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CONSIDERAES GERAIS
Este captulo lida com os frmacos usados para tratar as
infeces causadas pelos vrus. Oferecemos
primeiro algumas informaes necessrias sobre os
vrus: um esboo simples da estrutura virai, uma lista dos
principais vrus patognicos e um breve resumo do
histrico de um vrus infeccioso. Continuamos, ento,
com uma considerao sobre a interao
vrus-hospedeiro: as defesas usadas pelo hospedeiro
humano contra os vrus e as estratgias empregadas
pelos vrus para fugir destas medidas. Descreveremos,
ento, os vrios tipos de frmacos antivirais e seus
mecanismos de ao, com referncia particular ao
tratamento da AIDS, uma infeco causada pelo vrus da
Envelope lipoprotico
cido nuclico
OS VRUS
Capa
(capsdeo)
Nucleocapsdeo
Capsmero
(as unidades
proticas morfolgicas
da capa)
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Vrus
HIV (causandoAIDS)
HIV (causandoAIDS)
HIV (causandoAIDS)
citocina SDF-1
Receptor de acetilcolina no msculo
esqueltico
Vrus da raiva
Receptor de linfcito B do
complemento C3d
Receptor de interleucina-2 do
linfcito T
Vrus da leucemia de
clula T
[3-Adrenoceptores
Molculas MHC
Adenovirus (causando
dores de garganta e
conjuntivite)
Vrus da leucemia de
clulas T
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INTERAAO VIRUS-HOSPEDEIRO
DEFESAS DO HOSPEDEIRO CONTRA
OS VRUS
A primeira defesa a simples funo de barreira da pele intacta
pela qual a maioria dos vrus incapaz de penetrar. No entan: .
apele rompida (p. ex., nos locais de ferimentos ou de picadas
inseto) e as membranas mucosas so mais vulnerveis ao ata; _ .
dos vrus. Caso o vrus entre no corpo, ento o hospedeiro pc__
utilizar tanto a resposta imunolgica inata quanto subsequente
mente a resposta imunolgica adaptativa (Cap. 13). A clul_
infectada apresenta, na sua superfcie, complexos peptdi.
virais junto com molculas de classe Ido complexoprincipal
histocompatibilidade (MHC). Este complexo reconheci;
pelos linfcitos T, que ento destroem a clula infectada (F:i
'Um vrus que pode sintetizar DNA a partir de um modelo de RNAreverso da situao normal.
FRMACOS ANTIVIRAIS
cionamento da resposta do hospedeiro como vantagem para o
vrus (discutido por Tortorella et al., 2000).
Clula do hospedeiro
infectada pelo vrus
Produto
do
MHC-1
AMJS
|X
Peptideo viral
cifico
Enzimas
lticas
Clula T MerCD8
Os vrus podem inibir a ao das citocinas, como a interleucina- 1,oTNF-a e os interferons antivirais (IFNs; p. 223), que nor
malmente coordenam as respostas imunolgicas inata e adapta
tiva. Em seguida infeco, por exemplo, alguns poxvirus
expressam protenas que imitam os domnios de ligao dos
ligantes extracelulares dos receptores de citocina. Estes pseudoreceptores ligam-se s citocinas, impedindo-as de atingir seus
receptores naturais nas clulas do sistema imunolgico e, assim,
moderando a resposta imunolgica normal contra as clulas
infectadas por vrus. Outros vrus podem interferir com a sinali
zao das citocinas,incluindo o citomegalovrus humano, o vrus
Epstein-Barr, o herpesvirus e o adenovirus.
HIV E AIDS
O HIV um retrovirus. Duas formas so conhecidas. O HIV-1 o
microrganismo responsvel pela AIDS humana. O microrganis-
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Vrus
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FARMACOS ANTIVIRAIS
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Envelope
Integrase
Nucleocapsideo
Protease
Transcriptase
reversa
(10) Novosvirions
(1) Ligao
(9) Montagem e
(2) Entrada
brotamento
Receptor Ck CXCR4
MEMBRANA PLASMATICA
(8) Ao da protease
(3) Desencapamento
Inibidores
da fuso
viral
Inibidores
Inibidores da
da protease
lei
Polipeptideos
transcriptase
reversa
(7) Translaao
pelos ribossomos
do hospedeiro
RNAgenmico
NCLEO
RNAm
CITOPLASMA
Fig. 47.3 Diagrama esquemtico de infeco de uma clula T CD4+ por um virion HIV, com os locais de ao das duas
classes principais de frmacos anti-HIV. So mostradas as 10 etapas da infeco pelo HIV, desde a ligao com a clula at a liberao de novos
virions. O vrus usa o co-receptor CD4 e o receptor de quimiocina (Ck) CXCR4 como locais de ligao para facilitar a entrada na clula, onde ele se incorpora
ao DNA do hospedeiro (etapas 1-5). Quando a transcrio ocorre (etapa 6), a prpria clula T ativada e o fator nuclear de transcrio kB inicia a transcrio
tanto do DNA da clula do hospedeiro quanto do DNAdo provrus. Uma protease viral cliva os polipeptideos virais nascentes (etapas 7 e 8) nas protenas e
enzimas estruturais (integrase, transcriptase reversa, protease) para o novo virion. Os novos virions so montados e liberados das clulas, iniciando nova
fase de infeco (etapas 9 e 10). Os locais de ao dos frmacos anti-HIV atualmente usados esto assinalados.
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FARMACOS ANTIVIRAIS
INIBIDORES NUCELOSIDICOS
DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Estes englobam atualmente um grande grupo de anlogos de
nucleosdeos, todos sendo fosforilados por enzimas da clula do
hospedeiro para originar o derivado 5'-trifosfato. Esta poro
compete com os substratos trifosfatados da clula do hospedeiro
pela sntese do DNA proviral pela transcriptase reversa virai
(DNApolimerase dependente do RNA virai). Eventualmente, a
incorporao da poro de 5'-trifosfato na cadeia do DNA virai
em crescimento resulta na terminao da cadeia. A <x-DNA-polimerase dos mamferos relativamente resistente a este efeito.
Contudo, a y-DNA-polirherase na mitocndria da clula do hos
Infeco primria
1.200
1.000 -
Latncia clinica
800-
esquemtico da
evoluo da infeco
pelo HIV. A titulao da
clula TCD4+
frequentemente expressa
como clulas/mm3. (Adaptado
de Pantaleo et al., 1993 N Engl
J Med 328: 327-335.)
Morte
512
oportunistas
256
128
600 400
Sintomas
64
constitucionais
32
16
8
4
200
2
3
9 12
9 10 11
Semanas
y
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FARMACOS ANTIVIRAIS
Tabela 47.2 Principais classes de frmacos antivirais e alguns usos teraputicos comuns
Tipo
valganciclovir*
Inibidoresda fuso do HIV com as clulas do hospedeiro: enfurvitida
Influenza A* ou AeB
Comentrios
Incidncia alta de
erupo cutnea
(15%-25%)
aA administrao de epoietina (eritropoietina) e de molgramostima (fator estimulante das colnias de macrfagos granulciticos humano recombinante; Cap. 22, p. 354) pode ate
nuar estes problemas.
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Zidovudina
A zidovudina um anlogo da timidina. Ela pode prolongar a
vida dos indivduos infectados com o HIV e diminuir a demncia
associada ao HIV. Administrada me parturiente e, ento, ao
beb recm-nascido, ela pode reduzir a transmisso me-beb
em mais de 20%. Ela em geral administrada oralmente duas
vezes ao dia, porm tambm pode ser administrada por infuso
intravenosa. A biodisponibilidade de 60%-80%, e o pico da
concentrao plasmtica ocorre em 30 minutos. Sua meia-vida
de 1 hora, e a meia-vida intracelular do trifosfato ativo de 3
horas. A concentrao no lquido cefalorraquidiano (LCR) de
65% do nvel plasmtico. A maior parte do frmaco metaboli
zada em glicurondeo inativo no fgado, sendo apenas 20% da
forma ativa eliminada na urina.
imunolgica do hospedeiro.
Didanosina
A didanosina um anlogo da desoxiadenosina. Ela adminis
trada oralmente, sendo rapidamente absorvida e ativamente
secretada pelos tbulos renais. O nvel no LCR atinge -20% da
concentrao plasmtica. A meia-vida plasmtica de 30 minu
tos, porm a meia-vida intracelular maior que 12 horas.
Zalcitabina
Azalcitabina um homlogo da citosina. Ela ativada na clu
la T por uma via de fosforilao diferente da zidovudina. Ela
administrada oralmente. Sua meia-vida plasmtica de 20 minu
tos, e sua meia-vida intracelular de aproximadamente 3 horas;
o nvel no LCR de 20% do plasmtico.
Lamivudina
Alamivudina um anlogo da citosina. Ela administrada oral
mente, bem absorvida e a maior parte eliminada inalterada na
urina. O nvel no LCR de 20% da concentrao plasmtica.
Usada sozinha, ela poderia selecionar mutantes de HIV que so
resistentes tanto ao prprio frmaco quanto aos outros inibidores
da transcriptase reversa. A lamivudina tambm usada no trata
mento da infeco pela hepatite B.
Estavudina
Aestavudina um anlogo datimidina. Ela administrada oral
meia-vida plasmtica de 1 hora, e a maior
parte eliminada atravs do rim por secreo tubular ativa. O
nvel no LCR de 55% do plasmtico.
Abacavir
O abacavir um anlogo da guanosina e at agora comprovouse mais efetivo que a maioria dos outros inibidores nucleosdicos
da transcriptase reversa. Ele bemabsorvido depois da adminis
trao por via oral e metabolizado no fgado em compostos inativos. O nvel no LCR de 33% do plasmtico.
INIBIDORES NO-NUCLEOSDICOS
DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Os inibidores no-nucleosdicos da transcriptase reversa so
compostos quimicamente diversos que se ligam enzima trans
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Nevirapina
A nevirapina administrada oralmente, sua biodisponibilidade
> 90%, e seu nvel no LCR de 45% do plasmtico. Ela meta
bolizada no fgado, e o metablito eliminado na urina. A nevi
rapina pode evitar a transmisso me-beb do HIV se administra
da gestante e ao neonato.
Efavirenz
O efavirenz administrado oralmente, uma vez ao dia, por causa
de sua meia-vida plasmtica (-50 horas). Ele est 99% ligado
albumina plasmtica, e sua concentrao no LCR de -1% da
plasmtica. Ele inativado no fgado.
INIBIDORES DA PROTEASE
Nas infeces pelo HIV e em muitas outras infeces virais, o
RNAm transcrito a partir do provrus traduzido em duas poli-
Aspectos farmacocinticos
Os frmacos so em geral administrados oralmente, estando o
saquinavir sujeito a extenso metabolismo de primeira passagem.
Os nveis no LCR so desprezveis com o saquinavir e os maio
res com o indinavir (76% da concentrao plasmtica). O nelfi
navir e o ritonavir so mais bem ingeridos com a comida, e o
saquinavir at 2 horas depois de uma refeio.
Os efeitos adversos tambm so similares (Tabela47.3).
INIBIDORES DA DNA-POLIMERASE
Aciclovir
A era do tratamento antiviral seletivo eficaz comeou com o aci
clovir. Este agente um derivado da guanosina com uma alta
especificidade para os vrus herpes simples e varicela zoster, O
herpes simples pode causar herpes labial, conjuntivite, lceras
bucais, infeces genitais2 e, raramente, porm muito seriamen
te, encefalite; nos pacientes imunocomprometidos, ele muito
mais agressivo. O vrus varicela zoster causa herpes zoster e catapora. O herpes simples mais suscetvel ao aciclovir que o vari-
FRMACOS ANTIVIRAIS
cela zoster. O vrus Epstein-Barr (um herpesvus que causa a
febre glandular) tambm levemente sensvel. O aciclovir pos
sui um efeito pequeno, pormreprodutvel, contra o citomegalovrus um herpesvirus que pode afetar o feto com consequn
cias catastrficas; pode causar uma sndrome semelhante febre
glandular nos adultos e doena severa (p. ex., retinite, que pode
resultarem cegueira) nos indivduos imunocomprometidos.
Mecanismo de ao
O aciclovir convertido a monofosfato pela timidinaquinase, e
felizmente a forma especfica do vrus desta enzima muito mais
efeliva em executar a fosforilao que a enzima da clula hospe
deira; ela , portanto, somente ativada adequadamente nas clu
las infectadas. As quinases da clula do hospedeiro convertem
ento o monofosfato em trifosfato. E o trifosfato de aciclovir que
inibe a DNA-polimerase virai, interrompendo a cadeia nucleotdica. Ele 30 vezes mais potente contra a enzima do herpesvirus
do que contra a enzima do hospedeiro. O trifosfato de aciclovir
bastante rapidamente fragmentado dentro das clulas do hospe
deiro, presumivelmente pelas fosfatases celulares. Foi relatada a
resistncia causada pelas modificaes nos genes virais que
codificam a timidinaquinase oua DNA-polimerase, e o vrus her
pes simples resistente ao aciclovir tem sido a causa de pneumo
nia, encefalite e infeces mucocutneas nos pacientes imuno
comprometidos.
Aspectos farmacocinticos
O aciclovir pode ser administrado oralmente, intravenosamente
ou topicamente. Quando administrado por via oral, somente
20% da dose absorvida e o pico das concentraes plasmticas
atingido em 1-2 horas. O frmaco amplamente distribudo,
atingindo concentraes no LCR que so 50% das plasmticas.
Ele eliminado pelos rins, parcialmente por filtragem glomeru
lar e parcialmente por secreo tubular.
Efeitos adversos
Estes so mnimos. A inflamao local pode ocorrer durante a
injeo intravenosa se houver extravasamento da soluo. A dis
funo renal tem sido relatada quando o aciclovir administrado
intravenosamente; a infuso lenta reduz o risco. Nusea e cefalia podem ocorrer e, raramente, encefalopatia.
Existem agora muitos outros frmacos com ao similar do
aciclovir (Tabela47.2). Este grupo inclui o valaciclovir, um prfrmaco do aciclovir, e o fanciclovir, que metabolizado no
composto ativo penciclovir in vivo. Outros inibidores da DNApolimerase virai incluem os seguintes.
V.
Efeitos adversos
O ganciclovir possui srias aes adversas, incluindo a depres
so da medula ssea e a carcinogenicidade potencial e , conse
quentemente, usado somente nas infeces pelo citomegalovrus
com risco de morte ou de perda da viso nos pacientes que este
jam imunocomprometidos. A administrao oral pode ser usada
para o tratamento de manuteno nos pacientes com AIDS.
Tribavirina (ribavirina)
A tribavirina um nucleosdeo sinttico, com estrutura similar
da guanosina. Acredita-se que ela aja alterando os reservatrios
dos nucleotdeos virais ou interferindo com a sntese do RNAm
virai. Ela inibe uma ampla gama de vrus DNA e de vrus RNA,
incluindo muitos que afetam as vias areas inferiores. Na forma
em aerossol, ela tem sido usada para tratar a gripe e as infeces
pelo vrus respiratrio sincicial (um paramixovrus RNA). Ela
tambm se mostrou efetiva na hepatite C, bem como na febre de
Lassa, uma infeco extremamente sria pelo arenavirus.
Quando administrada prontamente nas vtimas desta ltima
doena, ela reduziu para 9% a taxa de mortalidade prvia de 76%.
Ganciclovir
Foscarnet (fosfonoformato)
O foscarnet um anlogo no-nucleosdico sinttico do pirofosfato que inibe a DNA-polimerase, ligando-se diretamente ao
local de ligao do pirofosfato. Ele pode causar nefrotoxidade
sria. Administrado por infuso intravenosa, ele um frmaco de
segunda linha na infeco ocular pelo citomegalovrus nos
pacientes imunocomprometidos.
Aspectos farmacocinticos
O ganciclovir administrado intravenosamente. Ele eliminado
na urina e possui meia-vida de 4 horas.
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Efeitos adversos
Estes incluem sintomas similares aos da gripe, efeitos centrais
como cefalia, tonturas, alteraes do humor, efeitos gastrin
testinais e, algumas vezes, reaes de hipersensibilidade.
MODULADORES BIOLOGICOS
E IMUNOMODULADORES
Vrios outros agentes foram recrutados para a luta contra as
infeces virais, incluindo as preparaes com imunoglobulina,
IFNs, imunomoduladores e anticorpos monoclonais.
Imunoglobulina
As imunoglobulinas contm anticorpos contra vrios vrus pre
sentes na populao. Os anticorpos so direcionados contra o
envelope viral e podem "neutralizar" alguns vrus e evitar sua
ligao com as clulas do hospedeiro. Se usadas no incio dos
Palivisumabe
Relacionado em termos de seu mecanismo de ao com as imu
noglobulinas est o palivisumabe, um anticorpo monoclonal
(Caps. 13 e 55) direcionado contra uma glicoprotena na superf
cie do vrus respiratrio sincicial. Ele usado (como injeo
intramuscular) nos lactentes para evitar a infeco por este
microrganismo.
Interferon
Os interferons so uma famlia de protenas indutveis sintetiza
das pelas clulas dos mamferos e agora produzidas comercial
mente, usando-se a tecnologia do DNA recombinante. H pelo
menos trs tipos, a, p e y, constituindo uma famlia de hormnios
envolvidos no crescimento e na regulao celular e na modula
o das respostas imunolgicas. O IFN-y, denominado interfe
ron imunolgico (p. 223), produzido principalmente pelos linfcitos T, como parte de uma reposta imunolgica contra antgenos virais e no-virais, os ltimos incluindo as bactrias e seus
produtos, riqutsias, protozorios, polissacardeos fngicos e
uma variedade de substncias qumicas polimricas e citocinas.
Os IFN-a e IFN-(3 so produzidos pelo linfcitos B e T, pelos
macrfagos e pelos fibroblastos em resposta presena de vrus
e de citocinas. As aes gerais dos IFNesto descritas brevemen
te no Captulo 13.
Mecanismo da ao antiviral
Os IFNs ligam-se a receptores gangliosdicos especficos nas
membranas celulares do hospedeiro. Eles induzem, nos ribossomos das clulas do hospedeiro, a produo de enzimas que ini
bem a translao do RNAm nas protenas virais, interrompendo
assim a replicao virai. Eles possuem amplo espectro de ao e
inibem a replicao da maioria dos vrus in vitro.
Aspectos farmacocinticos
Administrados intravenosamente, os IFNs possuem meia-vida
de 2-4 horas. Com as injees intramusculares, os picos das con
centraes sanguneas so atingidos em 5-8 horas. Eles no cru
zam a barreia hematoenceflica.
Uso clnico
O interferon-a-2a usado para o tratamento das infeces por
hepatite B e dos sarcomas de Kaposi relacionados AIDS; o
IFN-a-2b usado para a hepatite C. H relatos que os IFNs
podem evitar a reativao de herpes simples depois da seco da
raiz do trigmeo e podem evitar a disseminao do herpes zoster
nos pacientes com cncer. As preparaes de IFNs conjugadas
com o polietilenoglicol (IFNs pegilados) possuem tempo de
vida mais prolongado na circulao.
Efeitos adversos
Os efeitos adversos so comuns e incluem febre, lassido, cefa
lia e mialgia. As injees repetidas causam mal-estar crnico.
Depresso da medula ssea, erupes cutneas, alopecia e distr
bios nas funes cardiovascular, tireoideana e heptica tambm
podem ocorrer.
Inosina pranobex
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FRMACOS ANTIVIRAIS
Ainosina pranobex pode interferir na sntese de cido nuclico
virai, porm tambm possui aes imunopotencializadoras no
hospedeiro. Ela algumas vezes usada para tratar as infeces
herpticas nos tecidos mucosos ou na pele.
Frmacos antivirais
li
Tratamento do HIV/AIDS
Um consenso no uso do tratamento retroviral na
AIDS emergiu com base nos seguintes princpios:
monitorar a carga virai plasmtica e a contagem de
clulas CD4+
comear o tratamento antes que a imunodeficincia
se torne evidente
visar reduzir a concentrao virai plasmtica tanto
quanto possvel e pelo maior tempo possvel
usar a combinao de pelo menos trs frmacos
(p. ex., dois inibidores da transcriptase reversa e um
inibidor de protease)
mudar para um novo regime se a concentrao virai
plasmtica aumentar.
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revertida)
Cairns J S. D'Souza M P 1998 Chemokines and
HIV-1 second receptors: the therapeutic
connection. Nat Med 4: 563-568 (Excelente
reviso das estratgias teraputicas que tm
por objetivo os receptores de quimiocinas
utilizados peto HlV-1 para invadir as clulas do
hospedeiro)
Charo IF. Ransohoff R M 2006 The many roles of
chemokines and chemokine receptors in
inflammation. N Engl J Med 354: 610-621
(Reviso til do papel desses receptores na
facilitao da entrada do HIV)
Jansen CA, Piriou E. Bronke C et al 2004
Characterisation of virus-specific CD8(+)
effector T cells in the course of HIV-1 infection:
longitudinal analyses in slow and rapid
progressors. Clin Immunol 11: 299-309.
immune response. Annu Rev Immunol 19: 6591 (Reviso detalhada que ressalta o papel das
citocinas, por exemplo IFN-aZfi e TNF-a,
no controle endgeno das infeces virais)
Levy J A 2001 The importance of the innate
immune system in controlling HIV infection
and disease. Trends Immunol 22: 312-316
(Ressalta o papei da imunidade inata na
resposta ao HIV; exposio clara dos diversos
componentes dos sistemas imunes inato e
adaptativo, bem como do papel da resposta
mediada pelas clulas T CD8* no citotxicas
ao HIV)
Schutzc N 2004 siRNA technology. Mol Celi
Endocrinol 213: 115-119 (Um artigo que
explica o conceito de siRNA)
Mecanismo de ao dos frmacos antivirais
Balfour H H 1999 Antiviral drugs. N Engl J Med
340: 1255-1268 (Uma excelente e abrangente
reviso dos agentes antivirais diferentes
daqueles utilizados no tratamento da infeco
pelo HIV; descreve seus mecanismos de ao,
efeitos adversos e usos clnicos)
de Clercq E 2002 Strategies in lhe design of
antiviral drugs. Nat Rev Drug Discov 1 : 13-24
FRMACOS ANTIVIRAIS
dos alvos potenciais para o desenvolvimento de
novos frmacos)
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