam, tiene menos efectos sedativos y
miorrelajantes, pero no se sabe cual es el mecanismo de accin
anticonvulsiva. El diazepan endovenoso es la droga de eleccin para los
estados epilpticos, pero el lorazepan puede ser igualmente o ms efectivo.
Ambos tiene una eficacia de corta duracin para las convulsiones
mioclnicas, akinticas, y de ausencia.
Todas las benzodiazepinas son compuestos heterocclicos qumicamente
similares, muchos de los cuales pueden ser interconvertidos
metablicamente. Todos tienen propiedades farmacocinticas similares al
diazepan. Muchos metabolitos son activos. La configuracin qumica de las
benzodiazepinas es similar a la de la fenitona. Todas estas drogas
intervienen con la cintica de muchos neurotransmisores, especialmente
cido gama-aminobutrico (GABA). Existen receptores endgenos
especficos para la benzodiazepina, especialmente en el sistema lmbico,
tlamo, e hipotlamo, en asociacin con receptores GABA y el canal de
cloro. El diazepan es un compuesto liposoluble, que se absorbe rpida y
completamente luego de la administracin oral o rectal, aunque no
intramuscular. Se distribuye rpidamente en los tejidos grasos. Se metaboliza
lentamente en el hgado a un metabolito activo (Ndesmetildiazepan) el cual
es hidroxilado (t1/2= 25 - 50 hs) a otro metabolito activo: oxazepan. Este es
glucuroconjugado y luego excretado por va renal. Algunos metabolitos son
sometidos a recirculacin heptica.

TRILLO
c.

Interacciones medicamentosas:

No se aconseja el empleo simultneo con alcohol debido a la


potenciacin del efecto sedativo. Cuando diazepam es utilizado asociado
con antipsicticos, hipnticos, ansiolticos/sedantes, antidepresivos,
analgsicos narcticos, antiepilpticos, anestsicos y sedantes
antihistamnicos, puede manifestarse una intensificacin del efecto
depresor central.

Existe una interaccin potencialmente significativa entre diazepam y


los compuestos que inhiben determinadas enzimas hepticas (en
particular citocromo P450 III A). Los datos indican que estos preparados
modifican la farmacocintica del diazepam y pueden conducir a una
sedacin incrementada y prolongada. Hasta el presente se sabe que esta
reaccin ocurre con cimetidina, ketoconazol, fluvoxamina, fluoxetina y
omeprazol. Existen tambin informes de que el diazepam influye sobre la
eliminacin metablica de la fenitona.

Por el contrario, no existe interaccin con medicacin antidiabtica,


anticoagulante o diurticos.

Se han sealado casos de depresin respiratoria con la asociacin de


benzodiazepinas y clozapina.
d) Efectos farmacolgicos del Diazepam:

El diazepam sobre los estados emocionales (depresin y ansiedad) en sujetos


voluntarios sanoS .Es el ms preferdo de ste grupo.

d) Posologia:

En nios:
Dosis inicial:
Dosis mantenida:

o
o

o
o

0.025 mg/kg/dia
0.025 0.1 mg/kg/dia

En adolescentes y adultos
Dosis inicial:
Dosis de mantenimiento:

1 mg/dia
1.5 - 10 mg/dia.

H)CLONAZEPAN
Es un agente benzodiacepnico ansioltico que fue introducido en 1975 y mucho
tiempo despus se reconocieron sus propiedades antiepilpticas. Est disponible
como coadyuvante antiepilptico en ms de 50 pases, incluso Inglaterra y
Canad, excepto EEUU. Tiene estructura qumica diferente al diazepam y
clonazepam, es menos probable que cause sedacin y debilidad psicomotora. Sus
efectos anticonvulsivantes se deben en parte a la potenciacin de la transmisin
gabargica. Varios ensayos clnicos doble ciego controlados han demostrado que
el clobazam puede ser efectivo en epilepsias refractarias. Los estudios abiertos
han indicado que esta droga es til en crisis parciales, aunque se vio que la
drogas til en pacientes con crisis de ausencia tpicas y atpicas, en aquellas con
convulsiones mioclnicas y crisis tnico-clnicas secundariamente generalizadas
; en crisis atnicas y en aquellas con sndrome de Lenox -Gastaud. El clobazam

ha sido usado como monoterapia en un ensayo clnico, en el cual 11 de 24 nios


estuvieron libres de crisis.
a)

Farmacocintica:

Despus de la administracin oral de clonazepam, su principio activo


(clonazepam) se absorbe en forma rpida y total.
Las concentraciones plasmticas mximas se registran al cabo de 1-4 horas de la
toma del medicamento.

La biodisponibilidad por va oral es del 90%.

Tras la administracin diaria de 6 mg (divididos en 3 dosis diarias), las


concentraciones plasmticas en estado de equilibrio oscilan entre 25 y 75 ng/ml.

Las concentraciones plasmticas en estado de equilibrio despus de la


administracin de dosis repetidas pueden llegar a ser cuatro veces (dosis nica
diaria) u ocho veces (tres dosis diarias) superiores a las observadas tras la
administracin de una sola dosis.
El efecto ptimo se obtiene con concentraciones plasmticas de clonazepam de 2070 ng/ml (promedio: 55 ng/ml, aproximadamente).

El volumen medio de distribucin de clonazepam se calcula en unos 3 l/Kg. Su


grado de fijacin a protenas es del 85%
D

Se puede estimar que clonazepam atraviesa la barrera placentaria, y se ha


detectado su presencia en la leche materna.

La transformacin metablica de clonazepam se produce por hidroxilacin


oxidativa y reduccin del grupo 7-nito, con formacin de compuestos 7-amino o 7acetilamino, que pueden conjugarse para formar nuevos metabolitos.
M
El principal metabolito es 7-amino-clonazepam, con escasa actividad
anticonvulsivante. Se han identificado, adems, otros cuatro metabolitos, pero en
menor proporcin.

La vida media de eliminacin oscila entre 20 y 60 horas (promedio: 30 horas).


E
En un plazo de 4-10 das, se elimina por la orina el 50-70% de la radiactividad
total de una dosis oral de clonazepam marcado y por las heces, el 10-30%, casi
exclusivamente en forma de metabolitos libres o conjugados. Menos del 0,5% se
recupera en la orina en forma de clonazepam inalterado.
b) Efectos farmacolgicos del Clonazepam:
Clonazepam posee todos los efectos farmacolgicos caractersticos de las
benzodiazepinas: ansioltico, sedante, miorrelajante y anticomicial. Al igual
que sucede con las dems benzodiazepinas, se cree que tales efectos se
deben fundamentalmente a la inhibicin posinptica mediada por el GABA;
los estudios realizados con animales, no obstante, ponen de manifiesto,
adems un efecto de clonazepam sobre la serotonina. De acuerdo con los
datos obtenidos en animales y los estudios electroencefalogrficos (EEG)
realizados en el ser humano, clonazepam disminuye rpidamente muchos
tipos de actividad paroxismal: descargas de puntas y ondas en las crisis de
ausencias tpicas (petit mal), ondas y puntas lentas, ondas y puntas
generalizadas, puntas de localizacin temporal, as como ondas y puntas
irregulares.
Clonazepam suele suprimir las alteraciones EEG generalizadas en forma
ms constante que las focales.
Clonazepam posee todos los efectos farmacolgicos caractersticos de las
benzodiazepinas: ansioltico, sedante, miorrelajante y anticomicial. Al igual
que sucede con las dems benzodiazepinas, se cree que tales efectos se
deben fundamentalmente a la inhibicin posinptica mediada por el GABA;
los estudios realizados con animales, no obstante, ponen de manifiesto,
adems un efecto de clonazepam sobre la serotonina. De acuerdo con los
datos obtenidos en animales y los estudios electroencefalogrficos (EEG)
realizados en el ser humano, clonazepam disminuye rpidamente muchos
tipos de actividad paroxismal: descargas de puntas y ondas en las crisis de
ausencias tpicas (petit mal), ondas y puntas lentas, ondas y puntas
generalizadas, puntas de localizacin temporal, as como ondas y puntas
irregulares.
Clonazepam suele suprimir las alteraciones EEG generalizadas en forma
ms constante que las focales.
I.

OXAZOLIDINDIONAS
parametadiona)

(trimetadiona

La era de los anticonvulsivantes selectivos comenz con la introduccin de la


trimetadiona. Aunque es qumicamente similar a los barbitricos y a las hidantonas,
las oxazolidindionas (trimetadiona y parametadiona) solo son efectivas para las crisis
de ausencia. Otros tipos de crisis, incluyendo las crisis de ausencia atpicas (sindrome
de Lennox-Gastaut), no esponden.

Tanto la trimetadiona como la parametadiona se absorben bien, se distribuyen


libremente en el agua del cuerpo, y se eliminan principalmente por dimetilacin
heptica a metabolitos activos (especialmente dimetadiona), los cuales se eliminan
luego por el rin. La toxicidad aumenta en casos de disfuncin renal o heptica. Es
posible administrar una dosis diaria de trimetadiona ya que se dimetila lenta (y casi
totalmente) a dimetadiona la cual a su vez se elimina muy lentamente

NUEVAS DROGAS ANTIEPILPTICAS

Aunque los estudios iniciales a menudo demuestran la eficacia de los nuevos agentes, se
debe recordar que el entusiasmo inicial para muchas drogas se puede esfumar con el
tiempo (por ejemplo GABA gama vinlico, progabide, cinromide). Muchas de estas y otras
drogas (flunarazina zonisamida, gabapentina, lamotrigine, org 6370) an estn siendo
investigadas usadas en algunos pases. Se estn investigando otras drogas en modelos
animales. La vigabatrina, un inhibidor de la GABA transaminasa que recientemente fue
introducido en el Reino Unido ha sido llamada el "primer abordaje racional exitoso para
el tratamiento de la pilepsia crnica".
1)

VIGABATRINA
Es una droga inhibidora irreversible de la enzima GABA-T (GABA transaminasa). Ha
demostrado poseer eficacia en el control de las crisis parciales, simples y complejas
logr reducir un 50% de las crisis a ms de un 50% de pacientes con epilepsia parcial
simple o compleja refractaria a otras drogas.
En 9 estudios europeos controlados con placebo y en un largo estudio colaborativo
ulticntrico en EEUU, la vigabatrina fue efectiva en las crisis parciales, la frecuencia
de las crisis fue reducida en ms de un 50%, en la mitad de los pacientes. En Europa
est indicada en crisis parciales en adultos y ha sido efectiva en nios con espasmos
infantiles (sndrome de West) y en otras formas de epilepsia catastrfica (caracterizada
por crisi incontrolables y con severo deterioro neurolgico).
La vigabatrina tambin fue fectiva como monoterapia en pequeos estudios
randomizados involucrando pacientes con diagnstico reciente de epilepsia. Como la
vigabatrina inhibe en forma irreversible la GABA-T, su vida media 4-8 hs se
relaciona poco con la duracin de su accin farm acolgica. La accin de vigabatrina
parece ser mxima en dosis de 3g/da, en la mayora de los pacientes y luego de 3 das
de suspendida la droga se restaura la enzima GABA-T inhibida.

2)

FELBAMATO
Fue aprobado en 1993 como droga coady uvante o como monoterapia en adultos con
crisis parciales simples o secundariamente generalizadas asociadas con sndrome de
Lenox- Gastaud. Es un anlogo de meprobamatos. Su mecanismo de accin
anticonvulsivante es desconocido, pero podra unirse a los sitios de enlace de glicina
en el receptor de N-metil -D-aspartato (NMDA). En animales antagoniza convulsiones
producidas por electroshock mximo, pentilentetrazol o picrotoxina. En animales no
produce toxicidad ni letalidad. Aparentemente bloquea receptores de NMDA y
aumenta la transmisin GABA.
El felbamato induce el citocromo P450 y aumenta el metabolismo de la
carbamazepina con una disminucin de niveles plasmticos de 25- 30%. Inhibe
competitivamente el metabolismo aumentando los niveles de fenitona en un 30- 45%

y tambin puede aumentar los niveles de cido valproico en un 18-30%. El felbamato


ha demostrado poseer eficacia en el tratamiento del sndrome de Lennox Gastaut, una
encefalopata epilptica que se presenta en la infancia y en la cual los pacientes tienen
diversos tipos de crisis, como crisis atnicas, ausencias, mioclnicas, etc. La droga es
un coadyuvante eficaz en el tratamiento de las crisis parciales refractarias. Como
monoterapia en convulsiones parciales puede reducir 50-60% de la frecuencia de
crisis. Su biodisponibilidad oral es superior al 90%.
El felbamato fue aprobado en 1993 por la FDA para utilizarse en monoterapia o en
combinacin para el tratamiento de crisis parciales con o sin generalizacin secundaria
en adultos, tambin para el manejo de Lennox Gastaut en chicos, debido a la
predisposicin a producir anemia aplstica e insuficiencia heptica aguda, los
fabricantes junto con la FDA han advertido que esta droga puede ser iniciada o
continuada en el manejo de tales crisis solo cuando son refractarias a otras drogas
(agosto de 1994). La retirada de la droga debe ser gradual para evitar la aparicin de
crisis de rebote. El felbamato es un nuevo anticonvulsivante til para controlar las
diferentes crisis que se producen en el sndrome de Lennox Gastaut.
Tambin es efectivo como coadyuvante y en monoterapia en crisis parciales que son
refractarias a carbamazepina y/o fenitona. Los efectos adversos son generalmente
leves y autolimitados.
3)

4)

OXCARBAZEPINA
Es un 10-keto anlogo de la carnbamazepina, de eficacia antiepilptica similar, pero
con importantes diferencias en la biotransformacin. Es una prodroga que rpidamente
es reducidaen el hgado a dihidro-hidroxicarbamazepina. En ensayos clnicos donde
se ha comparado la oxcarbamazepina con la carbamazepina poseen eficacia similar.
La oxcarbazepina se reduce rpidamente a su metabolito monohidroxilado, que se
elimina por glucuronocopnjugacin. A diferencia de la mayora de las drogas
antiepilpticas la oxcarbazepina no es oxidada y su eliminacin es independiente del
citocromo P450. La cetorreductasa que lo transforma en su metabolito activo, no es
inducible. Por esta razn no presenta la mayora de las interacciones farmacolgicas
que se observan a este nivel con los dems antiepilpticos. Al igual que la
carbamazepina no es efectiva en las crisis de ausencia o en sacudidas mioclnicas.
Ensayos clnicos abiertos demostraron, que posee la misma eficacia en nios que en
adultos. Un efecto colateral que puede aparecer es la hiponatremia, por liberacin de
hormona antidiurtica. Este efecto es usualmente leve o sintomtico. No produce
autoinduccin en enzimas metabolizadoras hepticas.
GABAPENTINA
(Neurontin) Fue aprobada para su utilizacin en 1994 en EEUU.
Es un nuevo agente antiepilptico. Igual que lamotrigina se expende como tratamiento
coadyuvante para crisis parciales (t nico, clnicas) o generalizadas mal controladas
con antiepilpticos clsicos, su eficacia como coadyuvante es similar al cido
valproico o a la vigabatrina.
La gabapentina es un aminocido estructuralmente relacionado con el GABA. A
diferencia de la vigabatrina, la gabapentina no es agonista de receptores GABA.
aunque aumenta su concentracinen el cerebro. Su mecanismo preciso de accin no se
conoce bien, se piensa quese une a receptores propios en el cerebro, inhibe corrientes
de sodio voltaje dependientes.

La gabapentina agregada al tratamiento antiepilptico como fenitona reduce un tercio


la frecuencia de ataques parciales o generalizados secundarios, mal controlados con la
terapia normal.
Al parecer es tan eficaz como otros antiepilpticos coadyuvantes o secundarios como
lamotrigina y vigabatrina, aunque podra producir menos efectos secundarios. Las
dosis se pueden aumentar rpidamente sin necesidad de medir concentraciones
plasmaticas. Es temprano para determinar si este agente es til como monoterapia
para pacientes con crisis parciales o generales secundarias.
5)

TIAGABINA
Este agente fue diseado especficamente para bloquear la captacin del GABA,
rrolongando su accin despus de su liberacin. Tiagabina puede aumentar ciertas
formas e inhibicin, pero los efectos presinpticos sobre receptores de GABA son
variables dependiendo de que liberacin de neurotransmisor sea inhibida. Los ensayos
clnicos estn investigando como coadyuvante en adultos en epilepsias focales
parciales intratables. En un ensayo clnico en fase II se observ que la tiagabina
puede reducir en un 50% las crisis focales y las tnicoclnicas. Los efectoas
colaterales fueron confusin, debiliadd, mareos y trastornos gastrointestinales.

6)

ZONISAMIDA
Est aprobada para su utilizacin en Japn, Su espectro de actividad parece ser similar
a carbamazepina y fenitona. Su mecanismo de accin no se conoce bien, aunque se
vio que puede bloquear canales de sodio y calcio. Varios estudios abiertos en Japn
han mostrado que la droga es efectiva en convulsiones parciales simples o
secundariamente eneralizadas.
En estudios multicntricos realizados en Europa se observ que la zonisamida redujo
en un 50% la frecuencia de crisis en pacientes con crisis parciales incontrolables. Se
est evaluando en este momento en EEUU y en Europa para el tratamiento de crisis
parciales. Este agente se absorbe bien por va oral, su vida media es larga 50-68 hs, se
reduce a 27-38 hs en pacientes que reciben antiepilpticos inductores enzimticos. Se
observ aparicin de clculos renales en 1.9 % de los pacientes en Europa y EEUU, en
cambio en japn fue del 0.2 %. El ensayo clnico en EEUU primero fue suspendido
pero luego resolvieron continuar con incrementado nfasis en elegir los pacientes sin
condiciones preexistentes que puedan predisponer a clculos renales y monitorear los
pacientes para evitar la paricin de los mismos.

7)

TOPIRAMATO (Topamac)
El topiramato tiene un espectro de actividad semejante a la fenitona y carbamacepina
per tambin parece tener efectos aditivos cuando
se combina con estas drogas. Su mecanismo de accin no se conoce bien pero puede
bloquear los canales de sodio atenuando las respuestas de kainato en receptores de
aminocidos excitatorios y aumenta las acciones de GABA. Es un agente que segn
los ensayos clnicos parece ser efectivo en crisis parciales y en secundarimente
generalizadas. La mayora de los efectos colaterales son leves a moderados y o
requirieron discontinuacin de la droga. Hasta la fecha aproximadamente 1808
pacientes fueron expuestos a topiramato, principlam nte pacientes con epilepsia
parcial. De estos pacientes 665 fueron tratados por ms de un ao, 177 por ms de 3
aos y 67 por ms de 5 aos. El perfil de efectos adversos se bas en 5 ensayos
clnicos controlados, doble ciego, con placebo, en los cuales 360 pacientes reciban
dosis que oscilaban entre 200 y 1000 mg/da, los efectos adversos ms com unes se

relacionaban con SNC y en dosis superiores a 600 mg. El 1.5 de los pacientes present
nefroliti asis, que no requiri ciruga para su tratamiento, tambin se asoci a
topiramato una prdida de peso leve.

8)

LAMOTRIGINA

Neurontin es un frmaco cuyo mecanismo de accin no se conoce completamente. Se


trata de un aminocido con una estructura molecular similar a la L-leucina, que deriva
de la molcula de GABA, aunque se sabe que no tiene actividad sobre receptores
GABA, ni sobre la recaptacin de dicho neurotrasmisor. Lo que indica que su efecto
gabargico, procede de una potenciacin de la transmisin inhibitoria GABA a travs
de algn mecanismo postsinptico o bien una inhibicin del sistema glutaminrgico
que es como se sabe excitatorio.

Aunque se trata de un frmaco aprobado inicialmente como anticonvulsivante,


diversos estudios le han sugerido propiedades ansioliticas, analgsicas, as como una
accin terapeutica en el control de la agresividad y los trastornos de la conducta, sobre
todo, aquellos relacionados con la impulsividad.

De manera que sus indicaciones en psiquiatra tienen que ver con su potencial efecto
antikindling, con lo que su ubicacin teraputica estara relacionada con los llamados
"estabilizadores del humor", un grupo de nuevos frmacos que unen a su potencial
anticonvulsivante, una accin de reduccin en las conductas relacionadas con el
cluster de la impulsividad.

As y todo el Neurontin es un frmaco muy prescrito en Primaria en diversas


patologas y con una buena aceptacin por el paciente no psiquitrico.
Su inters psiquitrico est en relacin con su efecto "antikindling", del mismo modo
que el valproato (Depakine) o la carbamazepina (Tegretol) y de ah procede su
indicacin para el tratamiento de la mana, la depresin bipolar o la profilaxis de la
ciclacin en los trastornos bipolares.
Como aquellos (carbamazepina y valproato) no carece de efectos indeseables, aunque
la tolerancia de la lamotrigina es sensiblemente mayor que en aquellos. Pueden
aparecer toda clase de efectos secundarios, rash cutneo o somnolencia y otros
menores que no obligan a suspender el tratamiento. Sin embargo hay que conocer el
dato de que un 1/1000 de sujetos que consumen lamotrigina pueden desarrollar un
sindrome de Stevens- Johnson, razn por la que hay que sobrevalorar siempre las
reacciones de rash que si son muy intensas obligan a suspender el tratamiento. Hay
que recordar que los antiepilpticos interfieren con el metabolismo de los folatos por

lo que pueden llevar a carencias en cido flico que obligan a dar tratamiento
sustitutorio. Segn el fabricante el Lamictal no interfiere en los niveles de estrgenos
que se emplean para la anovulacin. Su mecanismo de accin es por antagonismo del
sistema del glutamato a travs del receptor NMDA. Como se sabe en el complejo
NMDA existen una serie de substancias relacionadas con la apertura y cierre de los
canales de Ca que tienen seguramente un papel importante en la neuroproteccin: el
magnesio, los lazaroides, y la PCP (fenciclidina). De momento lo que sabemos es que
la lamotrigina revierte los sintomas disociativos y psicticos (incluyendo distorsiones
perceptivas) inducidas por la ketamina (que actua en el mismo receptor de la
fenciclidina (PCP), y adems protege del riesgo de depresin tras el uso agudo o
continuado de dicha substancia, todo lo cual abunda en que el camino de la
neuroproteccin ha sido iniciado y que el sistema NMDA tiene mucho que decir en
ese capitulo que slo comenzamos a conocer desde hace relativamente poco tiempo.

Otras drogas nuevas para la epilepsia:


Existen varias drogas nuevas como la losigamona, remacemida y leviracetam, estn en
estadios tempranos de investigacin clnica. Dos formulaciones nuevas estn por ser
aprobadas por FDA: Fosfenitona, es una fenitona hidrosoluble, prodroga de la fenitona
que puede administrarse por va intramuscular e intravenosa y parece ser menos irritante
que la fenitona. Tegretol-oros es una forma de liberacin lenta de carbamacepina
diseada para administracin oral, 2 veces/da.

FIORELLA

CUADRO COMPARATIVO DE FARMACOCINETICA

Frmaco

AC.
VALPROICO

Absorcin Distribuci
n

Rpida/co
mpleta

Unidas a
protenas
plasmtica
s (90%)

Metabolismo

Heptico

Excr
ecin
5% sim
cambios

BENZODIAZEP rpida
INAS

Rpida
unidas a
protenas
plasmtica
s

Se metabolizan
en alto grado
con muchos
metabolitos

Orina 1%
sin
cambios

GABAPENTINA rpida

libre

No se
metaboliza en
humanos

En orina
sin
modificaci
ones

LAMOTRIGINA

Unidas a
proteinas
plasmtica
s

Principalmente
por
glucuronidacin

Se
excreta
en orina

Libre/
LEVETIRACETA Rpida/casi unida a
M
completa
proteinas
plasmatica
s (10%)

No se
metaboliza por
el citocromo
p450

2/3 del
frmaco
en orina y
sin
cambios

TIAGABINA

rpida

Unidas a
proteinas

heptico

Principalm
ente en
heces (6065%) y
orina
(25%)

TOPIRAMATO

rpida

Poca unin
a proteinas
plasmtica
s

Moderado(2050%) sin
metabolitos
activos

Por orina
sin
cambios

Completa

ANTICONVULSIVOS MECANISMO DE ACCION Y EFECTOS


FARMACOLOGICOS

FRMACO
FENITONA
(Fenilhidatona)
Hidantona

FENOBARBITAL
(Barbitrico)

MECANISMO DE ACCIN
Limita la activacin
repetitiva de los
potenciales de accin
evocados por la
despolarizacin
sostenida de las
neuronas.
Retrasa la velocidad de
recuperacin de los
canales de Na+
activados por voltaje a
partir de la
inactivacin.
Potencializa la
inhibicin sinptica por
una accin en el
receptor GABAA.
Incrementa la corriente
mediada por el
receptor GABAA, al

EFECTO FA
Ejerce acti
sin produc
La fase tn
puede abo
quizs inte
la fase con
residual.
La feniton
convulsion
por el pent

Ejerce efec
dosis infer
para la hip
Inhibe la e
cuartos tra
de electroc
convulsion


CARBAMAZEPINA
(Iminoestilbenos)

SUCCIMIDAS
ETOSUXIMIDA

CIDO
VALPROICO

aumentar la duracin
de las descargas de
corrientes mediadas
por dicho receptor.
Limita la actividad
repetitiva sostenida.
Limita la activacin
repetitiva de
potenciales de accin
evocados por la
despolarizacin
sostenida de las
neuronas de la mdula
espinal.
Decremento en la
velocidad de
recuperacin de los
canales del Na+
activados por voltaje.
Limita la liberacin de
glutamato.
Reduce las corrientes
del Ca++, de bajo
umbral en las neuronas
talmicas.
Inhibe las corrientes T,
reduce esta corriente
sin modificar la
dependencia del voltaje
de la inactivacin.
Inhibe la activacin
repetitiva sostenida,
inducida por
despolarizacin de las
neuronas corticales.
Recuperacin
prolongada de los
canales de Na+.
Produce pequeas
reducciones de la
corriente Ca++ de
umbral bajo.

por el pent
convulsion
inducida.

Tiene efec
la fenitona
aspectos im
Genera rea
en pacient
maniacode

Agente pri
crisis de au
Protege co
motrices c
el pentilen

Inhibe las
diversos m
Bloquea la
los cuartos
modelos d
mximos p
Inhibe las
clnicas in
pentilenote
subtxicas

BENZODIAZEPINAS

A concentracin de
valor clnico pero
ligeramente mayor
limita la activacin
repetitiva sostenida
efecto parecido a la
etosuximida en las
neurnas talmicas.
El clonazepam y todas
las benzodiazepinas
tienen la capacidad
para intensificar la
inhibicin sinptica
mediada por GABA.
El receptor de
benzodiazepinas es
parte integral del
receptor GABAA.
Aumentan la
frecuencia, no as la
duracin de las
aberturas en canales
de cloruro activados
por GABA.

El clonazep
antagoniza
pentilentet
Suprimen
convulsion
inducida y
generaliza
estimulaci
mas no de
anormal en
estimulaci

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE LOS


ANTICONVULSIVOS
FARMACO
FENITONA

INTERACCIONES ME
90%(+) de fijacin a la
plasmticas; frmacos
y sulfonamidas la desp
el % como frmaco lib
Afinidad por la globuli
tiroides.
El fenobarbital y la ca
disminuyen las concen
(estimulan enzimas m
La isoniazida inhibe el

CARBAMAZEPINA

OXCARBAZEPINA

ETOSUXIMIDA

CIDO VALPROICO

FENOBARBITAL

fenitona por lo que au


concentracin de equi
Propiedades inductora
aumento de la capacid
enzimas hepticas red
concentraciones de eq
carbamazepina y aum
matabolismo de otros
primidona, fenitona, e
valproico y clonazepam
El propoxifeno, trolean
valproico pueden inhib
carbamazepina.
Fenitona y fenobarbit
concentraciones de eq
carbamazepina media
enzimas.
Estimula las enzimas e
anterior.
Con c. valproico dism
por tanto aumenta su
equilibrio.
Desplaza a la fenitona
plasmticos.
Inhibe el metabolismo
fenitona y carbamaze
Con respecto a la inhib
del fenobarbital puede
concentracin de este
manera precipitada - e
Las cifras plasmticas
aumentar hasta 40% d
administracin concur
valproico.

EFECTOS TOXICOS DE LOS ANTICONVULSIVOS


FRMACO

EFECTO TXICO

FENILHIDANTON Estos efectos dependen de la va de administracin, el


A
tipo y programa de dosificacin y el tiempo de
exposicin.
Puede provocar efectos cerebelosos y vestibulares
estos vinculados a la medicacin prolongada.
Tambin puede presentarse como cambios de
comportamiento, convulsiones, osteomalacia y anemia
megaloblstica.
FENOBARBITAL
El efecto ms frecuente es la sedacin.
Puede producir irritabilidad e hiperactividad en nios.
En personas de avanzada edad puede provocar
agitacin y confusin.
CARBAZEPINA
La sobredosis de este frmaco genera estupor o coma.
Puede provocar hiperirritabilidad, convulsiones y
depresin respiratoria.
Cuando se administra en un tratamiento prolongado
produce somnolencia, vrtigo, ataxia, diplopa y visin
borrosa.
ETOSUXIMIDA
Nuseas, vmito, anorexia, efectos en el sistema
nervioso central (SNC) como: somnolencia, letargo,
euforia, mareos, cefalea o hipo.
Produce tambin efectos en el comportamiento como
ansiedad, agitacin.
CIDO
Produce sntomas gastrointestinales transitorios como
VALPROICO
nusea, vmito.
En el SNC produce sedacin, ataxia y temblor.
Puede producir tambin: erupciones, alopecia y
estimulacin del apetito.
BENZODIAZEPIN Produce principalmente somnolencia y letargo.
AS
A veces incoordinacin muscular y ataxia.
Otros efectos como: hipotona, disartria y mareos.
En los nios se observa: transtornos del
comportamiento; agresividad, hiperactividad,
irritabilidad y dificultad para concentrarse.
GABAPENTINA
Somnolencia, mareo, ataxia y fatiga.
LAMOTRIGINA
Somnolencia, ataxia, visin borrosa o doble, nusea,
vmito y exantema.
LEVETIRACETAM Somnolencia, astenia y mareo.

FRMACO

EFECTO TXICO

Principalmente: mareos, somnolencia y temblor.

TIAGABINA
Es tolerado satisfactoriamente. Sus efectos
adversos ms comunes son somnolencia, fatiga,
TOPIRAMAT prdida ponderal y nerviosismo, puede
desencadenar la formacin de clculos renales
O
muy probablemente causada por inhibicin de la
anhidrasa carbnica.
En general se tolera bien. Los efectos adversos
ms frecuentes comprender somnolencia,
ZONISAMID ataxia, anorexia, nerviosismo y fatiga.

BIBLIOGRAFIA:
Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica (Goodman & Gilman, Tercera
dcima edicin)
Tratado Litter
Guyton, A. & Hall, J. (2001). Tratado de fisiologa mdica.
Farmacologa Bsica y Clnica (Bertram G. Katzung). Novena edicin
Dawson, Taylor, Reide. Lo esencial en farmacologa.Segunda edicin
Bibliografa, Libro de Farmacologa Goodman , Pgina 516 , Undecima
Edicin.
http://neurologia.rediris.es/congreso-1/conferencias/epilepsia-5.html
http://med.javeriana.edu.co/fisiologia/fw/c521.htm
http://neurologia.rediris.es/congreso-1/conferencias/epilepsia-5.html
http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S003479732001000100002&script=sci_arttext#f1
http://www.biol.unlp.edu.ar/toxicologia/seminarios/parte_2/psicofarma
cos.html
http://neurologia.rediris.es/congreso-1/conferencias/epilepsia-5.html
http://www.msal.gov.ar/htm/site/pdf/Monografia_A-C.pdf
http://neurologia.rediris.es/congreso-1/conferencias/epilepsia-5.html
http://neurologia.rediris.es/congreso-1/conferencias/epilepsia-5.html
http://www.biol.unlp.edu.ar/toxicologia/seminarios/parte_2/psicofarma
cos.html
http://es.wikipedia.org/wiki/Diazepam
http://es.wikipedia.org/wiki/Clonazepam
http://www.msal.gov.ar/htm/site/pdf/Monografia_A-C.pdf
http://www.biol.unlp.edu.ar/toxicologia/seminarios/parte_2/psicofarma
cos.html
http://es.wikipedia.org/wiki/Gabapentina
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/71/Lamotrigine.pn
g

http://64.233.169.104/search?
q=cache:KW0PvhVmUgQJ:web.unab.edu.co/editorialunab/revistas/me
dunab/pdfs/r411_rt_c3.pdf+LAMOTRIGINA+FORMULA+QUIMICA&hl=e
s&ct=clnk&cd=1&gl=pe&lr=lang_es
http://db.doyma.es/cgibin/wdbcgi.exe/doyma/mrevista.go_fulltext_o_r
esumen?esadmin=si&pident=13043866.
http://neurologia.rediris.es/congreso-1/conferencias/epilepsia-5.html
http://neurologia.rediris.es/congreso-1/conferencias/epilepsia-5.html

You might also like