Endotelio

Insuficiencia cardiaca crnica. Dr.
Fernando de la Serna
CAPTULO 6.
ENDOTELIO
Introduccin
El endotelio vascular juega un importantsimo rol en la regulacin, mantenimiento y control de
las funciones cardiocirculatorias a travs de la produccin y liberacin de mltiples sustancias.
Tiene accin antitrombognica y su intervencin es fundamental en la regulacin vasomotora. Las
clulas endoteliales (CE) vasculares, antiguamente consideradas como meros
portones de
entrada - habilitadores
Tabla 6-1. Funciones del endotelio.
del paso de fluidos y
a) Regulacin del tono vascular

Sntesis de compuestos vasoactivos: NO, EDHF, ET-1, PGI2
Presencia de ECA, produccin de Ang II
Produccin de PN tipo C
b) Funcin trfica para capas ntima y media; control de inflamacin
Produccin de colgeno y MMPs, fibronectina, elastina, laminina,
mucopolisacridos, estimulacin de clulas musculares lisas y
por ellas de factores crecimiento .
nutrientes - actualmente
son reconocidas como
fuente
productora
sustancias
de
autocrina y
de
de
accin
paracrina,
trascendente
Expresin de MCP-1 (Monocyte chemotactic Protein-1)
participacin
Expresin de molculas de adhesin (VCAM-1, ICA;-1,

selectinas)
vasorregulacin,
la
coagulacin
la
Produccin de TNF alfa, IL-1, IL-6 e IL-8
la
fibrinolisis.
c) Funcin metablica:
Ligadura de lipoprotein lipasa
Histolgicamente
d) Funcin coagulante/anticoagulante:
Sntesis y ligadura de factores hemostticos: NO, FT, Heparn
sulfato, factor vonWillebrand, trombomoduln, trombina,
protenas C y S, PAI-1, uPA y tPA; prostaglandinas
el
endotelio es una capa

simple de 10-50 m de
espesor, formada por
clulas
orientadas longitudinalmente en direccin
en
poligonales,
al flujo sanguneo, que muestra heterogeneidad
estructural: en algunos lechos vasculares las CE estn apretadamente interconectadas con las
adyacentes y estn rodeadas por una membrana basal continua (endotelio continuo); en otra
forma de endotelio se presentan aberturas u orificios (endotelio agujereado), y en otros casos hay
orificios, hendiduras y membrana basal pobremente constituida (endotelio discontinuo). Esto ha
llevado a reconocer que hay distintos tipos de CE, diferentes unos de otros en estructura, y en
cierto grado en funcin[1]. Es asi que el endotelio puede ser continuo (con y sin orificios) o
discontnuo. El continuo sin aberturas se encuentra en arterias, venas y capilares del cerebro, piel,
corazn y pulmn. Endotelio con orificios o agujeros est presente en zonas caracterizadas por
filtracin incrementada o con mayor transporte transendotelial, como por ejemplo capilares de
glndulas de secrecin interna, mucosa gastrointestinal, plexo coroideo, glomrulos y algunos
tbulos renales. La mayora de los agujeros tienen diafragmas que los atraviesan formadas por la
103
Insuficiencia cardiaca crnica. Dr. Fernando de la Serna
glucoprotena PV-1 (protena integral de membrana asociada a las caveolas endoteliales y a los
orificios, que liga heparina con gran afinidad). En las CE se forman invaginaciones Adems los
orificios o agujeros estn tapizados por protenas (coated pits) como la clatrina o la caveolina.
Los orificios tapizados o revestidos por clatrina se profundizan formando vesculas. Las
invaginaciones en zonas ricas en colesterol y esfingolpidos son llamadas caveolas, y en su
estructura participa la caveolina. Esas estructuras son esenciales para el proceso de endocitosis.
Las CE liberan diversas sustancias, tales como el xido ntrico (NO), el factor hiperpolarizante
derivado del endotelio (EDHF), la endotelina-1 (ET-1), factores de crecimiento, citoquinas y
molculas de adhesin. El NO inhibe la adhesin de leucocitos y plaquetas, asi como la
agregacin plaquetaria y el crecimiento de clulas musculares lisas vasculares (CMLV), y tambin
interfiere con la produccin de molculas de adhesin.
Contribuye grandemente a la
estructuracin y crecimiento de la placa ateromatosa. En circunstancias normales es

vasodilatador, antiaterognico.
La disfuncin endotelial (ver ms adelante) se asocia con un
estado proaterognico, con inestabilidad de la placa ateromatosa[2-6], y trastornos vasomotores.

Las CE regulan las respuestas inmunolgicas, controlan la coagulacin, modulan el tono
vascular, la angiognesis y la reparacin tisular, y participan en el intercambio entre la sangre y
los tejidos[2-4]. En la Tabla 6-1 puede verse un resumen de las funciones del endotelio, y en la
Tabla 6-2 los efectos protectores de
Tabla 6-2. Efectos del endotelio favorables y

protectores de aterosclerosis.[6]
aterosclerosis..
Induccin de vasodilatacin
Efectos antiinflamatorios
interna
Efectos antioxidantes
ocupando
El endotelio cubre la superficie
Inhibicin
leucocitos
Inhibicin de proliferacin y migracin de

celulas musculares lisas
Inhibicin de
plaquetarias
adhesin
adhesin
migracin
de
agregacin
alrededor
de
toda
un
de
vasculatura
rea
que
mide
[6]
m .
1200
El
plasmalema luminal de las CE posee

un glicoclix cargado negativamente
que tiende a repeler a los neutrfilos
y a impedir la adherencia, y que es
Efectos anticoagulantes
anti-trombognico
Efectos profibrinolticos
heparina,
al
antitrombina
trombomoduln.
adems
la
Las
CE
poseer
III
poseen
numerosos receptores para distintos componentes vasoactivos, vasodilatadores y
vasoconstrictores: acetilcolina, catecolaminas, histamina, serotonina, bradikinina y nucletidos de

adenosina.
Activacin de las CE
La activacin de las CE se produce como respuesta a citoquinas: tambin interviene el NF-kB
(Nuclear Factor kappa B) quien entre otras funciones promueve la expresin de P-selectina
endotelial. Las anfilotoxinas como la C5a tambin estimulan a las CE.
El NFkB es un factor de transcripcin sensible a potencial redox que regula una cantidad de genes
inflamatorios, y su activacin genera la aparicin de diversos factores, entre ellos las molculas de adhesin de
104
los leucocitos y citoquinas. Puede ser activado por radicales libres, MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase),
productos bacterianos, radiaciones ultravioletas, lipopolisacrido. La familia NFkB est integrada por distintos
[7]
miembros: p50, p52, p65 (RelA), c-Rel y RelB, siendo las formas mas comunes la p50 o p52/RelA htero-dmero .
El NFkB interviene en respuestas inmunolgicas e inflamatorias, y es activado por la seal CD40/CD40L, que
adems es potente activadora de las CE y promotora de aterosclerosis. En respuesta las EC adquieren un fenotipo
proinflamatorio y expresan Factor Tisular y molculas de adhesin para leucocitos. CD40 es miembro de la familia
del TNF- y est presente en los linfocitos T, plaquetas activadas y CML. El bloqueo de CD40 previene la
progresin de la placa y promueve su estabilidad. El agente protector A20 previene la activacin de las CE al
bloquear la activacin del NF-kB y tambin inhibe la cascada de las caspasas (responsables de la apoptosis). Se
ha demostrado que A20 bloquea las respuestas inflamatorias, procoagulantes y apoptticas de las CE, mediadas
[8]
por CD40/CD40L. Puede tener gran importancia en la progresin de las lesiones aterosclerticas .
El RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor KB ligand) es el ligando del activador del receptor del NFB y
est relacionado con el sistema osteoprotegerin. Conforma una red de citoquinas que controla la homeostasis
sea y est implicada en la aterosclerosis y sndromes coronarios agudos. Est regulado hacia arriba en las
[9]
lesiones aterosclerticas proclives a ruptura y contribuye a la transicin de placa estable a inestable . Es
expresado por las CE activadas y por la clulas T almacenadas en la placa. Es miembro de la superfamilia del TNF, que cuando se liga a RANK estimula la liberacin de quimioquinas, migracin de monocitos/macrfagos
matriciales, y actividad de las mtaloproteinasas (MMPs), aumenta la permeabilidad endotelial y la
neoangiognesis y probablemente promueve calcificacin vascular.
Las CE normales en estado inactivo mantienen la homeostasis, regulando el equilibrio entre

factores procoagulantes y anticoagulantes: por ejemplo elaborando trombomodulna e inhibiendo
la formacin de Factor Tisular (FT) para evitar la formacin inadvertida de trombo; adems inhiben
la inflamacin al liberar prostaciclina (PGI2) y evitar la adherencia de leucocitos. Pero cuando son
activadas expresan FT y PAI-1(Plasminogen Activator Inhibitor-1) y molculas que intervienen en
la inflamacin como la E-selectina y la interleucina-1 (IL-1)[10,11]. Puede decirse entonces que es
fundamental la participacin del endotelio en la hemostasis y en la trombosis, con mecanismos
tales como vasoconstriccin local, adhesin y agregacin de plaquetas y desencadenamiento de
las reacciones que llevan a la formacin del cogulo. Cuando la barrera endotelial no est daada
ella impide el contacto entre plaquetas y la matriz extracelular y las CE inhiben la adhesin y
agregacin plaquetaria y favorecen la actividad fibrinoltica, aparte de intervenir como
anticoagulante. Cuando se lesiona o activa el endotelio las CE liberan FT que forma un complejo
con el Factor VII para iniciar la coagulacin, se inhibe la actividad fibrinoltica y la expresin de
trombomodulina, y comienza la adhesin plaquetaria. La activacin de la cascada de la
coagulacin produce liberacin de sustancias que participan en reacciones inflamatorias
(mitigadas por la limitacin de la hemorragia realizada por el endotelio); los anticoagulantes que
libera el endotelio como respuesta balancean la situacin evitando exceso de coagulacin y la
trombosis in situ.[12]
En el individuo sano el efecto predominante de la activacin del endotelio es la vasodilatacin,
consecuencia de la liberacin del EDRF (Endothelial Derived Relaxing Factor, que es xido ntrico
(NO), de prostaglandina I2 (PGI2 = prostaciclina) y de EDHF (Endothelial Derived Hyperpolarizing
Factor). El endotelio tambin produce sustancias vasoconstrictoras como la endotelina-1 (ET-1) y
la Angiotensina II (Ang II) tisular . La acetilcolina y la trombina tienen accin vasodilatadora cuando
la integridad del endotelio est preservada, y vasoconstrictora cuando el endotelio ha
desaparecido o est lesionado. Las plaquetas producen tromboxano (TXA2) y serotonina.
El FT es el iniciador primario del proceso de coagulacin. Es una glucoprotena que se liga al
Factor VII/Factor VIIa[10], y es expresada en muchas clulas incluyendo fibroblastos y pericitos de
las paredes de los vasos sanguneos, asi como en el msculo cardiaco, pero est ausente en las
105
clulas de la sangre y en las CE no activadas. El endotelio vascular normal tiene protenas

fibrinolticas, anticoagulantes naturales, e inhibidores plaquetarios que mantienen la superficie
antitrombtica. El FT juega un papel central expresado localmente en sitios de injuria vascular o
de monocitos circulantes en el fenotipo trombtico, por lo cual su antagonista el TFPI (Tissue
Factor Pathway Inhibitor), ha merecido considerable atencin.. El TFPI se expresa en las CE. La
administracin de heparina causa movilizacin hacia la circulacin de TFPI, aumentando la
actividad anticoagulante y prolongando la vida de proteasas de serina[13].
Uno de los activadores de la CE es el MAC (Membrane Attack Complex) quien induce rpidos
cambios conformacionales del endotelio que incluyen creacin de brechas intercelulares (gaps),
expresin de la molcula de adhesin P-selectina, y activacin de proteinasas que liberan
heparn-sulfato. El MAC provoca adems regulacin hacia arriba de FT, de COX-2
(ciclooxigenasa-2) y de quimioquinas (en un perodo de horas)[11].
En la IC la activacin neurohormonal genera vasoconstriccin con aumento de la resistencia
perifrica. Adems, hay atenuacin del necesario aumento fisiolgico del flujo sanguneo hacia
el
msculo en ejercicio.
Estos efectos no son consecuencia exclusiva del
catecolaminas y/o de la Ang II, sino que tambin se aade

vasorregulador ubicado en el endotelio
[14-18]
aumento de las
una perturbacin del sistema
Molculas de adhesin
En el endotelio se producen "molculas de adhesin", que regulan la interaccin con los
leucocitos. Por ejemplo la molcula de adhesin P-selectina est presente tanto en plaquetas
como en las CE y las interrelaciona[19] y participa en los fenmenos de adhesin y migracin
transendotelial. La P-selectina es producida en los grnulos alfa de las plaquetas y en los cuerpos
de Weibel-Palade de las CE.
Hay 4 clases o tipos de molculas de adhesin: las selectinas, los ligandos contenedores de hidratos de
carbono, las integrinas y las inmunoglobulinas. La adhesin se hace por la interaccin de las integrinas en la
superficie de los leucocitos y las inmunoglobulinas del endotelio, siendo estas ltimas la ICAM-1(Intercellular
Adhesin Molecule-1) y la VCAM-1(Vascular Cell Adhesin Molecule-1). Las integrinas son los ligandos de las
inmunoglobulinas, siendo las ms importantes de ellas tres 2 y una 1; sta ltima es la integrina VLA-4 (Very late
antigen-4), tambin llamada 41 o CD49/CD29. Las otras integrinas son la LFA-1, 12 CD11/CD18, MAC-1
[20]
M2 CD11/CD18, y la glucoprotena p150,95 (X2) CD11c/CD18 .
Las integrinas se encuentran en la superficie de las plaquetas y de las CE, lo que les da una posicin favorable
para sus funciones adhesivas necesarias para la hemostasis: desempean funcin de sealamiento, permitiendo
[20]
la recepcin de seales intra y extracelulares que se trasmiten hacia adentro o afuera de la clula . Estos
receptores duales estn conectados a otras seales entre plaquetas y CE, ayudando a explicar como el anclaje
celular mediado por integrinas puede afectar la organizacin citoesqueltica y la motilidad celular, asi como al
crecimiento, diferenciacin y apoptosis de las CE.
[21]
Las selectinas son una familia de glucoprotenas que tienen tres componentes : a) la E-selectina participa en
la angiognesis; aparece solamente en las CE y es activada por citoquinas proinflamatorias (tambin se la
reconoce como ELAM-1) b) la L-selectina promueve la recirculacin de linfocitos; es expresada en los leucocitos y
no requiere ser activada para promover adhesin celular; y c) y la P-selectina atrae las plaquetas a las reas de
injuria, creando una especie de nido donde se alojan leucocitos (monocitos), y promueve la remodelacin
vascular. En animales de experimentacin los anticuerpos contra P-selectina y L-selectina protegen de la injuria
por reperfusin, mientras que la E-selectina no interviene en la reperfusin. La E-selectina y la L-selectina
aumentan su expresin despus de la injuria endotelial producida por baln. Un antagonista de las selectinas es el
x
x [22]
oligosacrido sialil Lewis (SLe ) .
En la aterosclerosis uno de los cambios observables en el endotelio es el aumento de la

expresin de los receptores de adhesin leucocitaria, tales como P-selectina, E-selectina, VCAM-1
e ICAM-1.
106
La P-selectina se liga a monocitos, neutrfilos, clulas T y

El endotelio mantiene una
plaquetas y es mediadora del rodamiento leucocitario; parece ser un
estrecha relacin con las
receptor de adhesin clave que media el reclutamiento leucocitario
[22]
hacia las lesiones y promueve aterosclerosis . Es expresada en la
plaquetas. Cuando el endotelio
superficie de las CE pocos minutos despus de ser stas activadas.
es daado se produce primero
Su expresin es de vida corta con su pico mximo a los 10 minutos.
activacin y adhesin de las
Las citoquinas TNF- (Tumor Necrosis Factor alfa) e IL-6
plaquetas al endotelio, y luego
(interleucina-6) proporcionan un aporte adicional de la molcula de
adhesin, dentro de las 2 horas de iniciado el proceso. El ligando de
agregacin plaquetaria. Las
la P-selectina es el PSGL-1 (P-selectin Glycoprotein Ligand-1),
plaquetas liberan sustancias
presente en los leucocitos.
como el ADP, la serotonina y el
La P-selectina interviene mediando la interaccin de plaquetas
tromboxano (TXA2), quienes
activadas con los polimofonucleares neutrfilos, monocitos,
[23-27]
. Los estmulos
basfilos, eosinfilos y linfocitos T
ejercen importantes acciones
trombognicos inducen la agregacin plaquetaria por medio de la
sobre la vasomotilidad.
glucoprotena IIb/IIIa y la expresin de P-selectina en la superficie
endotelial en lugares de injuria del tejido.
Las selectinas actan como intermediarias en la adhesin al endotelio de los leucocitos y reconocen como
ligandos a los hidratos de carbono presentes en glucoprotenas y glucolpidos. La E-selectina se expresa en las
CE activadas por el TNF-alfa y causa el rodamiento lento de los leucocitos. El rodamiento lento es esencial para
[28]
una eficiente adhesin leucocitaria en respuesta a estmulos quimiotcticos locales .
La concentracin plasmtica de la forma soluble

de la ICAM-1 se encuentra elevada varios aos
antes de la presentacin de manifestaciones
clnicas de aterosclerosis[29].
Adems de la produccin de MCP-1 (Monocyte
Chemoattractant Protein-1) por las CE,
inducida
Las plaquetas activadas modulan las

propiedades quimiotcticas (MCP-1) y
adhesivas (ICAM-1) de las CE
mediante un mecanismo dependiente
del NF-kB. La activacin del NF-kB
por las plaquetas puede contribuir a
los procesos inflamatorios precoces
en la aterognesis.
por fuerzas mecnicas, la produccin de ICAM-1 tambin puede ser modulada por el shear stress
(pero no la de VCAM-1 o de E-selectina). El shear stress (tensin de roce o friccin) induce
entonces liberacin de ICAM-1 por las CE acompaado de aumento de adhesividad de monocitos
y migracin transendotelial[27]. El aumento de expresin de ICAM-1 por las CE puede ser un
mecanismo autoprotector que previene la ulterior adhesin leucocitaria. Se ha sealado que la
expresin protooncognica del gen de c-fos en las CE es mayor en caso de flujo pulstil.
El shear stress modula la expresin de los genes de ET-1, PDGF (Platelet Derived Growth
Factor) y MCP-1 .
La trombina induce adhesin endotelial de los neutrfilos, expresin de ICAM-1(CD54) y
VCAM-1(CD106), y de las selectinas P y E, y produccin de citoquinas, en las CE de la vena
umbilical; esto se acompaa con incremento de la adhesin de monocitos a las CE[29].
En el estudio WHI (Womens Health Initiative Observational Study) que comprendi a 93.676
mujeres postmenopusicas (82.069 o sea el 87,6% no present historia previa de diabetes) luego
de un seguimiento de 5,9 aos, se encontr que los niveles de las molculas de adhesin, entre
ellas E-selectina, VCAM-1 e ICAM-1 se encontraron al inicio significativamente elevadas en
aquellas mujeres sanas que posteriormente desarrollaron DM clnica[30]. La E-selectina y la ICAM1 estuvieron fuertemente relacionadas con riesgo aumentado de diabetes en los distintos grupos
tnicos, independientemente de presencia de obesidad, resistencia a la insulina, e inflamacin
sistmica. No se establecieron diferencias acerca del riesgo de diabetes de los con ascenso de
los marcadores
biolgicos sealados entre los grupos tnicos. Tambin se observ que la
disfuncin endotelial en la mujer se asocia fuertemente con la edad y la menopausia. Un elevado
107
nivel de E-selectina puede ser mejor y ms precoz marcador de disfuncin endotelial que otras
molculas de adhesin.
Las clulas endoteliales(CE), la vasomotilidad y la hemostasis
Las CE estn expuestas a fuerzas mecnicas[27,28] que van a modular la regulacin del tono
vascular y de all la hemostasis. Cuando se produce denudacin endotelial traumtica, aparece
inmediatamente adhesin y agregacin de las plaquetas que van a recubrir la zona lesionada y
luego a excretar una serie de sustancias, procurando restaurar el equilibrio hemosttico y
mantener la regulacin vasomotora.
Las CE se relacionan con otras clulas - como las clulas musculares lisas vasculares (CMLV),
leucocitos, plaquetas y macrfagos -
a travs de mediadores vasoactivos que sintetizan o
excretan, o por uniones intercelulares o por molculas de adhesin, como hemos visto .
La sntesis y liberacin de factores derivados del endotelio como la PGI2, el NO, y el factor von
++
Willebrand (FvW) son dependientes del Ca ; o sea que cambios en el intercambio transitorio
(transient) de Ca
++
modulan el tono vascular. Las CE, los macrfagos y las clulas cebadas
sintetizan y liberan NO y es probable que tambin lo hagan los eritrocitos para modular su propia
fisiologa
[31]
. Estas clulas responden a los estmulos incrementando la cantidad de Ca
++
citoslico,
proveniente de sus almacenes intracelulares o del espacio extracelular, que penetra por canales L
del plasmalema, puestos en actividad por los receptores
[32]
Cuando se produce una lesin endotelial, las plaquetas se depositan sobre la misma,
intentando taponarla: primero se adhieren al endotelio y luego se agregan. La adhesin se hace
por medio de la interaccin de la glucoprotena Ib con el FvW (sintetizado por las CE), y es
seguida por la liberacin de grnulos por las plaquetas. Las plaquetas contienen tres tipos de
grnulos 1) densos, con sustancias que promueven activacin de plaquetas, tales como ADP, ATP
y serotonina; 2) grnulos alfa, con protenas proadhesivas: FvW, fibringeno, fibronectina,
vitronectina (ligada al Plasminogen Activator Inhibitor-1 o PAI-1),
trombospondina y tambin
Factor V y P-selectina (GPIIa). Adems contienen PAF (Platelet Activating Factor). Otras distintas
sustancias se encuentran en los grnulos alfa: Platelet Derived Growth Factor (PDGF), que
interviene en la proliferacin de msculo liso; el Conective Tissue Activating Peptide (CTAP III),
precursor de beta-tromboglobulina; el Transforming Growth Factor beta (TGF-), que interviene
poderosamente en la proliferacin celular (activando o inhibiendo, segn el tejido).; 3) lisosmicos,
con glucosidasas y proteasas; 4) multimerina que liga al Factor V y al Va en plaquetas[33]. Puede
desempear funciones adhesivas.
El proceso de liberacin de grnulos culminar con la formacin del cogulo, que se produce
por la conversin del fibringeno (Factor I) en fibrina[32]. Adems de la exocitosis de grnulos por
las plaquetas, estas liberan pasivamente tromboxano (TxA2), poderoso vasoconstrictor originado
del cido araquidnico. Como el ADP, TxA2 amplifica el estmulo inicial de activacin de las
plaquetas y ayudar a reclutar nuevas para aumentar la agregacin. La agregacin plaquetaria es
estimulada por ADP, trombina, colgeno, adrenalina, TxA2, serotonina y PAF. Cada una de las
108
plaquetas estimuladas liga ~40.000 molculas de fibringeno, siendo necesaria la presencia de

Ca++. El receptor del fibringeno es la GP IIb/IIIa..
Cuando hay injuria vascular con denudacin endotelial, el FT de las clulas no vasculares
contacta con la sangre, formndose de inmediato un complejo del FT con factor VIIa. Otra forma
de coagulacin es dependiente de la P-selectina. No hay contacto de la sangre con FT de clulas
no vasculares. El FT de la sangre circulante (muy baja concentracin) se acumula en el trombo en
desarrollo que contiene plaquetas, FT y fibrina[32].
En forma muy resumida puede decirse que el FT forma un complejo con el factor VIIa (el
complejo VIIa-FT-Ca++ es llamado tenasa extrnseca), quien va a favorecer la formacin de factor
IXa y Xa (a partir de factores IX y X, y en presencia de Ca++), inicindose asi la fase extrnseca de
la coagulacin. El factor Xa hidroliza a la protrombina llevndola a alfa-trombina, quien activa al
factor V, formndose factor Va, pero fundamentalmente hidroliza al fibringeno, llevndolo a
fibrina[32].
Las CE intervienen en el remodelamiento vascular y en la formacin de lesiones. Constituyen
una interfase con la sangre y sensan cambios en presin, flujo, seales inflamatorias y niveles de
[33]
hormonas circulantes
. Las CE tambin responden liberando o activando sustancias que regulan
4 procesos: 1) Crecimiento celular; 2) Apoptosis; 3) Migracin celular y 4) Composicin de la

matriz extracelular (MeC).
XIDO NTRICO
Furchgott y Zawadzki demostraron en 1980 que la aceticolina (AC) y agentes muscarnicos
relacionados a ella relajan el tejido vascular previamente contracturado slo cuando su endotelio
est intacto, atribuyendo este fenmeno a la presencia de un factor humoral producido in situ al
que denominaron EDRF(Endothelial Derived Relaxing Factor). Observaron que su accin era
inhibida por la hemoglobina (Hb) y por los radicales libres (RL), mientras que se potenciaba con la
super-xido dismutasa (SOD), que es un barredor (scavenger) del RL anin superxido (O2-).
Tambin sealaron que el
EDRF es un potente inhibidor de la adhesividad y agregabilidad
plaquetaria, y activador de la guanilato-ciclasa provocando aumento de GMPc en las clulas

musculares lisas o en las plaquetas, con inhibicin de la contractilidad[15,16]. En 1986 Furchgott y al
mismo tiempo Ignarro sugirieron que el EDRF era xido ntrico (NO) o algo muy cercanamente
relacionado.
Finalmente Moncada
[15]
logr demostrar que el EDRF es el NO, el que se forma a partir de los
tomos terminales guanido nitrgeno de la l-arginina, estimulado por la bradiquinina.

El NO es una citoquina autocrina de accin fugaz , dado que la Hb lo neutraliza en 5-6
segundos. Interviene como un factor vasodilatador de gran importancia en la regulacin del tono
vascular contrarrestando la vasoconstriccin vinculada a la mayor entrada de Ca2+ en la clula.
Fig.5-1 y 5-2 . El mediador responsable de la estimulacin del NO es el ADP (derivado de las
plaquetas), aunque tambin contribuye algo la serotonina. El NO inhibe la adhesin al endotelio de
plaquetas , neutrfilos y monocitos; es vasodilatador poderoso y acta sinergsticamente con la
109
PGI2 (prostaciclina), y adems inhibe el crecimiento de clulas musculares lisas vasculares

(CMLV).
Cuando se activa la cascada de la coagulacin, se produce trombina que forma fibrina a partir
del fibringeno.
Si el endotelio est intacto la trombina causa vasodilatacin, e inhibe las
plaquetas a travs de un mecanismo dependiente del endotelio (la trombina estimula la liberacin
de NO), o sea que neutraliza la activacin directa de las plaquetas por la trombina, constituyendo
una forma de retroalimentacin negativa protectora.
El NO es un gas inorgnico con estructura de RL que acta como mensajero biolgico en
soluciones fisiolgicas
[35]
. En condiciones lquidas aerbicas es espontneamente oxidado a su
producto final (estable e inactivo) nitrito y en menor cuanta a nitrato
Reacciona con la Hb para
formar nitrato y metaHb y se liga al medio heme de la enzima guanilatociclasa provocando

aumento de la sntesis de GMPc. Estimula adems la ciclooxigenasa e inhibe la ribonucletido
reductasa, el citocromo P450, la oxidasa de NADPH.
Una vez generado el NO activa la guanililciclasa soluble (GCs) para producir GMPc el que a su vez activa las
[36]
kinasas PKGI y PKGII dependientes del GMPc . La GCs es un hterodmero compuesto de dos subunidades a1 y
b1. La hipercolesterolemia inducira sobreexpresin de GCs disfuncional. En las CMLV el aumento de GMPc
++
produce una cada del Ca intracelular con subsiguiente disminucin de la contractilidad. El GMPc es sintetizado
por enzimas de la membrana plasmtica llamadas guanililciclasas o guanilato ciclasas (GC), de las cuales se han
encontrado desde la A hasta la G (GC-A hasta GC-G). La guanililciclasa soluble es parcialmente homloga a esas
enzimas, y es el receptor del NO. Las GCs de la membrana tiene una tipologa caracterstica que consiste en un
dominio extracelular, una regin transmembrana y un dominio intracelular que contiene la regin cataltica en su
terminal carboxilo. Estas enzimas funcionaran como receptores para ligandos especficos. Los activadores de las
GC solubles son pequeas molculas gaseosas como el NO y el CO, mientras que las GC de membrana son
activadas por pptidos. La primera de las GC que fue aislada presenta receptores para la familia de los PNs: GC-A
[37]
para el ANP y el BNP y GC-B para el CNP .
La reduccin de un electrn del NO genera al nitroxilo (HNO), elemento que mejora la

relajacin y contraccin in vivo de corazones normales y en insuficiencia. El mecanismo de estas
acciones consiste en una interaccin directa del HNO con la SERCA2a y el receptor ryanodnico,
provocando mayor captacin de Ca++ y liberacin del contenido en el Retculo Sarcoplsmico. Se
abre entonces la posibilidad del uso del HNO en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca[38].
El aumento de la actividad de la NOs puede incrementar el dao inducido por el EOx.. La vida
media del NO es determinada fundamentalmente por su reaccin con la oxiHb y con el anin
superxido..
Sintasas del xido ntrico (NOs). Tetrahidrobioptern (BH4)
El NO se sintetiza a partir de la L-arginina en presencia de oxgeno y de NADPH,
intermediando una familia de enzimas denominadas NO sintasas (NOs). La reaccin comprende
la transferencia de electrones desde NADPH (nicotinamida adenina dinucletido fosfato reducida),
a travs de las flavinas FAD y FMN, desde el dominio de reductasa terminal-carboxi, al heme en el
dominio oxigenasa terminal amino de la NOs, donde el sustrato L-arginina es oxidado a L-citrulina
y NO[39,40]. Hay tres isoformas de las sintasas, quienes muestran como principal componente al
citocromo P-450, el cual contiene un grupo prosttico heme que cataliza la activacin reductiva del
oxgeno molecular requerido para la oxidacin de la L-arginina, y flavinas estrechamente
adheridas que trasportan los electrones derivados del NADPH al heme. Cuando no hay
110
coincidencia o acoplamiento entre reduccin de oxgeno y reduccin de L-arginina, se genera

anin superxido y subsecuentemente perxido de hidrgeno[41-44]. Las isoformas de NOs
requieren la presencia de los cofactores protoporfirina IX (heme), mononucletido de flavina (FMN)
y BH4[43]. La activacin de la NOs en ausencia o escasez del BH4 resulta en falta de acople. Linz y
col.[44] han observado que la inhibicin de la ECA estimula la sntesis de NO pero tambin la
expresin de la eNOs.
La NOs contiene un dominio reductasa y otro oxidasa y tiene 3 isoformas ubicadas en dos
clases: a) la constitutiva con dos isoformas, la constitutiva endotelial (eNOs o Tipo III), y la
constitutiva neuronal (nNOs o Tipo I) y b ) la isoforma inducible (iNOs o tipo II). De las isoformas
de NOs la primera purificada y clonada fue la neuronal; luego la del endotelio y finalmente la de los
macrfagos o inducible.
Las sintasas constitutivas son dependientes del complejo calcio-
calmodulina, mientras que la iNOs se encuentra en los macrfagos; es inducida por citoquinas o
++
endotoxina bacteriana, es independiente del Ca , y produce grandes cantidades de NO por

perodos prolongados. La iNOs no es un constituyente normal de la clula sana y se expresa
como respuesta a seales de inflamacin.
Las tres isoformas estn presentes en el corazn[45]: La nNOs en el tejido de conduccin y en
neuronas intracardacas; la iNOs en prcticamente todas las clulas del corazn, asociada a la
expresin de citoquinas proinflamatorias, y la eNOs en el endotelio coronario, en el endocardio, en
los miocitos y en el tejido de conduccin[38-40].
Segn Heymes y y col.[45] en pacientes con
miocardiopata dilatada la expresin de los genes de la eNOs y de la iNOs en el VI se relaciona

con el grado de IC.
La NOs funciona como un dmero con los dominios mencionados, y entre ambos se encuentra
el dominio de la calmodulina, quien juega un papel de suma importancia en la estructura y funcin
de la enzima. Para la dimerizacin es esencial el grupo heme.
Es
adems
fundamental
la
presencia de BH4 como cofactor

42,46]
[40-
El BH4 es una potente
molcula reductora susceptible a

oxidacin durante el EOx. Cuando
los
niveles
insuficientes
de
se
BH4
forma
son
anin
superxido en vez de NO al
activarse la eNOs, contribuyendo
a la disfuncin endotelial: esto
ocurre en la HTA, en la diabetes y
Figura 6-1. Formacin del NO (ON en la figura)
la aterosclerosis[47,48]. El aumento
de EOx o la disminucin de la
expresin de GTP ciclohidrolasa (enzima que interviene en la formacin de BH4) provocan la

disminucin de BH4. La insuficiencia de BH4 tambin puede deberse a produccin de anin
111
superxido a partir de la NADPH oxidasa activada por la ET-1, con la consiguiente disfuncin
endotelial. Figura 6-1
En la IC la sintasa endotelial del NO (eNOs) puede actuar como una fuente productora de anin
superxido, cuando est desacoplada del cofactor tetrahidrobioptern (BH4)[49]. Esto se ha
demostrado en la aterosclerosis, la hipercolesterolemia, la diabetes, la hipertensin arterial y en
los fumadores.
La biosntesis de NO se lleva a cabo por una oxidacin en dos pasos de la L-arginina a la L-citrulina, con
G
concomitante produccin de NO: primero hay una hidroxidacin de L-arginina, formndose N -hidroxi-L-arginina,
[40,41]
.
y en segundo lugar oxidacin de esta ltima, tomando un electrn de la NADPH, para formar L-citrulina y NO
Pero la NOs tambin puede producir, en determinadas condiciones, anin superxido.
[42]
Las NOs estaran parcialmente ancladas en las caveolas , que son invaginaciones de la membrana plasmtica
que intervienen en la ligadura y organizacin de un conjunto de molculas de sealamiento. Aparte de las sintasas
de NO se encuentran receptores de ET-1 y de bradiquinina, factores de crecimiento como el EGF (Epidermal
Growth Factor) y el PDGF (Platelet Derived Growth Factor), MAPK (Mitogen Activated Protein Kinases), PKC,
Protenas G, etc. Las caveolas producen caveolna-1, inhibidor de la sntesis de NO, inhibicin que es revertida por
[50]
++
el calmodulina . La caveolina-1 se liga a la calmodulina para inhibir la actividad de la eNOs; cuando el Ca se liga
a la calmodulina desplaza a la caveolina-1, activando de esa forma a la eNOs y generando produccin de NO. Estn
presentes cofactores como la NADPH y el BH4. La transformacin enzimtica que lleva a la produccin de NO es
inhibida por la L-NMMA (Nitro-mono-metil-arginina),
L-NAME (nitro-arginina-metil-ster) y L-NA (nitro-L[40]
[51]
arginina) . Tambin es inhibidor el isoprenoide geranilgeranil pirofosfato .
La hipoxia, los estrgenos y el ejercicio alteran la expresin de la eNOs. La sintasa es activada

a pleno por el aumento de Ca++ citoplasmtico, sea por entrada del in desde el exterior o desde
almacenes intracelulares. Las hormonas como la N-A y la vasopresina, los autacoides como la
bradiquinina y la histamina, y los mediadores derivados de las plaquetas como la serotonina y el
ATP pueden activarla. Tambin es activada por fuerzas mecnicas como el estiramiento y el shear
stress. La eNOs es la responsable del control del consumo de O2.
La tirosino-kinasa PYK2 desempea un papel fundamental en la activacin de la eNOs. PYK2
y eNOs son activados por estrs mecnico y estrs isqumico y estimulados por factores de
crecimiento, y el primero vehiculiza las vas de sealamiento calcio y Akt, ambas las cuales activan
la eNOs, sugiriendo que una droga que active la PYK2 podra ser una forma de mantener la
homeostasis cardiovascular en varias condiciones de estrs[52]. La PYK2 tambin interviene en el
sealamiento mediado por Ang II para la induccin de aterosclerosis, incluyendo vasoconstriccin,
inflamacin vascular, y proliferacin de CMLV, indicando que cumple una doble funcin vascular.
[53]
La biodisponibilidad del NO endotelial est regulada por tres mecanismos : 1) regulacin hacia arriba de la
eNOs; 2) activacin de la eNOs; y 3) aumento de mecanismos antioxidativos con disminucin de RL. El ejercicio
aumenta la expresin y puesta en marcha de la actividad enzimtica de la eNOs por medio de la fosforilacin
dependiente de Akt. La fosforilacin del aminocido Ser1177 presente en la eNOs por la serina/treonina kinasa Akt
(Proten-Kinasa B) es crtica para la activacin de la sintasa segn distintos estudios. La estimulacin de Akt
++
inducida por shear stress, es responsable de la activacin prolongada dependiente del Ca de la eNOs, que acta
++
agregndose a la estimulacin de eNOs en el corto plazo mediada por Ca .
La iNOs prcticamente no existe en condiciones fisiolgicas, pero puede ser inducida por
mediadores inflamatorios y presentarse en distintas clulas como las CE, miocitos y macrfagos,
formando NO, el cual en exceso puede producir efectos perjudiciales. En la aterosclerosis la
presencia de iNOs en los macrfagos y CML de las placas podra indicar un efecto perjudicial del
NO[42,44]. La expresin de la iNOs se ha documentado en todas las clulas nucleadas en el
sistema cardiovascular[54], incluyendo en ellas a la mayora de las CE y endocrdicas, CMLV y
cardiomiocitos, asi como a clulas inflamatorias del subendotelio, tales como leucocitos,
fibroblastos y clulas cebadas. La expresin de la iNOs es regulada transcripcionalmente por
112
citoquinas (TNF-, IL-1, IL-2, IFN-) o por estimulacin por lipopolisacrido (LPS).
El TGF-
disminuye la expresin de la iNOs al disminuir la estabilidad del mARN (mensajero del cido
ribonucleico).
La iNOs expresada en miocitos aislados puede regular la respuesta a la estimulacin beta
durante el estado de sepsis, pero cuando los neutrfilos se ponen en proximidad de los miocitos,
usan a la iNOs para producir dao celular. En la sepsis los miocitos, neutrfilos y macrfagos, son
fuentes proveedoras de iNOs[55].
La iNOs es mediadora principalsima en el desarrollo de
disfuncin ventricular por miocardiopata secundaria txica producida por antraciclinas (p.ej.
doxorrubicina)[56]. Las alteraciones txicas incluyen: generacin de ROS, generacin de RNS
(Reactive Nitrogen Species), inhibicin de genes de msculo cardiaco, sobrecarga de Ca++,
trastornos del sealamiento. La toxicidad cardiaca por doxorrubicina resulta en apoptosis celular.
La adrenomedulina induce produccin de NO en las CE por medio de un aumento de los
niveles intracelulares de Ca2+, activando as a la eNOs[57].
El NO participa en la injuria pulmonar aguda inducida por endotoxina, al reducir la actividad de
los canales de Na+ del epitelio alveolar apical y la bomba epitelial Na+-K+. El Na+ por smosis
genera pasaje de fluido hacia el alvolo por canales acuaporina alveolares y caminos
paracelulares.
La presencia de la sintasa endotelial de NO (eNOs) es fundamental para el desarrollo de
efectos protectores del preacondicionamiento tardo por isquemia, al actuar como disparador del
proceso[58].
La eNOs es expresada por la mayora de las clulas del sistema cardiovascular incluyendo
miocitos y plaquetas[38,39,59-64]. Numerosas clulas del organismo como los hepatocitos, neuronas,
neutrfilos, CE, CMLV, miocitos cardacos y macrfagos - presentes en condiciones inflamatorias son lugares de expresin de las NOs. La transcripcin de la iNOs por citoquinas se incrementa
por Ang II y por fenilefrina, asi como por agentes que incrementen el AMPc, siendo inhibida por la
dexametasona y el TGF-.
La va L-arginina-NO es un mecanismo transductor ampliamente diseminado en el organismo
presente en el endotelio vascular, macrfagos, neutrfilos, cerebro, suprarrenales, nervios noadrenrgicos no-colinrgicos, y clulas de Kupffer.
En esos lugares el NO estimula la
guanilatociclasa
citotxica
soluble.
Adems
ejerce
accin
sobre
clulas
fagocticas,
probablemente como resultado de una interaccin con metales de transicin existentes en

enzimas.
Evidencias actuales indican que la arginasa es un mediador crucial de la disfuncin endotelial
en distintos procesos patolgicos[65]. Hay asociacin entre la actividad de la arginasa y el
desarrollo de dficit funcional endotelial y de hipertensin arterial. Un inhibidor de la arginasa es la
S-(2-boronoetil)-L-cisteina (BEC), y el tratamiento de vasos con el mismo aumenta las respuestas
arteriolares al flujo y a la acetilcolina en ratas Dahl sensibles al sodio.
La eNOs y la nNos se expresan en los miocitos cardiacos, pero en distintos compartimentos
celulares: la eNOs en las caveolas del sarcolema, y la nNOs en el retculo sarcoplsmico[66]. El NO
113
derivado de la nNOs acelera la relajacin ventricular, mediando un mecanismo independiente del

GMPc/Proteinkinasa G. El proceso implicara una reduccin de la actividad de la proten-fosfatasa.
Algunas protenas interactan con la nNOs inhibindola[67]: la CAPON (carboxy-terminal
associated protein of nNOs), la PMCA (plasma membrane Ca2+ adenosin triphosphatase), y la
PIN (protein inhhibitor of NOs).
Acciones del NO
El NO regula el consumo miocrdico de oxgeno, efecto que se pierde en la IC. En ese caso
hay un aumento del consumo de oxgeno a cualquier nivel de trabajo.
Acta como integrante de un sistema de sealamiento y como antioxidante.
Cuando por
determinadas circunstancias se forman cantidades importantes de NO, el medio se modifica

apareciendo anin superxido quien promueve la formacin de especies nitrogenadas como el
trixido de dinitrgeno y el peroxinitrito (OONO-): ste ltimo es un potente oxidante que participa
en la oxidacin de grupos sulfhidrilos, de lpidos y la nitracin de residuos de tirosina, y en altas
concentraciones es sumamente txico[64,68]. El peroxinitrito altera la contractilidad en corazn
aislado y se ha observado que cuando se lo aade al cultivo de clulas miocrdicas de ratn se
produce sobrecarga de Ca2+ y cese de actividad contrctil. Sin embargo el peroxinitrito en bajas
cantidades puede ser cardioprotector al atenuar la interaccin neutrfilo/endotelio. Por su parte las
especies nitrogenadas producen EOx y estrs nitrosativo, punto de partida de toxicidad celular;
intervienen en la inflamacin, en el shock sptico y en la injuria por isquemia/reperfusin[64]. (Ver
ms adelante Estres Oxidativo).
El NO tiene numerosas funciones antiaterosclerticas. En forma autocrina inhibe la apoptosis
de clulas endoteliales, suprime la activacin inflamatoria y aumenta la de los barredores de RL.
Dentro de los efectos paracrinos del NO estn la inhibicin de la agregacin plaquetaria, la
inhibicin de la proliferacin de CML y la promocin de la remodelacin vascular positiva. El
ejercicio - en pacientes con enfermedad coronaria - asociado a la activacin de la eNOs mediada
por Akt, tiene efectos antiaterosclerticos[53].
El NO puede actuar sobre grupos sulfuro en residuos de cistena en protenas, resultando en
nitrosilacin de esas protenas. Provoca adems modificacin nitrosativa de metales de transicin
como el grupo heme de la Hb. De tal forma el NO est muy capacitado para un rol coordinador y
sincronizador de procesos vitales a travs de la modificacin de protenas esenciales. Una funcin
importante en las CE es su rol de competidor con el oxgeno como aceptador de electrn en la
fosforilacin oxidativa, o sea que cuando haya disminucin de la disponibilidad de oxgeno el NO
predominar como aceptador de electrn reduciendo as la fosforilacin oxidativa y el gasto de
energa. La eNOs es una enzima que se nutre de la NADPH, en forma tal que hay un flujo de
electrones desde el dominio reductasa hacia el heme que contiene el dominio oxigenasa (con
vehiculizacin por medio de la calmodulina). En presencia de oxgeno se forma un complejo
sumamente reactivo superxido ferroso-peroxi-frrico que en ausencia de BH4 se disocia a
superxido o si lo que falta es l-arginina, a perxido de hidrgeno. Esta situacin es denominada la
eNOs desacoplada, que implica alteracin del sistema de defensa del organismo[69].
114
Dado que la Hb inhibe rpidamente al NO, se necesita explicar como acta ste pese a la
accin barredora casi inmediata de la primera. Probablemente el flujo laminar central vascular de
los eritrocitos crea una zona libre prxima a las CE. Adems el NO puede ser almacenado en el
eritrocito en forma de nitrito o S-nitroso-tiol (S-nitroso-Hb). Hay datos experimentales importantes
indicando que el anin nitrito representa el mayor almacn intravascular de NO, cuya
transformacin a NO se hace a travs de una reaccin de una nitrito-reductasa con el sustrato
Heme de la Hb. De esta forma se explica la generacin por hipoxia de NO a partir de nitrito y como
es que los glbulos rojos actan como vasodilatadores en ciertas oportunidades[70].
El NO participa en forma relevante en la modulacin de los barorreflejos arteriales y de la
descarga simptica en la IC, probablemente a travs del Sistema Nervioso Central (SNC). Hay
evidencias que muestran la modulacin por el NO de la actividad simptica refleja a nivel del
SNC[71-74]. La Ang II aumenta la liberacin de NO en estructuras neuronales in vivo o en cultivo.
Hay una interrelacin entre Ang II y NO, de forma tal que una reduccin de la sntesis de NO
mediara una amplificacin de la seal de la Ang II para aumentar la descarga simptica[72]. El
bloqueo de NO incrementa la actividad nerviosa simptica solamente cuando los niveles de Ang II
estn aumentados. En las sinpsis excitatorias e inhibitorias el NO acta en forma paracrina y
autocrina, alterando a los receptores del N-metil-D-aspartato (NMDA) y del cido gammaaminobutrico (GABA) y tambin la excitabilidad de la membrana (por medio de canales de Ca2+ y
de K+). Tambin alteran la liberacin presinptica de neurotrasmisores[75].
El NO - adems de su intervencin relevante como vasodilatador - juega un papel importante
en la regulacin de la funcin cardaca por su accin inotrpica negativa. Afecta la funcin
diastlica acelerando la relajacin ventricular. En la IC la respuesta disminuida a los agonistas
beta se correlaciona con un aumento de la produccin de NO por los miocitos pudiendo ser
imitada administrando citoquinas como el TNF[74,76]
, la IL y el IFN (Interferon gamma). Las
citoquinas inhibiran la estimulacion beta del

AMPc. El TNF
altera la estabilidad del ARN
mensajero (ARNm) de la NOs. En la IC se

producira una reduccin de la expresin del
ARNm de la NOs, probablemente por reduccin
de la tensin de roce (shear stress). Figura 6-2
En la IC existe una alteracin del sistema
Figura 6-2: Vasodilatacin, mecanismos. La tensin
de roce activa la formacin de ON y de PGI2.
Acciones de la vasopresina, histamina y N-A, en
formacin de ON. Bradikinina produce PGI2
vasorregulador dilatador a consecuencia de

disfuncin endotelial[77,78]; hay aumento de la
expresin del TNF y de la iNOs
reduccin
microvasculatura en pacientes en casos terminales
[81]
de
produccin
de
[79,80]
NO
; y hay
por
la
. El NO puede inhibir la contractilidad y ser
citotxico por su capacidad de producir EOx y apoptosis
[82]
115
[83]
En investigaciones recientes
se ha comprobado que el NO inhibe la hipertrofia mioctica, probablemente a
travs de la PKG-1 (Proten Kinasa dependiente del GMPc). La PKG-1 acta sobre la va calcineurn-NFAT
impidiendo la transcripcin (por el NFAT) de factores productores de hipertrofia.
Hare y col.
[84]
han demostrado que el NO inhibe la respuesta inotrpica positiva a la
estimulacin beta-adrenrgica en pacientes con IC. La inhibicin del NO cardaco aumenta la

respuesta a la estimulacin beta en pacientes con miocardiopata dilatada idioptica pero no en
controles con funcin ventricular normal.
La mayora de los estudios se refieren a la accin del NO sobre la funcin sistlica, o sea el
inotropismo. Paulus y Shah[85,86] sealan que el NO tiene efectos sobre la funcin diastlica basal,
que consisten en un aumento de la distensibilidad miocrdica. Hay variaciones en la liberacin de
NO de acuerdo con las cargas cardacas, que producen seales a travs de precarga, flujo
coronario, fuerzas mecnicas y frecuencia cardaca y que pueden constituir un valioso mecanismo
de retroalimentacin autorregulatoria que optimiza la funcin diastlica y de la bomba,
globalmente.
Los efectos del NO sobre la contractilidad en la IC son[87]: 1) acelerador de la relajacin del VI
que abrevia la contraccin y reduce ligeramente la PFD previniendo desperdicios de trabajo
mecnico contra ondas reflejadas arteriales; 2) Efecto cardiodepresor de VI (cada de dP/dtmax y
desplazamiento a la derecha de la relacin P-V de fin de sstole pero slo siguiendo al tratamiento
previo con agonistas beta y no en condiciones basales; 3) Mayor distensibilidad, facilitando as la
respuesta Starling o la reserva de precarga.
El NO juega un importante papel en fisiopatologa renal, participando en la vasorregulacin de
la microcirculacin glomerular modulando el tono vascular de la arteriola eferente y relajacin del
+
mesangio. Interviene tambin en la excrecin de Na e inhibe la liberacin de renina en las clulas

yuxtaglomerulares
[88]
Parece adems que debe asignarse un papel trascendente al NO en el preacondicionamiento

miocrdico por isquemia previa[87]. El NO interviene en la formacin de radicales libres derivados
del oxgeno los que pueden gatillar ese acondicionamiento.
La produccin basal de NO en los pulmones de pacientes con IC est alterada, probablemente
por el alto tono vascular pulmonar observable en pacientes con disfuncin de moderada a
severa
[89]
ejercicio
. Se ha sealado que en la IC existe un aumento de la respuesta ventilatoria ante

[90-93]
, que estara vinculada entre otras cosas a la atenuada produccin de NO[93], con
subsiguiente defectuosa vasodilatacin de vasos pulmonares e incremento del espacio muerto

(discordancia ventilacin/perfusin).
Cuando hay bajos niveles fisiolgicos, el NO acta como un antioxidante, deshaciendo
reacciones tipo Fenton, dando fin a reacciones de radicales en cadena, e inhibiendo peroxidasas y
oxidasas (por nitrosilacin). Las reacciones de NO con el anin superxido, en condiciones
basales, producen agentes nitrosativos que reaccionan principalmente con tioles. O sea que la
produccin de ROS y de RNS preserva un medio antioxidante pero a la vez canaliza al NO hacia
sustratos de cistena[94]. A la inversa cuando el NO y el anin superxido estn elevados se altera
la naturaleza y especificidad de las metas habituales a que estn destinados. La produccin de
116
anin-superxido en relacin con la de ROS puede facilitar la produccin de nitrosilacin de

protenas en condiciones basales pero la altera en altas concentraciones. La superxido
dismutasa (SOD), barredor (scavenger) del anin superxido, cataliza las reacciones de Snitrosilacin.
Se han presentado evidencias de que el TRPV4 (transient receptor gene super-family vanilloid
type 4) est involucrado en la sntesis del NO y del sealamiento del EDHF. TRPV4 puede ser
activado por estrs osmtico, calentamiento moderado, cido araquidnico y su metabolito el
cido epoxieicosatrienoico (5,6 EET); tambin probablemente por pH bajo, y farmacolgicamente
por el ster de forbol. De acuerdo a Hartmannsgruber y col.[95], la activacin de TRPV4 en arterias
por shear stress fisiolgicamente relevante y flujo/reperfusin es un componente crtico de
transduccin mecnica del endotelio.
Vasorregulacin endotelial
Chesebro y Fuster
[96]
sealan que hay sustancias cuya accin vasodilatadora es dependiente o
no de la integridad endotelial. Dentro de las dependientes del endotelio estn la acetilcolina, el

ADP, la serotonina, la vasopresina y la trombina. Las no dependientes son la NTG, la papaverina,
el nitroprusiato sdico, la adenosina y la PGI2. Los factores mecnicos como la tensin de roce
(shear stress) activan la liberacin de NO.
Los factores vasodilatadores derivados del endotelio incluyen entonces a la PGI , el NO y los EDHF
2
(Endothelium Derived Hyerpolarizing Factor).

En el grupo de los EDHF se incluye a los cidos
epoxieicosatrienoicos (EETs), que responden a estmulos como la acetilcolina, la bradikinina y el shear stress. Los
EETs son metabolitos citocromo P-450 del cido araquidnico, son producidos por el endotelio, y contribuyen a la
+
regulacin del tono vascular. Los vasodilatadores mencionados actan provocando la apertura de canales de K
. Algunos autores suponen que el perxido de hidrgeno (H2O2), un ROS, funciona como EDHF. La
superxidodismutasa convierte al anin superxido en perxido de hidrgeno.
[97-100]
Para Chauhan y col.[101] el CNP (Pptido Natriurtico tipo-C) se comporta como un EDHF.
El EDHF induce diversos mecanismos, generando: a) un aumento de la concentracin
intracelular de Ca++; b) apertura de canales de K+ activados por Ca++ de conductancia pequea e
intermedia (canales no dependientes de la adenosina); c) la hiperpolarizacin de CE.
El EDHF es inhibido por los antagonistas de la calmodulina. .El resultado es una
hiperpolarizacin dependiente del endotelio de las CMLV . Cuando se acumulan los iones de K+
hiperpolarizan a las CML
al activar canales de K+ rectificadores de entrada y la bomba
Na/K+.ATPasa. En las coronarias las CE liberan EET. Adems el endotelio produce derivados de
+
las lipooxigenasas y perxido de hidrgeno[102]. El EDHF acta abriendo los canales de K ,

quienes no son dependientes de la adenosina dado que la hiperpolarizacin no es inhibida por
sustancias tales cono la glibenclamida. El EDHF tambin est controlado por la concentracin
++
citoslica de Ca , y es inhibido por antagonistas del calmodulina.

La capacidad vasodilatadora dependiente del endotelio est reducida en pacientes hipertensos.
La inhibicin de las NOs aumenta la presin arterial, pero ha sido negada la existencia de relacin
[103]
entre la alteracin gentica de la NOs y la hipertensin arterial
. En ratas SHR la administracin
de inhibidores de la ciclooxigenasa con disminucin de la produccin de PGH2 (endoperxido) y
117
TXA2 , restituye la capacidad vasodilatadora dependiente del endotelio, sugiriendo que la

relajacin alterada se debera en parte a la existencia concomitante de vasoconstrictores.
El NO aumenta la distensibilidad arterial, la cual disminuye cuando se bloquea su sntesis
endgena por medio de LNMA[104]. El efecto de la acetilcolina en grandes arterias depende del
NO.
En el endotelio actan localmente sustancias vasoconstrictoras, dentro de las que se incluye a
las ROS
, el
PGH2,
y el TXA2, estos dos
ltimos derivados del Acido Araquidnico, y a la

ET-1, la cual no intervendra en los cambios
instantneos
que
se
suceden
en
la
vasorregulacin, sino en la modulacin a largo

plazo del tono vascular
[100,105]
. Figura 6-3
Hay una biodegradacin aumentada de NO

[106]
producida por el anin superxido. Bauersachs
encuentra disminucin de NO en la IC. Habra una
reducida actividad de guanilatociclasa soluble pese a
Figura 6-3. Vasoconstrictores. Endoperxido
que su expresin est aumentada, inducida por el anin
(PGH2) y TXA2 comparten un receptor en la CMLV.
superxido, con disminucin de GMPc. La elevacin de
EDCF1 vinculado a la hipoxia
niveles plasmticos de perxidos lipdicos indican la
presencia de EOx en la IC. La fuente de anin superxido parece ser el msculo liso vascular en respuesta a la
Ang II quien estimula la expresin de la oxidasa dependiente de NAD(P)H.
El endotelio produce a su vez los EDCF (Endothelium Derived Contracting Factor)

representados por distintas sustancias: 1) Metabolitos vasoconstrictores del acido araquidnico o
de los RL (el anin superxido es para algunos el EDCF2); 2) el EDCF liberado por anoxia
(EDCF1); 3) La ET-1, de accin prolongada y duradera (ver ms adelante).
En resumen las CE producen por lo menos tres sustancias que causan relajacin del MLV :
EDRF identificado como NO, el EDHF, y la PGI2; y los que producen vasoconstriccin (los EDCF)
entre los que se destaca, la ET-1.
Efectos de distintas sustancias sobre la funcin endotelial

Bradiquinina (BK):
Son quininas la Kalidina (Lys-BK) y la Bradiquinina (BK). La Lys-BK, que se forma en los tejidos
es rpidamente convertida en BK, quien da como productos de degradacin a BK-(1-8), BK-(1.7) y
BK-(1-5). Las quininas provienen del sistema plasmtico kalicrena-quinina (SKK)[107]. Nota1
Las protenas de SKK que circulan como un complejo formado por la pre-kalicrena (PK) y el Kiningeno de
alto peso molecular (HK) - se ligan a un complejo receptor multiprotenico en el compartimiento intravascular
que contiene citoqueratina (CK1), receptor del activador urokinasa-plasmingeno, y gC1qR. La activacin de la
PK puede producirse an en ausencia del factor XII (Hageman). Cuando las protenas del complejo HK/PK se
ligan a las CE, la PK es rpidamente convertida a Kalicrena (K) por la enzima prolilcarboxipeptidasa (PRCP),
activa en las membranas endoteliales. La K autodigiere a su receptor HK para liberar BK, quien a su vez libera
[96]
NO, tPA y PGI2 de las CE .
Se establece una interaccin entre el SRA y el SKK. La Ang II estimula la liberacin por las CE del inhibidor del
activador tisular del plasmingeno (PAI-1). Al mismo tiempo la ECA degrada a la BK a BK1-7 o BK1-5 (pptido con
actividad inhibitoria de la trombina). La PCRP degrada a la Ang II o a la Ang I a Ang (1-7), que es un peptido
1
. En las siglas sobre quininas y bradiquinina se mantiene la K de Kinina en vez de la Q de quinina, para
amoldarse a la nomenclatura internacional
118
vasodilatador. La Ang (1-7) estimula la formacin de NO y de PGI2 quienes potencian los efectos de la BK. La PCRP
[108]
convierte a la PK en K. La K formada digiere kiningenos liberando BK .
Los quiningenos se encuentran en todo el organismo, pero particularmente en las plaquetas y

en la pared vascular. La infusin intracoronaria de BK produce un incremento preferencial del flujo
hacia el subendocardio a travs de la activacin de receptores B2 y la liberacin de NO . Hay un
sistema cardaco kalicrina-quinina[109]. Figura 6-4
En el lecho vascular la ECA (Enzima de Conversin de la Angiotensina) degrada a la BK, mientras que en el
[110]
intersticio miocrdico la BK es degradada por la endopeptidasa neutral (NEP) . Hay dos receptores de BK, BK1R y BK-2R, pero el primero solo interviene en muy determinadas condiciones patolgicas (tal como injuria
tisular); no se lo encuentra en el tejido normal pero si siguiendo a un proceso inflamatorio, donde su expresin es
inducida en una variedad de clulas incluyendo CMLV, CE y fibroblastos. Estos receptores se acoplan a la
protena G , o sea que son parte de la familia GPCR (G-Protein Coupled Receptor = GPCR). Probablemente los dos
receptores mencionados pueden ser componentes de distintos sistemas regulatorios. La regulacin hacia arriba
[111]
del BK-1R es controlada por citoquinas tales como TNFalfa e IL-1beta (fundamentalmente sta) .
La mayora de los efectos biolgicos

de la BK son mediados por el BK-2R,
expresado por muchos tipos celulares. El
efecto hemodinmico ms importante es
la reduccin de la vasoconstriccin
sistmica y coronaria como resultado de
la activacin del BK-2R, seguido de
aumento de la produccin y liberacin de
NO.
Otros
efectos
cardiovasculares
incluyen la induccin de hipotensin,

regulacin de flujo local y aumento de la
permeabilidad
Figura 6-4, Acciones vasomotoras de distintas sustancias que
actan en el endotelio. BK: bradikinina; SP : Sustancia P; PTr .
Protrombina; Tr: Trombina; HST: Histamina; 5-HT: 5hidroxitriptamina; S2: Serotonina
vascular.
Los
efectos
hipotensores son mediados en parte por

el NO, la PGI2 y el EDHF. Los BK-2R se
localizan en el msculo liso de las
arteriolas y en el endotelio de los grandes vasos elsticos
[112]
La BK tiene efectos de proteccin cardiaca a corto y largo plazo. A corto plazo protege al
corazn de la injuria por reperfusin mientras que a largo plazo reduce la HVI y previene la IC, por
medio de la estimulacin de los BK-2R, y la produccin y liberacin de NO por las CE, juntamente
con efectos antiproliferativos y antihipertrficos sobre fibroblastos y miocitos[113]. Estos resultados
indican la participacin del BK-2R en la fisiopatologa de la IC.
Los BK-2R median la mayora de los efectos cardiovasculares de la BK. Tambin contrarrestan
los efectos de la Ang II al inhibir la contraccin y crecimiento de clulas musculares lisas.
La experiencia del uso de los IECA sugiere que sus beneficios son mediados por la BK. La BK
induce incremento de la relajacin atribuible a la liberacin paracrina de NO. En forma similar el
captopril induce aumento de la velocidad de relajacin sin afectar parmetros sistlicos o el flujo
coronario en el corazn aislado del cobayo y en corazn hipertrofiado de la rata. La infusin de
enalaprilat en la arteria coronaria descendente anterior de pacientes con HVI mejora la funcin
diastlica de la pared anterior en ausencia de efectos sistmicos y neurohormonales[114]. La BK
119
est regulada hacia arriba en la isquemia aguda de miocardio, y sus efectos pueden contrarrestar
los aumentos de la demanda de oxgeno impuestos por la produccin local de catecolaminas y de
angiotensina[115]. Figura 6-5
HK-PK
Kiningeno
Pro-Renina
PRCP
Kalicrena
HKa
A-geno
Renina
Bradiquinina
BK (1-5)
ANG I
ECA
PRCP
ANG II
PRCP
tPA
PAI-1
ANG (1-7)
extracelular
intracelular
Vasodilatacin
Vasoconstriccin
vasodilatacin
NO , PGI2
Figura 6-5 Interrelacin entre SKK y SRA
Promueve vasodilatacin al estimular la produccin de metabolitos derivados del cido
araquidnico, NO, y EDHF. Adems inhibe la activacin de trombina inducida por plaquetas. Es un
potente estimulador de la liberacin de t-PA por las CE y tiene efectos antiproliferativos[116-118] .
Estos efectos de la BK son incrementados por los IECA. Juega un muy importante papel en el
preacondicionamiento miocrdico por isquemia, dado que antagonistas de su receptor evitan que
se produzca el mismo. Es probable que la BK active el BK-2R que se acopla con la Proten-kinasa
C, iniciando un camino similar al de la adenosina[119]. Tiene efectos de proteccin cardiaca contra
la injuria por isquemia-reperfusin[120].
Trombina y productos plaquetarios:
La trombina se acopla a los receptores de NO y lo libera. Otros factores plaquetarios como la
serotonina y el ADP estimulan la produccin de NO. El mediador plaquetario de la agregacin es
el receptor GPIIb/IIIa
[121]
. Existen aproximadamente 45.000 receptores de esa glucoprotena en las
plaquetas, quien se liga principalmente al factor von Willebrand (en menor proporcin al
fibringeno, fibronectina, vitronectina y quizs trombospondina), mientras que las otras
glucoprotenas tienen aproximadamente 1.000 receptores en la superficie plaquetaria.
120
La agregacin plaquetaria cuenta como agonistas a: 1) La adhesin plaquetaria en la cual intervienen las
integrinas (GPIa/IIa o VLA-2, Ic/IIa o VLA-6Ic*/IIa o VLA-5, alfa /IIIa, IIb/IIIa, Ib, IV, 67kD) que se ligan a colgeno,
v
Laminina, Vitronectina, Fibronectina, factor von Willebrand, Trombospondina; 2) Trombina; 3) Tromboxano; 4)

ADP; 5) Adrenalina; 6) Serotonina; 7) Vasopresina; 8) Plasmina; 9) tPA; 10) Shear stress. Participan como
[121]
transductores el cido araquidnico y la proten-kinasa C, siendo la GPIIb/IIIa el principal efector
.
La interaccin endotelio-leucocitos se realiza por la mediacin de molculas de adhesin : ELAM-1, ICAM-1, VCAM 1 e ICAM-2 en el endotelio y Mac-1, LFA-1 y VLA-4 en los leucocitos
Acetilcolina:
La acetilcolina induce hiperpolarizacin de las CMLV por un mecanismo dependiente del
endotelio, que no involucra al NO, pero si al EDHF (Ver ms atrs).
Endotelina:
La endotelina-1 estimula la liberacin de NO y prostaglandinas en varios lechos vasculares
[122]
(Es discutida ms adelante).

Insulina:
El aumento de insulina
por arriba del rango fisiolgico incrementa el flujo coronario en
aproximadamente un 20%, probablemente por mediacin del NO. En el ser humano la

hiperinsulinemia incrementa el flujo de miembro inferior por un mecanismo que es bloqueado por
la L-NMMA (inhibidora del NO), quien tambin disminuye la respuesta vasodilatadora coronaria. La
hiperinsulinemia
aumenta
la
captacin
miocrdica
del
sustrato
total
oxidable
(glucosa+lactato+cidos grasos libres) en un 30% sin aumentar el consumo de oxgeno

probablemente por restriccin de la oxidacin mitocondrial de sustratos[123]. La resistencia a la
insulina es un importante integrante del Sndrome Metablico (resistencia a la insulina,
hipertensin arterial, obesidad, hipertrigliceridemia, disminucin de HDL), ligado a enfermedad
coronaria, hipertensin arterial y aterosclerosis. La insulina tiene importantes acciones vasculares
que llevan a vasodilatacin, aumento de flujo sanguneo y aumento de disponibilidad de glucosa
en el msculo esqueltico, la mayora de ellas dependientes del NO. Las interacciones entre
insulina y endotelio intervienen muy activamente en la homeostasis cardiovascular.
La rama mayor del sealamiento insulnico que regula funciones metablicas es la kinasa-3 del
fosfatidilinositol, quien lleva a la activacin de la eNOs y aumento de produccin de NO. Otro
mecanismo es la activacin por insulina del sustrato del receptor de insulina (IRS), el que liga y
activa la kinasa-3 del fosfatidilsinositol, que fosforila y activa PDK-1 (kinasa dependiente del
fosfoinositol), que hace lo mismo con el Akt[124].
La insulina puede regular la expresin del gen de la eNOs por medio de la activacin de la
inositol trifosfato kinasa, en las CE y en la
microvasculatura, o sea que puede regular
crnicamente el tono vascular. La activacion de Proten-Kinasa-C como pasa en la resistencia a la

insulina y en la diabetes pueden inhibir la IP-3 y la expresin de eONs explicando la disfuncin
endotelial de esos estados[125].
La insulina puede llevar a hipertrofia miocrdica y a un aumento de la masa ventricular izquierda
(MVI) a travs de distintos caminos, siendo importante el efecto antiproteoltico en el corazn[126].
121
Prostaciclina:
La prostaciclina o prostaglandina I2 (PGI2), derivada del cido araquidnico, es una sustancia
vasodilatadora y antiagregante plaquetaria
aparentemente de accin poco relevante. Es
producida en el endotelio, luego de la transformacin a forma esterificada del cido araquidnico

por la fosfolipasa, y subsiguiente accin de la ciclooxigenasa, con formacin intermedia de
endoperxidos, sobre los cuales actuarn sintasas, una de las cuales lleva a la formacin de
PGI2. Los efectos biolgicos de la PGI2 se basan en el incremento de formacin del AMPc. Es
potencialmente sinrgica con el NO quien como ha sido dicho produce GMPc. Este ltimo es un
inhibidor endgeno de la fosfodiesterasa, quien a su vez inhibe o destruye el AMPc, con lo cual se
explica la accin sinrgica.
La liberacin de prostanoides vasodilatadores y de NO contribuye al
tono vascular de reposo y a la hiperemia pico funcional asi como a la vasodilatacin mediada por
flujo despus de un estmulo metablico[127]. El endotelio puede ser un mecanismo clave para
prevenir la isquemia miocrdica en la enfermedad coronaria.
La prostaciclina puede inducir
hiperpolarizacin, con apertura de uno o ms tipos de canales de potasio (ATP-sensibles;

activados por calcio; rectificadores de entrada; activados por voltaje), o sea que en ciertos lechos
vasculares, la PGI2 puede ser considerada como un EDHF[96].
Enzima convertidora de la angiotensina II (ECA)
Est localizada en la membrana celular de las CE y en los fibroblastos. Cuando hay disfuncin
endotelial se produce perturbacin en la regulacin vasomotora, en el crecimiento celular y el
estado inflamatorio de la pared vascular, y activacin de la ECA tisular, incrementndose la
produccin local de Ang II y degradacin de BK, factores que perturban profundamente la
homeostasis circulatoria. El tratamiento crnico con inhibidores de la ECA (IECA) revierte esas
alteraciones. Un aspecto importante a resaltar es la accin moduladora de los IECA (Inhibidores
de la ECA) sobre el consumo miocrdico de oxgeno, que se producira por aumento local de la
BK, quien a su vez estimula la produccin de NO
[128,129]
. Menos del 10% de la ECA circula en el
plasma, y su funcin precisa - probablemente mnima - es incierta.

Adenosina
La activacin de la Proten-Kinasa-C por la N-A y la Ang II activa a su vez a la 5-nucleotidasa,
quien transforma el ATP en adenosina que es cardioprotectora por atenuacin de liberacin de
catecolaminas; la adenosina provoca aumento de contractilidad mediado por beta-receptores y
sobrecarga de Ca++, aumento del flujo coronario e inhibicin de la activacin de plaquetas y
leucocitos. Adems inhibe la liberacin de renina y la produccin de TNF en modelos
experimentales. Los niveles de adenosina aumentan en pacientes con IC[130].
Tensin de roce (shear stress)
La tensin de roce (o tensin de friccin o cizallamiento, o shear stress) es directamente
proporcional al flujo, y el aumento de ste estimula la liberacin de NO, a travs de la activacin
122
del SKK de la pared vascular. Cuando disminuye el flujo, o sea que es menor la tensin de roce,
aparece mayor permeabilidad vascular a macromolculas tales como LDL
[131,132]
. La LDL oxidada y
citoquinas inducen elaboracin endotelial de anin superxido, aumentan la actividad como

ligando del NF-kB, y la adhesin de los monocitos.
Tsao y col.
[132]
consideran que el NO inducido por aumento de flujo regula la actividad
enzimtica oxidativa intracelular inhibiendo caminos involucrados en la adhesividad endotelial. No

se conoce cul es el mecanismo de la accin antioxidativa del NO. Hemos visto que el NO en
presencia de anin superxido forma peroxinitrito (ONOO-) el que por si slo puede iniciar la
peroxidacin lipdica, o formar cido peroxinitroso que luego de hendirse genera productos
altamente nocivos. Pero tambin podra ser que acte directamente sobre radicales lpidicos
perxidos, alterando la cadena de reacciones catalticas.
Fibroblastos
Takizawa y col.
[133]
han producido en ratas rpida induccin de fibrosis cardaca con la infusin
de Angiotensina II, pero observaron que ese efecto se acentuaba marcadamente si los animales
eran tratados previamente con un inhibidor de la NOs, por lo cual infirieron que el NO antagoniza
los efectos de la Ang II sobre los fibroblastos cardacos. Los mismos fibroblastos son capaces de
generar NO, actuando localmente como autocrinos e influenciando en la evolucin de fibrosis.
Disfuncin endotelial
Hemos visto que en la IC hay disfuncin endotelial de las arterias de resistencia perifricas y
atenuacin de la vasodilatacin por NO dependiente del flujo. Una explicacin es la disminucin
de la expresin del mRNA de la NOs, aunque tambin puede deberse a una inactivacin de NO
por ROS (Reactive Oxygen Species), lo cuales estn aumentados en la IC como expresin del
EOx existente. Una prueba estara dada por la accin favorable de los antioxidantes (como la
vitamina C) oponindose a la inactivacin de la vasodilatacin mediada por el NO
[134]
La disfuncin endotelial produce adherencia de leucocitos, activacin de plaquetas,

vasoconstriccin, mitognesis, favorecimiento de oxidacin, protrombosis, alteraciones de la
coagulacin, inflamacin vascular y aterosclerosis[135]. Forma parte del cuadro fisiopatolgico de
distintas afecciones cardiovasculares. El EO indudablemente interfiere con las funciones del
endotelio, provocando modulacin de la oxidacin de la LDL y de la biodisponibilidad del NO, y
expresin de los genes inflamatorios vasculares.
La vasoconstriccin es un fenmeno fisiopatolgico central en la IC, y es atribuible a la
hiperactividad del SNS, a la activacin del SRA, a la presencia de vasoconstrictores tales como la
ET-1, a a la alteracin de adecuada produccin de vasodilatadores. Hay una muy amplia evidencia
experimental y clnica de la alteracin de la relajacin dependiente del endotelio en la IC. Esto
puede deberse a varias causas: regulacin hacia debajo de la NOs: reduccin de la disponibilidad
de la L-arginina; inactivacin de NO por ROS; aumento de la ECA con disminucin de BK (menor
liberacin de NO); efecto que es favorablemente contrarrestado por los IECA. Diversos factores
123
afectan la capacidad vasodilatadora del endotelio, tales como dislipidemia, diabetes, hipertensin
o el tabaquismo, a travs de una alteracin de la va NOs/NO, que comprende disminucin de
actividad de la eNOs, disminucin de la sensibilidad del NO y aumento de la degradacin del
mismo por medio del anin superxido. La LDLox y la lisofosfatidilcolina interfieren con la
activacin de la eNOs, inhibindola[122]. El colesterol elevado y la LDL regulan hacia arriba la
abundancia de caveolina aumentando el complejo caveolina-eNOs, y as atenan la produccin de
NO por las CE. Otros mecanismos inhiben a la NOs tales como el ADMA y la NMA (Nmonometilarginina). Con respecto a EO la NOs puede producir anin superxido: esto est
regulado por la disponibilidad de BH4, que cuando es baja hace que se produzca un
desacoplamiento de la NOs y consecutiva produccin del anin.
Actualmente se conoce que la accin del NO en el Sistema Nervioso Central est involucrada
en la regulacin de la actividad de los nervios simpticos que se ocupan del sistema
cardiovascular
[136]
. Se ha sugerido que el NO endgeno en el tallo cerebral interviene en los
mecanismos de adaptacin rpida del control barorreflejo de la actividad simptica y de esta forma
juega un papel importante en el mantenimiento de la inhibicin refleja en respuesta a un cambio
sostenido en la seal de entrada del barorreceptor. Est involucrado en la determinacin del tono
basal cerebrovascular sin estar implicado en la autoregulacin miognica. Sera una
quimioregulacin a travs del eje CO2/NO[137].
Como ha sido dicho en la disfuncin endotelial se observa disminucin de la produccin de NO
y aumento de la secrecin de ET-1, por lo cual hay aumento del tono vascular por
vasoconstriccin acompaado por liberacin de citoquinas proinflamatorias. Tambin se observa
mayor agregacin plaquetaria y liberacin de factores de crecimiento. Hay niveles elevados de
cidos grasos asociados a resistencia a la insulina, obesidad, diabetes (sndrome metablico) que
activan mecanismos inmunes innatos inflamatorios tales como el factor nuclear de trascripcin o el
FNB[138].
Hay una fuerte asociacin entre disfuncin endotelial y disfuncin erctil por lo cual en
presencia de la segunda deben pesquisarse factores modificadores de riesgo cardiovascular y
probablemente aterosclerosis subclnica. Sildenafil y tadalafil mejoran la vasodilatacin de la
arteria braquial mediada por flujo en hombres con riesgo aumentado de enfermedad
cardiovascular; hay tambin efectos favorables en casos de diabetes 2[139].
En modelos experimentales se ha conjeturado que en la fisiopatologa de la disfuncin
diastlica juega un papel importante la disfuncin endotelial coronaria. Asi se ha visto que sta
ltima y la hiperlipidemia se asocian independientemente con alteraciones en la relajacin en
pacientes con Fr.Ey. normal, en ausencia de enfermedad coronaria oclusiva e IC[140]. De tal forma
los factores der riesgo de aterosclerosis participan en la fisiopatologa de la disfuncin diastlica
al promover disfuncin endotelial y enfermedad coronaria. Esto servira de apoyo a quienes
sostienes que las estatinas mejoran la mortalidad en pacientes con IC diastlica.
En hombres sanos mayores de 63 aos - comparados con ms jvenes - se observa
disminucin de la dilatacin de la arteria braquial flujo dependiente (DFD) estudiada por ecografa,
124
como signo de disfuncin endotelial[141]. Con la hiptesis de que esta disfuncin se vincula a un
exceso de EO, se ha estudiado como indicador del mismo a la nitrotirosina (mayor
inmunofluorescencia), en arteria braquial y venas del antebrazo y umbilical de mayores de 63 aos
y en jvenes con edad promedio 231 aos[141]: la nitrotirosina fue mas abundante en arterias y
venas de los mayores, y la DFD se relacion inversamente con la misma. En las muestras
venosas se encontr mayor expresin de NADP(H) oxidasa en los ms viejos comparados con los
jvenes. Se encontr en muestras arteriales y venosas de los hombres de mayor edad mayor
cantidad de NFKB.. Estas son evidencias que en los hombres normales se desarrolla EO con el
envejecimiento, y que el EO es causante de la disminucin de la DFD braquial. El aumento de la
expresin de la NADP(H) oxidasa y el NFKB contribuyen al EO endotelial.
ADMA (Dimetil Arginina asimtrica)
Existe un potente inhibidor competitivo endgeno de la sntesis del NO, denominado ADMA
(Asymmetric DiMethylArginine), quien inhibe la forma constitutiva de la NOs en el endotelio
Se lo ha encontrado en formas experimentales de IC
hipoxia
[144]
[143]
[142-146]
y en circunstancias de estrs, como la
. En los ltimos aos se han publicado comunicaciones de investigaciones que
establecen una fuerte correlacin entre niveles de ADMA e incremento de la morbimortalidad[147].

Probablemente la ADMA interviene en la gnesis de la aterosclerosis.
Al disminuir la
biodisponibilidad del NO por accin de ADMA se produce progresin de disfuncin renal. Se ha

observado en pacientes con hipercolesterolemia y aterosclerosis que las concentraciones
plasmticas de ADMA est elevadas, y asi mismo las intracelulares en CE regeneradas en caso
de injuria endotelial (baln). Esto fundamenta la hiptesis de que las concentraciones plasmticas
de ADMA, a travs de la inhibicin de la NOs, intervienen en la atenuacin de respuestas
vasodilatadoras como se ve en pacientes con diabetes tipo 2, explicndose as la aterosclerosis
acelerada de esos pacientes[145]. La acumulacin de ADMA en los ancianos est involucrada en la
[149]
disminucin de la perfusin renal y en el aumento de la presin arterial.[148] Usui y col.
han
observado que los pacientes con IC exhiben altos niveles de ADMA, de NOx y de citoquinas como
el TNF- (inductor potente de NOs). En casos de miocardiopata dilatada encontraron aumento de
actividad de la iNOs.
En consecuencia la sobreproduccin de NO local o sistmica inducida por citoquinas en la IC
ejerce un efecto inotrpico negativo y puede tener efectos hemodinmicos nocivos. Los niveles
plasmticos de ADMA fueron estudiados en pacientes valvulares, en hipertensos, en isqumicos o
en portadores de miocardiopata dilatada, con IC. Los niveles plasmticos de NOx (HNO o nitroxilo
= trmico genrico que involucra a xido ntrico [NO] y a dixido de hidrgeno [NO2]) y de ADMA
estuvieron significativamente elevados en los pacientes con IC (ver Referencia [38]), y se
correlacionaron positivamente con la clase funcional (NYHA). Tambin hubo correlacin negativa
entre niveles plasmticos de NOx
que y la fraccin de eyeccin (ecocardiogrfica). Hubo
correlacin significativa (p= 0.01) entre NOx y ADMA en aquellos pacientes con IC moderada a
severa. Para Usui y col. los hallazgos sugieren que la ADMA juega un papel compensador en
125
contra de la induccin de actividad de la NOs en pacientes con IC[149]; con lo cual se contradicera
la creencia corriente que el NOx es marcador de la produccin endgena de NO y se demuestra
que el nitrito plasmtico (ms que el nitrato) refleja los cambios en la actividad de eNOs
Se ha encontrado aumento de ADMA en pacientes jvenes hipercolesterolmicos, condicin
que se asocia con perturbacin de la vasodilatacin dependiente del endotelio.
La hipercolesterolemia inhibe la vasodilatacin mediada por las CE, efecto mas acentuado si
existe aterosclerosis[150,151]. Probablemente el mediador es la LDL oxidada. En el hombre joven la
hipertrigliceridemia se asocia con disfuncin endotelial y con aumento de la concentracin
plasmtica de ADMA, sin que sea necesaria la presencia de aumento de espesor de la capa
media de la cartida, o sea que la disfuncin precede al cambio estructural[152,153].
La dimetilarginina dimetilaminohidrolasa (DDAH) degrada a la ADMA. La homocistena se liga a
la DDAH e interfiere con su accin inhibidora; tambin genera H2O2 y anin superxido a travs de
la formacin de disulfuros aumentando la degradacin oxidativa de NO. Por esta accin oxidativa
se piensa que la homocistena ocasiona disfuncin endotelial[154-156]. Experimentalmente se ha
comprobado que la hiperhomocistinemia produce acumulacin de ADMA, acompaada de grados
variados de disfuncin endotelial. El DDAH
formacin de la neontima
[155]
tiene un papel importante en la regeneracin y
Se han encontrado elevados niveles de ADMA en diversas circunstancias clnicas:

preeclampsia, IC e hipertensin pulmonar, diabetes, HTA e hipercolesterolemia. Sus niveles
elevados se correlacionan con el grado de disfuncin endotelial (experimental). ADMA en infusin
endovenosa aumenta la adhesin de monocitos y el EO y formacin de lesiones a las CE. La ET-1
contribuye a la formacin de ADMA.
Dada su preferencial excrecin renal sus niveles aumentan en caso de insuficiencia renal;
quizs esto se explique por el hecho de que el rin alterado funcionalmente disminuye su
contenido en DDAH (antagonista de ADMA), aunque se han reportado casos de pacientes en
shock cardiognico con funcin renal preservada (sin afectar el contenido de DDAH) con elevados
niveles de ADMA, indicando la probable presencia de vas alternativas de su produccin. La
expresin en exceso de DDAH tiene efectos favorables sobre angiognesis, resistencia perifrica
y volumen sistlico.
La DDAH es afectada por la S-nitrosilacin, perdiendo su actividad. El EO y nitrosativo que
acompaa a estados inflamatorios como el observable en el shock cardiognico pueden tener un
gran impacto sobre los niveles circulantes de ADMA, al aumentar su sntesis y disminuir su
metabolismo[157]. En el shock cardiognico existe disminucin del metabolismo de la arginina,
asociado a EO. Hay presencia de niveles elevados de inhibidores de la NOs. Se oobserva adems
aumento de los niveles de de derivados metilados de la arginina que se correlacionan con la
disfuncin hemodinmica.
ADMA levels were the strongest independent predictor of 30-day mortality.
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
126
ENDOTELNA
La endotelna-1 (ET-1) es un pptido vasoconstrictor de 21 aminocidos, que en un principio
fue considerado como producto exclusivo de las CE. Actualmente se sabe que se expresa en
diversos tejidos, incluido el corazn. En ste se presenta en el endocardio, el miocardio y el
endotelio vascular coronario, actuando de forma autocrina y paracrina en los miocitos. Tambin es
producida por las clulas musculares lisas vasculares[158,159].
Fue aislada por Yanagisawa[160], en 1988.
Se forma por el procesamiento de la
preproendotelna-1 (212 residuos aminocidos) a proendotelina (Big-ET-1) por una convertasa de

furina. La Big-ET-1 es un pptido de 39 aminocidos que es clivado por enzimas convertidoras de
la Big-ET (ECE-1) y llevado a ET-1; la ECE-1 es una mtalo-endopeptidasa asociada a la
membrana celular[161,162]. Figura 6-6
La familia de las endotelinas est constituida por
isoformas de ET nominadas del 1 al 4.Son

pptidos de 21 aminocidos[163]. La ET-4
es el Vasoactive Intestinal Constrictor
GEN DE ENDOTELINA
Estimulan: Ang II,
Catecolaminas, vasopresina,
Fact.crecimiento
(VIC). La
Inhibido por PNA,

Prostaglandinas, ON
ET-1, isoforma predominante,
tiene gran parecido a safarotoxinas, familia
PREPROENDOTELINA
de pptidos aisladas del veneno de las

vboras
PROENDOTELINA
de
la
familia
Atractaspis
engaddensis, y es potente vasoconstrictor.
ECE
La ECE-1 existe en cuatro isoformas
ENDOTELINA
(a,b,c,d). Existen adems las ECE-2 y EC3. Tanto la ECE-1 como la ECE-2 son
Figura 6-6
24.11
[164]
homlogas con la endopeptidasa neutral
. La ECE-1 est ubicada en las CE.
Hay dos receptores de ET-1, el ETA y el ETB. El ETA se ubica en el msculo liso y es mediador
de vasoconstriccin potente y prolongada. El ETB es vasoconstrictor si est en las CMLV y
vasodilatador si est en el endotelio. A travs del ETA se activa la formacin de inositol-trifosfato.
Los receptores ETB en las clulas endoteliales (CE) estimulan la produccin de xido ntrico (NO)
y de prostaciclina (PGI2), e inducen efectos vasodilatadores y antiproliferativos[165].
Diversos estudios sugieren que los receptores ETB actan como receptores de depuracin (clearance) para el
[166]
ET-1 . Hay una regulacin hacia arriba del sistema ET-1 en la miocardiopata isqumica, provocando una
acelerada sntesis del pptido. Se ha encontrado aumento de su concentracin en el miocardio en insuficiencia,
pero no en la miocardiopata dilatada donde no se ve aumento de su formacin por los miocitos o aumento de
densidad de los receptores. Los pacientes con sobrecarga de volumen no presentan aumento de formacin de ET[167]
1 por los miocitos .
La presencia de ET-1 en los miocitos puede interpretarse como una adaptacin al estrs dado
que proporciona apoyo inotrpico[168-170] y aumenta la sntesis proteica; pero el exceso de ET-1
puede
producir
vasoespasmo,
miocitolisis
aumento
de
la
fibrosis
miocrdica. Las
concentraciones plasmticas de ET-1 y de Big-endotelna estn aumentadas en la IC experimental

y en la humana[163,169,171-177] y guardan relacin con la gravedad y el pronstico[163,178].
127
Distintos agentes estimulan la liberacin de ET-1, y entre ellos el bajo shear stress
(que
cuando es elevado es potente inhibidor de la secrecin del mismo), la hipoxia, trombina, Ang II,
vasopresina, N-A, bradiquinina y TGF-1.
Tambin el EOx induce expresin de ET-1 en las
CMLV[178]. Otra sustancia humoral - fuertemente ligada con la obesidad y condiciones asociadas
como la aterosclerosis y la diabetes - es la leptina, quien induce la produccin de ET-1 por las
CE[179]. Cuadro 6-3.
En contraposicin se ha visto que el PPAR- (Peroxisome Proliferator Activator Receptor-gamma) inhibe la
[180]
produccin de ET-1 por las CE, inducida por trombina , por lo cual la rosiglitazona, agonista de PPAR-,
[181]
disminuye la produccin de ET-1 y por ende la hipertensin arterial en experimentos en ratas .
Acciones fisiolgicas y fisiopatolgicas de la ET-1

En la produccin de la ET-1 interviene la Ang II actuando sobre las CMLV y las CE. De
Tabla 6-3 Factores que inducen liberacin
de ET-1
o Estrs mecnico
o Tensin de roce baja (shear stress)
o Vasopresina
o Angiotensina II
o Catecolaminas
o Citoquinas proinflamatorias (TNF-, Il1, IL-2)
o Hipoxia
o LDL oxidada
o Trombina
o TGFb
o Bradiquinina
o Leptina
esta forma algunos efectos mitognicos de la Ang II

podran estar mediados por la ET-1. Adems la ET-1
vascular puede actuar como amplificadora del efecto
vasoconstrictor de la Ang II[178].
La Ang II induce hipertrofia mioctica en la rata a
travs de la produccin celular autocrina de ET-1 que a
su vez gatilla la produccin de especies reactivas de
oxgeno (siglas en ingls: ROS), que ponen en marcha al
intercambiador Na+/Ca++ (accin reversa), dando como
resultado aumento del inotropismo, como lo ha demostrado Cingolani y col.[182].

La Ang II y la ET-1 son agentes vasoactivos con acciones multiples sobre los vasos
sanguneos, mediadas por GPCRs (G Protein Coupled Receptors) y participacin de vas de
sealamiento como las MAPKs (Mitogen Activated Protein Kinase), GTPasas pequeas y
tirosinokinasas[183].
Las MAPKs se vinculan con la contraccin, migracin, adhesin, crecimiento, diferenciacin y sobrevida de
CMLV . De las MAPKs las ms caracterizadas son la ERK1/2 (extracellular signal-regulated kinases), p38 MAPK, y
SAPK/JNK (stress-activates protein kinase/c-Jun N-terminal kinases). Para la activacin de la MAPK se requiere la
kinasa MEK, mientras que para la fosforilacin de ERK1/2 se requiere MEK1/2; para SAPK/JNK y p38 MAPK se
requiere MEK4/7 y MEK3/6, respectivamente. La activacin de las MAPKs depende de c-Src. que es una tirosinakinasa no receptora (han sido identificadas catorce c-Src). Otros reguladores de MEK incluyen la va Ras-Raf, que
no necesariamente incluye a la c-Src. c-Src regula a la oxidasa NADPH, que interviene en la generacin de anin
superxido cuando es activada por la Ang II, contribuyendo a la amplificacin del EOx inducido por la activacin
de la MAPK. La Ang II estimula la fosforilacin de ERK1/2, SAPK/JNK y p38MAPK por vas dependientes del c-Src
(en esa fosforilacin est involucrada la va Ras-Raf), mientras que la ET-1 lo hace por vas independientes del c[183]
Src (tambin podra ser la va Ras-Raf) .
Aparte de sus efectos cardiovasculares, la ET-1 est involucrada en el desarrollo

embrionario, la broncoconstriccin, el crecimiento prosttico, la carcinognesis y
funciones gastrointestinales y endocrinas[163].
Produce elevacin de la presin arterial y aumenta las concentraciones plasmticas de
aldosterona, renina, vasopresina, adrenalina, N-A, y ANP[184]. Es vasoconstrictora, inotrpica
positiva en la rata, en el conejo y en el hurn, pero no en el cobayo o en el perro, y estimulante de
la proliferacin de CMLV y de miocitos; tambin modula la actividad del SRA. Acta como factor
128
de crecimiento induciendo hipertrofia. Tambin ejerce funciones reguladoras extra cardacas,

como se ver ms adelante.
Rol de la ET-1 en procesos de fisiopatologa fundamentalmente vascular
La ET-1 interviene en la fisiopatologa de la HTA, de la hipertensin pulmonar[185] asi como del
IAM. La activacin de la PKC favorece la liberacin del pptido por las CE[186]......
En la HTA esencial se encuentran niveles plasmticos normales o ligeramente elevados de ET1, aunque a nivel vascular la ET-1 est aumentada en casos de HTA moderada a severa[187].
La infusin de ET-1 reduce la vasodilatacin que se produce durante handgrip en individuos
normotensos sugiriendo que la ET-1 endgena puede limitar la vasodilatacin inducida por
ejercicio en las condiciones en las cuales la actividad vasoconstrictora de esta mediadora est
aumentada como en el caso de la HTA esencial[188]. La ET-1 endgena - actuando a travs del
receptor ETA - limitara la vasodilatacin perifrica en respuesta al ejercicio en hipertensos
esenciales.
Moreau P y col.[189]
han demostrado que la Ang II aumenta la ET-1 tisular y que induce
Tabla 6-4. Efectos del endotelio favorables y

protectores de aterosclerosis.[6]
hipertrofia vascular. Algunos de los

efectos vasculares de la Ang II son
Induccin de vasodilatacin
probablemente mediados por la ET-
Efectos antiinflamatorios
Efectos antioxidantes
sensibilidad del miofilamento al Ca++.
Inhibicin adhesin y migracin de leucocitos
Tabla 6-4
Inhibicin de proliferacin y migracin de

celulas musculares lisas
Inhibicin
de
plaquetarias
adhesin
agregacin
[190,191]
En
, a travs de un aumento de
personas
sanas
la
ET-1
aumenta la presin arterial y el VM

y produce vasoconstriccin en los
territorios
pulmonar,
miocrdico,
Efectos anticoagulantes
renal, esplcnico y esqueltico. La
Efectos profibrinolticos
ET-1 cumple un papel fisiolgico en
la regulacin del tono vascular
[192]
Rol de la ET-1 en la fisiopatologa de la insuficiencia cardiaca (IC)

En pacientes con IC los niveles plasmticos de ET-1 se encuentran aumentados, y se
correlacionan con los grados de gravedad[193]; sus receptores, crnicamente expuestos a altas
concentraciones del pptido, podran estar regulados hacia abajo o disminuidos en su sensibilidad
pero, por lo contrario, tienen una tendencia a aumentar en densidad y sensibilidad[194].
Tsutamoto y col.[195] encontraron que la concentracin de ET-1 fue considerablemente mayor en
la vena femoral que en la arteria femoral en pacientes con IC con clase funcional II (NYHA),
mientras que en pacientes de clase IV el ET-1 fue significativamente menor en la vena femoral que
en la arteria femoral. Estos resultados sugieren que la ET-1 es extrada en la circulacin perifrica,
indicando la posibilidad de regulacin hacia arriba de sus r.eceptores en lechos vasculares de
miembros inferiores en pacientes con IC severa.
129
Sakai, Miyauchi y col.[196] han observado que el tratamiento a largo plazo con el inhibidor del
receptor de la ET-1 mejora marcadamente la sobrevida de ratas con IC crnica. Este efecto
beneficioso se acompa de mejora de la funcin ventricular y hubo prevencin de la
remodelacin
Kiowski y col.[197] han estudiado el efecto de un inhibidor del receptor de la ET-1, el bosentn,
en 24 pacientes con IC crnica que presentaban elevaciones de ET-1 y bigET-1 correlacionadas
con la severidad de la hipertensin pulmonar, con las presiones cavitarias izquierdas y derechas, y
con la resistencia pulmonar e inversamente con el Indice Cardiaco. El
bosentn provoc
descenso de la Presin arterial media, de las presiones de la arteria pulmonar, aurcula derecha y
wedge y aument el Indice Cardaco en un 13,6%, disminuy la resistencia perifrica en un 16,5%
y la resistencia pulmonar en un 33,2%.
En la IC las CE vasculares y los macrfagos parecen ser los sitios principales de sntesis de
ET-1, aunque hay abundancia de la misma en los miocitos cardacos de corazones con o sin
insuficiencia
[198,199]
. Picard y col.
[199]
han confirmado la importancia potencial de la ET-1 en la IC y
sugieren que el aumento de expresin de los receptores de ET-1 en el ventrculo insuficiente

contribuye a la alteracin en la contractilidad basal y de la reestructuracin miocrdica.. Kobayshi y
[200]
col.
encontraron en ratas con IC que la concentracin de ET-1 estaba aumentada en mucho
mayor extensin en el plasma que en el pulmn. Coligieron entonces una regulacin hacia abajo
selectiva de los receptores ETB, pero no de los ETA, en el pulmn con congestin circulatoria
venosa. El aumento de la ET-1 circulante se debera a la regulacin hacia abajo de los receptores
ETB con subsecuente menor depuracin plasmtica del pptido. El bloqueo crnico de la ET-1 de
corazones de ratas normales produce depresin de la contractilidad y de la relajacin, pero, en
animales con miocarditis - en los cuales el contenido de ET-1 cardaca est elevado - se observa
preservacin y aumento de la contractilidad y mejor funcin diastlica. La conclusin es que la
elevacin crnica de la ET-1 altera el desempeo sistlico y diastlico
Cowburn, Cleland y col.
[202]
[201]
investigaron los efectos de la ET-1 exgena sobre la vasculatura
pulmonar en pacientes con disfuncin sistlica ventricular izquierda: se presentaron cambios

hemodinmicos dependientes de la dosis de la infusin de la ET-1; ascendieron la presin arterial
media y la resistencia perifrica, mientras que cay el Indice Cardaco; no se presentaron
cambios en la presin media de la arteria pulmonar ni en la resistencia vascular pulmonar. Es decir
que la ET-1 en infusin causa vasoconstriccin sistmica pero no pulmonar.
[203]
Wada, Tsutamoto, Fukai y col.
estudiaron : 1) en que extensin la ET-1 endgena afecta la
hemodinamia y el balance fluido y hormonal, a travs de los receptores ETA y ETB, en la IC; y 2)
cuales son los beneficios y efectos adversos de los antagonistas de los receptores de ET-1 sobre
variables cardiorrenales y neurohumorales. Encontraron: a) En los lechos vasculares los
receptores ETA musculares median vasoconstriccin, mientras que los ETB endoteliales
vasodilatacin, a travs de la liberacin de NO y de PGI2.. b) Pero los ETB presentes en el msculo
liso generan vasoconstriccin. Adems administraron FR139317 y RES-701-1, antagonistas de
ETA y ETB, respectivamente, a perros con IC inducida por marcapaseo. El FR139317 disminuy
130
las presiones cardacas y los niveles de ANP y aument el volumen minuto (VM), la diuresis y
natriuresis, asi como el flujo renal. A la inversa el RES-701-1 elev las presiones cardacas y
disminuy el VM, el flujo renal y el nivel plasmtico de aldosterona. Ningn antagonista afect los
niveles de N-A. La conclusin fue que la ET-1 endgena aumenta las presiones cardacas y la
retencin de lquidos a travs de los receptores ETA en la IC. Pero la accin vasodilatadora a
travs de los ETB es ms importante funcionalmente que la accin vasoconstrictora a travs de los
mismos receptores. De esta forma se piensa que el antagonismo selectivo del ETA tiene efectos
teraputicos potencialmente benficos.
En la progresin de la IC la elevacin crnica de la ET-1 y consecuente activacin de la ETA
[204]
constituyen mecanismos fisiopatolgicos importantes. Spinale y col.
han estudiado los efectos
del bloqueo del receptor ETA sobre la geometra y funcin ventricular en un modelo experimental
de IC progresiva producida en conejos por marcapaseo. El marcapaseo produce dilatacin
cardaca y falla de bomba con estimulacin neurohormonal, y adems activacin crnica del
receptor ETA, que provoca disminucin de la contractilidad. La administracin de un inhibidor de la
ETA mejora la contractilidad significativamente y tiene efectos favorables sobre las condiciones de
cargas hemodinmicas ventriculares. Tambin se observa que la ET-1 aumenta la resistencia
perifrica
[171,205]
por vasoconstriccin en la circulacin coronaria y en la pulmonar, mecanismo que
ciertamente contribuye a la progresin y al empeoramiento. Los efectos vasoconstrictores

[206]
coronarios son mediados por el receptor ETB
(recordemos que estos receptores producen
vasoconstriccin cuando estn ubicados en las CMLV, y vasodilatacin cuando estn en las CE)
Se han evidenciado correlaciones positivas entre la cuanta del incremento de niveles de ET-1
con la gravedad y mortalidad de IC. El bloqueo de los receptores de ET-1 mejorara aspectos
hemodinmicos pero provoca aumento de los sntomas congestivos, como lo ha sealado
Lscher[163]. La falta de efecto positivo de los IECA en disminucin de la mortalidad sugiere que
algn otro sistema involucrado, como puede ser el de la ET-1, contribuye a la progresin de la IC.
En animales de experimentacin, durante la fase de transicin de remodelacin hasta la aparicin
de retencin de Na+, la expresin de ET-1 est regulada hacia arriba, sin que se observen
evidencias de activacin del SRA. El antagonismo del receptor de la ET-1 provoca aumento de la
actividad de renina plasmtica y aumento del nivel plasmtico de ET-1. Contrastando con el SRA,
en fases precoces de remodelacin e IC hay incremento de la activacin simptica.
Probablemente en esa fase la ET-1, a travs de vasoconstriccin, provoca aumento de la Presin
arterial (PA) y regula hacia abajo al SNS y al SRA, quizs por medio de barorreceptores. En esas
condiciones el antagonismo ET-1 puede provocar activacin del SRA[206].
Schirger y col.[207] han encontrado en perros, a los que se induca IC por marcapaseo, que la
ET-1 se activa selectivamente - antes que el SRA - en la fase que va de la alteracin estructural a
la presencia manifiesta de IC. La inhibicin del receptor de la ET-1 en esas fases iniciales
experimentales ocasiona efectos perjudiciales renales y neurohumorales con activacin del SRA y
aumento de retencin de sodio. A la 4ta. semana de marcapaseo la excrecin de sodio disminuye
coincidiendo con aumentos plasmticos y miocrdicos de ET-1 sin aumentos en Ang II tisular ni de
131
la actividad de renina plasmtica. Esto sugiere una importante participacin del ET-1 en las
fases iniciales de la IC. Segn los autores la administracin oral de un antagonista del receptor
de ET-1, pese a mejorar el VM, no mejora la excrecin de sodio y, ms un, tiende a producir
retencin del in.
. El ejercicio mximo no incrementa los niveles de ET-1, y el VO2 pico y los niveles de BNP se
asocian independientemente con los de ET-1 en reposo[193].

En el rin la ET-1 acta como modulador inhibidor de la trasmisin neuroadrenrgica renal a
travs de receptores ETB, probablemente por induccin de produccin de NO
En caso de injuria por isquemia/reperfusin
[210]
[208,209]
la funcin cardaca est deprimida, pese a que
hay produccin ms bien aumentada de NO, muy probablemente a consecuencia del efecto
nocivo de la ET-1. Este efecto puede ser superado con antagonistas de receptores de la ET-1 o
por sustancias donantes de NO[211]. Resumiendo la ET-1 plasmtica se encuentra elevada en la
IC, siendo mayor su concentracin cuando ms severa es la disfuncin
[212]
. Su elevacin da
informacin pronstica en el IAM. Es mejor indicador de mayor mortalidad, en casos de IC de

]
moderada a severa, que otras variables (tales como la fraccin de eyeccin y niveles de BNP) .
Permite evaluar la respuesta teraputica al carvedilol
[213,214]
Puede decirse entonces que en la
IC la ET-1 ejerce inicialmente un papel compensador manteniendo la presin arterial y el flujo

[215]
sanguneo, aunque su efecto vasoconstrictor contribuye a sobrecargar al corazn
, tal como
sucede con la vasoconstriccin por hiperactividad simptica o por aumento de Ang II.
Rol del a ET-1 en angiognesis y procesos inflamatorios
La ET-1 y la ET-3 estimulan la sntesis de VEGF (Vascular Endothelium Growth Factor) en
CMLV cultivadas, en la misma magnitud que lo hace la hipoxia
[216]
. Los pptidos actan a travs
de los receptores ETA y ETB, con sealamiento por la PkC. Los pptidos natriurticos inhiben la
produccin de VEGF. Las CMLV incubadas por ET-1 producen proliferacin de CE, la cual es
inhibida por ANP. Este sera un novedoso mecanismo de angiognesis. Una observacin
experimental interesante es que la sobreexpresin de ET-1 en ratones provoca aumento de la
expresin de citoquinas proinflamatorias causando una miocardiopata inflamatoria que lleva a la
IC y eventualmente a la muerte[217].
Se ha establecido la existencia de correlacin entre la
inmunoreactividad de la ET-1 circulante y tisular con la gravedad de la aterosclerosis humana.

Esto sugiere que la ET-1 juega un rol en la evolucin y progresin de la aterosclerosis coronaria.
La ET-1 activa al NFKB, dando asi mayor firmeza al concepto de intervencin de la ET-1 en el
desarrollo de inflamacin, factor clave en la aterosclerosis[218]. La ET-1 participa en la aterognesis
a travs de la formacin de tejido fibroso e inhibicin de la sntesis de NO, con subsecuente
alteracin de la relajacin vascular. Estimula la agregacin plaquetaria, la expresin de molculas
de adhesin y crecimiento y proliferacin de CMLV y fibroblastos[219]. Participa en la inflamacin
estimulando citoquinas proinflamatorias como el TNF- e IL-6 y el NFB.
132
CITOQUINAS
Hemos visto a travs de captulos anteriores sobre fisiopatologa de la IC que sta progresa
como resultado de la presencia exagerada de neurohormonas. Pero tambin se hacen presentes
las citoquinas, consideradas actualmente como muy importantes en el desarrollo y progresin del
sndrome
[220-225]
Estas sustancias autacoides similares a hormonas - son molculas glucoproteicas de

pequea masa (10-80 kD) secretadas por clulas de diversos tejidos en respuesta a distintos
estmulos, que ejercen acciones autocrinas y paracrinas y generalmente no endocrinas, mediando
interacciones celulares a travs de receptores especficos de superficie. Regulan la diferenciacin
y el crecimiento de varios tipos de clulas. A consecuencia de su activacin pueden producir
efectos perjudiciales sobre el corazn y la circulacin, llevando a la progresin de la IC por
distintos mecanismos, incluyendo la muerte celular. Son liberadas por clivaje de un precursor
proteico en la membrana plasmtica. La sntesis de estos precursores es regulada por factores de
transcripcin, siendo uno de los mas importantes el Nuclear Factor kappa B (NF-kB)[213]. Dentro
de las citoquinas se distinguen a las interleucinas, que se nombran por la siglas IL, seguidas de
un nmero (IL-1, IL-6 , etc), y otras con denominaciones vinculadas a su efecto preponderante,
como por ejemplo el TNF (Tumor Necrosis Factor), el GCSF (Granulocyte Colony Stimulating
Factor), etc. Las citoquinas son producidas fundamentalmente por linfocitos y macrfagos, por
neutrfilos, y clulas epiteliales y endoteliales.
Pertenecen a una familia de pptidos
dentro de los cuales se encuentran factores de
crecimiento, prolactina, eritropoyetina, TGF- (Transforming Growth Factor beta) y citoquinas

proinflamatorias.
Estos pptidos tienen la capacidad de activar sistemas de transduccin de
seales que regulan sntesis de protenas y expresin de genes, asi como apoptosis. Se ha
confirmado que las citoquinas estn involucradas en respuestas de crecimiento que pueden ser
adaptativas o no en el corazn insuficiente[221].
En la fisiopatologa de la IC juegan un importante papel las citoquinas proinflamatorias que se
acompaan de sobreproduccin de radicales libres
Tabla 6-5. Efectos perjudiciales de los

223
mediadores inflamatorios en IC. (Mann )
Disfuncin ventricular izquierda
Edema de pulmn
Miocardiopata
Reduccin de flujo a msculo esqueltico
Anorexia y caquexia
Desacoplamiento con adenilciclasa
(experimental)
Activacin experimental del programa de
genes fetales
Apoptosis (experimental)
exceso llevan a la progresin del mismo

propuesta por Mann
[223]
y de apoptosis mioctica y de CE[222-226].

La hiptesis del papel fisiopatolgico de las
citoquinas en IC sostiene que la enfermedad
progresa, al menos en parte, como resultado de los
efectos txicos de cascadas de citoquinas sobre el
corazn y la circulacin perifrica. No significa que
las citoquinas causan el sndrome, sino que por su
[221]
. Los efectos daosos pueden verse en Tabla 6-5,
En la fisiopatologa de la IC intervienen la activacin inmunolgica y la inflamacin. Los

pacientes con IC tienen niveles elevados de citoquinas circulatorias y cardiacas a consecuencia de
133
activacin neurohormonal, sobrecarga hemodinmica y activacin del sistema inmune secundario

a estrs cardiaco. El TNF-, la IL-1, IL-6, IL-8; IL-18 y las MCP-1 (Monocyte Chimiotactic Protein1) y MIP-1 (Macrophague Inflammatory Protein-1) contribuyen al desarrollo y progresin de la IC
al promover hipertrofia miocrdica, activar las mtalo-proteinasas de la matriz (MMPs), provocar
disfuncin contrctil e inducir apoptosis
[227]
. Las citoquinas se elevan en relacin con la gravedad
clnica y hemodinmica. El aumento de mediadores inflamatorios no se acompaa de incremento

de anti-inflamatorios, tales como IL-10. Hay fenmenos inflamatorios en la vasculatura, y en
particular en la circulacin coronaria. Con respecto a activacin neurohormonal se ve que la Ang II
activa a los leucocitos y favorece la
[223]
Tabla 6-6. Acciones del TNF-, segn Feldman y col.
expresin de molculas de adhesin, y
Desgaste muscular
provoca aumento de ROS, que van a
Coagulacin microvascular
activar al NFB. Los linfocitos y monocitos
Hipotensin arterial
expresan receptores beta adrenrgicos y
Estimulacin proliferacin
mesenquimatosas
fibroblastos
clulas
Biosntesis de metabolitos del cido araquidnico

Efectos citotxicos
desarrollo
citoquinas
exceso con la activacin inmunolgica. El
Biosntesis de radicales libres
tumoral,
genera
AMPc, ligando as catecolaminas en
Biosntesis de colagenasas, proteasas
adhesin
estimulacin
probablemente por mayor produccin de
Biosntesis de factores de crecimiento
Promueve
metstasis
su
nodular,
Necrosis tisular y apoptosis

Participa en fisiopatologa de enfermedades: shock
sptico, artritis reumatoidea, preeclampsia, sndrome
urmico hemoltico, rechazo de injerto, enteritis regional
Manifestaciones cardiacas (alta concentracin de TNF):
disfuncin ventricular izquierda, edema pulmonar,
remodelado de VI, , expresin de genes fetales,
miocardiopata
sealamiento
colinrgico
es
antiinflamatorio. Las citoquinas inducen

disfuncin
contrctil
al
estimular
la
produccin de NO y esfingosina y activar

el complemento.
Hay citoquinas vasoconstrictoras, como
la ET-1, y proinflamatorias, como el TNF,
la IL-6 y el IFN-.
Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-)
El TNF- (en el texto a continuacin simplemente TNF) es un integrante de la respuesta

inmune general, juntamente con miembros de la familia de las interleucinas. Es un polipptido
trimrico de 17 kDa producido por monocitos y macrfagos, que integra el grupo de las citoquinas
proinflamatorias, juntamente con las interleucinas 1 y 6 (IL-1 e IL-6), y el interfern gamma (IFN) .
A bajas concentraciones el TNF produce efectos autocrinos y paracrinos sobre leucocitos y CE,
sirviendo como regulador de la respuesta inflamatoria, y su principal fuente de produccin es el
macrfago. Tambin liberan TNF los linfocitos, fibroblastos, clulas cebadas, neutrfilos y clulas
musculares lisas vasculares; los miocitos pueden producir la citoquina cuando son sometidos a
hipoxia o estimulados mecnicamente o por endotoxinas; o sea que el ubicuo macrfago hace que
la citoquina se exprese en casi todos los rganos[228]. La produccin por los miocitos puede
representar un mecanismo perjudicial causante de mala adaptacin[229].
134
Participa en distintos procesos patolgicos regulando respuestas inmunolgicas e inflamatorias.

Modula el crecimiento y la diferenciacin de distintos tipos celulares y tiene propiedades
antitumorales. Los efectos del TNF se inician al ligarse a receptores especficos de la membrana
plasmtica : el receptor TNF p55 (TNFR-I CD120) de 55 kD, con alta afinidad, que es el
dominante en el corazn y el receptor TNF p75 (TNFR-II CD120) de 75 kD y baja afinidad,
mediando el primero la induccin de muerte celular y la defensa contra agentes patgenos
mientras que el segundo participa en las respuestas inflamatorias; hay sin embargo distintas
actividades en las que ambos receptores se superponen interviniendo indistintamente. Sus
actividades son complejas y en algunas circunstancias sus efectos se contraponen; por ejemplo
contribuyen a la apoptosis mientras que cuando ciertos estmulos evocan respuestas leves y de
corta duracin de produccin de TNF, se observan efectos de proteccin tisular local[229,230].
El TNF fue identificado en 1975 por Carswell como una endotoxina causante de necrosis
tumoral; diez aos despus se aisl una molcula proteica que fue denominada caquectina. Es
producido como una prohormona de 233 aminocidos que est anclada en la membrana celular y
que luego es procesada a un residuo maduro de 157 aminocidos[231]. Responde a varios
estmulos: lipopolisacrido, virus, antgenos micticos o parasitarios, y a la IL-1. Regula a factores
tales como IL-2, IL-6, PDGF (Platelet Derived Growth Factor),TGF (Transforming Growth Factor
), ciertos eicosanoides, PAF (Platelet Activated Factor) y adrenalina[226]. Las acciones del TNF se
resumen en la Tabla 6-I.
Torre Amione[226] ha sealado una correlacin entre niveles de TNF- y la clase funcional
(NYHA) de IC. No hay correlacin entre niveles de TNF con grados de caquexia[231].
Cuando es liberado produce efectos endocrinos o exocrinos con desgaste metablico,
coagulacin microvascular, hipotensin arterial y fiebre[229]. Es citotxico e induce la sntesis de
colgeno, proteasas, ROS, y metabolitos del cido araquidnico. Interviene en la muerte celular.
Participa como factor causal en distintas enfermedades tales como shock sptico, artritis
reumatoidea, preeclampsia, sndrome urmico-hemoltico, rechazo de injerto, y enteritis regional.
En el corazn ejerce efectos inotrpicos negativos. Tambin inactiva a los inhibidores (TIMPs) de
las MMPs. Provoca respuesta de crecimiento hipertrfico en miocitos. Tabla 6-I
Todas las clulas nucleadas
en el miocardio, incluyendo los miocitos, son capaces de
sintetizar TNF en respuesta a variadas formas de injuria, incluyendo isquemia/necrosis y

sobrecarga de presin. El TNF interviene en la reestructuracin cardiaca, al producir hipertrofia
mioctica, muerte mioctica por apoptosis y alteraciones de la contractilidad. Los efectos
inotrpicos negativos son mediados por el NO y por el camino de la neutra. Tambin produce
regulacin hacia abajo de la SERCA2a. Aumenta la actividad de la lipoproten lipasa e interfiere
con el metabolismo de la insulina[228].
En roedores con resistencia a la insulina asociada a obesidad, el TNF se expresa en exceso en
el tejido graso, y los anticuerpos contra l mejoran la sensibilidad a la insulina. En 20 pacientes
Rask-Madsen y col.[232] han demostrado que el TNF tiene la capacidad de inhibir la captacin de
glucosa estimulada por insulina as como la funcin vasodilatadora del endotelio.
135
La medicin tanto del TNF alfa como de su receptor soluble (sTNFR) es esencial para la
evaluacin de esta citoquina en la IC. Los niveles aumentados de sTNFR-2 se correlacionan
independientemente con el mal pronstico a corto plazo[224,225].
Dentro de las respuestas al TNF estn la inmunoregulacin, la regulacin transcripcional, la
citotoxicidad y la actividad antivrica[226]. El TNFR-1 es el que ms efectos produce: citotoxicidad,
proliferacin de fibroblastos, resistencia bacteriana, sntesis de prostaglandina E2, actividad
antivrica, e induccin de SOD. El TNFR-2 interviene en la proliferacin de clulas T, en la necrosis
drmica y la resistencia a la insulina.
En un modelo experimental en el ratn de IC (resultante de sobreexpresin de TNF) la
interrupcin funcional del gen de TNFR2 exacerba la insuficiencia y disminuye la sobrevida,
mientras que la ablacin del TNFR1 atena la IC y mejora la sobrevida. El sealamiento a travs
de TNFR2 puede representar un mecanismo protector del corazn en la fisiopatologa de la IC
producida por citoquinas[233].
Las citoquinas proinflamatorias son expresadas en el corazn en respuesta a sobrecarga
mecnica o injuria isqumica. La prdida del sealamiento que es mediado por el receptor gp130
o por el TNF se asocia con apoptosis acelerada de miocitos cardiacos y aumento de injuria tisular
despus de estrs cardiaco agudo, sugiriendo que el sealamiento de la citoquina confiere
respuestas citoprotectoras beneficiosas dentro del miocardio[234].
El TNF est aumentado en pacientes con injuria cardaca incluyendo miocarditis, IAM y Angina
inestable.
Las evidencias indican que la inflamacin juega un papel significativo en la fisiopatologa de la
IC aguda. Las citoquinas proinflamatorias como el TNF-, IL-1, IL-1 e IL-6 participan en la
respuesta del husped y en la reparacin de tejidos, promueven remodelamiento ventricular y
disfuncin contrctil ventricular, y generan desacople de receptores adrenrgicos miocrdicos. La
expresin en exceso de TNF es causa de miocardiopata y de muerte prematura. Los pacientes
con IC crnica muestran niveles aumentados de estas citoquinas, que se correlacionan con los
grados funcionales y el pronstico, aunque esa correlacin no se ve en casos de
descompensacin aguda.. Esto se explicara porque hay diversos y numerosos mecanismos
neurohormonales en la IC, que entre sus efectos llevan a activacin de clulas mononucleares y
aumento de produccin de citoquinas proinflamatorias. Estas citoquinas inducen localmente
disfuncin ventricular sin correlacionarse con niveles circulantes de las mismas, con lo cual se ve
que la mayor parte de las citoquinas proviene del miocardio en insuficiencia. Se ha dicho adems
que el miocardio en estado terminal de insuficiencia es una fuente de citoquinas proinflamatorias.
Segn Chen y col.[235] cuando se descarga al ventrculo por medio de implementos de asistencia
mecnica ventricular se produce una significativa reduccin del contenido miocrdico de TNF. Se
sugiere que el TNF es un importante marcador biolgico en la IC.
En el estudio C-ALPHA (The Cytokine Activation and Long-Term Prognosis in Myocardial
Infarction)[236] se evaluaron el TNF y sus receptores 1 y 2, las interleucinas 6 y 10 y el antagonista
del receptor de IL-1 en 184 pacientes ingresados por IAM. Hubo un grupo control de 45 individuos
sanos. Todas las citoquinas investigadas estuvieron relacionadas con la evolucin, pero cuando se
136
realiz un ajuste estadstico en base a las caractersticas basales y clnicas, el TNFR-1 se mostr
como el nico premonitor independiente de muerte e IC, juntamente con Fr.Ey., clase Killip, y CKMB.
La mutacin de un gen que contiene la codificacin de la deaminasa-1 de AMP (AMPD1) puede
estar asociada con IC de progresin ms lenta. Como consecuencia de la disminucin de la
deaminacin de la adenosina, los pacientes con una mutacin en el gen de AMPD1 pueden
desarrollar niveles elevados de adenosina intracelular cardiomioctica: estos niveles de adenosina
atenan la expresin de TNF, retardando de esta forma la progresin de la IC. Es entonces un
mecanismo por el cual, a travs de una mutacin puntual, se benefician los pacientes[231].
Se ha propuesto el uso de una protena de fusin del receptor soluble p75 de TNF que bloquea
el efecto del TNF (etanercept). La infusin intravenosa de etanercept, un inhibidor del TNF, sera
aparentemente segura y bien tolerada en pacientes en IC clase III[237]. Sin embargo, estudios con
comparacin al azar entre grupos no han logrado demostrar eficacia de la sustancia (Ver Captulo
19).
La enzima convertidora del TNF (siglas en ingls TACE) ha sido purificada y clonada como una
desintegrina mtaloproteinasa. Esta produce el clivaje del predecesor ubicado en la membrana.
La TACE est significativamente aumentada en pacientes con miocardiopata dilatada. El TNF se
expresa en miocitos de pacientes con miocardiopata dilatada con disfuncin ventricular avanzada
y gran volumen ventricular[238].
[239]
Para Anker y col.
la endotoxina (lipopolisacrido) estimula fuertemente la produccin de
TNF y su liberacin por monocitos y/o macrfagos; su hiptesis sera que el edema intersticial
intestinal por aumento de las presiones venosas mesentricas lleva a una absorcin aumentada
de endotoxina por mayor permeabilidad intestinal y
Tabla 6-7. Efectos de TNF- probablemente
pro-catablicos, segn Berry[242]
1. Apoptosis
traslocacin bacteriana, con activacin inmunolgica del

TNF.
Varios son los mecanismos de accin del TNF, pero uno
2. Cardiotoxicidad
3. Activacin de factores
transcripcionales
nucleares p.ej. NF-kB
de los ms importantes es la regulacin del metabolismo

del NO, en las CE y en los miocitos. Aparte de los
4. Induccin de iNOs
monocitos
se
ha
demostrado
que
los
5. Aumento de actividad de ROS
monocitos/macrfagos activados constituyen la principal

fuente en la IC. Se ha observado disminucin de la
produccin por los monocitos de TNF con ouabana, amlodipina y amiodarona, asi como con
adenosina[240]. Tabla 6-7
Comini y col.[241] han demostrado la produccin de NOs por los monocitos/macrfagos, en la IC
severa. En los pacientes con IC hay activacin del sistema inmunitario[242], hecho que puede
relacionarse con el deterioro general y el mal pronstico.
Se ha dicho que el TNF es nocivo para el corazn insuficiente. El TNF es producido en el
[243]
corazn insuficiente, pero no en el sano
. La activacin del TNFR-1 produce efectos inotrpicos
negativos en miocitos aislados y lleva a apoptosis en miocitos en cultivo. En pacientes con IC
137
severa los niveles elevados de sTNFR-2 (receptor soluble de TNF tipo 2) predicen mayor
mortalidad mejor que los niveles de N-A o de ANP, o la clase de la NYHA.
Tambin es posible que las citoquinas participen en procesos adaptativos. Pueden proteger al
corazn contra la injuria isqumica, al activar la sntesis de enzimas antioxidantes o aumentar la
expresin de protenas de
Estmulos de citoquinas
---------------Autoinmunidad
Sobrecarga mecnica
Infeccin/endotoxinas
Isquemia
LDLox
shock
Procesos cardiacos
-------------------Reduccin de contractilidad
Miocardiopata dilatada
Fibrosis
(Hsp=Heat
proteins)
cardacos
en
[244]
los
shock
miocitos
. Los elevados
niveles de TNF circulante y

de IL-6 que se observan en
[245,246]
Citoquinas inflamatorias en IC
-----------------TNF-alfa
IL-1beta
IL-6
Quimioquinas(MCP-1, IL-8)
Procesos celulares
--------------------Alteracin seales beta
Hipertrofia miocitos cardacos
Apoptosis
Produccin de colgeno
la IC avanzada
, no se
correlacionan con los niveles

de
neurohormonas
circulantes.
El TNF y la IL-1 pueden
Damas JK Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001;2:271
Figura 6-7. Intervencin de las citoquinas segn Damas[249].
inducir disfuncin miocrdica

por varios mecanismos. La
IL-6
citoquinas
relacionadas participan en la produccin de HVI, activando el receptor gp130 (glucoprotena 130).

En la IC se observa aumento de la bioactividad de la IL-6 sugiriendo efectos inflamatorios.
Tambin est presente un disbalance entre citoquinas inflamatorias y antiinflamatorias,
predominando marcadamente las primeras. Las anormalidades del sistema de citoquinas son
mayores en los casos mas severos de IC.
Munger y col.
[246]
no encontraron diferencias entre las concentraciones de IL-1, receptor
soluble de IL-2, o TNF- en pacientes con IC leve a moderada comparados con grupo control,
mientras que la IL-6 estuvo significativamente elevada. Las concentraciones de citoquinas no
difirieron en las distintas etiologas. Las concentraciones de receptor soluble de IL-2
se
correlacionaron significativamente con la clase funcional (NYHA) y negativamente con el tiempo de

tolerancia de ejercicio. Asi, la IL-6 est significativamente elevada en la IC leve a moderada. Liu y
Schreur
[247]
han demostrado que la IL-1 suprime rpidamente la corriente de Ca
++
por el canal L
en miocitos de rata.
Para Testa y col.
[245]
la activacin de elementos inmunolgicos localizados en el corazn o en la
periferia, o en ambos, pueden promover la liberacin de citoquinas. Estudiaron 80 pacientes con

IC por enfermedad isqumica o hipertensin arterial, evaluando la severidad de sus sntomas con
la clasificacin funcional de I a IV de la NYHA, confirmada por mediciones de consumo mximo
de oxgeno (VO2max). El porcentaje de pacientes con niveles elevados de citoquinas aument
significativamente a medida que la clase funcional fue ms alta. Los receptores sTNFR-2 y de IL-1
beta son ms sensibles de activacin inmune que los niveles circulantes de TNF- y de IL-1.
138
Para la interaccin del TNF con su receptor se requiere neoptern, que es un metabolito del
BH4. Las concentraciones de neoptern se correlacionan con los niveles plasmticos de TNF y de
sTNFR, y son mayores en las clases III y IV que en la de las clases I y II de la NYHA[248].
Las IL-2 y el sIL-2R (Receptor soluble de InterLeucina-2) no se elevan cuando la IC se debe a
enfermedad coronaria o a hipertensin arterial.
Varios estmulos pueden inducir la produccin de citoquinas proinflamatorias en la IC. Esta
pueden a su vez influenciar la contractilidad y contribuir al proceso de remodelacin (hipertrofia,
apoptosis), resultando en un fenotipo tipo miocardioptico con dilatacin y fibrosis[249]. Ver Figura
6-7. Segn Blum y Miller
[250]
el TNF-, y las IL-2 e IL-6 inhiben la contractilidad del msculo
papilar, efecto bloqueado por la L-NMMA, siendo la inhibicin revertida por la L-arginina,
sugiriendo esto la intervencin del NO. Adems las concentraciones elevadas de TNF se asocian
con caquexia cardaca y activacin del SRA.
El TNF aumenta la expresin de la iNOs en macrfagos, CE y CMLV y aumenta la produccin
en CMLV de anin superxido. La citoquina es expresada por las CMLV despus de injuria por
baln y en lesiones de reestenosis . La transduccin de seales mediada por el TNF que lleva a la
migracin de CMLV tiene una dependencia crtica de la activacin precoz de la Mitogen Activated
Protein Kinase (MAPK)[251].
En la IC los niveles circulantes de citoquinas aumentan paralelamente con la gravedad de los
sntomas. Asi, por ejemplo, cuando el TNF- es expresado en concentraciones suficientemente
altas se produce disfuncin ventricular izquierda, edema de pulmn, remodelacin (deformacin)
ventricular y miocardiopata
[230]
En pacientes con IC (clase III) el grado de variabilidad natural de los niveles circulantes de
citoquinas aumenta con el tiempo, siendo mayor para la IL-6 que para el TNF. Asi que para
asegurar desde el punto de vista estadstico incremento o cambio de una determinada citoquina
deben considerarse las posibles variaciones de la especie de citoquina y el perodo de tiempo
durante el cual la citoquina es revisada.
El TNF es entonces una muy importante citoquina que adems de las acciones sealadas
puede regular la expresin de factores de crecimiento como PDGF, el FGF(Fibroblast Growth
Factor), el TGF- y el VEGF(Vascular Endothelium Growth Factor), molculas de adhesin,
citoquinas y MMPs.
Las concentraciones plasmticas de las molculas de adhesin se correlacionan con los
niveles de TNF. Las concentraciones de TNF se correlacionan con la presin arterial sistlica y
diastlica, el grado de lipemia alimentaria, concentraciones plasmticas de triglicridos y tamao
de partcula de LDL. Tambin hay correlacin con el grado de espesor de la ntima carotdea[252].
Los niveles plasmticos aumentados de citoquinas y sus receptores predicen mayor mortalidad
en IC.
Dentro de las determinaciones de citoquinas la de mayor valor predictivo de mortalidad
aumentada es el receptor soluble de TNF-1. Por cada 1.000 pg/ml de aumento de sTNF-R1 el
hazard de mortalidad se incrementa en un 50%. Los receptores sTNF son mayores en pacientes
con IC severa, durante las fases de descompensacin edematosa, y en caqucticos[253,254].
139
Anker y col.[255] estudiaron 53 pacientes con IC crnica de los cuales 16 fueron clasificados en
"con caquexia"(16 pacientes) y "sin caquexia"(37 pacientes). En ellos evaluaron marcadores de
gravedad, como VO2max, Fr.Ey. y clase funcional (NYHA) y los compararon con las
concentraciones plasmticas de factores anablicos y catablicos potencialmente importantes. El
grado de activacin neurohormonal y el disbalance entre anabolismo y catabolismo se
correlacionaron estrechamente con la consuncin muscular pero no con los marcadores
mencionados de IC. Los pacientes caqucticos mostraron hiponatremia y aumento de N-A, de
adrenalina (p = 0,0001), de cortisol, de TNF- (p = 0,002) y de hormona de crecimiento (p = 0,05).
El IGF-1 ( Insulin-like Growth Factor-1), la testosterona, y los estrgenos fueron similares en
ambos grupos. La dehidroepiandrosterona se encontr disminuida en los caqucticos (p = 0,02)
Las conclusiones fueron que la caquexia se asocia frecuentemente con los cambios hormonales
en la IC, ms que las medidas convencionales de gravedad de la enfermedad. El estudio sugiere
que la progresin hacia caquexia se produce si se altera el balance entre anabolismo y
catabolismo.
Distintos tipos de Interleucinas
Las interleucinas son citoquinas que estimulan las actividades vinculadas con el crecimiento de
los leucocitos y otros tipos de clulas. Incrementan la proliferacin y diferenciacin cellular,
sntesis de ADN, secrecin de otras molculas biolgicamente activas y respuestas a estmulos
inmunolgicos y/o inflamatorios
Hay numerosos evidencias de la presencia de niveles elevados de TNF-, interleucina-1 (IL-1),
e interfern- (que son consideradas citoquinas proinflamatorias) en pacientes con IC, habindose
llegado a especular sobre una importante participacin de la inflamacin en la fisiopatologa del
sndrome. Las citoquinas actan sobre los miocitos o sobre los fibroblastos para producir
alteraciones estructurales o funcionales. Entre esas alteraciones est la participacin en la
remodelacin posinfarto.
La IL-1, producida por los monocitos, CE y epiteliales, clulas B, fibroblastos, astrocitos,
osteoblastos[250], tiene dos formas, la IL-1 y la IL-1, que median respuestas inmunes a travs de
la produccin de prostaglandinas. Produce activacin de linfocitos y macrfagos, molculas de
adhesin y reaccin proteica de fase aguda. Ejerce sus efectos sobre miocitos, CE, macrfagos, y
tambin sobre clulas T y B, hepatocitos y neutrfilos. Induce la liberacin secundaria de
citoquinas.
La IL-2 es producida por las clulas T y activa su proliferacin; induce produccin de citoquinas por las
[257,258]
. Las interleuquinas 2 a 6,
natural Killer (NK) y clulas T, activa citotoxicidad monoctica y en clulas T y NK
9 y 10 y 13 a 17 son producidas por las clulas T. La IL-6 es tambin producida por clulas B y fibroblastos. La IL-7
y la IL-11 por clulas del estroma de mdula sea. La IL-8 por monocitos (tambin la IL-12 y la IL-15) y fibroblastos.
[257,258]
.
La IL-15 es producida por epitelio y msculo, La IL-16 por eosinfilos y la IL-18 por hepatocitos
Dentro de la familia del receptor de IL-1 estan los receptores toll-like (TLRs), que reconocen ligandos exgenos
como lipopolisacrdido, pptidoglicano, lipoprotena bacteriana y oligonucletidos, durante las respuestas
inflamatorias. Estos receptores activados median sealamientos en respuesta a ligandos exgenos que pueden
inducir disfuncin cardiaca, pero tambin pueden ser activados por ligandos endgenos, como la HSP (Heat
[259]
Shock Protein) y el EOx, en miocitos aislados .
Se piensa actualmente que las citoquinas proinflamatorias, juntamente con el estrs fsico agudo, influencian la
descarga de los nervios simpticos. La IL-1 produce respuestas fisiolgicas que requieren ser integradas en el
SNC y el SNS es mediador de las respuestas fisiolgicas al estrs ambiental, por lo tanto se ha hipotetizado que la
citoquina modula las respuestas al estrs fsico agudo.
140
La IL-6 es expresada por diversas clulas mediadoras de respuestas inflamatorias e

inmunolgicas[249,260], incluyendo a los monocitos/macrfagos, linfocitos T, fibroblastos y CE.
Participa en la fisiopatologa de la HV[261]. En el estudio de Petretta y col.[262] las concentraciones
de IL-6 estuvieron elevadas en los pacientes de clase III-IV. Hay una correlacin negativa entre
niveles plasmticos de IL-6 y la Fr.Ey[248].
La IL-6 comparte familia con la IL-11, LIF (Leukemia Inhibitor Factor), Factor neurotrfico ciliar,
oncostatina M y cardiotrofina-1[263]. Intervienen en la hematopoyesis, inflamacin, regeneracin
neuronal y heptica, desarrollo embriolgico y fisiologa cardiovascular. La cardiotrofina sera el
nexo entre HTA, HVI e IC. La cardiotrofina se encuentra elevada en la HTA y en la IC, habindose
sugerido que es el ligando natural cardiaco de gp130/LIF. Los genes de cardiotrofina y de gp130
se encuentran aumentados en los ventrculos de ratas despus de infarto de miocardio.
[264]
Lommi y col.
encuentran que aumentos del TNF y del receptor II del TNF se asocian con sntomas de IC y
pobre capacidad para el ejercicio, mientras que el mas fuerte premonitor de IL-6 elevada es el aumento de presin
[265]
venosa. En la IC la IL-6 aumenta en la circulacin perifrica en relacin a la gravedad del cuadro , y se infiere
que el aumento en el plasma de IL-6 est principalmente vinculado a la activacin del SNS. Cuando hay altos
niveles plasmticos de IL-6 empeora el pronstico , siendo as un indicador que no depende de la Fr.Ey. o de la NA plasmtica, por lo que se deduce que juega un importante papel en la fisiopatologa del proceso.
[266]
encuentra, en pacientes con IC severa, que la IL-6 pero no el TNF- muestra correlacin positiva
MacGowan
con la presin de aurcula derecha, o sea que ambas citoquinas estn elevadas pero la IL-6 tiene mayor correlacin
con las alteraciones hemodinmicas. La IL-6 produce efectos inotrpicos negativos, aparentemente debidos a
[267]
estimulacin de la produccin de NO . Tambin podran deberse a estimulacin de IL-18 .Controla la secrecin
[268]
heptica de la Protena C Reactiva (tambin interviene el TNF y la IL-1) . La presencia de IL-2 en casos de
[269]
miocardiopata dilatada con IC severa indica la activacin de clulas T en ese proceso . La IL-18 es conocida
tambin como Factor inductor de Interfern. Es ndamentalmente proinflamatoria, y se la encuentra aumentada en
[270]
los sndromes coronarios agudos, sobre todo cuando hay disfuncin ventricular asociada . Cuando a las
[271]
clulas endoteliales de la microvasculatura cardiaca se las pone en contacto con IL-18 se observa : 1)
Activacin de NF-kB quien a su vez induce expresin de IL-1 y de TNF-; 2) Actividad proapopttica (aumentan
Fas, FasL y Bcl-xs; 3) activacin de caspasas 8 y 3 y 4) muerte celular por apoptosis. Los resultados indican que la
IL-18 induce directamente muerte celular endotelial, e interviene en la injuria e inflamacin miocrdica.
La IL-8 es una potente citoquina proinflamatoria y pertenece a la familia de las quimioquinas CXC, mientras que
[272]
la IL-10 es antiinflamatoria .
[267]
los niveles proinflamatorios de citoquinas no estn elevados en aquella IC que no est
Para Ikeda y col.
complicada con caquexia o infeccin.
Quimioquinas
Las quimioquinas son protenas de pequea masa molecular (8-10 kD) que provocan
migraciones de leucocitos a tejidos lesionados o inflamados, siendo quimiotcticas para monocitos
y tambin moduladoras de las funciones de estas clulas (tales como produccin de citoquinas y
radicales libres). Su presencia abona la hiptesis de procesos inmunolgicos e inflamatorios
vinculados con la fisiopatologa de la IC. Las quimioquinas son mediadoras , adems de la
migracin, del crecimiento y activacin de leucocitos y otras clulas[274]. Las quimioquinas juegan
un rol central
en condiciones inflamatorias o inmunolgicas tales como la injuria por
isquemia/reperfusin, sndrome de distress respiratorio del adulto, reacciones autoinmunes y

tumores malignos.
Hay aproximadamente 50 quimioquinas, agrupadas en tres familias, de acuerdo a diferencias estructurales y
[275]
[276]
ha
funcionales . Se ha observado aumento de niveles circulantes de quimioquinas en la IC. Damas y col.
encontrado en pacientes con IC, niveles aumentados de quimioquinas C-X-X, IL-8, oncgeno-a relacionado con
crecimiento, y el pptido epitelial activador de neutrfilos
La familia ms grande es la de las quimioquinas CC siendo la ms caracterstica la MCP-1 (Monocyte
[268]
Chemoatractant Protein) , potente agonista para monocitos, clulas T y basfilos . Puede inducir disfuncin del
msculo cardaco. Tambin favorece la formacin de radicales libres por los monocitos, pudiendo participar en el
incremento de apoptosis. Otros miembros de esa familia son la CCL5 o RANTES y la protena inflamatoria de los
macrfagos alfa y beta.
141
La MCP-1 es inducida por isquemia/reperfusin y su neutralizacin disminuye el tamao del IAM a las 24 hs de
[269]
reperfusin . Se ha sugerido que la sobrecarga mecnica induce la expresin de quimioquinas que atraen y
activan monocitos y macrfagos, y estos por su parte producen citoquinas proinflamatorias que contribuyen a la
fisiopatologa de la aterosclerosis. La familia CXC tiene como prototipo a la IL-8 y la familia CX3C est compuesta
[276]
por un solo miembro: fractalquina (FK o CX3CL1) . Las quimioquinas inducen quimiotaxis a travs de
[277]
receptores acoplados a las protenas G (GPCR)
Estrs oxidativo (EOx)

Hay abundantes evidencias de que el estrs oxidativo (EOx) participa en la fisiopatologa de
diversas afecciones cardiovasculares, tales como hipertensin arterial, aterosclerosis e IC. En
esas y otras condiciones se observa aumento de la expresin de anin superxido y alteracin de
la funcin de regulacin vasomotora del endotelio, probablemente debido a la accin inhibitoria del
anin sobre el NO[278].
Se define EOx como el disbalance entre produccin de las llamadas Especies Reactivas de
oxgeno (ROS = Siglas en ingls de Reactive Oxygen Species)) y los mecanismos protectores que
los neutralizan[279]. Los tomos o molculas que tienen electrones no apareados en su rbita
externa son designados radicales libres (RL), constituyendo entidades altamente reactivas que
pueden participar o desencadenar una variedad de reacciones bioqumicas. Las ROS incluyen RL
-
como el anin superxido (O2*) y el radical hidroxilo (OH ); y compuestos como el perxido de
hidrgeno (H2O2) que pueden ser convertidos en RL. El O2* se forma principalmente en la
mitocondria, a travs de una reduccin catalizada por la citocromo oxidasa, en la cual una
molcula de O2 adquiere un electrn (se reduce), por activacin de la nicotinamida adenina
dinucletido fosfato (NADPH) oxidasa o de la xantino oxidasa (XO), desacoplamiento de la NO
sintasa y transporte de electrones y filtrado durante la fosforilacin oxidativa en la mitocondria[280282]
.
-
El mas reactivo de los RL es el OH , que se forma a travs de la reaccin del H2O2 con metales
(Reaccin de Fenton) en condiciones patolgicas[280,283]. o de los otros RL entre s (Reaccin de
Haber-Weiss). De los metales que interactan el mas importante es el hierro y la ubicacin de
este ltimo es determinante de la localizacin de lesiones tisulares oxidativas. Por ejemplo el
sangrado en el miocardio daado y la necrosis miocrdica liberan hemoglobina y mioglobina, que
contienen hierro, pudiendo participar en la Reaccin de Fenton y formar OH- induciendo injuria
ulterior[282].
Segn Griendling y Fitzgerald[282] las ROS ms importantes son el NO, el anin superxido
(O2*), el perxido de hidrgeno (H2O2) y el peroxinitrito (ONOO-), actuando este ltimo en la
peroxidacin lipdica (oxidacin de la LDL) y en la nitracin proteica. El O2* es convertido en H2O2
por la superxido dismutasa (SOD) y luego en H2O por la catalasa o la glutatin peroxidasa
(GPO). Cuando el NO se mantiene en niveles fisiolgicos acta como un antioxidante,
deshaciendo reacciones tipo Fenton, dando fin a reacciones de radicales en cadena, e inhibiendo
peroxidasas y oxidasas (por nitrosilacin). Las reacciones de NO con el anin superxido, en
condiciones basales, producen agentes nitrosativos que reaccionan principalmente con tioles.
Hare y Stamler[94] destacan que la produccin de ROS y de RNS preserva un medio antioxidante
pero a la vez canaliza al NO hacia sustratos de cistena. A la inversa cuando el NO y el anin
142
superxido estn elevados se altera la naturaleza y especificidad de las metas habituales a que
estn destinados. La produccin de anin-superxido en relacin con la de ROS puede facilitar la
produccin de nitrosilacin de protenas en condiciones basales pero la altera en altas
concentraciones. La superxido dismutasa, barredor (scavenger) del anin superxido cataliza las
reacciones de S-nitrosilacin
Los RL causan en general dao celular. Las fuentes ms importantes provienen del trasporte
de electrones mitocondrial, del metabolismo de los peroxisomas de cidos grasos, de las
reacciones del citocromo P 450 y de las clulas fagocticas. Pero hay adems enzimas capaces de
generar los RL: estos cumplen funciones favorables tales como regulacin de la respuesta
proliferativa o participando en mecanismos de defensa. Tambin intervienen en transduccin de
seales. Es decir que son beneficiosos o daosos dependiendo de su concentracin y de la
cantidad o eficacia de los mecanismos antioxidantes. Si los RL superan las defensas antioxidantes
se entra en EOx que daa a las molculas biolgicas como lpidos, protenas y cidos nucleicos.
Cuando el EOx es crnico, como en la inflamacin crnica, provoca incremento del sistema
antioxidativo, pero si es agudo no se observa respuesta inmediata mostrando que es de reaccin
lenta. Esto tericamente podra ser compensado con antioxidantes como las vitaminas C y E[282],
aunque las experiencias clnicas son negativas.
El NO, aparte de su accin estimulante del GMPc, interacta con protenas a travs de la Snitrosilacin de residuos especficos de cistena alterando sus funciones, proceso que es facilitado
por el O2* en sus niveles fisiolgicos aunque inhibido con concentraciones altas. El O2* interacta
con el NO para formar peroxinitrito (ONOO-), que puede producir peroxidacin lipdica, oxidacin
de protenas y nitracin (alterando el acoplamiento excitacin-contraccin), y activando a las
mtalo-proteinasas, participando as en la remodelacin[283].
Aparte de la oxidasa de NADPH, y la XO, otras enzimas pueden generar RL, tales como
glucosa-oxidasa, mieloperoxidasa (MPO), y enzimas mitocondriales. Las ROS participan en
sealamientos, como el de VEGF, en activacin de MMPs y en la regulacin de fosfatasas
celulares.
La mieloperoxidasa (MPO) es una enzima derivada de los leucocitos que produce cido
hipocloroso y otras ROS, que llevan a la peroxidacin lipdica e inhibicin de la NOs[284]. La MPO
plasmtica est elevada en pacientes con IC, y es liberada durante estados inflamatorios, siendo
por ello su ascenso utilizado como un parmetro de activacin leucocitaria y EOx; el ascenso es
mayor cuando ms avanzada es la IC.
Las defensas que el organismo dispone contra las ROS pueden ser agrupadas en[279]: a)
Antioxidantes extracelulares. Comprenden a una variedad de protenas que ligan o transportan
iones metlicos transicionales, haciendo que las especies de hierro y cobre dejen de estar
disponibles para participar en reacciones de RL dependientes de iones metlicos. La transferrina
liga al hierro en estado frrico (Fe3+). La ceruloplasmina liga iones de cobre y tambien convierte
Fe+ en Fe3+. La haptoglobina absorbe a la hemoglobina libre. b) Antioxidantes lipdicos
solubles de membrana , conocidos como vitaminas antioxidantes. c) Defensas enzimticas
intracelulares. La SOD, que convierte al O2* en H2O2; la catalasa (ubicada en los peroxisomas),
143
que transforma al H2O2 en agua y oxgeno, y la GPO que cataliza la capacidad del glutatin
-
reducido (GSH) en liberar hidrgeno a radicales OH y H2O2, formando agua. El tioredoxn acta
como barredor y es protector del miocardio de la isquemia y de txicos, y se ha sugerido que
inhibe la aparicin de miocarditis al disminuir la oxidacin de proteinas y el trfico de leucocitos.
Adems tioredoxn afecta diversos caminos que llevan a miocarditis, al actuar como barredor de
-
OH y de H2O2. Tambin reduce factores de trascripcin tales como NF-kB, p53 y AP-1 y degrada
a la ASK-1 (apoptosis signal-related kinase) disminuyendo apoptosis[285].
La oxidasa
NAD(P)H que se encuentra en la membrana celular es la mayor fuente de
produccin de RL[286-290]. Es similar a la oxidasa NADPH fagoctica, la cual consiste en un

citocromo b558; y est compuesta por las glucoprotenas gp91phox (o Nox 2) y la p22phox, y los
componentes citoslicos p47phox, p67phox, p40phox y la protena G Rac1/2. La activacin de la
NADPH requere asociacin de
p47phoxy
p22phox
Rac1/Rac2
p67phox seguida por su
envo a la membrana por la Racp47phox
NADPH
GTP. Figura 6-8.

La Ang II interviene en la
fisiopatologa de procesos tales
como la IC, la HTA y en la
p40phox
gp91phox
p67phox
aterosclerosis,
al
presencia de EO
favorecer
[290]
la
, La Ang II
estimula la produccin de RL, y

estos a su vez contribuyen a
Figura 6-8. Elementos constitutivos de la NADPH
disfuncin endotelial a travs de
inactivacin del NO, produciendo adems liberacin de citoquinas proinflamatorias, activacin de

MAPKs, e induccin de hipertrofia cardiaca.
La clula usa diferentes mecanismos contra el EO. Los principales mecanismos enzimticos son la SOD, la
catalasa y la GPO. La SOD reduce el O2* a H2O2 quien es "barrido" por la catalasa. Las fuentes celulares de
produccin de O2* en animales son el endotelio vascular, las CMLV y los fibroblastos adventiciales, y en la pared
vascular la NADPH oxidasa, xantino-oxidasa y la eNOs. El anin puede ser barrido por SOD, de la cual hay tres
formas: la Cu/Zn-SOD, la Mn-SOD y la extracelular (EC-SOD). La actividad de la NADPH oxidasa puede ser regulada
por la Ang II. La Ang II aumenta la produccin de O2*por las CML a travs de la NADPH oxidasa.
La protena Akt (Proteinkinasa B) intermedia la fosforilacin de la eNOs y la secrecin de NO, y adems previene
phox
hacia el
la movilizacin de la protena rac-1 a la membrana celular, la cual tiene el rol de translocar al p47
[290]
. O sea que cuando falta el Akt es
NADPH, favoreciendo la formacin de O2* y por ende incrementando el EO
mayor la formacin de NADPH, y se presenta hiperinsulinemia con resistencia a la insulina e hiperglucemia leve.
Es probable que el envejecimiento se deba a dao de las protenas y del ADN de las
mitocondrias[291]causado por acumulacin de los RL. Se ha propuesto que los blancos del ataque
de los RL son las membranas celulares y el genoma nuclear. Sin embargo las mitocondrias
producen la mayor parte de los RL, por lo cual su ADN peligra ms que el del ncleo. Las enzimas
y protenas que defienden del ataque de estos elementos estn ubicadas en el citoplasma.
El aumento de produccin de O2* puede llevar a una reducida disponibilidad de NO y alteracin
de la relajacin endotelio-dependiente, la cual es una caracterstica de enfermedades o estados
tales como la HTA, hipercolesterolemia, diabetes e IC[292].
144
El EO y el p21 Ras activan a la familia de las MAPKs, incluyendo las ERK1/2 (Extracellular signal-Regulated
[293]
Kinases1/2), la JNK (c-Jun NH2-terminal Kinase) y la p38 MAPK . La ERK1/2 ha sido involucrada tanto en la
proteccin como en la induccin de apoptosis.
Se ha constatado que los inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina (IECAs)

mejoran la sensibilidad a la insulina y disminuyen el EO en pacientes hipertensos[294]. La infusin
aguda de angiotensina causa EO en hipertensos, indicando que el SRA contribuye al mismo[295].
Se habra demostrado que la Ang II local produce disfuncin microvascular cerebral mediada
por el O2*, va oxidasa NADPH[296].
Laursen y col.
[297]
han sugerido que la HTA que se induce en ratas por medio de la Ang II est
asociada a una gran produccin del O2* (quien va a impedir la accin vasodilatadora vascular del
NO).
La Ang II provoca una reaccin inflamatoria en las CMLV a travs de estimulacin de citoquinas
y activacin de factores nucleares. La activacin inflamatoria de la pared vascular por un SRA
disregulado puede contribuir a la fisiopatologa de la aterosclerosis[298]. Rajagopalan y col.[299] han
encontrado que ciertas formas de HTA asociadas con altos niveles de Ang II circulante muestran
singulares efectos vasculares por el aumento de msculo liso vascular, debido a un incremento de
la produccin de O2* vascular.
Las infusiones de Ang II aumentan los niveles de O2* en
segmentos articos de la rata, mientras que infusiones de N-A , que producen el mismo efecto
presor, carecen de efecto sobre la produccin del RL[300]. Este efecto estresante puede ser
suprimido con losartn o con liposomas que contengan SOD.
En un estudio de Zhang y col.[301] se emple Ang II para estimular la oxidasa de NADPH y de
esta forma incrementar la produccin de H2O2 en la pared vascular, observndose si aparecan
signos de disfuncin vascular. El H2O2 es usado por la MPO para producir cido hipocloroso
(HOCl), que es muy daoso para la vasculatura, provocando trastornos de la relajacin
dependientes del endotelio. El camino de la MPO podra representar un nuevo mecanismo que
interviene en las vasculopatas vinculadas a procesos inflamatorios.
Con respecto al H2O2 se conoce que induce vasodilatacin (dependiente del endotelio) a
travs de liberacin de prostaglandina E2 (mediada por COX-1); tambin relaja el msculo liso por
hiperpolarizacin por activacin del canal de K+ dependiente del Ca++[302].
En el sndrome de isquemia/reperfusin se observa apoptosis causada por EO, siendo los ROS
producidos (durante isquemia/reperfusin) por la monoaminooxidasa (MAO), enzima responsable
de la degradacin metablica de la serotonina, adrenalina y dopamina[304]. El EO inducido por la
MAO es serotonina dependiente. Los ROS derivados de los efectos de la serotonina juegan un
importante papel en la disfuncin ventricular que acompaa al sndrome isquemia/reperfusin. La
apoptosis de la isquemia/reperfusin tambin se vincula por medio de los ROS - con la
acumulacin de la ceramida (perteneciente a la familia de los esfingofosfolpidos, resultante de la
unin amdica de cido graso y esfingosina), a travs de la inhibicin de la esfingosina kinasa. La
ceramida es proapopttica. Quiere decir que este aumento de apoptosis podra ser evitado con
tratamiento antioxidante e inhibicin de la MAO, y por medio de la esfingosina kinasa-1 (siglas en
ingls SphK-1).
145
La ceramida se forma por la degradacin de esfingofosfolpidos y puede ser desacetilada por la

esfingosina que a su vez pude ser fosforilada por kinasas de esfingosina (SphK) formando
esfingosina-1-fosfato (S1P). La ceramida responde al estrs induciendo interrupcin del
crecimiento celular y apoptosis, y por lo contrario, S1P promueve proliferacin y sobrevida celular.
El estrs activa a las esfingomielinasas, produciendo ceramida que lleva a apoptosis, mientras que
factores de sobrevida activan a las SphK, provocando acumulacin de S1P y por ende supresin
de la apoptosis mediada por la ceramida. El balance entre ceramida y S1P constituye el restato
esfingolpido (sphingostat) siendo la regulacin de estos caminos de direcciones opuestas factor
determinante del destino celular[298].
En la obesidad se observa mayor expresin de la oxidasa NAD(P)H oxidasa-p47phox ms
evidencias de EO endotelial, con regulacin hacia arriba de enzimas antioxidantes y de eNOs.
Tambin parecen estar elevados la ET-1 y el NFB. Esos mecanismos explicaran la relacin de
la obesidad con la aterosclerosis[305].
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Insuficiencia cardiaca crnica. Dr.

Tabla 6-1. Funciones del endotelio.

del paso de fluidos y

a) Regulacin del tono vascular

Expresin de MCP-1 (Monocyte chemotactic Protein-1)

Expresin de molculas de adhesin (VCAM-1, ICA;-1,

Produccin de TNF alfa, IL-1, IL-6 e IL-8

endotelio es una capa

orientadas longitudinalmente en direccin

al flujo sanguneo, que muestra heterogeneidad

Insuficiencia cardiaca crnica. Dr. Fernando de la Serna

estructuracin y crecimiento de la placa ateromatosa. En circunstancias normales es

La disfuncin endotelial (ver ms adelante) se asocia con un

estado proaterognico, con inestabilidad de la placa ateromatosa[2-6], y trastornos vasomotores.

Tabla 6-2. Efectos del endotelio favorables y

El endotelio cubre la superficie

Inhibicin de proliferacin y migracin de

plasmalema luminal de las CE posee

numerosos receptores para distintos componentes vasoactivos, vasodilatadores y

vasoconstrictores: acetilcolina, catecolaminas, histamina, serotonina, bradikinina y nucletidos de

Insuficiencia cardiaca crnica. Dr. Fernando de la Serna

Las CE normales en estado inactivo mantienen la homeostasis, regulando el equilibrio entre

Insuficiencia cardiaca crnica. Dr. Fernando de la Serna

clulas de la sangre y en las CE no activadas. El endotelio vascular normal tiene protenas

Estos efectos no son consecuencia exclusiva del

catecolaminas y/o de la Ang II, sino que tambin se aade

una perturbacin del sistema

En la aterosclerosis uno de los cambios observables en el endotelio es el aumento de la

Insuficiencia cardiaca crnica. Dr. Fernando de la Serna

La P-selectina se liga a monocitos, neutrfilos, clulas T y

La concentracin plasmtica de la forma soluble

Las plaquetas activadas modulan las

biolgicos sealados entre los grupos tnicos. Tambin se observ que la

disfuncin endotelial en la mujer se asocia fuertemente con la edad y la menopausia. Un elevado

Insuficiencia cardiaca crnica. Dr. Fernando de la Serna

a travs de mediadores vasoactivos que sintetizan o

. Estas clulas responden a los estmulos incrementando la cantidad de Ca

Insuficiencia cardiaca crnica. Dr. Fernando de la Serna

plaquetas estimuladas liga ~40.000 molculas de fibringeno, siendo necesaria la presencia de

. Las CE tambin responden liberando o activando sustancias que regulan

4 procesos: 1) Crecimiento celular; 2) Apoptosis; 3) Migracin celular y 4) Composicin de la

EDRF es un potente inhibidor de la adhesividad y agregabilidad

plaquetaria, y activador de la guanilato-ciclasa provocando aumento de GMPc en las clulas

logr demostrar que el EDRF es el NO, el que se forma a partir de los

tomos terminales guanido nitrgeno de la l-arginina, estimulado por la bradiquinina.

Insuficiencia cardiaca crnica. Dr. Fernando de la Serna

PGI2 (prostaciclina), y adems inhibe el crecimiento de clulas musculares lisas vasculares

Si el endotelio est intacto la trombina causa vasodilatacin, e inhibe las

. En condiciones lquidas aerbicas es espontneamente oxidado a su

producto final (estable e inactivo) nitrito y en menor cuanta a nitrato

Reacciona con la Hb para

formar nitrato y metaHb y se liga al medio heme de la enzima guanilatociclasa provocando

La reduccin de un electrn del NO genera al nitroxilo (HNO), elemento que mejora la

Insuficiencia cardiaca crnica. Dr. Fernando de la Serna

coincidencia o acoplamiento entre reduccin de oxgeno y reduccin de L-arginina, se genera

Las sintasas constitutivas son dependientes del complejo calcio-

endotoxina bacteriana, es independiente del Ca , y produce grandes cantidades de NO por

Segn Heymes y y col.[45] en pacientes con

miocardiopata dilatada la expresin de los genes de la eNOs y de la iNOs en el VI se relaciona

presencia de BH4 como cofactor

El BH4 es una potente

molcula reductora susceptible a

expresin de GTP ciclohidrolasa (enzima que interviene en la formacin de BH4) provocan la