Vitamina D

1.24.
Vitamina D
Olga Martnez Augustin Vctor Puerta Fernndez

Mara Dolores Surez Ortega
Captulo 1.24.
Vitamina D
1. Introduccin
2. Absorcin de la vitamina D
3. Fotobiognesis
4. Metabolismo heptico y renal de la vitamina D
5. Inactivacin y excrecin de la vitamina D
6. Control de la sntesis y degradacin de vitamina D
7. Fuentes de vitamina D
8. Requerimientos nutricionales de vitamina D
8.1. Ingesta mxima tolerada de vitamina D
9. Mecanismo de accin de la vitamina D
9.1. Receptores de vitamina D
9.1.1. Receptor de membrana del 24-R-calcitriol (VDRmem24,25)
9.1.2. Receptor de membrana del calcitriol (VDRmem1,25)
9.1.3. Receptor nuclear del calcitriol (VDRnuc1,25)
9.1.3.1. El gen del VDRnuc1,25 humano (hVDRnuc1,25)
9.1.3.2. Estructura proteica del VDR humano y su regulacin mediante
fosforilacin
9.1.3.3. Factores implicados en la regulacin transcripcional por calcitriol
10. Acciones de la vitamina D
10.1. Acciones clsicas de la vitamina D. Homeostasis mineral
10.1.1. Intestino
10.1.2. Hueso
10.1.3. Rin
10.2. Acciones no clsicas de la vitamina D
10.2.1. Efectos de la vitamina D sobre la proliferacin celular, la diferenciacin
celular y la apoptosis
10.2.1.1. Cncer
10.2.2. Efectos de la vitamina D sobre el sistema inmune
10.2.2.1. Infecciones
10.2.2.2. Inflamacin y enfermedades autoinmunes

10.2.2.3. Artritis reumatoide
10.2.2.4. Enfermedad inflamatoria intestinal
10.2.2.5. Esclerosis mltiple
10.2.3. Efectos de la vitamina D sobre el sistema renina-angiotensina
10.2.4. Efectos de la vitamina D sobre el sistema nervioso
11. Niveles normales y deficiencia de vitamina D
12. Enfermedades relacionadas con alteraciones en el metabolismo de la
vitamina D o en la respuesta a vitamina D
12.1. Raquitismo resistente a vitamina D o hipofosfatemia familiar
12.2. Hipoparatiroidismo
12.3. Raquitismo tipo I dependiente de vitamina D
12.4. Raquitismo tipo II dependiente de vitamina D
13. Resumen
14. Bibliografa
15. Enlaces web
Objetivos
n Conocer y comprender el metabolismo de la vitamina D.
n Saber las necesidades nutricionales de la vitamina D y los alimentos ricos en esta vitamina.
n Conocer las formas moleculares activas de la vitamina D y relacionarlas con su mecanismo de accin.
n Describir el efecto de la vitamina D sobre la homeostasis mineral, identificar los rganos diana y conocer
los mecanismos de regulacin.
n Conocer las acciones de la vitamina D sobre la diferenciacin y la proliferacin celular. Relacionar estas acciones
con la posible utilizacin de anlogos de la vitamina D en el cncer.
n Estudiar las acciones de la vitamina D sobre el sistema inmune, el sistema nervioso y el sistema reninaangiotensina. Relacionar estas acciones con el efecto beneficioso de esta vitamina y de sus anlogos en el
tratamiento de distintas enfermedades.
n Observar los efectos derivados de la deficiencia y del consumo excesivo de vitamina D.
n Conocer las enfermedades relacionadas con alteraciones en el metabolismo de la vitamina D o en la respuesta
a la vitamina D. Relacionar la utilizacin de distintas formas y anlogos de esta vitamina en el tratamiento de
estas enfermedades.
1. Introduccin
xisten algunas referencias a enfermedades seas parecidas al raquitismo

atribuidas a Soranus de feso, un mdico que practic la medicina en Roma
durante los reinados de Adriano y Trajano. No obstante, hasta el siglo XVII,
cuando el raquitismo era endmico en Europa, no aparecen ms descripciones de
esta enfermedad. Aunque la asociacin entre el raquitismo y la deficiencia de vitamina D no se estableci hasta principios del siglo XX, ya en 1807 Bardsley escribi
sobre el uso del aceite de hgado de bacalao en la prevencin de la osteomalacia, y
Palm en 1890 sugiri que la luz del sol posea accin antirraqutica.
El concepto de vitamina fue introducido por primera vez en 1911 por Funk; en
1913 McCollum y Davis describieron la existencia de un factor en el aceite de hgado de bacalao que era esencial para el crecimiento y que denominaron vitamina A.
Unos aos despus, en Inglaterra (1919), Edward Mellanby et al. indujeron raquitismo a perros mediante manipulacin diettica y observaron que la administracin
de aceite de hgado de bacalao era capaz de producir la curacin, asumiendo que la
vitamina A era capaz de prevenir y curar el raquitismo. Posteriormente, McCollum
et al. (1922) demostraron que la destruccin de la vitamina A del aceite de hgado
de bacalao mediante oxidacin no eliminaba su actividad de prevencin del raquitismo, por lo que dedujeron que este efecto deba deberse a un factor resistente al
calor y la aireacin al que denominaron vitamina D.
Simultneamente, Huldschinsky (1919) demostr mediante estudios clnicos
que la exposicin de nios a la luz solar o a luz ultravioleta era tambin capaz de
prevenir o curar esta enfermedad. Por tanto, la cura del raquitismo pareca estar
relacionada tanto con la exposicin a la luz solar como con sustancias presentes en
el aceite de hgado de bacalao.
Steenbock et al. describieron, en los aos 20 del siglo XX, que la irradiacin de
ciertos alimentos y productos biolgicos poda inducir actividad antirraqutica en
estos productos. Este descubrimiento proporcion informacin crucial para el aislamiento y la identificacin de la vitamina D2 y para la curacin y eliminacin del
raquitismo como un problema mdico importante, ya que llev a la idea de que los
alimentos podan ser fcilmente suplementados con esta vitamina y que la irradiacin de ciertos alimentos como la leche o el pan poda hacer que stos fueran tiles
en el tratamiento del raquitismo.
Actualmente se considera que la vitamina D es una vitamina y una hormona.
As, es un compuesto orgnico que acta como micronutriente, y su ingestin es
necesaria para la mayora de las poblaciones urbanas; de aqu que se considere una
vitamina. De hecho, como la vitamina D no es muy abundante en la dieta, es adicionada a distintos alimentos en varios pases, y su deficiencia es frecuente en invierno
en pases en los que los periodos de tiempo sin sol son largos.
A pesar de lo anterior, la suplementacin con vitamina D es innecesaria en individuos que son capaces de completar sus requerimientos mediante la activacin por
irradiacin (luz solar) del 7-deshidrocolesterol, un metabolito del colesterol que se
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Captulo 1.24.
Vitamina D
produce en el hgado y es exportado a la piel. La

vitamina D producida en la piel por irradiacin es
a continuacin metabolizada sucesivamente en el
hgado y el rin, producindose las formas activas
que actan sobre distintas dianas. Por tanto, los
metabolitos 1,25 dihidroxivitamina D3 (calcitriol),
y 24R,25 dihidroxivitamina D3 (24-R-calcitriol) que
se producen en condiciones normales en el rin,
independientemente de la dieta, y que actan sobre
los distintos rganos diana, pueden ser considerados hormonas, y la vitamina D una prohormona.
El trmino genrico vitamina D agrupa a dos
molculas distintas: el ergocalciferol o vitamina
D2 y el colecalciferol o vitamina D3. Segn la
nomenclatura moderna, las vitaminas D2 y D3 se
denominan ercalciol y calciol, respectivamente. La
vitamina D2 posee un doble enlace adicional en la
cadena lateral y se produce mediante irradiacin
del ergosterol procedente de plantas, por lo que
proviene necesariamente de la alimentacin. Por su
parte, la vitamina D3 es la principal fuente de vitamina D en la naturaleza, que puede ser producida
de manera endgena mediante la irradiacin del
7-deshidrocolesterol (un derivado del colesterol)
o bien proceder de la alimentacin. La vitamina D2
se utiliza en la suplementacin de alimentos y se
emple en el pasado ms ampliamente que la vitamina D3 en el tratamiento de enfermedades relacionadas con deficiencias de vitamina D, porque era
ms barata y porque se crea que ambas eran igual
de potentes. Un gran nmero de estudios posteriores demostraron que la vitamina D2 es menos
txica que la D3. No obstante, en este Captulo
se va a estudiar, preferentemente, la vitamina D3,
ya que los mecanismos de accin, el metabolismo
y, en lneas generales, las caractersticas de ambas

vitaminas son muy parecidas. La Tabla 1 recoge la
nomenclatura antigua y moderna de los compuestos relacionados con la vitamina D.
2. Absorcin
de la vitamina D
La vitamina D ingerida en la dieta es generalmente absorbida con las grasas en el duodeno y
el leon, siendo necesaria la presencia de cidos biliares para que se produzcan las correspondientes
micelas. Como consecuencia, la inhibicin de la absorcin de grasas da lugar a una disminucin en la
absorcin de vitamina D. Adems, en pacientes con
pancreatitis crnica, enfermedad celiaca u obstruccin biliar tambin se produce malabsorcin de la
vitamina D.
Una vez absorbida por la mucosa intestinal, la vitamina D se incorpora a los quilomicrones y es exportada por va linftica al hgado, donde se libera
de stos. La captacin de la vitamina D en el hgado
se realiza con el concurso de una protena especfica denominada DBP (D-Binding Protein: protena
de unin o fijadora de vitamina D), que es sintetizada en el propio hgado. Esta protena es una -globulina que acta tambin como transportadora en
la sangre de la vitamina D y de todos sus metabolitos; se han descrito al menos 37 metabolitos de la
vitamina D3 -aunque slo la 25-hidroxivitamina D3
[25(OH) vitamina D3], el calcitriol y el 24-R-calcitriol son activos- a los que la BDP se une con distinta afinidad. La DBP es tambin conocida como
Tabla 1. NOMENCLATURA DE LOS COMPUESTOS RELACIONADOS CON LA VITAMINA D
794
Vitamina D3
Colecalciferol
Calciol
25-hidroxivitamina D3
25-hidroxicolecalciferol
Calcidiol
1,25-dihidroxivitamina D3
1,25-dihidroxicolecalciferol
Calcitriol
24R,25-dihidroxivitamina D3
24R,25-dihidroxicolecalciferol
24-hidroxicalcidiol
Vitamina D2
Ergocalciferol
Ercalciol
25-hidroxivitamina D2
25-hidroxiergocalciferol
Ercalcidiol
1,25-dihidroxivitamina D2
1,25-dihidroxiergocalciferol
Ercalcitriol
O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega
1-globulina o componente especfico del grupo

(Gc). Se puede considerar que, adems de proporcionar un sistema de transporte para la vitamina D,
la DBP constituye el lugar principal de almacenamiento de sta [principalmente en forma 25(OH)
vitamina D3 (ver apartado 4)].
La vitamina D puede ser tambin transportada
en lipoprotenas plasmticas. De hecho, el transporte en lipoprotenas o unido a la DBP depende de su origen: la vitamina D de origen endgeno
se transporta unida a DBP, mientras que la de origen exgeno se transporta en quilomicrones y lipoprotenas. El medio de transporte determina entre otras cosas la velocidad con que la vitamina D
es suministrada al hgado, siendo ms rpida su captacin cuando est unida a lipoprotenas.
3. Fotobiognesis
La fotobiognesis es el proceso por el cual se obtiene vitamina D3 a partir del 7-deshidrocolesterol,
un metabolito del colesterol producido en el hgado y exportado a la piel. En consecuencia, tanto los
animales como el hombre pueden sintetizar vitamina D3, y simplemente con una exposicin suficiente
a la luz solar o a radiacin ultravioleta-B (UV-B) se
puede evitar la deficiencia de esta vitamina. Se calcula que la exposicin de la cara y las manos a la luz
solar durante 15 minutos 3 veces a la semana puede
proporcionar cantidades adecuadas de vitamina D.
La primera fase de la sntesis endgena de vitamina D3 se produce en los estratos germinativo y
espinoso (capas basal y mucosa, respectivamente)
de la piel, y consiste en la fotoconversin del 7-deshidrocolesterol (o provitamina D3) en previtamina D3 o precalciferol. En este proceso, la luz UV-B
se absorbe por el anillo B del 7-deshidrocolesterol, producindose la ruptura del enlace 9,10. La
tasa de fotoconversin depende tanto de la cantidad como de la calidad de la radiacin que llega a
estas capas de la epidermis. De hecho, las longitudes de onda requeridas son del orden de 290-315
nm aunque el mximo de conversin ocurre a 295
nm (Figura 1).
Posteriormente, la previtamina D3 puede bien
seguir transformndose en taquicolesterol y lumisterol mediante una nueva fotoconversin, o
puede sufrir una isomerizacin qumica inducida
por calor, obtenindose la vitamina D3. El proceso

de isomerizacin es un fenmeno que dura varios
das (a la temperatura normal del cuerpo la isomerizacin del 50% de la previtamina D3 se produce
en 28 horas y son necesarias 36 horas para que
se transforme el 96% de la previtamina D3 en vitamina D3).
Finalmente, la vitamina D producida en la epidermis llega al lecho drmico capilar, desde donde
es transportada al hgado unida a la DBP para iniciar su transformacin metablica.
4. Metabolismo heptico y
renal de la vitamina D (Figura 1)
La vitamina D3 que se concentra en el hgado
es rpidamente hidroxilada en el carbono 25 por
la enzima vitamina D3 25-hidroxilasa para obtener
la 25(OH) vitamina D3. Esta reaccin de hidroxilacin se produce indistintamente sobre el calciferol (vitamina D3) y sobre el ergocalciferol (vitamina D2). La vitamina D3 25-hidroxilasa forma parte
de un sistema enzimtico dependiente de citocromo P-450, que se localiza principalmente en microsomas (aunque tambin se ha localizado un
citocromo P-450 que cataliza esta actividad en mitocondrias hepticas) y que requiere NADPH, oxgeno molecular e iones magnesio.
Es interesante sealar que la vitamina D3 25hidroxilasa puede actuar tambin sobre la 1-hidroxivitamina D2 y sobre la 1-hidroxivitamina D3.
Estos derivados de la vitamina D se usan frecuentemente en el tratamiento de distintas patologas
renales.
Una vez sintetizada, la 25(OH) vitamina D3 es
enviada a la circulacin sistmica, donde es la forma predominante de vitamina D3. De hecho, este
metabolito es el que se determina cuando se estudian los niveles de vitamina D de un paciente.
La 25(OH) vitamina D3 carece de actividad biolgica, y ha de ser transportada al rin, donde es
nuevamente hidroxilada, para obtener los metabolitos activos: el calcitriol [1,25(OH)2 vitamina D3]
y el 24-R-calcitriol [24R,25(OH)2 vitamina D3].
Adems de este destino metablico, la 25(OH) vitamina D3 puede dar lugar a derivados ms oxidados que son inactivos, o bien puede ser excretada
por va biliar, sufriendo un ciclo enteroheptico.
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Captulo 1.24.
Vitamina D
Figura 1. Metabolismo de la vitamina D.
La hidroxilacin en rin de la 25(OH) vitamina D3 es llevada a cabo por dos enzimas, la

25(OH) vitamina D3 1-hidroxilasa y la vitamina
D3 24-hidroxilasa, que se encuentran localizadas
principalmente en las clulas del tbulo contorneado proximal. Ambas enzimas son muy parecidas a la vitamina D3 25-hidroxilasa, es decir, forman parte de un sistema enzimtico en el que un
citocromo P-450 cataliza la reaccin de hidroxilacin. No obstante, mientras que existe actividad 25(OH) vitamina D3 1-hidroxilasa en mitocondrias y microsomas renales, slo se ha
detectado actividad vitamina D3 24-hidroxilasa
en microsomas.
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El calcitriol es producido principalmente por

el rin y, durante el embarazo, la placenta tambin secreta cantidades significativas de este metabolito. En los ltimos aos se ha descrito actividad 25(OH) vitamina D3 1-hidroxilasa en varios
tipos de clulas de la piel, del colon, de la prstata,
etc. Aunque an no se entiende bien la funcin de
esta produccin extrarrenal de calcitriol, se cree
que que podra ser importante en el control del
crecimiento y la diferenciacin celular (ver apartado 11.2.1).
De igual modo, adems de en el rin, existe actividad 25(OH) vitamina D3 24-hidroxilasa en la mucosa intestinal, el cartlago y otros tejidos que con-
tienen receptores para el calcitriol. Posiblemente,

esta actividad sea til en la regulacin de la actividad
de esta forma de la vitamina D, ya que la 24-hidroxilacin es la principal va para su inactivacin.
El exceso de vitamina D3 se almacena en el tejido adiposo, al que llega transportada por la DBP,
aunque, como ya se ha comentado anteriormente,
el mayor depsito-almacn corporal de la vitamina D es el plasma.
5. Inactivacin y
excrecin de la vitamina D
La bilis es la principal va de excrecin de metabolitos de la vitamina D, aunque una cantidad muy
pequea puede ser excretada por la orina (menos
del 5%). En la bilis slo un 2-3% de la vitamina D est en forma de colecalciferol, 25(OH) vitamina D3
o calcitriol, siendo predominantes una serie de metabolitos hidroxilados y polares, y sus conjugados
con cido glucurnico.
En la mayora de los tejidos, la principal va de inactivacin del calcitriol se inicia con su 24-hidroxilacin para despus ser transformado mediante diversas oxidaciones, y en algunos casos conjugacin
con glucurnico, en compuestos ms polares.
Los compuestos que inducen hidroxilasas dependientes de citocromo P-450, como los barbitricos y los anticonvulsivantes primidona y difenilhidantona, provocan un incremento en la
degradacin de 25(OH) vitamina D3 y en la excrecin de metabolitos de la vitamina D por va biliar.
Como resultado, el uso prolongado de anticonvulsivantes puede asociarse con el desarrollo de deficiencia de vitamina D. Adems, los barbitricos
producen tambin la induccin de la 25-hidroxilasa incrementando, por tanto, la hidroxilacin de la
vitamina D3.
6. Control de la sntesis
y degradacin de
vitamina D (Figura 2)
Aunque el rin produce las dos formas activas
dihidroxiladas de la vitamina D3 (calcitriol y 24-Rcalcitriol), el calcitriol es el metabolito ms activo;
por tanto, no es de extraar que su concentracin

circulante est muy controlada. La enzima clave en
la regulacin es la 25(OH) vitamina D3 1-hidroxilasa.
La predominancia en la sntesis de una forma u
otra de vitamina D3 viene determinada por los niveles circulantes de hormona paratiroidea (PTH)
y por el estatus corporal de vitamina D. As, cuando existe deficiencia de vitamina D o los niveles de
calcio son bajos, se produce un incremento de la
PTH que acta:
1. Incrementando la transcripcin de la 1-hidroxilasa y, por tanto, su actividad, dando lugar a un
incremento de la sntesis de calcitriol.
2. Inhibiendo la 24-hidroxilasa, disminuyendo
por tanto la produccin de 24-R-calcitriol y desplazando el equilibrio hacia la sntesis preferente
de calcitriol.
La inhibicin de la 24-hidroxilasa se debe a que
la PTH produce una disminucin en el RNA mensajero de esta enzima al disminuir su vida media.
Por el contrario, cuando el estatus de vitamina D
es adecuado, los niveles de PTH son bajos y los de
calcitriol altos, por lo que se produce un feedback
negativo de este metabolito sobre la 25(OH) vitamina D3 1-hidroxilasa, el cual reduce lgicamente los niveles de calcitriol. Adems, el calcitriol es
capaz de inducir la vitamina D3 24-hidroxilasa, lo
que produce un incremento del 24-R-calcitriol, as
como una inactivacin del calcitriol mediante su
transformacin metablica en 1,24R,25(OH)3 vitamina D3. Se ha descrito que el calcitriol puede
incrementar la expresin de la vitamina D3 24-hidroxilasa de dos formas diferentes:
1. Induccin rpida mediante la activacin de
factores de transcripcin a travs de la protena kinasa C (PKC) y las protena kinasas activadas por mitgenos (Mitogen Activated Protein Kinases, MAPK).
2. Induccin lenta mediante unin al receptor
nuclear de vitamina D (VDRnuc1,25) (ver apartado 10.1).
De hecho, la 24-hidroxilasa posee en su promotor dos elementos de respuesta al VDR. Este hecho
es cierto para casi todos los tipos de clulas que
se han estudiado excepto para los osteoblastos, en
los que se ha descubierto que la PTH es capaz de
aumentar la actividad de la 24-hidroxilasa.
La regulacin de la 25(OH) vitamina D3 1-hidroxilasa por la PTH y por el calcitriol se produce
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Captulo 1.24.
Vitamina D
tambin a nivel de su expresin

gnica. De hecho, el promotor
de esta enzima contiene tres
sitios potenciales de unin de
AMP cclico (AMPc) y se ha
demostrado que la PTH es capaz de incrementar la expresin de la enzima a travs de
un mecanismo dependiente de
AMPc. Adems, la PTH es capaz de activar a la protena kinasa A y modificar la actividad
de factores de transcripcin
fosforilndolos. Estos factores
de transcripcin inducirn la
expresin de esta enzima. Por
otra parte, el feed-back negativo
del calcitriol sobre la 25(OH)
vitamina D3 1-hidroxilasa se
produce mediante la unin del
calcitriol al receptor nuclear de
vitamina D (VDRnuc1,25) (ver
ms adelante), lo que produce
la inhibicin de la transcripcin
de la enzima.
7. Fuentes
de vitamina D
La principal fuente de vitamina D para la mayora de los
humanos es la endgena mediante exposicin diaria a la luz
del sol. Sin embargo, multitud
de factores pueden disminuir
e incluso suprimir la produccin de vitamina D endgena.
As, la ingesta de calcio y fsforo, la edad, el sexo o la cantiFigura 2. Control de la sntesis y degradacin de la vitamina D.
dad de pigmentacin de la piel
pueden influir en la sntesis de
vitamina D. Adems, el grado de exposicin al sol,
luz solar son factores que pueden contribuir a que
que vara con la aplicacin tpica de pantallas sola piel encuentre dificultades para la sntesis de vilares, la contaminacin atmosfrica, la tendencia a
tamina D3.
vivir en ciudades cuyos elevados edificios pueden
De los factores comentados, el que tiene ms imobstaculizar la radiacin del sol, la tendencia a haportancia general en la produccin de vitamina D3
bitar en interiores o vivir en regiones geogrficas
es el ngulo de incidencia de la radiacin solar. Por
del mundo que no reciben suficiente cantidad de
tanto, la latitud, la estacin del ao y la hora del da
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afectan a la sntesis de vitamina D3. As, cuanto ms

lejos se est del ecuador, menor es la porcin del
ao en la que la radiacin solar es suficiente para la
fotoconversin del 7-deshidrocolesterol. Esto es debido a que las ondas UV-B procedentes del sol son
absorbidas cuando pasan a travs de la atmsfera; a
mayor latitud el ngulo de los rayos del sol es mayor y por tanto el camino a travs de la atmsfera
es ms largo y llegar menos UV-B a la superficie de
la tierra. Por ejemplo, en Vigo (42,14 N) el ngulo
de incidencia del sol es tan oblicuo en invierno que
muy pocos fotones de radiacin UV-B con la energa
necesaria llegan a la superficie de la tierra. Por tanto,
en Vigo durante los meses de noviembre a febrero
se sintetizar muy poca vitamina D3 en la piel. Por el
contrario, en Algeciras el ngulo es menos oblicuo a
lo largo del ao, por lo que la produccin de vitamina D3 ocurrir durante casi todo el ao. Como regla general, en latitudes por encima de 40 grados al
norte y al sur del ecuador la produccin de vitamina D3 en la piel est significativamente disminuida o
es inexistente durante el invierno.
La vitamina D3 es particularmente abundante en
productos animales, concretamente en los pescados marinos grasos, como los arenques, el salmn
o las sardinas. Tambin se encuentra en aceites de
hgado de pescado como el de hgado de bacalao.
Adems, los huevos, la carne bovina, la mantequilla y los aceites vegetales contienen pequeas cantidades de vitamina D3 (Tabla 2), mientras que las
plantas, las frutas y los frutos secos son muy pobres
en esta vitamina. En todos los casos, la vitamina D
presente en los alimentos es estable y no es destruida por el calor ni por procesos tecnolgicos.
En general, cuando las vitaminas son adicionadas
a alimentos de uso general, como la leche, el pan
o la margarina, con objeto de asegurar una ingesta
adecuada, se habla de fortificacin. Por el contrario,
cuando las vitaminas se aaden para restaurar las
prdidas ocurridas durante el procesado, se habla
de enriquecimiento vitamnico. Varios pases, incluyendo Estados Unidos, Canad y algunos pases de
Europa, fortifican con vitamina D alimentos como
la leche, la margarina, los cereales, algunos panes y
pastas o el zumo de naranja. En Espaa, gran parte
de la leche desnatada o semidesnatada se enriquece con vitaminas A y D.
La adicin de complejos multivitamnicos es
obligatoria para algunos productos utilizados durante largo tiempo como nutriente nico por al-
gunas poblaciones; tal es el caso de las frmulas

lcteas, los cereales infantiles y los productos para nutricin enteral y parenteral de uso predominantemente hospitalario, adems de la dietas
de bajo valor energtico para reduccin de peso. La Tabla 3 recoge las recomendaciones de la
Unin Europea para la suplementacin con vitamina D3 de distintos preparados. Estas recomendaciones son de obligado cumplimiento para todos los Estados miembros.
En general la vitamina D se adiciona a los alimentos en forma de ergocalciferol (vitamina D2)
obtenido mediante radiacin del ergosterol. ste, a su vez, se obtiene por va microbiolgica en
biorreactores.
8. Requerimientos
nutricionales de vitamina D
Debido a que la principal fuente de vitamina D
es la derivada de la sntesis endgena en la piel, la
determinacin de los requerimientos o del aporte
recomendado de vitamina D es difcil, ya que cuando la radiacin solar es suficiente la vitamina D
exgena es innecesaria. Adems, los requerimientos de vitamina D varan en funcin de los parmetros antes comentados (ingesta de calcio y fsforo,
edad, sexo, grado de exposicin al sol, cantidad de
pigmentacin de la piel, etc.).
La Organizacin Mundial de la Salud define la
unidad internacional (UI) de vitamina D3 como la
actividad vitamnica de 0,025 mg de la preparacin
de referencia internacional de vitamina D cristalizada. Es decir, 1 UI de vitamina D3 equivale a 0,025
mg, lo que, a su vez, equivale a 65 pmol. Cuando se
descubri el metabolismo de la vitamina D3 se recomend que una unidad de calcitriol fuera considerada como el equivalente molar de una unidad de vitamina D3. Por tanto, una unidad de
1,25(OH)2 vitamina D3 equivale a 65 pmoles.
En 1997 el Comit de Alimentos y Nutricin del
Instituto de Medicina (Institute of Medicine, IOM)
de la Academia Nacional de Ciencias Americana
instituy las siguientes ingestas diarias recomendadas de vitamina D.
1. De 0 a 1 ao. En la leche materna hay niveles relativamente bajos de vitamina D, excepto cuando se suplementa la dieta de la madre con
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Captulo 1.24.
Vitamina D
Tabla 2. CONTENIDO EN VITAMINA D DE DISTINTOS ALIMENTOS (g/100 g)

Cereales
Semillas, harinas, almidones
Leche y productos lcteos

Leche de vaca
0,01-0,03
Leche humana
0,04
Leche en polvo
0,21
Nata
0,1-0,28
Queso
0,03-0,5
Yogur
Trazas-0,04
Huevos
Completos
1,75
Yema
4,94
Grasas y aceites
Mantequilla
1,00-3,00
Aceite de hgado de bacalao
330,00
Carne y productos crnicos

Ternera, vaca, cerdo, cordero
Trazas
Pollo, gallina
Trazas
Hgado
0,2-1,1
Pescado
Pescado blanco
Trazas
Pescado graso
Trazas-27,00
Salmn
16,00
Arenque
27,00
Anguila
20,00
Crustceos o moluscos
Trazas
Vegetales
grandes dosis de vitamina D, por lo que los nios

alimentados al pecho son propensos a desarrollar deficiencia de vitamina D. Dado que las frmulas infantiles estn normalmente suplementadas
con vitamina D, los nios alimentados de esta forma suelen recibir cantidades adecuadas de esta vitamina. El IOM recomienda como ingesta adecuada
diaria para nios 200-400 UI/da, aunque se ha demostrado que ingestas de 100 UI/da son suficientes para prevenir la aparicin de raquitismo en nios que se exponen frecuentemente al sol.
2. De 1 a 18 aos. Los nios y adolescentes
necesitan la vitamina D para el desarrollo ptimo
800
del esqueleto y la mineralizacin sea. La mayora

de los nios reciben suficiente radiacin solar, lo
que ayuda a asegurar niveles adecuados de vitamina D. No obstante, los nios con alta pigmentacin
cutnea y aquellos que reciben poca luz solar son
grupos de riesgo de deficiencia en vitamina D. La
IOM aconseja una ingesta diaria de 200 UI/da para
nios que estn adecuadamente expuestos a la luz
solar, y de 400 UI/da para el resto.
3. De 19 a 50 aos. La IOM aconseja una ingesta diaria adecuada de 200 UI/da. Se considera
que una ingesta de 400 UI/da sera tambin razonable y no causara ningn efecto adverso.
Tabla 3. RECOMENDACIONES DE LA UNIN EUROPEA PARA LA SUPLEMENTACIN

CON VITAMINA D DE DISTINTOS PREPARADOS (g/100 kcal)
Mnimo
Mximo
Preparados para lactantes
2,5
Preparados de continuacin para lactantes
Alimentos de uso mdico especiales para lactantes
2,5
Alimentos de uso mdico especiales para nios y adultos
0,5
4. De 51 a 70 aos. La ingesta diaria recomendada para este grupo de edad es de 400 UI/
da. Esta ingesta puede ser incrementada hasta 600
UI/da en individuos que no estn expuestos a la
luz solar.
5. Mayores de 71 aos. La edad disminuye la capacidad de producir vitamina D3 porque
disminuye la concentracin de su precursor, el
7-deshidrocolesterol; adems, se calcula que la capacidad de producir vitamina D3 en la piel de una
persona de 65 aos es 3-4 veces menor que la capacidad de la piel de un adulto joven saludable. A
estos hechos hay que aadir que la edad disminuye
la capacidad renal de hidroxilacin de la 25(OH)
vitamina D3. Los ancianos de pases industrializados son, por tanto, un grupo de riesgo de deficiencia de vitamina D. En funcin de lo anteriormente expuesto, el Comit de Alimentos y Nutricin
triplic en 1997 la ingesta adecuada establecida
en 1989 para individuos mayores de 70 aos (de
200 UI a 600 UI).
6. Embarazo y lactancia. Aunque cabra
pensar que el embarazo y la lactancia deberan incrementar los requerimientos de vitamina D, no
existen datos suficientes en la literatura que avalen esta hiptesis. Por tanto, se considera la ingesta adecuada durante la lactancia y el embarazo de
200 UI/da. No obstante, podra ser razonable incrementar esta cantidad hasta 400 UI/da, que es la
cantidad proporcionada en los suplementos dietticos prenatales.
8.1. Ingesta mxima

tolerada de vitamina D
Aunque el consumo excesivo de vitamina D en
la dieta es poco probable, a menos que se con-
suman grandes cantidades de hgado de bacalao,

no es descartable que se produzcan ingestas altas
procedentes de suplementos vitamnicos. El Comit de Alimentos y Nutricin del Instituto de Medicina Americano considera que una ingesta de
1.000 UI/da para nios menores de 12 meses y
de 2.000 UI/da para nios mayores de 1 ao, adultos, embarazadas o madres lactantes puede ser la
ingesta mxima tolerada. Dosis excesivas de vitamina D (1.000 UI/da en nios y 50.000 UI/da en
adultos, ms de 25 veces las dosis usuales en adultos) producen hipercalcemia y, como consecuencia
de sta, el calcio se deposita en los tejidos blandos
como el rin y el cerebro, con produccin de hipertensin arterial e insuficiencia renal. La administracin continuada de dosis txicas puede incluso
producir la muerte.
Los sntomas de sobredosis moderada de vitamina D pueden incluir nuseas, vmitos, anorexia,
fatiga, poliuria y cefaleas. Adems, el exceso de vitamina D en sangre puede producir cambios en el
estado mental como confusin.
9. Mecanismo de
accin de la vitamina D
9.1. Receptores de
Los metabolitos de la vitamina D (el calcitriol y
el 24-R-calcitriol) producidos en el tbulo proximal del rin se unen a la DBP para ser transportados hasta los rganos diana de la vitamina D. Estos rganos diana estn definidos por la
presencia de tres receptores distintos. As, el calcitriol [1,25(OH)2 vitamina D3] se puede unir al
801
Captulo 1.24.
Vitamina D
Figura 3. Receptores de la vitamina D.
receptor nuclear de vitamina D (Vitamin D Receptor, VDRnuc) y al receptor de membrana de vitamina D (VDRmem1,25). Por su parte, el 24R-calcitriol [24R,25(OH)2 vitamina D3] se une a
otro receptor de membrana denominado VDRmem24,25.
En general, la funcin del receptor nuclear est relacionada con la respuesta genmica a nivel
transcripcional, mientras que los receptores de
membrana median las llamadas respuestas biolgicas rpidas (no transcripcionales) de la vitamina D, que implican la estimulacin de cascadas de
transduccin de seal. De hecho, estos receptores
802
de membrana pertenecen a un grupo de protenas o complejos de unin a esteroides asociados a

membranas que median respuestas biolgicas rpidas [Membrane Associated, Rapid Response Steroid
(MARRS) binding proteins or complexes].
Una de las caractersticas ms importantes del
calciferol es su capacidad de generar una gran variedad de conformaciones al ser una molcula muy
flexible. As, la unin del calcitriol al receptor de
membrana o al receptor nuclear depende de la capacidad de este ligando de generar diferentes formas que satisfacen especficamente los requerimientos de cada receptor.
9.1.1. Receptor de membrana

del 24-R-calcitriol (VDRmem24,25)
La distribucin tisular del receptor VDRmem24,25 es muy especfica, ya que se limita a
las clulas del hueso y el cartlago, y posiblemente a las clulas secretoras de la hormona paratiroidea.
Los efectos biolgicos del 24-R-calcitriol han
sido estudiados principalmente en animales y en
clulas en cultivo. Los efectos ms sobresalientes
incluyen, a nivel de glndulas paratiroideas, la inhibicin de la secrecin de la hormona PTH y la regresin de glndulas paratiroideas hipertrofiadas
en animales hipocalcmicos deficientes en vitamina D. En relacin con el hueso, se ha descrito en
pollos que la administracin local de 24-R-calcitriol
puede curar las lesiones producidas por el raquitismo y que esta forma de vitamina D3 interviene en
la curacin de fracturas. De hecho, varios das despus de producirse una fractura se ha detectado
que la actividad 24R-hidroxilasa renal se encuentra
incrementada en modelos de fracturas seas que
utilizan pjaros y pollos. Adems, en varios modelos animales se ha observado que esta vitamina incrementa la masa sea e incrementa la resistencia
del hueso en conejos.
Por ltimo, se ha descrito que el 24-R-calcitriol
produce la activacin de condrocitos de la zona de
descanso en cultivo (ver apartado 11.1.2). Las vas
de sealizacin desde el receptor VDRmem24,25
estn comenzando a ser estudiadas y ya se ha descrito que en la activacin de estas clulas de la zona de descanso del cartlago por el 24-R-calcitriol
interviene la activacin de la protena kinasa D
(PKD) asociada al VDRmem24,25. La activacin de
esta protena kinasa produce la inactivacin de la
PKC y de MAPK, produciendo efectos a nivel genmico y no genmico.
9.1.2. Receptor de membrana

del calcitriol (VDRmem1,25)
La idea de que algunas de las acciones del calcitriol deban estar mediadas por un receptor de
membrana fue propuesta originalmente en 1984.
Posteriormente, en 1994 se aisl una protena
de unos 60 kDa a la que se una este metabolito. Desde entonces, varios laboratorios han mos-
trado pruebas de la existencia de este receptor

en distintos tipos de clulas, aunque hasta la fecha la protena correspondiente al VDRmem1,25
no ha sido aislada, por lo que debe ser denominada putativa.
Al contrario que el VDRmem24,25 el VDRmem1,25 es un receptor ampliamente distribuido
en gran variedad de tejidos donde media gran cantidad de respuestas biolgicas denominadas rpidas, mediante la estimulacin de una gran variedad
de sistemas de sealizacin celular. Los principales
efectos de la respuesta rpida inducida por el calcitriol son la estimulacin de la absorcin de calcio tanto a nivel intestinal como en osteoblastos
adems de la inhibicin de la proliferacin celular
y la induccin de la diferenciacin en distintos tipos de clulas como osteoblastos, keratinocitos y
colonocitos.
El calcitriol acta va VDRmem1,25, produciendo un incremento rpido (en minutos) en la absorcin de calcio y en la concentracin intracelular del mismo, mediante el incremento de su
entrada a travs de canales de calcio y mediante
la liberacin del calcio intracelular. Estos mecanismos estn relacionados, ya que la entrada de calcio produce la hidrlisis de lpidos de membrana
mediada por protenas G, fosfolipasa C y fosfolipasa D, produciendo la liberacin de segundos mensajeros (IP3 y/o DAG), que a su vez producen la liberacin del calcio de los depsitos intracelulares
y la activacin de cascadas de sealizacin intracelular mediadas por PKC y MAPK (ver Captulo 1.5).
El incremento de la entrada de calcio podra estar relacionado con un incremento de las actividades de la adenilato ciclasa y de la protena kinasa A (Figura 4).
Por otra parte, el calciferol es capaz de activar
la PKC por unin directa a la enzima y mediante
la unin a sus receptores de membrana, que a su
vez se encuentran asociados a fosfolipasa y PKC
(Figura 4); en respuesta al calcitriol se producen
cambios rpidos en la liberacin de cido araquidnico y en su reincorporacin a los fosfolpidos
de la membrana, adems de incrementos en la sntesis de prostaglandinas E1 y E2.
Las MAPK pertenecen a la familia de protenas
con actividad serina/treonina kinasa que contienen serina o treonina y que pueden ser activadas,
mediante fosforilacin de un residuo de treonina, por mitgenos o agentes promotores de la
803
Captulo 1.24.
Vitamina D
Figura 4. Mecanismo de accin del receptor de membrana del calcitriol.
diferenciacin celular (ver Captulo 1.32). Estas kinasas forman parte de las vas de transduccin de
seal mediadas por varios segundos mensajeros,
entre ellos la PKC, que regulan muchas funciones
celulares mediante la fosforilacin de kinasas citoplasmticas y la regulacin de factores nucleares
de transcripcin como el receptor del factor de
crecimiento epidrmico u oncogenes como c-myc
y c-jun. El calcitriol produce la activacin de MAPK. Recientemente se ha postulado que estas kinasas podran jugar un papel importante en la transduccin de seal mediada por el calcitriol desde
la membrana al ncleo. De este modo, el calcitriol
mediante su accin rpida podra modular las repuestas genmicas que tienen como efecto final la
inhibicin de la proliferacin celular y la induccin
de la diferenciacin.
804
9.1.3. Receptor nuclear

del calcitriol (VDRnuc1,25)
El receptor nuclear de vitamina D (vitamin D receptor, VDRnuc1,25) pertenece a la superfamilia
de factores de transcripcin activados por ligandos, con los que comparte mecanismo de accin
y estructura (ver Captulo 1.7). A esta superfamilia
de receptores pertenecen tambin los receptores
nucleares de estrgenos, andrgenos, mineralocorticoides, glucocorticoides, hormonas tiroideas
y vitamina A. La activacin de estos factores de
transcripcin se produce mediante la unin de ligandos especficos que, por su pequeo tamao y
por su naturaleza lipoflica, son capaces de difundir
a travs de la membrana celular. Una vez unido al
ligando, cambia la conformacin del receptor que
el ligando del RXR es el cido todo-trans-retinoico (Figura 5).

El elemento de respuesta
al que se une el dmero VDRRXR se denomina elemento de respuesta a vitamina D
(Vitamin D-Responsive Element,
VDRE) y est constituido por
dos repeticiones directas imperfectas de una secuencia
de hexanucletidos separadas por tres nucletidos. Por
tanto, la secuencia consenso del VDRE sera la siguiente:
5-GGGTCA-NNN-GGTTCA-3. Obviamente, los promotores de los genes modulados por esta vitamina poseen
VDRE que contienen variaciones en esta secuencia consenso (Figura 5).
9.1.3.1. El gen del VDRnuc1,25
humano (hVDRnuc1,25)
Es bien conocido que mutaciones especficas en el
DNA del hVDRnuc1,25 causan raquitismo resistente a
vitamina D, una enfermedad
autosmica recesiva poco
frecuente, tambin conocida
como raquitismo tipo II dependiente de vitamina D (ver
apartado 13.4). Se han descriFigura 5. Mecanismo de accin del receptor nuclear del calcitriol.
to distintas mutaciones en la
secuencia de DNA del hVDRse dimeriza y se une en el ncleo a secuencias esnuc1,25 que son responsables de esta enfermedad
pecficas, denominadas elementos de respuesta, siy que afectan tanto a la unin del receptor a su lituadas tpicamente en los promotores cuya transgando como a la localizacin nuclear del complejo
cripcin van a modular (Figura 5).
hormona-receptor, a la unin del receptor a su seLa dimerizacin del VDRnuc1,25 se produce con
cuencia diana o a la unin del receptor a un coactiel receptor X del cido retinoico (Retinoic X Revador. De hecho, recientemente se ha demostrado
ceptor, RXR) perteneciente tambin a la superfaen pacientes con mutaciones en el VDR que afecmilia de factores de transcripcin con respuesta a
taban al dominio de unin al ligando que el trataligandos y es necesaria para que la unin del VDRmiento con anlogos del calcitriol puede en parte
nuc1,25 a su elemento de respuesta sea de alta afio totalmente restaurar la respuesta del VDR mutanidad. Como se ha indicado anteriormente, el lido, sugiriendo la posibilidad de tratar a pacientes
gando del VDRnuc1,25 es el calcitriol, mientras que
seleccionados con estos anlogos.
805
Captulo 1.24.
Vitamina D
Figura 6. Polimorfismos funcionales del gen humano del receptor nuclear del calcitriol.
Adems, se ha descrito que existen otras variaciones en los alelos de este gen que se producen con mucha ms frecuencia y podran influir en
el metabolismo del calcio y el fsforo y predisponer genticamente al padecimiento de ciertas enfermedades, especialmente enfermedades seas
como la osteoporosis. Estudios llevados a cabo al
principio de la dcada de los 90 del siglo pasado
demostraron la relacin gnetica entre el receptor
VDR y la densidad mineral sea. En estos estudios
se observ que los niveles sricos de osteocalcina se correlacionan positivamente con la densidad sea y dependen de variaciones allicas en el
gen del VDR. La sntesis de osteocalcina, la protena de tipo no colgeno ms abundante en el hueso, es inducida por unin del complejo calcitriolhVDRnuc1,25 a una secuencia VDRE presente en
el promotor de este gen. Adems, en 1992 un estudio describi, en un grupo de gemelos australianos monocigotos y heterocigotos, que la existencia
de una variacin polimrfica en la regin 3 del gen
hVDRnuc1,25 poda suponer variaciones de hasta
806
el 75% en la densidad mineral sea. Las mutaciones descritas en este trabajo inicial eran mutaciones en un intrn o mutaciones silenciosas, por lo
que actualmente se piensa que los polimorfismos
descritos pueden servir como marcadores de otro
polimorfismo funcional en el gen del hVDR o de un
gen prximo.
Hasta ahora se han descrito tres posibles polimorfismos funcionales en el gen del hVDR (Figura 6). El primero se encuentra situado en la regin 3 no traducida del RNA mensajero de este
receptor y consiste en la existencia de una regin
poli-A situada aproximadamente 1 kb corriente
arriba de la seal de poliadenilacin. Se han descrito variaciones allicas mltiples (alrededor de
12) en la longitud de esta secuencia que podran
afectar a la estabilidad o eficiencia de traduccin
de este RNA mensajero. En funcin de su longitud
estas variaciones han sido clasificadas como largas (L) y cortas (S), y varios estudios han demostrado que el alelo L del hVDR es ms activo en fibroblastos humanos.
Un segundo polimorfismo se ha localizado en el

sitio de inicio de la traduccin del gen del hVDRnuc1,25. En este caso, la presencia de una sustitucin (T por C) en el exn 2 elimina el sitio de inicio de la traduccin (el primer ATG), por lo que se
utiliza el segundo situado a 9 pares de bases. Por
tanto, aparecen dos protenas distintas de VDRnuc1,25 que diferen en 3 aminocidos y que han sido denominadas M1 y M4, segn contengan 427 o
424 aminocidos respectivamente. Se ha demostrado que la isoforma M4 se traduce ms activamente que la M1, probablemente porque el mRNA interaccione mejor con la protena TFIIB del complejo
basal de inicio de la traduccin. Este polimorfismo
puede ser detectado mediante la tcnica de polimorfismo de longitud de fragmentos de restriccin
(Restriction Fragment Length Polymorphysm, RFLP),
ya que la presencia de un sitio de corte para la enzima de restriccin Fok-I indica que es la isoforma
M1 la que est siendo expresada, mientras que este
sitio de corte se pierde cuando es la isoforma M4
la que se expresa.
Por ltimo, se ha detectado un tercer polimorfismo con posible relevancia funcional entre dos
exones que codifican parte de la regin 5 no traducida del gen del hVDRnuc1,25. En este caso, se
produce una sustitucin de G por A en el elemento de unin de un factor de transcripcin denominado Cdx-2. Se ha observado que la presencia del
nucletido de adenina en esta posicin est relacionada con una mayor actividad del VDRnuc1,25.
En relacin con esta observacin, se ha descrito
una menor densidad mineral sea en mujeres japonesas, postmenopusicas y homocigotas GG, coincidente con una menor capacidad de transactivacin del alelo G. Estos hechos podran explicarse
teniendo en cuenta que la presencia del nucletido
de adenina hace que la homologa con el sitio de
unin a DNA del Cdx-2 sea mayor.
En resumen, podra decirse que est claro que
existen mltiples variaciones polimrficas en el gen
del VDRnuc1,25 que tienen distintos tipos de consecuencias. As, las alteraciones descritas en el promotor y el extremo 5 pueden afectar a los niveles
de expresin del gen, adems de a la eficiencia de la
traduccin, mientras que los polimorfismos descritos en el extremo 3 no traducido pueden afectar a
la estabilidad del RNA mensajero y/o a la eficiencia
de la traduccin de la protena. La combinacin de
estas diferencias genotpicas dara lugar a variacio-
nes en los niveles de la protena del VDRnuc1,25 y/

o en su funcin, dependiendo del individuo, del tipo
de clula, del estado de desarrollo y del estado de
activacin. No obstante, es necesario describir mejor la funcin de estos polimorfismos y su asociacin con funciones biolgicas y con la etiologa de
enfermedades como la osteoporosis. Adems, es
muy probable que en los prximos aos se describan ms polimorfismos funcionales en este gen.
Adems de los polimorfismos y de las mutaciones descritos previamente, la variacin gentica en
la expresin del VDRnuc1,25 y su expresin especfica en distintos tejidos puede ser explicada teniendo en cuenta que este gen tiene un promotor muy
extenso capaz de generar mltiples trnscritos
mediante procesos alternativos de corte y empalme (splicing alternativo) a nivel del extremo 5. Dos
de estos trnscritos contienen sitios alternativos
de inicio de la traduccin, por lo que potencialmente podran dar lugar a la presencia de aminocidos adicionales en la protena del hVDRnuc1,25.
No obstante, ser necesario definir en un futuro la
funcionalidad de estas isoformas as como su distribucin tisular.
9.1.3.2. Estructura proteica del VDR humano
y su regulacin mediante fosforilacin
En cuanto a su estructura, el VDRnuc1,25 humano (hVDRnuc1,25), al igual que los dems receptores de esta superfamilia, posee en su estructura primaria diferentes dominios que reflejan a nivel
estructural las acciones del receptor en respuesta a su ligando. As, este receptor posee un dominio de unin a DNA en su extremo amino terminal, un dominio de unin al ligando en su extremo
carboxilo terminal y un dominio de heterodimerizacin con el RXR que se encuentra disperso en
subregiones del dominio de unin a DNA y del dominio de unin al ligando (Figura 7).
El dominio de unin a DNA es el ms conservado entre las distintas especies en la superfamilia de
receptores nucleares e incluye dos motivos del tipo dedo de zinc, concretamente del tipo cys4. En
este dominio se encuentran adems tres agrupaciones de residuos bsicos implicados en la localizacin nuclear del VDRnuc1,25. Por su parte, el
dominio de unin al ligando es un dominio multifuncional, ya que est implicado no slo en la unin
al ligando y en la dimerizacin, sino tambin en la
807
Captulo 1.24.
Vitamina D
Figura 7. Estructura proteica y regulacin mediante fosforilacin del VDR nuclear humano.
activacin de la transcripcin (transactivacin).

Concretamente, este dominio contiene un motivo denominado funcin de transactivacin dependiente del ligando o funcin de activacin 2 (Activating Function 2, AF2), formado por un residuo de
glutmico (E420) flanqueado por residuos hidrofbicos, que es til en la interaccin con coactivadores que son protenas que regulan la transcripcin
(ver apartado 10.1.3.3).
Las funciones del hVDRnuc1,25 (localizacin nuclear, unin al DNA y activacin de la transcripcin)
se modulan intracelularmente por fosforilacin/
desfosforilacin de serinas. En este sentido, el
hVDRnuc1,25 es muy parecido a los receptores
nucleares de glucocorticoides, de estrgenos, de
la hormona tiroidea y del cido retinoico, que tambin son regulados de esta manera. De las serinas
presentes en este receptor, la serina-208 es la ms
fosforilada en respuesta al calcitriol, y se ha demostrado que la fosforilacin de este residuo mantiene
al hVDRnuc1,25 en un estado conformacional ms
activo para interaccionar con coactivadores o componentes del aparato basal de la transcripcin. Por
tanto, la fosforilacin en ser-208 estimula la transactivacin. Aparentemente, es la enzima protena kinasa CKII la que cataliza la reaccin de fosforilacin
de este residuo.
808
La ser-51 presente en el dominio de unin a

DNA es el segundo residuo de serina ms fosforilado del hVDRnuc1,25 e influye no slo en la transactivacin, sino tambin en la localizacin nuclear
del factor de transcripcin y en su unin al DNA.
Se ha descrito que su fosforilacin est catalizada
por la protena kinasa C- (PKC-). Esta fosforilacin no depende de la presencia del ligando, y disminuye la capacidad de unin al VDRE.
Aunque la fosforilacin de estos dos residuos
(ser-208 y ser-51) supone el 90% del total de las
fosforilaciones del hVDRnuc1,25, se ha descrito
que la fosforilacin producida por protena kinasa dependiente de AMP cclico (protena kinasa A,
PKA) entre los aminocidos 134 y 201 podra estar relacionada con la regulacin de la transactivacin estimulada por el calcitriol.
La existencia de diferentes sitios en el hVDRnuc1,25 regulados mediante fosforilacin, y el hecho de que estn regulados independientemente y por distintas cascadas de kinasas iniciadas en
la superficie celular, indica que las funciones nucleares del calcitriol estn finamente reguladas no
slo por la unin de este ligando al hVDR, sino
tambin por hormonas y factores de crecimiento y por el estado celular de crecimiento y diferenciacin.
9.1.3.3. Factores implicados en

la regulacin transcripcional por calcitriol
La regulacin de la transcripcin por factores de
transcripcin se lleva a cabo mediante la unin de
los mismos al promotor del gen regulando la tasa
de transcripcin de la RNA polimerasa II (ver Captulo 1.7). Para que el factor de transcripcin (que
frecuentemente se une a regiones del promotor lejanas al punto de inicio de la transcripcin) pueda alterar la tasa de transcripcin de la RNA polimerasa,
es necesaria la existencia de una serie de coactivadores que actan de nexo entre el factor de transcripcin y el aparato basal de la transcripcin. Estos
coactivadores pueden activar o inhibir la transcripcin mediante varios mecanismos que incluyen:
1. La remodelacin de la cromatina, que como
ya se ha dicho hace que sea ms accesible el gen
para el aparato basal de la transcripcin.
2. El reclutamiento de protenas de la maquinaria basal de la transcripcin.
3. El mantenimiento de la estabilidad del complejo basal de inicio de la tanscripcin.
De hecho, recientemente se ha descrito la secuencia de acontecimientos que llevan al inicio
de la transcripcin: en primer lugar es necesaria
la unin de coactivadores que remodelan la cromatina, para a continuacin comenzar a reclutar
componentes del aparato basal que incluyen factores de transcripcin generales (TFIIA, TFIIB, TFIID,
TFIIE,TFIIH) y la RNA polimerasa II. Parece ser que
se necesitan ambos tipos de coactivadores (los que
remodelan la cromatina y los que reclutan la polimerasa II) o factores con ambas actividades para
que la tanscripcin sea eficiente.
La unin al VDRnuc1,25 produce, adems de la
heterodimerizacin con el RXR, el reclutamiento
de varias protenas coactivadoras entre las que se
han incluido hasta la fecha protenas de la familia
de coactivadores de receptores esteroideos (Steroid Receptor Coactivators, SRC), el complejo de
protenas que interaccionan con el VDR (VDR Interacting Protein Complex) o DRIP/TRAP, el complejo CBP/P300 y las protenas coactivadoras P160,
SMAD3 o NcoA-62.
El SRC se une al dominio AF-2 y a otros puntos
de VDRnuc1,25, mientras que otros coactivadores
como el NcoA-62 no necesitan el dominio AF-2
para unirse al VDRnuc1,25. Se ha descrito que el
hecho de que distintos coactivadores se unan a
distintas secuencias del VDRnuc1,25 puede hacer

que se produzca un efecto sinrgico con el fin de
incrementar la transcripcin activada por el ligando (el calcitriol).
10. Acciones de la
10.1. Acciones clsicas
de la vitamina D.
Homeostasis mineral
La vitamina D3 participa de manera activa en el
mantenimiento de la concentracin circulante de
calcio actuando sobre la absorcin intestinal de
calcio, sobre la sntesis y degradacin del hueso y
sobre la excrecin renal de calcio.
Como se ha comentado anteriormente, una disminucin de la concentracin srica de calcio estimula la liberacin de PTH, que a su vez estimula la
sntesis de calcitriol (Figura 2). Adems, el calcitriol, junto con la PTH, estimula la reabsorcin renal de calcio y la movilizacin de calcio del hueso
(resorcin sea). Los efectos intestinales de la PTH
estn mediados por el calcitriol, mientras que ambas molculas tienen actividad directa sobre el rin y el hueso.
El incremento de los niveles sricos de calcio
produce la inhibicin de la secrecin de la PTH,
disminuyendo como consecuencia la biosntesis de
calcitriol y la movilizacin de calcio. Adems, cuando los niveles plasmticos de calcio suben por encima de lo normal, las clulas C del tiroides secretan
la hormona calcitonina que bloquea la movilizacin
de calcio del hueso y posiblemente estimula la excrecin de calcio y fsforo en el rin, volviendo a
la normalidad los niveles de calcio.
La PTH acta en cuestin de minutos, mientras que la estimulacin del calcitriol requiere muchas horas. Por tanto, la regulacin a corto plazo
del control del calcio circulante depende de la accin de la PTH en el rin y el hueso, con ayuda del
calcitriol existente, mientras que una hipocalcemia
prolongada provocar un incremento del calcitriol
estimulando la absorcin de calcio intestinal.
A continuacin, se discutira ms en profundidad
la accin del calcitriol sobre sus tres rganos diana
tradicionales: el intestino, el hueso y el rin.
809
Captulo 1.24.
Vitamina D
Figura 8. Acciones de la vitamina D.
10.1.1. Intestino
Es bien conocido que la administracin de calcio intravenoso o el tratamiento a largo plazo con
dosis orales de calcio producen la curacin de nios que sufren raquitismo severo. Por otra parte, las anormalidades seas producidas por deficiencias graves de vitamina D son prcticamente
normalizadas mediante la infusin prolongada de
calcio. Adems, los ratones en los que el gen VDRnuc1,25 ha sido eliminado (ratones knockout para VDR) nacen normales fenotpicamente y slo
desarrollan hiperparatiroidismo, hipocalcemia, osteomalacia y raquitismo una vez son destetados.
No obstante, la alimentacin de estos ratones con
una dieta con altos niveles de calcio, fsforo y lactosa normaliza los niveles de calcio y de hormona paratiroidea, a la vez que previene la aparicin
de raquitismo y osteomalacia. Estos hechos sugieren que el principal efecto del calcitriol sobre la
810
homeostasis del calcio se produce sobre la absorcin intestinal de calcio.

En general, la absorcin neta de calcio es el resultado del balance entre la absorcin intestinal de
calcio va transcelular (saturable) y va paracelular
(no saturable), y la secrecin de calcio por diferentes rganos en el intestino (secrecin gstrica, biliar, pancretica e intestinal). A su vez, el transporte neto intestinal de calcio est determinado por la
disponibilidad de este in en la dieta, por su solubilidad en el intestino y por la capacidad neta de absorberlo a travs del intestino.
El transporte paracelular de calcio es un proceso pasivo no saturable que depende de la concentracin luminal de calcio y de la integridad de las
tight junctions. Por el contrario, el transporte transcelular de calcio es un proceso saturable mucho
ms regulado, que es funcionalmente importante
en condiciones de baja ingesta o deficiencia de calcio. En este caso, es necesario captar el mximo
En las clulas intestinales se dan

dos respuestas distintas a la administracin de calcitriol. Por una
parte, se produce una respuesta
rpida que incrementa la absorcin de calcio. Esta respuesta se
produce gracias al reclutamiento
hasta la membrana apical del enterocito de canales de calcio presintetizados. Hasta la fecha se han
descrito dos canales epiteliales de
calcio denominados ECaC1 (Epithelial Calcium Channel) y ECaC2
(en el intestino predomina ste,
mientras que en el rin predomina el EcaC1), adems de un canal transportador de calcio denominado CaT1 (Calcium Transport
channel), que median la entrada de
Figura 9. Mecanismo de accin de la vitamina D a nivel intestinal.
calcio en el enterocito y son sensibles a la accin del calcitriol.
posible de calcio del lumen intestinal; la absorcin
Por otra parte, se produce una respuesta lenta
paracelular no ser suficiente y se necesitar la
consistente en la sntesis de ms canales de calcio,
ayuda de la absorcin transcelular. Por el contrario,
de calbindina (encargada del transporte de calcio
cuando la ingesta de calcio sea alta (alta concentraen el enterocito) y de transportadores de calcio
cin luminal de calcio), la va transcelular no ser
que se encargan de la extrusin del calcio desde la
importante, ya que se absorber suficiente calcio
membrana basolateral del enterocito. De hecho, se
por la va paracelular.
ha demostrado que los ratones a los que se elimina
El transporte transcelular se da principalmente
el gen del VDRnuc1,25 presentan una expresin de
en el duodeno y en la porcin proximal del yeyuno
los canales ECaC2 y ECaC1 muy disminuida (del
y consta de tres fases:
orden del 90%) en comparacin con ratones nor1. La entrada de calcio a travs de la membramales (wild type).
na del borde en cepillo mediante canales de calcio
Entre otras funciones, la calbindina es una proespecficos.
tena que se une directamente al calcio y acta co2. El transporte intracelular.
mo su transportador intracelular, de modo que ha3. La extrusin del calcio hacia el torrente sance llegar el calcio a la membrana basolateral desde
guneo en la cara basolateral.
donde mediante transporte activo sale fuera de la
El calcitriol es el principal factor que controla la
clula. As, la calbindina se encarga de mantener los
absorcin intestinal de calcio, actuando sobre las
niveles de calcio intracelular bajos, contribuyendo
tres fases. Otros factores como la hormona paraa incrementar la captacin de calcio por los canatiroidea (PTH), glucocorticoides, estrgenos, facles del borde en cepillo del enterocito. Existen dos
tores relacionados con el embarazo, hormona de
subclases de calbindina denominadas en funcin
crecimiento o factor de crecimiento similar a la inde su peso molecular: calbindina-D9k (9.000 Da)
sulina (Insulin-like Growth Factor, IGF) pueden tamy calbindina-D28k(28.000 Da). La calbindina-D9k
bin influir en el transporte de calcio. No obstanse expresa en el intestino de mamferos y en el rite, actualmente no est claro hasta qu punto su
n de ratn, mientras que la calbindina-D28k se
efecto es directo o est mediado por la vitamina
expresa en el intestino de aves y en el rin y el
D. La Figura 9 muestra la regulacin del transpncreas de aves y mamferos, as como en el ceporte transcelular de calcio en el intestino por la
rebro de mamferos. El calcitriol induce la producvitamina D.
cin de mRNA de calbindina mediante su unin al
811
Captulo 1.24.
Vitamina D
Figura 10. Acciones de la vitamina D a nivel seo.
VDRnuc1,25. La relacin entre el calcitriol y la produccin de calbindina es tal que la medida de calbindina es una medida directa de la deficiencia o
suficiencia de vitamina D.
La regulacin de la absorcin de calcio por la vitamina D se produce en funcin del calcio ingerido
de la siguiente manera. Cuando la ingesta de calcio
es alta, la concentracin luminal de calcio lo es tambin, por lo que la necesidad de evitar una entrada
excesiva de calcio, que podra, entre otras cosas, ser
txica para el enterocito, se convierte en esencial.
Se produce entonces una disminucin del calcitriol
circulante (hay que tener en cuenta que la cantidad
calcitriol circulante vara de forma inversamente
proporcional a la concentracin plasmtica de calcio), lo que llevar al cierre de los canales de calcio.
Adems, al disminuir los niveles plasmticos de calcitriol se produce menos calbindina y como resultado disminuye el transporte de calcio transcelular.
La extrusin de calcio a travs de la membrana
basolateral del epitelio intestinal es un proceso activo (en contra del gradiente electroqumico) mediado por dos transportadores de calcio: la bomba
de calcio de membrana plasmtica (Plasma Membrane CAlcium pump, PMCA), que es una ATPasa,
y un intercambiador Na+/Ca2+ denominado NCX.
Este ltimo es responsable del 20% del calcio expulsado a travs de la membrana basolateral, y se
ha demostrado que el calcitriol no afecta a su acti-
812
vidad. Por el contrario, el calcitriol aumenta los niveles de RNA mensajero y la sntesis proteica de la
PMCA. As, se ha demostrado que los pollos adaptados a una dieta baja en calcio y fsforo presentan
un incremento de la sntesis de protena y de RNA
mensajero de la PMCA en comparacin con el grupo control, alimentado normalmente.
10.1.2. Hueso (Figura 10)

En general, la incorporacin de calcio al hueso
es un fenmeno que depende de la concentracin
de calcio circulante, la cual, a su vez, depende fundamentalmente de la absorcin intestinal. Consecuentemente, se ha descrito que el principal efecto
del calcitriol sobre el metabolismo seo del calcio
se produce a nivel de su absorcin intestinal, suministrando suficiente calcio disponible para ser incorporado al hueso. No obstante, el calcitriol tiene
efectos directos sobre el hueso que afectan tanto
a la formacin como a la resorcin sea.
El sistema esqueltico est constituido por elementos celulares y por la matriz extracelular. Dentro de los elementos celulares es interesante destacar la presencia de clulas osteoprogenitoras
indiferenciadas, con una gran capacidad proliferativa que van perdiendo conforme maduran y se diferencian, dando lugar a varias lneas celulares (ver
Captulo 1.27). De estas lneas interesa resaltar la lnea condroprogenitora, cuya clula final es el condroblasto, y la lnea osteoprogenitora que origina
el osteoblasto maduro, del que, a su vez, deriva el
osteocito.
Los osteoblastos son clulas cuya funcin principal es la secrecin de una matriz extracelular en
la que se depositarn los iones minerales, regulando as el proceso de calcificacin. Por su parte, los osteocitos son las clulas ms abundantes
en el hueso maduro y crean una superficie de intercambio entre el hueso y el lquido extracelular
a travs del cual puede moverse el calcio y el fosfato desde el gran reservorio seo para mantener
la homeostasis plasmtica. El calcitriol estimula directamente, mediante su unin al receptor VDRnuc1,25, la diferenciacin de osteoblastos y la produccin de protenas de unin a calcio seo, como
la osteocalcina y la osteopontina. De hecho, existen nuevos anlogos del calcitriol que tienen accin selectiva anablica sobre los osteoblastos y,
como resultado, producen un incremento en la
formacin de hueso.
Por otra parte, tanto el calcitriol como el 24-Rcalcitriol podran estimular la formacin de hueso promoviendo la diferenciacin de condrocitos.
En el proceso de formacin del hueso en el feto
se produce inicialmente un esqueleto formado por
cartlago. A continuacin, este cartlago se calcifica, producindose la invasin vascular del cartlago
calcificado y la formacin de hueso utilizando como molde el cartlago. Como ltima etapa, el cartlago es reemplazado por la mdula sea.
Con el fin de permitir el crecimiento del hueso en la etapa postnatal, es necesario mantener
cartlago. As, se conservan unas zonas denominadas placas de crecimiento en las que se mantienen
condrocitos capaces de producir cartlago, de proliferar, diferenciarse y finalmente sufrir el proceso
de calcificacin para formar el hueso. Este proceso
produce como resultado el crecimiento longitudinal del hueso. No obstante, los condrocitos permanecen en una zona denominada zona de descanso,
donde slo proliferan y se diferencian cuando reciben las seales adecuadas.
En el proceso de vascularizacin de las placas de
crecimiento y la formacin posterior de hueso intervienen el calcitriol y el 24-R-calcitriol. Ambos
son necesarios para el crecimiento ptimo y la diferenciacin de las placas de crecimiento. De he-
cho, cuando aparece raquitismo (causado por deficiencia de vitamina D), las placas de crecimiento
no se mineralizan y las zonas hipertrficas crecen.
Las zonas hipertrficas son aquellas que se van formando al crecer el hueso, en las que hay condrocitos maduros no proliferativos, productores de
matriz, pero en las que an no se ha producido la
mineralizacin de la matriz y por tanto no constituyen hueso propiamente dicho. Las zonas hipertrficas crecen porque las placas de crecimiento
no se calcifican y el cartlago no se elimina por los
condroclastos. Por tanto, no tiene lugar la invasin
vascular ni la formacin subsiguiente de hueso y se
acaba produciendo el arqueamiento caracterstico
de las piernas asociado al raquitismo en nios.
Adems de los tipos celulares mencionados anteriormente, en el hueso se encuentran unas clulas denominadas osteoclastos, que derivan de las
clulas progenitoras de los granulocitos y los macrfagos. Estas clulas se transforman en precursores de osteoclastos que son distribuidos al hueso por va sangunea. En el hueso, los osteoclastos
se encuentran en cavidades denominadas lagunas
de Howship, donde ejercen su accin erosiva que
forma parte del proceso de remodelado seo: destruccin de la matriz sea en varios puntos y sustitucin por hueso nuevamente formado. Del equilibrio de estos procesos que se producen durante
toda la vida depende la masa sea del individuo.
El osteoclasto no permanece activo de forma
continua, sino que se activa cuando existe una demanda de calcio (en este caso, el esqueleto acta
como reserva de calcio) y retorna a la inactividad
una vez satisfecha. Dado que el osteoclasto no presenta receptores para la PTH, es necesario que esta hormona acte indirectamente a travs del calcitriol. As, cuando se produce una disminucin de
los niveles plasmticos de calcio, se incrementan
los niveles de PTH y como consecuencia se incrementa la sntesis de calcitriol. La actuacin de este
metabolito de la vitamina D sobre los osteoblastos
hace que se produzcan citokinas y factores de crecimiento que estimulan la actividad y la formacin
de los osteoclastos. Adems, el calcitriol acta directamente incrementando la formacin de nuevos
osteoclastos y su diferenciacin. En este efecto del
calcitriol est implicado el VDRnuc1,25.
En definitiva, el calcitriol incrementa la actividad
y el nmero de osteoclastos, produciendo la resorcin del hueso y la liberacin del calcio seo.
813
Captulo 1.24.
Vitamina D
10.1.3. Rin
En el rin el calcio es inicialmente filtrado de
forma masiva (hasta 10 g/da) en el tbulo proximal
e igualmente absorbido a continuacin en el tbulo contorneado proximal. No obstante, a nivel renal
el sitio clave para la regulacin hormonal del calcio
es el tbulo distal. Es, concretamente, en esta parte
donde se produce la reabsorcin selectiva de calcio,
controlndose as las prdidas urinarias netas. Este
proceso est regulado a nivel molecular por mecanismos similares a los implicados en el transporte
activo de calcio en el intestino, aunque en el intestino la absorcin de calcio est ms regulada en las
regiones proximales (duodeno y yeyuno) que en las
distales, donde la absorcin de calcio es menos saturable. El calcitriol afecta al transporte de calcio a
travs de la membrana celular, ejeciendo su efecto
sobre la entrada a travs de la membrana apical (incrementa los niveles de RNA mensajero del transportador EcaC1), sobre la difusin a travs del citosol mediante la calbindina (incrementa los niveles de
esta protena por el mismo mecanismo descrito en
intestino), y sobre la extrusin activa de calcio a travs de la membrana basolateral.
10.2. Acciones no
clsicas de la vitamina D
Adems de las acciones clsicas de la vitamina D
sobre la absorcin y el uso del calcio y el fosfato, se
ha descrito que esta vitamina es capaz de afectar a
la proliferacin y a la diferenciacin celular y que tiene efectos sobre la respuesta inmune y del sistema
nervioso (Figura 8). Estas acciones no clsicas de
la vitamina D han hecho que se asocien parmetros
como la ingesta de vitamina D, las concentraciones
plasmticas de 25(OH) vitamina D3 o variaciones
allicas en el gen del VDR con la incidencia de mltiples enfermedades como ciertos tipos de cncer,
infecciones, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, la diabetes tipo I, la hipertensin
o enfermedades cardiovasculares. En consecuencia,
la obtencin de anlogos sintticos de las molculas
activas de la vitamina D se ha convertido en los ltimos aos en un campo de investigacin muy activo. A continuacin, se discutirn las acciones no clsicas de la vitamina D y su papel en el tratamiento
de ciertas enfermedades.
814
10.2.1. Efectos de la vitamina D

sobre la proliferacin celular,
la diferenciacin celular y la apoptosis
La vitamina D es antiproliferativa, promueve la
maduracin celular, e induce tanto la diferenciacin
como la apoptosis en diferentes lneas celulares, incluyendo lneas cancerosas. El papel de la vitamina D en estas clulas puede ejercerse mediante su
unin al VDRnuc1,25. De hecho, se ha demostrado
la presencia de VDRnuc1,25 en clulas de la glndula mamaria, el colon, la prstata y el sistema nervioso central. Por otra parte, se ha descrito que estas clulas tambin expresan 25(OH) vitamina D3
1-hidroxilasa, lo que podra indicar que pueden
producir localmente calcitriol con el fin de regular su diferenciacin, proliferacin y muerte celular programada. Por tanto, en los ltimos aos se
ha hecho patente que la vitamina D juega un papel
importante en el crecimiento y en la diferenciacin
celular, y que podra proteger frente al inicio y la
progresin del cncer.
10.2.1.1. Cncer
Hay evidencias de que la exposicin a la luz solar
se asocia con una baja tasa de mortalidad por cncer de mama, colon y prstata, mientras que la distribucin geogrfica del raquitismo coincide con la
de muertes por cncer. Adems, y ms directamente, en varios estudios se han correlacionado bajas
ingestas de vitamina D y niveles sricos bajos de
25(OH) vitamina D3 con un incremento en el riesgo
de padecer cncer de mama, de prstata, de colon y
colorrectal. La agresividad del cncer puede tambin
estar relacionada con los niveles sricos de vitamina
D; de hecho, las concentraciones sricas bajas de vitamina D se han relacionado con una mayor agresividad del cncer de prstata y de mama.
A nivel molecular, varios estudios genticos han
identificado alelos especficos del VDR que se correlacionan con un incremento del riesgo de cncer de mama espordico y con la agresividad de las
metstasis. Estudios similares han relacionado alelos especficos con el cncer de prstata y colon.
Los efectos especficos del calcitriol sobre las clulas de cncer de mama, leucemia mieloide y tumores del sistema nervioso central han sido estudiados principalmente en modelos animales y celulares.
Entre ellos, se incluyen la inhibicin del crecimiento
Figura 11. Acciones de la vitamina D sobre la inmunidad.
mediante la modulacin de la maquinaria del ciclo

celular, y la consiguiente detencin de las clulas en
la fase Go/G1, y la disrupcin de la funcin mitocondrial con el fin de inducir muerte celular por apoptosis. Adems, se ha demostrado que el calcitriol
puede suprimir la tumorognesis mamaria.
En cuanto a los estudios clnicos, se ha descrito la efectividad del calcitriol en el tratamiento de
glioblastomas en un estudio clnico de fase II. Otro
estudio ha demostrado que la proliferacin de las
clulas del colon de pacientes con riesgo de neoplasia clica puede ser reducida con la administracin de grandes dosis de 25(OH) vitamina D3.

sobre el sistema inmune
10.2.2.1. Infecciones
Los macrfagos representan la primera lnea de
defensa inespecfica del sistema inmune. El calcitriol es capaz de inducir la diferenciacin de monocitos a macrfagos y de incrementar la tasa de
fagocitosis y actividad de estos ltimos mediante la
induccin de la produccin de enzimas lisosmi-
cas. Este efecto est mediado por un incremento en

la expresin de receptores
de superficie-Fc especficos
y por un incremento de la
respiracin celular.
Adems, es interesante
resear que los macrfagos
poseen actividad 1-hidroxilasa y pueden por tanto sintetizar calcitriol a partir de
25(OH) vitamina D3. La actividad de esta enzima est incrementada en macrfagos
activados, lo que produce un
incremento en la concentracin de calcitriol en estas clulas (Figura 11).
Existen datos epidemiolgicos que sealan una correlacin entre la deficiencia de
vitamina D y un mayor riesgo de infeccin. Estos estudios indican que la incidencia y la prevalencia de enfermedades respiratorias
en nios con raquitismo nutricional son mayores.
10.2.2.2. Inflamacin y enfermedades autoinmunes
En los ltimos aos se ha demostrado que el calcitriol tiene efectos moduladores sobre el sistema
inmune especfico, los cuales estn siendo estudiados activamente. De hecho, tanto el calcitriol como varios anlogos estructurales del mismo han
demostrado tener efectos beneficiosos en el tratamiento de enfermedades autoinmunes producidas
en modelos animales, como la diabetes, la artritis o
la nefritis, y en modelos de transplantes.
Las citokinas derivadas de los macrfagos producen la diferenciacin de los linfocitos T-colaboradores en reposo (Th) hasta clulas Th0. Posteriormente, y gracias a la influencia de factores adicionales
como citokinas exgenas y molculas coestimuladores producidas por clulas presentadoras de antgenos (macrfagos y clulas dendrticas), las clulas Th0 se diferencian de las clulas Th1 o Th2.
Ambos tipos de clulas secretan un perfil especfico de citokinas que estn implicadas en la proliferacin y en la diferenciacin de clulas T y B. El calcitriol puede regular la respuesta inmune tanto en
815
Captulo 1.24.
Vitamina D
rganos linfoides secundarios como en tejidos diana mediante varios mecanismos (Figura 11):
a) El calcitriol inhibe la diferenciacin y la maduracin de clulas dendrticas, que son clulas presentadoras de antgenos, cruciales en la induccin
de la respuesta inmune mediada por clulas T.
b) El calcitriol inhibe el desarrollo de clulas
Th1 en tanto que induce el desarrollo de clulas
CD4+CD25+ y de clulas Th2. Estos dos ltimos tipos clulares son capaces de inhibir a las clulas
Th1. El calcitriol inhibe la produccin de IL-12 y estimula la produccin de IL-10, a la vez que disminuye la expresin de las molculas coestimuladoras
(CD40, CD80, CD86) en clulas dendrticas (presentadoras de antgenos). Como consecuencia se
inhibe el desarrollo de clulas Th1.
c) El calcitriol acta inhibiendo la sntesis del
mRNA de citokinas producidas por macrfagos y
clulas presentadoras de antgenos, como son la interleukina (IL)-1, la IL-6, la IL-12 y el factor de necrosis tumoral (TNF-). Adems, el calcitriol estimula la secrecin de prostaglandina E2 (PGE2) de
carcter antiinflamatorio, mientras que inhibe la
produccin del factor estimulador de colonias de
granulocitos-macrfagos (GM-CSF), responsable
de la produccin de nuevos monocitos.
d) El calcitriol puede disminuir la actividad presentadora de antgenos de los macrfagos a los
linfocitos mediante la disminucin de la expresin en la superficie celular de molculas del complejo principal de histocompatibilidad de clase II
(MHC-II).
e) El calcitriol acta directamente sobre las clulas T, inhibiendo la secrecin de IL-2 (esencial para la expansin clonal de los linfocitos) e interfern- (IFN-) por clulas Th1.
10.2.2.3. Artritis reumatoide
La artritis reumatoide se caracteriza por la infiltracin de macrfagos, linfocitos T y clulas plasmticas en el sinovio, produciendo un estado de inflamacin crnica, caracterizado por la produccin
de citokinas como la IL-6 y el TNF-. Entre otros
signos, los pacientes que sufren artritis reumatoide poseen altos niveles de protena C reactiva, un
marcador bioqumico de inflamacin.
Varios estudios han indicado que existe una
correlacin entre el padecimiento de artritis reumatoide y la gravedad de la enfermedad y los nive-
816
les bajos de vitamina D. Adems, estudios clnicos

han indicado que la administracin de 2 g/da de
vitamina D a pacientes afectados de artritis reumatoide es capaz de aliviar el dolor y de producir una
disminucin significativa de los niveles sricos de
protena C reactiva.
10.2.2.4. Enfermedad inflamatoria intestinal
La enfermedad inflamatoria intestinal es otro tipo de enfermedad inflamatoria que ha sido relacionada con niveles bajos de vitamina D. De hecho se
ha observado que los pacientes afectados por esta enfermedad poseen niveles ms bajos de vitamina D y que la cantidad de vitamina D disponible
puede ser un factor importante en el desarrollo de
la enfermedad.
En estudios recientes, se ha descrito que el receptor de la vitamina D podra tener un papel crucial en
la regulacin de la inflamacin en el tracto gastrointestinal y concretamente en la enfermedad inflamatoria intestinal. En estos estudios se ha demostrado
que la eliminacin del gen del VDRnuc1,25 en diversos modelos de enfermedad intestinal en ratones
produce la aceleracin del desarrollo de la enfermedad inflamatoria intestinal y adems un incremento
en su gravedad y en la mortalidad.
10.2.2.5. Esclerosis mltiple
La esclerosis mltiple es una enfermedad en
la que se produce una desmielinizacin del sistema nervioso central que parece estar causada por
procesos autoinmunes mediados por los linfocitos T. La enfermedad se manifiesta generalmente
entre los 20 y los 40 aos.
Varios hechos indican que un estado inadecuado de vitamina D es un factor patognico importante en el desarrollo de esta enfermedad. As, la
prevalencia de esta enfermedad es prcticamente
nula en zonas cercanas al ecuador y manifiesta un
gradiente de prevalencia norte-sur. Por otra parte, varios estudios indican que en gran parte de los
pacientes afectados los niveles de vitamina D son
insuficientes.
Un estudio con enfermos de esclerosis mltiple
ha demostrado que la suplementacin con calcio,
magnesio y vitamina D (125 g/da) durante 1-2
aos fue capaz de reducir la incidencia de recadas
con respecto a las cifras esperadas.
Varios estudios han demostrado que los efectos beneficiosos de la vitamina D en la esclerosis mltiple pueden ser debidos a la inhibicin de
las clulas Th1 (inflamatorias), a la inhibicin de la
produccin de citokinas inflamatorias por macrfagos activados, a un incremento de la produccin
de citokinas antiinflamatorias y a la accin antiproliferativa en linfocitos mediante la expresin del
VDRnuc1,25. En lnea con estas observaciones se
ha descrito recientemente que la suplementacin
con vitamina D es capaz de reducir los niveles de
mRNA de IL-2 en clulas mononucleares de sangre perifrica de pacientes con esclerosis mltiple.
Otro mecanismo posible es la inhibicin de la expresin de iNOS en el sistema nervioso central.

sobre el sistema renina-angiotensina
El sistema renina-angiotensina juega un papel
esencial en la regulacin de la presin sangunea.
La renina se produce y secreta predominantemente en el aparato yuxtaglomerular. Su principal funcin es la de cortar el angiotensingeno para obtener un decapptido denominado angiotensina I,
el cual se transforma posteriormente en un octapptido denominado angiotensina II por la accin
de la enzima convertidora de angiotensina. La angiotensina II es, mediante su accin sobre diversos
rganos, el efector principal del sistema renina angiotensina, mientras que la regulacin principal se
produce a nivel de la sntesis y secrecin y por tanto de la actividad de la renina.
Varios estudios clnicos y epidemiolgicos han
sugerido una relacin inversa entre la vitamina D,
la presin sangunea y la actividad de la renina plasmtica. Efectivamente, se ha demostrado tanto en
pacientes normotensos como hipertensos que los
niveles sricos de vitamina D estn inversamente
asociados con la presin sangunea y la actividad
de la renina plasmtica. Adems, en estudios clnicos se ha descrito que la vitamina D reduce la presin sangunea en ancianos hipertensos. De hecho,
se ha demostrado que el tratamiento calcitriol reduce la actividad de la renina plasmtica, los niveles
de angiotensina II, la presin sangunea y la hipertrofia del miocardio.
Aunque no se conoce el mecanismo de accin
del calcitriol sobre el sistema renina-angiotensina,
s hay datos que indican que su efecto est mediado por el VDRnuc1,25 y recientemente se ha descrito que el calcitriol es un potente inhibidor de la
expresin gnica de la renina.

sobre el sistema nervioso
El calcitriol puede sintetizarse y degradarse en
el cerebro, ya que se ha demostrado la existencia
de vitamina D3 25-hidroxilasa, 25-dihidroxivitamina D3 1-hidroxilasa y vitamina D3 24-hidroxilasa en el cerebro. Adems, tanto en el cerebro como en la mdula espinal existe VDRmem1,25 por
lo que tanto las clulas de la glia, como las neuronas y los astrocitos podran ser una diana importante para el calcitriol.
La vitamina D podra tener efectos neuroprotectores en el sistema nervioso. Los mecanismos
descritos que avalan este efecto son los siguientes:
a) Se ha demostrado que el calcitriol induce la
muerte y/o rediferenciacin de clulas del glioma.
Por tanto, su sntesis por clulas activadas de la microglia y por neuronas, las cuales expresan 25-dihidroxivitamina D3 1-hidroxilasa podra constituir
una respuesta antitumoral del sistema nervioso
central. Esta respuesta podra estar regulada por
astrocitos mediante la expresin de vitamina D3
24-hidroxilasa.
b) Se ha demostrado que en astrocitos el calcitriol induce la sntesis de varias neutrofinas [-glutamil transferasa, neutrofina 3 (NF3), factor neutrfico derivado de la lnea celular glial (GDNF) y
factor de crecimiento de nervios (NGF)], que podran ejercer efectos neuroprotectores.
c) El calcitriol inhibe la sntesis de iNOS. Los niveles elevados de xido ntrico son txicos tanto para las neuronas como para los oligodendrocitos. Adems, el xido ntrico puede reaccionar con
otras molculas, produciendo radicales libres que
resultan nocivos. Por otra parte, la -glutamil transferasa, cuya sntesis por los astrocitos es inducida
por el calcitriol, podra prevenir la formacin de radicales reactivos del nitrgenos y del oxgeno.
El VDRmem1,25 presente en el sistema nervioso, y por tanto la vitamina D, podra tener un papel importante en la regulacin de la neuro-ontognesis. Los hechos que avalan esta hiptesis son
los siguientes:
817
Captulo 1.24.
Vitamina D
a) La expresin de VDRnuc1,25 est regulada

por el desarrollo en los tejidos del sistema nervioso.
b) El VDR se ha localizado en el neuroepitelio durante la neurognesis y, ms tarde, en la zona subventricular del cerebro en reas que son capaces de mantener la generacin de clulas madre
durante la vida.
c) El gen del VDR se expresa especficamente
en las neuronas ganglionares de la raz dorsal de
roedores, lo cual indicara que la vitamina D ejerce una funcin en el desarrollo del sistema nervioso perifrico.
Se ha demostrado que la vitamina D puede estar
relacionada con diversas enfermedades que afectan al sistema nervioso, como la esclerosis mltiple,
la isquemia cerebral e incluso el Alzheimer.
11. Niveles normales

y deficiencia de vitamina D
Como ya se ha comentado anteriormente, y
aunque carece de actividad, la concentracin srica
de 25(OH) vitamina D3 es el parmetro utilizado
para el estudio de los niveles de vitamina D, siendo la concentracin normal de este metabolito en
suero de 25-50 ng/ml.
La revisin de estudios publicados entre 1990
y 1999 indica que en Espaa entre un 47,1% y un
94,2% de los individuos tienen ingestas de vitamina D inferiores a las recomendadas. No obstante,
el riesgo de carencia se resuelve por la posibilidad
de sintetizar la vitamina en el organismo, aunque el
aporte es claramente deficitario en personas con
escasa exposicin a la luz solar y en embarazadas.
La ingesta media de vitamina D en embarazadas en
Espaa es de 3,1 1,2 g/da, muy inferior a la ingesta de referencia. De hecho, ms del 90% de las
embarazadas estudiadas presentan aportes de vitamina D inferiores a los recomendados.
Concentraciones sricas de 3 ng/ml de 25(OH)
vitamina D3 se asocian con signos clnicos de deficiencia. No obstante, se interpreta que existe dficit de vitamina D cuando la concentracin de
25(OH) vitamina D3 en suero es menor o igual a
12 ng/ml. Cuando esta deficiencia es continua durante meses se produce raquitismo u osteomala-
818
cia. Ambos trminos designan el mismo trastorno,

aunque el trmino raquitismo es utilizado cuando se produce en nios, mientras que el de osteomalacia se utiliza para adultos.
Los cambios bioqumicos caractersticos que se
producen cuando hay deficiencia de vitamina D incluyen niveles plasmticos bajos de calcio y fsforo inorgnico, mientras que la fosfatasa alcalina se
encuentra incrementada en el plasma. Inicialmente
la deficiencia produce una disminucin de la absorcin de calcio y un hiperparatiroidismo secundario, secretndose PTH como respuesta a los bajos niveles de calcio. Con el calcitriol remanente
se moviliza el calcio seo, restaurndose los niveles de calcio sricos a valores normales. No obstante, la PTH tambin causa fosfaturia e hipofosfatemia, lo que da lugar a fallos en la mineralizacin
sea y eventualmente a la aparicin de los sgnos
clnicos seos caractersticos del raquitismo y la
osteomalacia.
En ambos casos, el diagnstico se realiza mediante la determinacin de las concentraciones
plasmticas de calcio, fsforo, fosfatasa alcalina,
PTH y 25(OH) vitamina D3, adems del diagnstico radiogrfico de las deformaciones seas.
Los signos clnicos seos caractersticos del raquitismo incluyen tumefacciones a nivel de las epfisis de los huesos largos e incurvaciones producidas
por ablandamiento de los huesos. El crecimiento
seo se produce a travs de la creacin de nuevo
cartlago y de zonas hipertrficas en las placas de
crecimiento de los extremos de los huesos. Cuando el fosfato clcico se deposita en el cartlago se
crea una estructura dura. En el caso de que exista deficiencia de vitamina D3, no hay calcio disponible para la mineralizacin del hueso y como resultado se produce hueso blando. Otros sntomas
tpicos del raquitismo a nivel seo incluyen la aparicin de protuberancias seas en las costillas y
las rodillas, denominados rosario costral, la aparicin de craneomalacia o el aplastamiento anteroposterior del trax. stos pueden aparecer acompaados de hipotona muscular y retraso motor e
incluso de convulsiones que se pueden dar ocasionalmente en nios con raquitismo por los bajos niveles de calcio en sangre.
El raquitismo se cura rpidamente con la administracin durante 1 mes de 4.000 UI de vitamina D por va oral. Durante este periodo de tiempo,
se deben monitorizar los niveles de 25(OH) vita-
mina D3, con el fin de asegurar que los niveles se

han normalizado. Adems de la administracin de
vitamina D, se aconseja que estos nios reciban luz
solar o radiacin de una lmpara de luz ultravioleta durante al menos 20 minutos al da.
En el adulto, la deficiencia en vitamina D provoca defectos en la mineralizacin del hueso que se
manifiestan con la aparicin de dolores en la zona
dorsolumbar, cintura plvica y huesos. En el control radiolgico, se aprecia un aspecto borroso y
algodonoso de la sustancia sea con una transparencia anormalmente aumentada. La osteomalacia
se trata con la ingestin diaria de 2.500 UI de vitamina D durante al menos 3 meses. Se aconseja
tambin la exposicin diaria al sol o en su defecto
el uso de lmparas de luz ultravioleta. Los niveles
plasmticos de 25(OH) vitamina D3 deben ser evaluados al final de este periodo para asegurar la eficacia de la terapia.
Dado que la vitamina D es txica en dosis superiores o iguales a las 50.000 UI al da en adultos
y 1.000 UI al da en nios, en ambos tratamientos
se debe tener cuidado por si aparecen sntomas
de toxicidad producidos por un exceso de vitamina D.
La prognosis de la osteomalacia y el raquitismo es
excelente. El tratamiento con vitamina D produce la
normalizacin de la mineralizacin sea y la correccin de los niveles plasmticos de calcio. Adems, las
anormalidades seas en nios generalmente desaparecen en un periodo de 3-9 meses, aunque en casos
graves pueden persistir de por vida.
Como se ha comentado anteriormente, los grupos de riesgo en el padecimiento de raquitismo u
osteomalacia son las personas oscuras de piel, aquellas que viven en pases en los que los inviernos son
largos, las mujeres de pases islmicos, los enfermos
que tienen impedida su movilidad, los ancianos y los
nios. En definitiva, aquellos grupos de poblacin en
los que la exposicin al sol no es suficiente.
Adems, la deficiencia de vitamina D puede
aparecer en pacientes con alteraciones del funcionamiento renal y heptico o de la absorcin
intestinal que pueden interferir con los mecanismos de absorcin, transporte o metabolismo de
la vitamina D; por ejemplo, sndromes de malabsorcin y esteatorrea producidos por enfermedades como la enfermedad celiaca, la enfermedad
inflamatoria intestinal, una pancreatitis crnica o
una insuficiencia heptica. Adems, determinadas
situaciones quirrgicas como resecciones gstricas o bypass yeyuno-ileal pueden producir esta
deficiencia.
Los pacientes que sufren fallo renal crnico
presentan frecuentemente baja absorcin de calcio, hipocalciemia, hiperparatiroidismo secundario
y ostrodistrofia. Estos pacientes sufren frecuentemente ostetis fibrosa y/u osteomalacia. Estos signos se producen como consecuencia de una disminucin en la excrecin de fsforo que produce
la consiguiente inhibicin de los niveles de PTH y
la disminucin de la actividad de la 25(OH) vitamina D3 1-hidroxilasa renal y por tanto de la sntesis de calcitriol. A estos pacientes se les suele
administrar 1-hidroxivitamina D3 o 1-hidroxivitamina D2. Ambas formas de vitamina D pueden
ser metabolizadas por la 25-hidroxilasa renal para
obtener el calcitriol.
Por otro lado, el uso prolongado de frmacos
anticomiciales, como se ha explicado anteriormente, altera el metabolismo del calcio estimulando la
accin de hidroxilasas dependientes de citocromo P-450, lo que acelera la degradacin del calcitriol, acelerando procesos de raquitismo u osteomalacia.
12. Enfermedades
relacionadas con alteraciones
en el metabolismo
de la vitamina D o en
la respuesta a vitamina D
12.1. Raquitismo resistente
a vitamina D
o hipofosfatemia familiar
La hipofosfatemia familiar es una enfermedad
hereditaria ligada al cromosoma X cuya disfuncin principal consiste en la prdida de fosfato que
se produce a nivel del tbulo renal, lo que conlleva una disminucin de los niveles sricos de fosfato y el incremento de fosfatasa alcalina plasmtica.
Adems, la absorcin intestinal de calcio y fosfato
se encuentra disminuida y se observan concentraciones elevadas de PTH en los sujetos afectados.
Se ha descrito asimismo que el metabolismo de la
vitamina D se encuentra alterado, aunque sta no
es la causa de la hipofosfatemia.
819
Captulo 1.24.
Vitamina D
Las causas moleculares de esta enfermedad estn siendo objeto de estudio. De hecho, se ha identificado un gen denominado PHEX (Phosphate regulating gene with Homologies to Endopeptidases, on
the X chromosome: gen regulador de fosfato con
homologa con endopeptidasas, en el cromosoma X), que podra ser el responsable de la enfermedad, ya que se han detectado mltiples mutaciones en este gen en pacientes con hipofosfatemia
familiar. El gen PHEX codifica una protena de 749
aminocidos que posee homologa con metalopeptidasas de membrana con afinidad por el zinc. Estas
endopeptidasas estn en general implicadas en la
degradacin o activacin de una gran variedad de
hormonas peptdicas. Se cree que la protena codificada por el gen PHEX podra estar implicada en
la activacin de una serie de hormonas que se han
denominado fosfatoninas, las cuales estaran relacionadas con la absorcin de fosfato, hiptesis esta que ha sido formulada recientemente por algunos investigadores y est adquiriendo cada vez ms
relevancia.
La hipofosfatemia familiar normalmente se manifiesta en la infancia y en la pubertad durante la fase rpida de crecimiento, y su signo ms evidente
es un retraso del mismo. Aunque la administracin
individual de vitamina D o de fsforo inorgnico no
restaura el crecimiento, la administracin conjunta de ambos ha dado buenos resultados, posiblemente porque la administracin de fosfato contrarresta su prdida renal, mientras que la vitamina D
en forma de calcitriol o de vitamina D2 incrementa la absorcin de calcio y previene el hiperparatiroidismo secundario a la enfermedad. Tambin se
ha descrito que la suplementacin con 24-R-calcitriol es capaz de disminuir los niveles de hormona
paratiroidea y de mejorar los sntomas de raquitismo y osteomalacia en los enfermos afectados. Por
otra parte, en algunos estudios el tratamiento con
hormona de crecimiento ha demostrado ser efectivo, mejorando el crecimiento lineal y produciendo una disminucin transitoria en la excrecin de
fosfato urinario.
12.2. Hipoparatiroidismo
El hipoparatiroidismo aparece generalmente como resultado de la extirpacin quirrgica de las
gndulas paratiroides. Como ya se ha comentado
820
anteriormente, la hormona paratiroidea estimula la

sntesis de calcitriol, por lo que el hipoparatiroidismo se acompaa de una disminucin en la sntesis de esta vitamina. En consecuencia, los pacientes
afectados de esta enfermedad producen cantidades inadecuadas de vitamina D en respuesta a la
hipocalcemia. La administracin de 25(OH) vitamina D3, 1 (OH) vitamina D3, calcitriol, dihidrotaquisterol o vitamina D2 son efectivas en el tratamiento de estos pacientes, siempre que la ingesta
de calcio sea adecuada. La 25(OH)vitamina D3 es la
molcula ms efectiva de las utilizadas.
El hipoparatiroidismo cursa con convulsiones y
espasmos tetnicos, por lo que los pacientes que
padecen esta enfermedad son frecuentemente sometidos a terapia con anticonvulsivantes antes de
que se detecte la verdadera patologa. Como se
ha indicado el uso prolongado de anticonvulsivantes acelera la degradacin metablica de la vitamina D, lo que podra acentuar la sintomatologa de
la enfermedad.
12.3. Raquitismo tipo I

dependiente de vitamina D
El raquitismo tipo I dependiente de vitamina D
es una enfermedad hereditaria con carcter autosmico recesivo que se caracteriza por la existencia de niveles anormalmente bajos en sangre de
calcio y fsforo, adems de la aparicin de retraso
en el crecimiento, anormalidades seas caractersticas del raquitismo y miopata. Cuando se comparan los signos de esta enfermedad con los de la hipocalcemia familiar, se observa que la aparicin de
los sntomas es ms temprana en el raquitismo dependiente de vitamina D y que responde mejor a
la administracin de la vitamina. Adems, la miopata es caracterstica de esta enfermedad.
La causa del raquitismo tipo I es la deficiencia en
la actividad 25(OH) vitamina D3 1-hidroxilasa, lo
que da lugar a la existencia de niveles sricos anormalmente bajos de calcitriol y, entre otros efectos,
la consecuente disminucin en la absorcin intestinal de calcio. Se ha demostrado que existen mltiples mutaciones en el gen que codifica esta enzima
responsables de la enfermedad.
La administracin diaria de calcitriol es suficiente para contrarrestar los sntomas de la enfermedad.
12.4. Raquitismo tipo II

dependiente de vitamina D
El raquitismo tipo II dependiente de vitamina D
es una enfermedad autosmica recesiva poco frecuente. Esta enfermedad se caracteriza por la aparicin de raquitismo u osteomalacia con hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundario. A diferencia
del raquitismo tipo I, esta enfermedad est asociada a valores sricos normales de calcitriol. Es bien
conocido que esta enfermedad se debe a mutaciones especficas en el DNA del hVDRnuc1,25, dando
lugar a una forma de resistencia perifrica a las acciones del calcitriol. Los niveles sricos de 25(OH)
vitamina DhVDR3 son normales, mientras que los
de calcitriol estn elevados y los del 24-R-calcitriol
son indetectables. Los signos clnicos y radiolgicos ms caractersticos de esta enfermedad coinciden con los del raquitismo, pudiendo estar o no
asociada a la aparicin de alopecia. De esta forma
se distinguen dos tipos de esta enfermedad, el tipo IIA (con alopecia) y el tipo IIB (sin alopecia). El
tratamiento clsico de esta enfermedad requiere

dosis elevadas de calcio y vitaminas D2 y D3 por
va parenteral.
Como se ha indicado anteriormente, se han descrito distintas mutaciones en la secuencia de DNA
del hVDRnuc1,25 que son responsables de esta enfermedad y que afectan tanto a la unin del receptor a su ligando, como a la localizacin nuclear del
complejo hormona-receptor, a la unin del receptor a su secuencia diana o a la unin del receptor
a un coactivador.
Otras protenas distintas del hVDRnuc1,25 pueden ser tambin responsables de raquitismo. As,
es interesante resaltar que recientemente se ha
descrito la existencia de casos de raquitismo con
alopecia en pacientes con VDRnuc1,25 normal. Se
ha demostrado que estos pacientes sobreexpresaban una protena nuclear llamada protena de unin
al elemento de respuesta de la vitamina D (Vitamin D Response Element Binding Protein, VDRE-BP)
que compite con el dmero VDR-RXR por la unin
a la VDRE, actuando como reguladora.
821
Captulo 1.24.
Vitamina D
13. Resumen
El raquitismo y la osteomalacia son producidos por la deficiencia prolongada de vitamina D. Ambos transtornos se conocen desde
la Antigedad, ya que tuvieron una incidencia
bastante alta en siglos pasados y an son
prevalentes en ciertos grupos de poblacin.
Los ancianos, los nios y aquellas personas
que por cualquier causa no reciben suficiente
luz solar, son grupos de riesgo de deficiencia de vitamina D. La deficiencia continua de
vitamina D produce la aparicin de raquitismo
y osteomalacia. Ambos trminos engloban el
mismo trastorno, aunque el trmino raquitismo es utilizado cuando se produce en nios,
mientras que el de osteomalacia se utiliza para
adultos. Los signos ms caractersticos del
raquitismo afectan al esqueleto y consisten
en la aparicin de deformaciones seas. La administracin de dosis altas de vitamina D por
va oral durante unos meses es suficiente para
curar ambos trastornos.
En los ltimos aos, la vitamina D y el desarrollo
de anlogos de esta vitamina estn cobrando
gran importancia, ya que cada vez es mayor
el nmero de procesos fisiolgicos en cuya
regulacin interviene esta vitamina. Adems, y
como consecuencia de lo anterior, la incidencia
de diversas enfermedades como el cncer, la
esclerosis mltiple, la hipertensin o la enfermedad inflamatoria intestinal se ha relacionado
con niveles bajos de vitamina D, e incluso se ha
demostrado que la administracin de esta vitamina puede ser beneficiosa en el tratamiento de
dichas enfermedades.
Por sus caractersticas, actualmente se considera
que la vitamina D es una vitamina y una hormona.
As, es un compuesto orgnico que acta como
micronutriente y su ingestin es necesaria para
la mayora de las poblaciones urbanas; de aqu
que se considere una vitamina. No obstante, la
suplementacin con vitamina D es innecesaria
en individuos que son capaces de completar sus
requerimientos mediante sntesis endgena de
vitamina D y de metabolitos activos de sta (el
calcitriol y el 24-R-calcitriol). Estos metabolitos
actan sobre distintos rganos diana, por lo que
pueden ser considerados hormonas, y la vitamina D una prohormona.
822
La sntesis endgena de vitamina D incluye la

activacin por irradiacin (luz solar) del 7-deshidrocolesterol, un metabolito del colesterol que se
produce en el hgado y es exportado a la piel. La
vitamina D producida en la piel es a continuacin
metabolizada sucesivamente en el hgado (por la
25-hidroxilasa) y el rin (por la 1-hidroxilasa
y por la 24R-hidroxilasa), producindose en condiciones normales las formas activas que actan
sobre distintos rganos diana. La enzima clave en
la regulacin de la vitamina D es la 1-hidroxilasa
renal. Esta enzima se regula en funcin del calcio
circulante, interviniendo en la regulacin la hormona paratiroidea (PTH) y el propio metabolito de la
enzima. As, una disminucin de la concentracin
srica de calcio estimula la liberacin de PTH, que
a su vez estimula la sntesis del calcitriol, mientras
que el calcitriol produce mediante feed-back negativo la inhibicin de la enzima y la estimulacin
de la 24R-hidroxilasa, lo que a su vez favorece la
formacin de 24,1,25(OH)2 vitamina D3, que es
el principal metabolito inactivo del calcitriol.
Los rganos diana de la vitamina D estn definidos por la presencia de tres receptores distintos
a travs de los cuales la vitamina D ejerce su accin. As, el metabolito principal de la vitamina D
(calcitriol) se puede unir al receptor nuclear de
vitamina D (Vitamin D Receptor, VDRnuc1,25) y
al receptor de membrana de vitamina D (VDRmem1,25). Por su parte, el 24-R-calcitriol se une
a otro receptor de membrana denominado
VDRmem24,25. En general, la funcin del receptor nuclear est relacionada con la respuesta genmica a nivel transcripcional, mientras que los
receptores de membrana median las llamadas
respuestas biolgicas rpidas (no transcripcionales) de la vitamina D, que implican la estimulacin
de cascadas de transduccin de seal.
El receptor nuclear de la vitamina D ha sido objeto de intensos estudios en los ltimos aos. Su
importancia radica en que se encuentra ampliamente distribuido en distintos tipos de clulas y
adems media las acciones de la vitamina D desconocidas hasta hace unos aos, sobre rganos
diana tambin desconocidos hasta hace poco
tiempo. Adems, mutaciones en este receptor
son responsables de la aparicin de raquitismo
tipo II dependiente de vitamina D.
O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega
La vitamina D3 participa de manera activa en la

regulacin de la homeostasis mineral, concretamente en el mantenimiento de la concentracin
circulante de calcio. As, los metabolitos activos
de la vitamina D incrementan la absorcin intestinal de calcio a la vez que disminuyen su
excrecin renal. Adems, actan sobre el hueso
estimulando la movilizacin del calcio seo (resorcin sea).
Recientemente, se ha descrito que la vitamina D
acta sobre mltiples dianas, regulando procesos
como la diferenciacin celular, la proliferacin
celular o la apoptosis. Se ha descrito que esta
vitamina induce la diferenciacin celular y la
apoptosis, mientras que es capaz de inhibir la
proliferacin celular. Por otra parte, la vitamina D es capaz de actar sobre el sistema inmune,
el sistema nervioso o el sistema renina-angiotensina. De hecho, como se ha comentado anteriormente, se ha relacionado la presencia de niveles
bajos de vitamina D con la mayor incidencia de
enfermedades como el cncer, la enfermedad
inflamatoria intestinal, la esclerosis mltiple, la
hipertensin o la artritis reumatoide.
823
Captulo 1.24.
Vitamina D
14. Bibliografa
Revisin en la que se recoge en detalle y de manera comprensible la informacin disponible sobre el receptor nuclear de la
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Artculo que recoge los argumentos a favor de la utilizacin de
la vitamina D en la prevencin de ciertas enfermedades: (1)
datos epidemiolgicos que han demostrado una relacin entre
niveles bajos de vitamina D y enfermedades como el cncer o
la esclerosis mltiple y (2) estudios clnicos que han demostrado
efectos beneficiosos de la vitamina D en la hipertensin, la diabetes, la artritis reumatoide o la esclerosis mltiple.

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1.24.

Olga Martnez Augustin Vctor Puerta Fernndez

10.2.2.2. Inflamacin y enfermedades autoinmunes

xisten algunas referencias a enfermedades seas parecidas al raquitismo

produce en el hgado y es exportado a la piel. La

y, en lneas generales, las caractersticas de ambas

Tabla 1. NOMENCLATURA DE LOS COMPUESTOS RELACIONADOS CON LA VITAMINA D

O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega

1-globulina o componente especfico del grupo

por calor, obtenindose la vitamina D3. El proceso

Figura 1. Metabolismo de la vitamina D.

La hidroxilacin en rin de la 25(OH) vitamina D3 es llevada a cabo por dos enzimas, la

El calcitriol es producido principalmente por

O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega

tienen receptores para el calcitriol. Posiblemente,

por tanto, no es de extraar que su concentracin

tambin a nivel de su expresin

O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega

afectan a la sntesis de vitamina D3. As, cuanto ms

gunas poblaciones; tal es el caso de las frmulas

Tabla 2. CONTENIDO EN VITAMINA D DE DISTINTOS ALIMENTOS (g/100 g)

Leche y productos lcteos

Aceite de hgado de bacalao

Carne y productos crnicos

grandes dosis de vitamina D, por lo que los nios

del esqueleto y la mineralizacin sea. La mayora

O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega

Tabla 3. RECOMENDACIONES DE LA UNIN EUROPEA PARA LA SUPLEMENTACIN

Preparados para lactantes

Preparados de continuacin para lactantes

Alimentos de uso mdico especiales para lactantes

Alimentos de uso mdico especiales para nios y adultos

8.1. Ingesta mxima

suman grandes cantidades de hgado de bacalao,

Figura 3. Receptores de la vitamina D.

de membrana pertenecen a un grupo de protenas o complejos de unin a esteroides asociados a

O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega

9.1.1. Receptor de membrana

9.1.2. Receptor de membrana

trado pruebas de la existencia de este receptor

Figura 4. Mecanismo de accin del receptor de membrana del calcitriol.

9.1.3. Receptor nuclear

O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega

el ligando del RXR es el cido todo-trans-retinoico (Figura 5).

O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega

Un segundo polimorfismo se ha localizado en el

nes en los niveles de la protena del VDRnuc1,25 y/

activacin de la transcripcin (transactivacin).

La ser-51 presente en el dominio de unin a

O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega

9.1.3.3. Factores implicados en

distintas secuencias del VDRnuc1,25 puede hacer

Figura 8. Acciones de la vitamina D.

homeostasis del calcio se produce sobre la absorcin intestinal de calcio.

O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega

En las clulas intestinales se dan

Figura 10. Acciones de la vitamina D a nivel seo.

10.1.2. Hueso (Figura 10)

O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega

10.2.1. Efectos de la vitamina D

O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega

Figura 11. Acciones de la vitamina D sobre la inmunidad.

mediante la modulacin de la maquinaria del ciclo