COMPOSICIN

DOLEX NIOS SOLUCIN GOTAS

Nios de 0 a 24 meses
Cada 30 gotas (1 mL) contienen: (OSEA PARA LOS 30 ML QUE VIENE EN EL
FRASQUITO)
Acetaminofn 100 mg
Excipientes: Cloruro de sodio, sacarina sdica, citrato de sodio, cido ctrico,
polietilenglicol, glicerina, propilenglicol, metilparabeno, propilparabeno, sabor frambuesa,
sabor cereza-vainilla, colorante FD&C rojo# 40 CI 16035, agua purificada.
No contiene azcar.

El acetaminofn es uno de los analgsicos y antipirticos ampliamente utilizados en nios

gracias a su eficacia demostrada, sin embargo, tiene una especial indicacin en pacientes
pedriticos ya que son ms suceptibles a producir toxicidad por falla heptica que puede
conllevar a una alta mortalidad y morbilidad, aun teniendo un buen perfil de seguridad y
un tiempo de vida de eliminacin bastante corto que oscila alrededor de 1,5 y 3 horas. A
dosis teraputicas el acetaminofn es un medicamente seguro, se absorbe rpidamente
en el intestino y alcanza concentraciones sricas en 30 minutos para preparaciones
lquidas. Aproximadamente el 5 % de la dosis del acetaminofn sufre una eliminacin
presistemica, siendo oxidado por la enzima CYP450 produciendo N-acetil- pbenzoquinonimina, que es un metabolito altamente txico debido a su capacidad de
formar aductos con el ADN [1-2]
ESTABILIDAD [3]
El mayor porcentaje de degradacin del frmaco, se debe principalmente a la reaccin de
hidrlisis, sin embargo pueden existir otras alteraciones causadas por los factores
externos como la temperatura, humedad y presencia de oxgeno que lo afectan en menor
proporcin. Por otra parte, se debe evitar la combinacin del acetaminofn con aspirina y
fosfato de codena ya que se generan incompatibilidades entres estas sustancias. A pesar
de las anteriores indicaciones el acetaminofn es muy estable en soluciones acuosas.
Hidrolisis
El acetaminofn es susceptible al ataque de agua provocando su hidrolisis. Esto se debe
a que en su estructura se encuentra un grupo amida lo que permite que exista una
densidad de carga menor alrededor del carbono y el agua sea capaz de actuar como base
para atacar el carbonilo, produciendo p-aminofenol y cido actico ste ltimo un buen
grupo saliente.

Fig. 1 Hidrolisis del Acetaminofn

La hidrolisis del acetaminofn es catalizada por la presencia de iones hidronios e
hidroxilos, siendo esta una catlisis acido-base especfica, es decir que solo se debe a la
presencia de estos dos iones.

Las anteriores reacciones siguen una cintica de orden pseudoprimario, ya que la

velocidad con la que se da la reaccin prcticamente no depende de la concentracin de
agua que est involucrada en la reaccin. Para evitar la degradacin del frmaco por
estas reacciones es necesario ajustar el pH de la solucin alrededor de 6 para generar la
mxima estabilidad y disminuir la rata de degradacin.
Temperatura [7-8]
La velocidad de degradacin del parecetamol crece con el aumento de la temperatura y
de la luz. La aplicacin de la ley de Arrhenius con la ayuda de la constante de reaccin
escfica, ayuda a calcular un tiempo aproximado de 19 meses para observar una baja en
la dosis del 5% de la dosis inicial de paracetamol en una solucin acuosa conservada a
25 C a un pH ptimo. Sin embargo, a una elevada temperatura y en presencia de trazas
de humedad el acetaminofn rpidamente se degrada a sus productos de la hidrolisis los
cuales sufren cambios de oxidacin. Altas temperaturas y en presencia de oxgeno
molecular el acetaminofn sufre una oxidacin del hidroxilo fenlico y formacin de
aminas.

Oxidacin [7-8]
Independientemente de la hidrolisis la molcula de paracetamol experimenta otro tipo de
degradacin por la formacin de una quinona-imina (N-acetil- p-benzoquinonimina)
susceptibles a polimerizarse generando polmeros nitrogenados gracias a la presencia de
oxgeno molecular que se involucra en la reaccin siendo catalizada por factores como la
la luz. Adems la descomposicin de este metabolito en medio acuoso por accin del
xigeno genera otros productos como la hidroquinona y la p-benzoquinona
La estabilidad de las soluciones acuosas esta adems condicionada por la eleccin del
solvente, el cual es necesario desoxigenarlo por borboteo de un gas inerte.
EXCIPIENTES A UTILIZAR
Hidrolisis [4-5].
Teniendo en cuenta lo anterior y su susceptibilidad a las variaciones de pH, para la
formulacin es necesario regular el sistema mediante una sustancia que resista a
variaciones de pH con la adicin de pequeas cantidades de cidos o bases teniendo su
capacidad reguladora alrededor de 6.
Se propone utilizar el sistema cido ctrico citrato de sodio como buffer de la solucin.
La eleccin de este excipiente como sistema regulador, se debe a que la mayor capacidad
reguladora se encuentra en un rango cercano a su pKa, y en este caso como el cido
posee tres constantes de disociacin, el pka3 se encuentra cercano a un valor de 6
asegurando la estabilidad del acetaminofn.

Fig. 2 Estructura qumica del cido ctrico

De acuerdo con la ecuacin de Henderson-Hasselbach para un cido dbil y su sal:

Del cual podemos conocer la proporcin de cido ctrico y citrato de sodio para ajustar el
pH, siendo este una proporcin de XXXX asegurando que su concentracin se encuentre
entre los lmites establecidos para utilizar este agente como buffer 0,1 y 2 %.
El cido ctrico presenta una toxicidad muy baja casi nula y es estable a condiciones
ambientales, sin embargo, presenta el fenmeno de higroscopicidad y puede llegar al
punto de ser delicuescente perdiendo su estructura cristalina. Es soluble en agua y en
solventes polares.
El cido ctrico es ampliamente utilizado en formulaciones farmacuticas y en productos
alimenticios como regulador del pH. Por otra parte es utilizado como saborizante,
generando un sabor cido al gusto. Se utiliza como agente acidificante, antioxidante,
preservante, buffer y agente quelante. Estas propiedades permiten la utilizacin de menos
agentes para asegurar la estabilidad del producto sin embargo, se generan
compatibilidades con los dems auxiliares de formulacin potenciando su efecto.
Quelantes
Las reacciones de oxidacin del acetaminofn pueden estar catalizadas por trazas de
iones metlicos presentes en la solucin acuosa proveniente de materias primas como el

agua. La adicin de EDTA a razn de 0,0075 % a esta disolucin limita la degradacin al

7%. Esta sustancia es capaz de complejar los iones metlicos evitando as que estn
disponibles para que ejerzan su accin cataltica [7]. Aunque el cido ctrico tiene funcin
quelante y es capaz de interactuar con los iones metlicos es necesario adicionar otro
agente quelante de tal manera que se garantice que la cantidad de cido ctrico
adicionada se emplee para la composicin del buffer y su concentracin no se vea
afectada por esta accin alterando la regulacin del pH. Por esta razn se adicionar
EDTA a razn del 0.0075% para garantizar el efecto quelante.
Antioxidantes
Es necesario adicionar un agente antiradicalar o captador de radicales libres, o bien en
general un agente antioxidante para evitar la degradacin por oxidacin del frmaco. Para
este caso y como se ha mencionado anteriormente el cido ctrico es un agente
antioxidante que frena la oxidacin y por lo tanto es considerado como un antioxidante
terminador de cadena teniendo una alta actividad frente a radicales. Debido a que ya se
ha incorporado este componente al sistema no es necesario adicionar otro agente
antioxidante. La cantidad de cido ctrico a adicionar ser medida experimentalmente.
Preservantes
La eleccin del agente preservante se realiz de acuerdo a distintas formulaciones que se
tomaron como base para la elaboracin del producto. En todos los casos se utilizan
sustancias como los parabenos (metil, propil, etil) como agente antimicrobiano y
antifungico. Los parabenos son steres del cido p-hidroxibenzico con una baja
toxicidad, una baja solubilidad en agua, una alta estabilidad en un rango de pH de 3-8.
Son ampliamente utilizados en la industria alimentaria y cosmtica [9]. Para este caso se
utilizar una cantidad de preservantes entre el 0,15-0,25% de Metil Propil parabeno.

1. MARTINEZ, F., Aplicacin Del Mtodo Extendido De Hildebrand Al Estudio De La

Solubilidad Del Acetaminofn En Mezclas Etanol-Propilenoglicol Acta Farm.
Bonaerense 24 (2): 215-24 (2005)
2. ROLDAN T., LOPEZ A., Intoxicacin Por Acetaminofn En Pediatra: Aproximacin
Y Manejo Rev. Univ. Md. Bogot (Colombia), 53 (1): 56-67, enero-marzo, 2012
3. CONNORS K., AMIDON, G., STELLA, V., (1986) Chemical Stability Of
Pharmaceuticals A Handbook Of Pharmacist, editorial Jhon Wiley, New York (E.U)
p.p. 163-167

4. ROWE. R., SHESKEY P., QUINN M.,(2009) Handbook of Pharmaceutical

Excipients, 6 edicin, editorial Pharmaceutical Press, and American Pharmacists
Association, USA, p.p. 181-183
5. SINKI. P.,(2006) MartinS Physical Pharmacy And Pharmaceutical Sciences :
Physical Chemical And Biopharmaceutical Principles In The Pharmaceutical
Sciences, 6 edicin, editorial Copyrigth, Philadelphia (USA) p.p. 162-164
6. Traduccin
de
Patente
Europea
http://www.espatentes.com/pdf/2201316_t3.pdf Junio 2013

URL

7. GILPIN, R., ZHOU W., Studies of the Thermal Degradation of Acetaminophen

Using a Conventional HPLC Approach and Electrospray IonizationMass
Spectrometry Journal of Chromatographic Science, Vol. 42, January 2004 P.P 1519