Nefrologa

Suplemento
Extraordinario.2011;2:3-10
10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10889

doi:

Gentica y enfermedad. Concepto de gentica mdica

, E.. GUILLN-NAVARRO , M.J.. BALLESTA-MARTNEZ , V.. LPEZ-GONZLEZ
Unidad de Gentica Mdica. Servicio de Pediatra, Hospital Universitario Virgen de la
Arrixaca, Murcia, , ,
a

E-mail: encarna.guillen@carm.es
Key words:
Palabras Clave: Polimorfismo gentico, Ley de Hardy-Weinberg, Gentica poblacional, Herencia mendeliana, Enfermedades
renales genticas, Asesoramiento gentico, Dismorfologa, Gentica mdica

INTRODUCCIN
Las enfermedades genticas constituyen un problema de salud de primer orden en general y, en particular,
en nefrologa, al representar una causa importante de morbimortalidad. Las anomalas congnitas renales y
del tracto urinario constituyen el 20-30% de todas las anomalas identificadas en el neonato, ocurren en 1-3
de cada 500 recin nacidos y son la causa de hasta el 50% de los casos de fallo renal en la infancia 1,2. Los
factores genticos desempean un papel predominante en aproximadamente un tercio de los trastornos
crnicos en la edad adulta. Se estima que el 10-20% de los adultos con enfermedad renal crnica tienen una
enfermedad gentica hereditaria de base, aunque esta cifra se considera muy inferior a la real ya que las
enfermedades genticas subyacentes estn infradiagnosticadas3. Las enfermedades genticas se consideran
en su mayora enfermedades raras (ER) por su baja prevalencia individual. Las ER suelen ser difciles de
diagnosticar y actualmente son prioritarias en salud pblica y en investigacin 4.
Las enfermedades genticas pueden ser cromosmicas, monognicas o multifactoriales. Las enfermedades
renales hereditarias ms conocidas son las monognicas, por alteracin de un solo gen, pero las ms
frecuentes son las complejas, como las nefropatas asociadas a la hipertensin, a la diabetes o a las
enfermedades autoinmunes. En estas enfermedades consideradas multifactoriales o complejas, se heredan
varios alelos de genes diferentes que proporcionan un riesgo gentico o predisposicin individual a su
desarrollo, manifestndose slo en ciertas condiciones ambientales.5. Actualmente la epigentica intenta
explicar las interacciones gnicas y ambientales y estudia los cambios en la expresin gnica mediados por
mecanismos diferentes a los cambios de secuencia de sus nucletidos. Estos cambios epigenticos incluyen la
metilacin del ADN, la modificacin de las histonas y el ARN de interferencia. Las alteraciones epigenticas se
asocian con inflamacin y enfermedad cardiovascular en pacientes con enfermedad renal crnica. Los

resultados de la investigacin del papel de estos cambios sobre el proceso de enfermedad podran ser muy
valiosos en el diseo de estrategias teraputicas futuras6.
La gentica mdica (GM) se define como la especialidad mdico-sanitaria que aplica los conocimientos de la
gentica a la prctica mdica, ocupndose de las enfermedades de origen gentico, incluyendo patologas
hereditarias y malformativas de la especie humana7. El campo de accin de la GM son los individuos afectados
por enfermedades genticas y sus familias, incluyendo los aspectos diagnsticos (clnicos y de laboratorio),
pronsticos, preventivos y de tratamiento de las distintas patologas, as como los aspectos ticos, legales y
sociales de la gentica. Las acciones abarcan no slo desde la etapa preconcepcional hasta el fallecimiento del
individuo, sino tambin el seguimiento intergeneracional.
La GM proporciona los conceptos fundamentales de la gentica a los procesos vitales bsicos, cohesiona la
prctica mdica y est reconocida como especialidad en la mayora de los pases desarrollados. Espaa junto
con Grecia son los dos nicos pases de Europa donde no se reconoce. ltimamente se estn produciendo
avances en este sentido8 y es deseable que en los prximos aos esta situacin quede definitivamente
resuelta.
El Proyecto Genoma Humano, finalizado a comienzos de este siglo, est permitiendo una mejor aproximacin
a las enfermedades a travs del desarrollo progresivo de herramientas diagnsticas, de medidas preventivas
y ms lentamente de estrategias teraputicas9. Actualmente existe una apreciacin creciente del papel de la
epigentica en la regulacin de la expresin gnica y el origen de la enfermedad que ha dado lugar al Proyecto
Epigenoma Humano. Los avances en gentica se suceden a un ritmo muy rpido y los genetistas clnicos lo
deben tener en cuenta para aplicarlo a la prctica mdica adecuadamente. Es necesaria la colaboracin
estrecha con los laboratorios de citogentica, gentica molecular y bioqumica, as como la conexin con otras
especialidades mdicas, ya que las enfermedades genticas son multisistmicas y pueden aparecer a cualquier
edad.
Muchas de las enfermedades genticas se manifiestan a travs de sndromes polimalformativos o dismrficos
donde el papel del mdico genetista es clave para su reconocimiento a travs de las habilidades desarrolladas
en dismorfologa, trmino acuado por David W. Smith en 1960. La dismorfologa se ocupa del estudio de las
malformaciones congnitas humanas. Como disciplina cientfica, combina conceptos, conocimientos y
tcnicas de embriologa, gentica clnica y pediatra10, con el objetivo de reconocer distintas enfermedades
genticas por la combinacin caracterstica de sus manifestaciones clnicas (sndromologa). El tratado clsico
que recopila los distintos rasgos clnicos de los sndromes malformativos ms frecuentes y su
etiologa (Smiths Recognizable Patterns of Malformation Syndromes), ya en su sexta edicin, es un libro

bsico de consulta en este mbito11. En los ltimos 10-15 aos se han desarrollado adems, distintas bases de
datos informatizadas como herramientas de apoyo al diagnstico sindrmico: London Dysmorphology
Database12,13, Possum14 y la que proporciona de forma pblica Orphanet15, entre otros.
El avance en la capacidad diagnstica no ha ido paralelo al desarrollo teraputico en las enfermedades
genticas. El tratamiento ha sido, en gran parte, sustituido por su adecuado manejo y seguimiento, aspecto
fundamental para mejorar la calidad de vida y disminuir la morbimortalidad asociada. En los ltimos aos, se
estn produciendo avances muy importantes en el tratamiento de algunas enfermedades genticas,
principalmente metablicas, como la Enfermedad de Fabry 16.
La evolucin de la gentica desde la dcada de 1960 hasta nuestros das se refleja en el Online Mendelian
Inheritance in Man (OMIM), catlogo pblico, actualizado peridicamente y disponible en Internet, sobre los
genes humanos y las enfermedades genticas17, de extraordinaria utilidad para el mdico genetista.
Un aspecto muy importante en la prctica mdica gentica es el asesoramiento gentico (AG). El AG es un
proceso de comunicacin, no directivo, en el que se informa del riesgo de produccin de un defecto congnito
o enfermedad gentica en un individuo, pareja o su familia, de la forma en que este riesgo puede evitarse o
minimizarse y, en caso de producirse, cmo mejorar su pronstico 18. Este proceso es de una importancia
creciente en la medicina moderna y debe ser un acto sanitario de categora superior que, siempre que sea
posible, debe proporcionarse por personal especializado en este campo 19. Para ofrecer un asesoramiento
gentico correcto se debe partir de un diagnstico exacto que conlleva una anamnesis cuidadosa, una
evaluacin clnica y complementaria adecuada y una historia familiar exhaustiva de al menos tres
generaciones (rbol genealgico) y exige tomar el tiempo adecuado para cumplir con cada uno de los
componentes implcitos de este proceso. Adems, es necesario conocer las peculiaridades inherentes a cada
situacin especfica, como la etapa prenatal o la posnatal, y en esta ltima el diagnstico en un nio o adulto,
el diagnstico de portadores, el diagnstico presintomtico o de predisposicin. Tener en cuenta todos estos
factores precisa una alta especializacin, adems de habilidades de comunicacin y respeto por las normas
ticas vigentes y las diferentes culturas. El respeto a la autonoma en las opciones reproductivas es la piedra
angular en la tica del asesoramiento gentico.
De cara al futuro, la gentica est experimentando un desarrollo extraordinario desde su visin fenotpica a
la genotpica o molecular, promoviendo la importancia del pronstico y la prediccin (transicin de la gentica
mdica a la medicina gentica o genmica). Estos avances se irn transfiriendo a la atencin sanitaria mdica,
y la salud pblica tendr que integrarlos en sus medidas preventivas 20. La posibilidad de analizar los genomas
de los individuos se acompaa del riesgo del mal uso y abuso de la informacin. El genetista clnico tiene el

privilegio de vivir de cerca todos estos avances cientficos sealados, pero tambin la responsabilidad de
proteger los datos y velar por mantener el derecho individual de la no discriminacin por causa gentica.
MENDELISMO
Las enfermedades genticas monognicas que siguen el patrn de herencia clsico descrito por Mendel (1865)
se denominan mendelianas. Un trastorno monognico es el que est determinado por los alelos de un solo
locus gnico. Los alelos son las distintas copias de un gen o las variantes alternativas de la informacin gentica
en un determinado locus. Cuando los dos alelos de un determinado locus son idnticos, se dice que el
individuo es homocigoto y cuando son distintos es heterocigoto.
Los modelos clsicos de herencia mendeliana van a depender bsicamente de dos factores: a) la localizacin
cromosmica del locus gnico, pudiendo ser autosmico, si est localizado en uno de los 22 pares de
autosomas, o ligado a X, si est localizado en el cromosoma X, y b) las caractersticas del fenotipo, si es
dominante (la presencia de un solo alelo mutado en el gen es suficiente para que la enfermedad se manifieste)
o recesivo (se expresa solo cuando ambos alelos estn mutados). As vamos a obtener los diferentes patrones
de herencia mendeliana: autosmico o ligado al X, dominante o recesivo21-24. No se ha descrito ninguna
enfermedad renal con herencia ligada al cromosoma Y.
La elaboracin de un rbol genealgico25 permite identificar en muchos casos un patrn de herencia
monognico que va a ser de gran ayuda en la orientacin diagnstica de muchos pacientes. Para su
interpretacin hay que tener en cuenta determinados factores que modifican la expresin clnica y
transmisin de algunas enfermedades18, as como los modelos atpicos de herencia que no se ajustan a los
patrones clsicos de herencia mendelianos (impronta genmica, disomia uniparental, expansin de tripletes,
herencia dignica, mosaicismo). Para la realizacin del rbol genealgico se utilizarn los smbolos estndar,
de acuerdo con las recomendaciones de los profesionales en el campo del asesoramiento gentico 23,26 (figura
1).
Herencia autosmica dominante
Este tipo de herencia corresponde a ms de la mitad de los trastornos mendelianos en general, y se suelen
expresar con frecuencia en la edad adulta. La enfermedad renal mendeliana ms frecuente es la poliquistosis
renal autosmica dominante27, que afecta a 1/1.000 individuos2.
El patrn de herencia autosmica dominante se caracteriza por:
1. Transmisin vertical, al tener miembros afectados en cada generacin (salvo en mutaciones de novo).
2. Un riesgo para cada afectado del 50% de transmitir la enfermedad a su descendencia.

3. Afectacin por igual de hombres y mujeres (existe transmisin hombre-hombre).

Los factores que pueden modificar la expresin clnica de las enfermedades dominantes y dificultar su
reconocimiento son:
1. Penetrancia. Probabilidad de que un gen mutado tenga expresin fenotpica. Es el porcentaje de personas
con un genotipo mutante determinado que estn afectadas. Si es del 100% se dice que es completa y todo el
que recibe el alelo mutado estar afectado de forma ms o menos grave (p. ej., esclerosis tuberosa); si es
menor del 100%, es incompleta y en este caso puede haber individuos con la mutacin, no afectados, que
puedan transmitirla a su descendencia (p. ej., en el sndrome hemoltico-urmico atpico asociado a
mutaciones en los genes CFH, CFI, MCP y FB, en el que se estima una penetrancia del 50%).
2. Expresividad. Gravedad de la expresin fenotpica. Si personas con el mismo genotipo presentan distinta
gravedad se dice que hay expresividad variable. La expresividad variable de la esclerosis tuberosa obliga a
buscar signos menores en los progenitores de los individuos afectados para intentar detectar fenotipos ms
leves que puedan pasar desapercibidos.
3. Inicio de los sntomas. Puede ser muy variable para algunas enfermedades y es muy importante conocer ese perodo
en cada caso a evaluar. As, algunos pacientes con poliquistosis renal autosmica dominante pueden no presentar quistes
en la ecografa hasta la tercera dcada3.
4. Mutaciones de novo. Una mutacin de una enfermedad dominante puede ocurrir en un individuo de novo, sin tener
ningn progenitor afectado, y transmitirse de forma dominante a partir de l a las generaciones posteriores. Dos tercios
de los pacientes con esclerosis tuberosa y el 10% de los pacientes con poliquistosis renal autosmica dominante son el
resultado de mutaciones de novo3.
5. Pleiotropa. Un gen produce efectos fenotpicos diversos, como afectacin de varios sistemas u rganos y aparicin de
diferentes signos o sntomas, por ejemplo, en el sndrome de Marfan se produce una afectacin esqueltica, cardaca y
ocular.
Herencia autosmica recesiva
La enfermedad autosmica recesiva se produce en individuos con los dos alelos de un gen mutados. Habitualmente el
afectado ha heredado un alelo mutado de cada progenitor (portadores obligados). Se caracteriza por:
1. Los progenitores del afectado son portadores sanos de la mutacin.

2. Transmisin horizontal, es decir, si aparece ms de un individuo afecto en la familia, se suele producir en hermanos del
probando.
3. El riesgo de recurrencia de la enfermedad en cada hermano del probando es del 25%.
4. Los hombres y las mujeres tienen la misma probabilidad de estar afectados.
Las enfermedades recesivas suelen manifestarse ms precozmente, incluso en la etapa prenatal o en la infancia y
adolescencia, y presentan penetrancia completa.
Algunas de las enfermedades renales que siguen este patrn son la cistinuria, cistinosis y nefronoptisis; esta ltima es la
causa gentica ms frecuente de enfermedad renal crnica en las tres primeras dcadas de la vida, asociada a mutaciones
en 9 genes hasta la fecha (de NPHP1 a NPHP9)2.
Es muy importante para el asesoramiento gentico de una enfermedad autosmica recesiva conocer la frecuencia de
portadores de una enfermedad en la poblacin. Otros factores que deben considerarse son la consanguinidad y la
endogamia, que aumentan la probabilidad de que los miembros de una pareja sean portadores de un alelo mutante en el
mismo locus.
Herencia ligada al cromosoma X
En este tipo de herencia debemos recordar que los hombres son hemicigotos para los genes del cromosoma X, ya que
solamente tienen un cromosoma X, y las mujeres tienen dos.
Es importante tambin conocer el fenmeno de la inactivacin del X, que se refiere a la inactivacin al azar de uno de los
cromosomas X de la mujer durante la primera semana del desarrollo. El X inactivo puede ser el paterno o el materno de
forma aleatoria, pero permanente. La proporcin de clulas con el gen mutado activo es, por tanto, variable. Este
fenmeno justifica la expresin variable de los fenotipos ligados a genes del cromosoma X en mujeres heterocigotas, como
ocurre en la enfermedad de Fabry. Otras enfermedades renales con patrn ligado al X son el sndrome de Alport o la
enfermedad de Dent28.
Las caractersticas de la herencia ligada a X son:
1. La incidencia del rasgo es mucho mayor en hombres.
2. El hombre transmite el alelo mutado a todas sus hijas.
3. No hay transmisin hombre-hombre.
4. Puede haber transmisin generacional por mujeres portadoras, los hombres afectados estarn emparentados siempre
a travs de mujeres.
5. Las mujeres heterocigotas pueden mostrar una clnica variable (segn el grado de inactivacin del X).

GENTICA POBLACIONAL
La gentica de poblaciones es el estudio de la distribucin de los genes en las poblaciones y de la manera en que las
frecuencias de los genes y de los genotipos se mantienen o cambian. Se ocupa tanto de los factores genticos (como la
mutacin y la reproduccin) y de los factores ambientales y sociales (como la seleccin y la migracin) que conjuntamente
van a determinar la frecuencia y distribucin de las enfermedades genticas en las familias y en la comunidad 21.
La especie humana tiene ms de 6.000 millones de individuos, que pueden subdividirse en subpoblaciones o grupos
tnicos. Aunque los 25.000 genes, y sus localizaciones y orden de los cromosomas presentes en la poblacin humana son
idnticos en todos los seres humanos, existen pequeas variaciones en la secuencia de ADN entre individuos de una
determinada poblacin22. La mayora de las variaciones se dan en todas las poblaciones humanas con frecuencias
similares, mientras algunas variantes allicas estn restringidas a determinadas poblaciones, aunque no por eso estn
presentes en todos los individuos de ese grupo. Estos alelos que presentan variaciones en la frecuencia entre distintas
poblaciones pueden ser marcadores genticos neutrales desde el punto de vista de la seleccin, proporcionando un modo
de trazar la historia humana mediante el seguimiento de las fluctuaciones de los genes, o ser alelos causantes de
enfermedades genticas, un ejemplo de estos es la mayor frecuencia de portadores del alelo de riesgo en el locus MYH9
asociado con el desarrollo de glomeruloesclerosis segmentaria focal en los americanos de EE.UU. de origen africano (60%)
frente a los de ascendencia europea (4%). Las variaciones poblacionales causantes de enfermedad son de gran
importancia, ya que confieren diferentes niveles de riesgo de contraer enfermedades genticas en grupos especficos de
poblacin (el riesgo de presentar glomeruloesclerosis segmentaria focal es cinco veces mayor en los americanos de origen
africano que en los de origen europeo)2.
En gentica de poblaciones debemos hablar del ndice de heterocigosidad. Este ndice promedio para el ADN genmico
humano es de 0,0037, lo que quiere decir que una base de cada 270 vara entre dos individuos22. Muchos de estos cambios
son de un solo nucletido (Single Nucleotide Polymorphisms o SNP) y la mayora son neutrales, ya que no originan ningn
efecto fenotpico. Otros pueden comportarse como factores de riesgo de enfermedad o ser de por s causa de enfermedad.
FRECUENCIAS ALLICAS EN LA POBLACIN. LEY DE HARDY-WEINBERG
Uno de los postulados centrales de la gentica de poblaciones es la Ley de Hardy-Weinberg. Enuncia que las frecuencias
genotpicas estn determinadas por las frecuencias allicas de la poblacin y permanecen estables de generacin en
generacin, siempre que la poblacin sea grande, aislada y que los emparejamientos entre individuos se produzcan al
azar29.

As, para un rasgo autosmico recesivo debido a homocigosidad de un alelo mutante (a) que tiene una frecuencia q (alelo
normal A con una frecuencia p), si stos son los nicos alelos en el locus, la suma de p y q debe ser 100% o 1. De modo
similar, la suma de las frecuencias del homocigoto normal (AA, frecuencia p x p o p2 ), del heterocigoto (Aa, frecuencia 2
x p x q o 2pq) y del homocigoto afectado (aa, frecuencia q x q o q2 ) debe ser del 100% o 1 (p2 + 2pq + q2 =1).
El exponente 2 de la frmula binomial representa el par de alelos de cualquier locus autosmico o ligado al X en mujeres.
La principal aplicacin de esta ley en gentica mdica es la estimacin de la frecuencia de portadores en la poblacin
general cuando se asesora genticamente en una enfermedad autosmica recesiva. Por ejemplo, si la poliquistosis renal
autosmica recesiva (ARPKD, OMIM# 263200)17 presenta una frecuencia (q2) de 1/10.000 en la poblacin general,
entonces q es la raz cuadrada de esta cifra, o sea 1 en 100; p se aproxima a 1 (p = 1 - q = 0,99) y por tanto, la frecuencia
de portadores (heterocigotos) en la poblacin general es de 1 en 50 (2pq = 2 x 1/100 = 1/50).
Es frecuente en la prctica clnica diaria que un paciente adulto sano, con hermanos fallecidos afectados por una
enfermedad recesiva, acuda a consulta para saber qu probabilidad tiene de tener hijos enfermos. Dado que la
enfermedad se manifiesta de modo precoz y tiene una penetrancia del 100%, sabemos que el consultante no es
homocigoto para la mutacin, si bien puede ser portador heterocigoto (2/3 = 66,6%). Para su pareja, no consangunea y
sin antecedentes familiares de inters, el riesgo de ser portadora de la enfermedad es igual al de la poblacin general
(tomaremos 1/75 como media). De este modo podemos calcular la probabilidad que preocupa al consultante:
2/3 (riesgo de ser portador) x 1/2 (probabilidad de que siendo portador transmita el alelo mutante) x 1/75 (probabilidad
de que la pareja del consultante sea portadora) x 1/2 (probabilidad de que siendo portadora su pareja transmita el alelo
mutante) = 1/450 ser el riesgo de tener hijos afectados en este caso30.
Existen una serie de factores que alteran el equilibrio Hardy-Weinberg:
1. Que la poblacin sea pequea, de manera que los acontecimientos al azar puedan alterar de manera radical una
frecuencia allica. En una poblacin de tamao reducido, efectos aleatorios, como el aumento de fertilidad o la
supervivencia de portadores de una mutacin, pueden originar que la frecuencia allica se modifique de una generacin
a la siguiente. Este fenmeno se conoce como deriva gentica29. Puede ocurrir en supervivientes de una catstrofe que
actan como repobladores de una poblacin o por el efecto fundador donde unos pocos individuos migran hacia una zona
previamente despoblada.
2. Que la poblacin contenga subgrupos con emparejamientos no aleatorios, por estratificacin (subgrupos con una
relativa separacin gentica, como los indios americanos); por emparejamiento dirigido (por semejanza, p. ej., pareja con
problemas mdicos similares) o por consanguinidad/endogamia (por aislamiento gentico, p. ej., judos askenazes o

gitanos). El efecto gentico global ser un incremento de la proporcin de genotipos homocigotos a expensas del
heterocigoto.
3. Que existan inmigracin y emigracin de grupos con frecuencias allicas diferentes a las de la poblacin general. Esta
difusin lenta de genes a travs de una barrera (racial, cultural, geogrfica) se denomina flujo gnico.
4. La existencia de mutacin y seleccin, si bien estos cambios en la frecuencia allica suelen ser lentos, ocasionando
desviaciones sutiles del equilibrio de Hardy-Weinberg29.

POLIMORFISMO GENTICO
Cuando un alelo de un determinado locus est presenta en ms del 1% de la poblacin general se denomina polimorfismo
gentico22. La proporcin total de posiciones en las que existen pares de bases polimrficas se ha estimado en alrededor
de uno de cada 1.000 pares de bases de cualquier trozo de ADN del genoma elegido al azar. Existen diversos tipos de
polimorfismos. Los SNP o polimorfismos de nucletido nico, mencionados previamente, estn distribuidos a lo largo del
genoma y son los ms frecuentes, por lo que son excelentes marcadores para generar mapas genticos. A travs del
proyecto Genoma Humano se han identificado ms de 6 millones de SNP, catalogados en bases de datos accesibles 21.
Los RFLPs (Restriction Fragment Length Polymorphism) o polimorfismos del tamao de los fragmentos de restriccin son
fragmentos variables de ADN generados tras el corte con una enzima de restriccin que reconoce una secuencia especfica
de nucletidos. Un cambio puntual en una diana de restriccin puede alterar el tamao de los fragmentos resultantes 31.
Son polimorfismos que presentan normalmente un nmero bajo de alelos y por lo tanto su utilizacin en el diagnstico
gentico indirecto es limitada. El diagnstico indirecto es independiente del conocimiento previo de la naturaleza
molecular de la mutacin a diagnosticar y para llevarlo a cabo solo es preciso conocer la localizacin cromosmica del
locus implicado. Dicha estrategia consiste en estudiar, en la familia del probando, la segregacin conjunta de la
enfermedad y secuencias polimrficas fsicamente prximas (ligadas) al locus de la misma. Otros polimorfismos son
los VNTR (Variable Number of Tandem repeats) o polimorfismos de repeticin en tndem de nmero variable que se
caracterizan por la insercin en tndem de mltiples copias de una secuencia de ADN. Existen dos tipos: minisatlites y
microsatlites. Los VNTR-minisatlites corresponden a secuencias de ADN de unas pocas decenas de nucletidos repetidas
en tndem (de 10 a 100 pares de bases). No estn distribuidos por todo el genoma y por lo tanto slo pueden ser utilizados
en el diagnostico de un nmero muy reducido de enfermedades y se han aplicado sobre todo a los estudios de paternidad.
Estos marcadores han sido superados por los VNTR-microsatlites (ms frecuentes y polimrficos). Corresponden a la
repeticin en tndem de secuencias de entre 2 y 5 nucletidos. Los microsatlites estn distribuidos de forma casi
homognea por todo el genoma y presentan un nmero elevado de alelos con frecuencias similares entre s, de forma
que la probabilidad de que un individuo sea heterozigoto es muy elevada (presentan una alta heterozigosidad, superior al

70%). Su deteccin se realiza normalmente mediante la tcnica de PCR o reaccin en cadena de la polimerasa, bsica en
gentica molecular. Son por excelencia los marcadores utilizados en el anlisis de ligamiento gentico. Los diferentes
alelos de los marcadores polimrficos en un segmento cromosmico o en un gen forman el haplotipo, que se hereda en
bloque a travs de generaciones. En el estudio gentico indirecto o de ligamiento se identifica el haplotipo de riesgo
asociado a la enfermedad en una determinada familia; no identifica las mutaciones de un gen. En la poliquistosis renal
autosmica dominante se aplica este tipo de estudio para conocer si el haplotipo de riesgo en la familia est ligado al
gen PKD1 o PKD2.
En resumen, los polimorfismos tienen una gran utilidad clnica en gentica, ya que pueden utilizarse para el mapeo de un
gen en una determinada regin cromosmica, para la deteccin de heterocigotos portadores de enfermedades genticas
y para el diagnostico prenatal de enfermedades genticas (en caso de no disponer de la posibilidad del estudio directo de
la enfermedad y siempre que se haya confirmado previamente su informatividad en la familia), para evaluar riesgos de
predisposicin en ciertas enfermedades (diabetes), para pruebas de paternidad, para la tipificacin de tejidos en
trasplantes de rganos y en medicina forense.
PUNTOS CLAVE
1. Las enfermedades genticas renales representan una causa importante de morbimortalidad.
2. El objetivo de la gentica mdica es aplicar los nuevos avances en el diagnstico y tratamiento de las enfermedades
genticas a la prctica clnica, incluyendo el asesoramiento gentico como un elemento clave en el proceso asistencial y
en la prevencin.
3. Un asesoramiento gentico correcto debe partir de un diagnstico exacto que conlleva una anamnesis cuidadosa, una
historia familiar exhaustiva de al menos tres generaciones (rbol genealgico) y una evaluacin clnica y complementaria
adecuada, incluyendo la estrategia ms racional para la confirmacin molecular de la enfermedad o la deteccin de
portadores en los casos pertinentes.
4. Es muy importante conocer los factores que pueden modificar la expresin clnica de las enfermedades genticas y
dificultar su reconocimiento. El conocimiento de la causa primaria de la enfermedad renal es esencial para su adecuada
clasificacin, pronstico y tratamiento, adems de su asesoramiento.
5. Las secuencias polimrficas en el genoma son muy tiles para el diagnstico gentico indirecto, adems de tener otras
muchas aplicaciones en medicina.
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