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Frmacos antivirais

Consideraes gerais 679


Informaes bsicas sobre os vrus 679
Esboo da estrutura do vrus 679
Exemplos de vrus patognicos 679
A funo e o histrico dos vrus 680
Interao vrus-hospedeiro 680
Defesas do hospedeiro contra os vrus 680
Estratgias virais para enganar as defesas
do hospedeiro 681
HIV e AIDS 681

Frmacos antivirais 684


Tratamento combinado para o HIV 689
Perspectivas para novos frmacos antivirais 689

de capsdeos (Fig. 47. 1 ). A capa viral, junto com o ncleo de


cido nuclico, denominada nucleocapsdeo. Alguns vrus pos
suem, adicionalmente, um envelope lipoprotico externo extra,
que pode ser decorado com glicoprotenas ou fosfolipdeos antignicos virais adquiridos de seu hospedeiro, quando o nucleo
capsdeo brota atravs das membranas da clula infectada.
Certos vrus tambm contm enzimas que iniciam sua replicao
na clula do hospedeiro.
Os vrus so, geralmente, caracterizados como vrus DNA ou
vrus RNA, dependendo da natureza de seu contedo de cido
nuclico. Estas duas categorias amplas so convencionalmente
dividas em seis subclasses, que classificam os vrus dependendo
de eles conterem cidos nuclicos de filamento simples ou duplo,
e como eles funcionam durante a replicao.

EXEMPLOS DE VIRUS PATOGNICOS


Os vrus podem infectar virtualmente todos os organismos vivos.
Os seres humanos noso excees, e tais infeces so comuns.

CONSIDERAES GERAIS
Este captulo lida com os frmacos usados para tratar as
infeces causadas pelos vrus. Oferecemos
primeiro algumas informaes necessrias sobre os
vrus: um esboo simples da estrutura virai, uma lista dos
principais vrus patognicos e um breve resumo do
histrico de um vrus infeccioso. Continuamos, ento,
com uma considerao sobre a interao
vrus-hospedeiro: as defesas usadas pelo hospedeiro
humano contra os vrus e as estratgias empregadas
pelos vrus para fugir destas medidas. Descreveremos,
ento, os vrios tipos de frmacos antivirais e seus
mecanismos de ao, com referncia particular ao
tratamento da AIDS, uma infeco causada pelo vrus da

Alguns exemplos importantes das doenas que eles causam so os


seguintes.

Vrus DNA :poxvirus (varola), herpesvirus (catapora, herpes zos


adenovirus (dor de garganta,
conjuntivite) e papilomavrus (verrugas).
Vrus RNA: ortomixovrus (gripe), paramixovrus (sarampo,
caxumba, infeces do trato respiratrio), vrus da rubola
(rubola), rabdovrus (raiva), picornavrus (resfriado, meningite,
poliomielite), retrovirus (sndrome da imunodeficincia adquiri
da [AIDS], leucemia de clulas-T), arenavirus (meningite, febre
Lassa), hepadnavrus (hepatite srica) e arbovirus (encefalite
ter, herpes labial, febre glandular),

Envelope lipoprotico

imunodeficincia humana (HIV).


Ncleo de

INFORMAOES BASICAS SOBRE

cido nuclico

OS VRUS

Capa
(capsdeo)

Nucleocapsdeo

ESBOO DA ESTRUTURA DO VRUS


Os vrus so agentes infecciosos pequenos (usualmente na faixa
ie 20-30 nm), incapazes de reproduo fora das clulas de seu
hospedeiro. A partcula virai de vida livre (p. ex., fora de seu hos
pedeiro) denominada virion, e consiste em segmentos de cido
nuclico (RNA ou DNA) encerrados em uma capa protica com: >sta por unidades estruturais simtricas repetitivas chamadas

Capsmero
(as unidades
proticas morfolgicas
da capa)

Fig. 47.1 Diagrama esquemtico dos componentes


de uma partcula virai ou virion.

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,FRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECES E DO CANCER

transmitida por antropdes e vrias doenas febris, p. ex., febre


amarela).

A FUNO E O HISTORICO DOS VIRUS


Como os vrus no possuem maquinaria metablica prpria, eles
tm que se ligar e penetrar em uma clula de um hospedeiro vivo
animal, planta ou bactria e usar os processos metablicos
da prpria vtima para replicar-se. A primeira etapa deste proces
so facilitada pelos locais de ligao polipeptdica no envelope
ou capsdeo, interagindo com os receptores na clula do hospe
deiro. Estes "receptores" so constituintes normais da membra
na receptores para citocinas, ncurotransmissores ou hormnios, canais inicos, glicoprotenas integrais da membrana etc.
Alguns exemplos dos receptores celulares do hospedeiro utiliza
dos por determinados vrus esto listados na Tabela 47. 1
Aps a ligao, o complexo vrus-receptor entra na clula
(frequentemente por endocitose mediada por receptor), perodo
durante o qual a capa do vrus pode ser removida pelas enzimas
da clula do hospedeiro (frequentemente de natureza lisossmica). Alguns contornam esta rota. Uma vez na clula do hospedei
ro, o cido nuclico do vrus usa, ento, a maquinaria da clula do
hospedeiro para a sntese dos cidos nuclicos e das protenas
que so montados como novas partculas virais. A forma efetiva
em que isto ocorre varia entre os vrus DNA e RNA.

Tabela 47. 1 Algumas estruturas celulares do


hospedeiro que podem funcionar como receptores
para os vrus
Estrutura celular do hospedeiro*

Vrus

Glicoprotena dos linfcitos-T helper CD4

HIV (causandoAIDS)

Receptor CCR5 para quimiocinas MCP-1


e RANTES

HIV (causandoAIDS)

Receptor da quimiocina CXCR4 para a

HIV (causandoAIDS)

citocina SDF-1
Receptor de acetilcolina no msculo
esqueltico

Vrus da raiva

Receptor de linfcito B do

Vrus da febre glandular

complemento C3d

Receptor de interleucina-2 do
linfcito T

Vrus da leucemia de
clula T

[3-Adrenoceptores

Vrus da diarria infantil

Molculas MHC

Adenovirus (causando
dores de garganta e
conjuntivite)
Vrus da leucemia de
clulas T

MCP-1, protena quimioatraente monoctica-1;MHC, complexo principal de


histocompatibilidade; RANTES, clulas T normais expressas e secretadas,
reguladas na ativao; SDF-1, fator derivado da clula do estroma-1 .
3Para mais detalhes sobre complemento, interleucina-2, glicoprotena CD4 nos
linfcitos T-helper, molculas MHC etc., Captulo 13. Para SDF-1, Captulo 22.

680

Replicao nos vrus DNA


O DNA entra no ncleo da clula do hospedeiro, onde a transcri
o em RNAm ocorre catalisada pela RNA-polimerase da clula
do hospedeiro. Ocorre, ento, a translao do RNAm nas prote
nas virais especficas. Algumas dessas protenas so enzimas que
sintetizam mais DNA virai, bem como protenas que compem a
capa e o envelope virais. Depois da montagem das protenas da
capa em torno do DNA virai, os virions completos so liberados
por brotamento ou depois da lise da clula do hospedeiro.

Replicao nos vrus RNA


As enzimas dentro do virion sintetizam seu RNAm a partir do
modelo de RNA virai, ou algumas vezes o RNA virai funciona
como seu prprio RNAm. Isto traduzido pela clula do hospe
deiro em vrias enzimas, incluindo a RNA-polimerase (que diri
ge a sntese de mais RNA viral), e tambm em protenas estrutu
rais do virion. A montagem e a liberao dos virions ocorrem
como explicado anteriormente. Com estes vrus, o ncleo da
clula do hospedeiro no est usualmente envolvido na replica
o virai, embora alguns vrus RNA(p. ex., ortomixovrus) repliquem-se exclusivamente dentro do compartimento nuclear do
hospedeiro.

Replicao nos retrovirus


O virion nos retrovirus 1 contm umaenzima transcriptase rever
sa (DNA polimerase dependente do RNA viral), que faz uma
cpia DNA do RNA virai. Esta cpia DNA integrada ao genoma da clula do hospedeiro, sendo ento denominada provrus.
O provrus DNA transcrito tanto no novo genoma RNA virai
quanto em RNAm para translao no hospedeiro das protenas
virais, e os vrus completos so liberados por brotamento.
Muitos retrovirus podem replicar-se sem destruir a clula de
hospedeiro.
A capacidade de vrios vrus de permanecer dormentes den
tro do genoma do hospedeiro e de replicar-se juntamente cor.
ele responsvel pela natureza peridica de algumas doenas
virais, tais como aquelas causadas pelos vrus herpes labiah
(herpes labial) ou varicella zoster (catapora e varola), que rein
cidem quando a replicao virai reativada por algum fator (ou
quando o sistema imunolgico est comprometido de algum_
maneira). Alguns retrovirus RNA podem transformar clulanormais em clulas malignas.

INTERAAO VIRUS-HOSPEDEIRO
DEFESAS DO HOSPEDEIRO CONTRA
OS VRUS
A primeira defesa a simples funo de barreira da pele intacta
pela qual a maioria dos vrus incapaz de penetrar. No entan: .
apele rompida (p. ex., nos locais de ferimentos ou de picadas
inseto) e as membranas mucosas so mais vulnerveis ao ata; _ .
dos vrus. Caso o vrus entre no corpo, ento o hospedeiro pc__
utilizar tanto a resposta imunolgica inata quanto subsequente
mente a resposta imunolgica adaptativa (Cap. 13). A clul_
infectada apresenta, na sua superfcie, complexos peptdi.
virais junto com molculas de classe Ido complexoprincipal
histocompatibilidade (MHC). Este complexo reconheci;
pelos linfcitos T, que ento destroem a clula infectada (F:i

'Um vrus que pode sintetizar DNA a partir de um modelo de RNAreverso da situao normal.

FRMACOS ANTIVIRAIS
cionamento da resposta do hospedeiro como vantagem para o
vrus (discutido por Tortorella et al., 2000).

Clula do hospedeiro
infectada pelo vrus

Subverso da resposta imunolgica


Receptor Fas
Ligante Fas

Produto
do

MHC-1

AMJS
|X

Peptideo viral
cifico

Enzimas

lticas

Clula T MerCD8

Fig. 47.2 Mecanismos pelos quais uma clula T CD8+


destri uma clula do hospedeiro infectada pelo vrus.
A clula do hospedeiro infectada pelo vrus expressa um complexo de
peptideos virais em conjunto com um produto classe I do complexo
principal de histocompatibilidade (MHC-I) em sua superfcie. Este
reconhecido pela clula T CD8*, que ento libera enzimas liticas na
clula infectada pelo vrus e tambm expressa um ligante Fas. Isto
aciona a apoptose na clula infectada pela estimulao de seu "receptor
de morte" Fas.

Os vrus podem inibir a ao das citocinas, como a interleucina- 1,oTNF-a e os interferons antivirais (IFNs; p. 223), que nor
malmente coordenam as respostas imunolgicas inata e adapta
tiva. Em seguida infeco, por exemplo, alguns poxvirus
expressam protenas que imitam os domnios de ligao dos
ligantes extracelulares dos receptores de citocina. Estes pseudoreceptores ligam-se s citocinas, impedindo-as de atingir seus
receptores naturais nas clulas do sistema imunolgico e, assim,
moderando a resposta imunolgica normal contra as clulas
infectadas por vrus. Outros vrus podem interferir com a sinali
zao das citocinas,incluindo o citomegalovrus humano, o vrus
Epstein-Barr, o herpesvirus e o adenovirus.

Evaso da deteco imunolgica


e do ataque pelas clulas killer
Uma vez dentro das clulas do hospedeiro, os vrus tambm
podem escapar da deteco imunolgica e evadirem-se dos ata
ques letais dos linfcitos citotxicos e clulas NK de vrias
maneiras, tais como as seguintes.

Interferncia com os marcadores proticos de superfcie nas


clulas infectadas essenciais para ataque pelas clulas killer.
47.2). Isto pode ser conseguido pela liberao de protenas lticas
(tais como perforinas, granzimas) ou por meio do acionamento
da via apopttica na clula infectada pela ativao de seu recep
tor Fas ("receptor da morte"; p. 79). O ltimo pode tambm ser
acionado indiretamente atravs da liberao de uma citocina
como o fator de necrose tumoral (TNF)-a. Se o vrus escapa da

deteco imunolgica pelos linfcitos citotxicos por meio da


modificao da expresso do complexo peptdeo-MHC (veja
adiante), ele ainda pode ser vtima das clulas killer naturais
(NK). Esta reao ausncia de molculas MHC pode ser cha
mada de estratgia "mame peru" (destaiir tudo que no soe exatamente como um beb peru; nota de rodap na p. 206). Mas
alguns vrus tambm possuem um mecanismo para fugir das
clulas NK (veja adiante).
Dentro da prpria clula, um sofisticado mecanismo conhe
cido como silenciador de gene pode tambm oferecer um nvel
adicional de proteo (Schutze, 2004). Curtos fragmentos de
duplo filamento de RNA, tais como aqueles que podem surgir
como resultado das tentativas do vrus de recrutar a maquinaria
de transcrio/translao do hospedeiro, na realidade fazem com
que o gene que codifica o RNA seja "silenciado" seja desliga
do, provavelmente pela fosforilao do DNA. Isto significa que
o gene no mais capaz de dirigir a sntese protica virai adicio
nal, interrompendo assim o ciclo de replicao. Este mecanismo
pode ser explorado para propsitos experimentais em muitas
reas da biologia, e o RNAsi manufaturado (RNA de interfern
cia pequeno ou curto) uma tcnica barata e til para suprimir
temporariamente a expresso de um gene em particular sob
investigao. As tentativas para aperfeioar a tcnica para prop
sitos viricidas obtiveram algum sucesso (Barik, 2004).

ESTRATGIAS VIRAIS PARA ENGANAR


AS DEFESAS DO HOSPEDEIRO
Os vrus desenvolveram uma variedade de estratgias para
garantir a infeco bem-sucedida, algumas envolvendo o redire-

Alguns vrus inibem a gerao do peptideo antignico e/ou a


apresentao das molculas peptdicas-MHC. Isto desliga o
sinal de que as clulas esto infectadas, permitindo que os
vrus permaneam no detectados. Exemplos de vrus que
podem fazer isto so os adenovirus, o vrus herpes simples, o
citomegalovrus humano, o vrus Epstein-Barr e o vrus da
influenza.

Interferncia com a via apopttica. Alguns vrus (p. ex., ade

novirus, citomegalovrus humano, vrus Epstein-Barr) podem


subverter esta via para seus prprios propsitos.
Adoo da estratgia "beb peru Alguns vrus (p. ex., cito
megalovrus) contornam a abordagem "mame peru" das
clulas NK expressando um homlogo de classe Ido MHC (o
equivalente ao piado de um filhote de peru), que prximo o
suficiente ao real para enganar as clulas NK.
E evidente que a evoluo equipou os vrus patognicos com
muitas tticas eficazes para enganar as defesas do hospedeiro, e
a compreenso delas com maiores detalhes provavelmente suge
rir novos tipos de tratamento antiviral. Felizmente,a corrida por
armas biolgicas no apenas unilateral, e a evoluo tambm
equipou o hospedeiro com contramedidas sofisticadas. Namaio
ria dos casos, estas prevalecem, com as infeces virais, geral
mente, resolvendo-se espontaneamente, exceto em um hospe
deiro imunocomprometido. A situao nem sempre termina com
final feliz; algumas infeces virais, como a febre de Lassa e a
infeco pelo vrus Ebola, possuem alta mortalidade, e discutire
mos agora um exemplo adicional e grave deste grupo: o vrus
HIV. Isto apropriado porque o HIV exibe muitas das caracters
ticas comuns a outras infeces virais, e a escalada vertical do
problema global da AIDS colocou o HIV no topo da lista dos
alvos antivirais.

HIV E AIDS
O HIV um retrovirus. Duas formas so conhecidas. O HIV-1 o
microrganismo responsvel pela AIDS humana. O microrganis-

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FRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECES E DO CNCER

Vrus

Os vrus so pequenos agentes infecciosos que


contm cido nuclico (RNA ou DNA) envolvidos por uma
capa protica.
Eles no so clulas e, no possuindo maquinaria
metablica prpria, so parasitas intracelulares
obrigatrios, utilizando os processos metablicos da clula
do hospedeiro que infectam para replicar-se.
Os vrus DNA usualmente, entram no ncleo da clula do
hospedeiro e promovem a gerao de novos virus.
Os vrus RNA dirigem a gerao de novos vrus,
usualmente sem envolver o ncleo da clula do
hospedeiro (o vrus influenza uma exceo, na
medida em que ele envolve o ncleo da clula do
hospedeiro).
Os retrovirus RNA (p. ex., HIV, vrus da leucemiade
clulas T) contm uma enzima, a transcriptase reversa,
que faz uma cpia de DNA do RNA virai. Esta cpia de
DNA integrada ao genoma da clula do hospedeiro e
promove a gerao de novas partculas virais.

mo HlV-2 similar ao vrus HIV- 1 na medida em que ele tambm


causa imunossupresso, porm menos virulento. O HIV- 1 est
distribudo por todo o mundo, enquanto o HIV-2 est confinado a
partes da frica. Consideraremos os dois juntos nesta seo.
Em 2004, a Organizao Mundialde Sade estimou que quase 40
milhes de pessoas esto acometidas por AIDS, e que mulheres e
crianas constituam aproximadamente metade do nmero total.
Durante o mesmo ano, cerca de 3 milhes de pessoas morreram da
doena (incluindo 0,64 milho de crianas abaixo de 1 5 anos), e
houve 5 milhes de novos casos adicionais dc infeco por AIDS
registrados. A epidemia est predominantemente concentrada da
frica subsaariana, que perfaz dois teros do nmero total global de
pessoas infectadas, e onde a prevalncia em adultos de 7,4% (com
parada com a de 0,3% na Europa). Para uma reviso da patognese da
AIDS, Mindel & Tenant-Flowers (2001).

A interao do HIV com o sistema imunolgico do hospedeiro


complexa, e embora envolva, principalmente, os linfcitos T
citotxicos (LTCs, clulas T CD8+) e os linfcitos T helper CD4+
(clulas CD4), outras clulas imunolgicas, tais como os macrfagos, as clulas dendrticas e as clulas NK, tambm desempe
nham algum papel. Anticorpos so produzidos pelo hospedeiro
contra vrios componentes do HIV, porm a ao dos LTCs e
das clulas CD4 que inicialmente impede a difuso do HIV.
Os linfcitos T citotxicos destroem diretamente as clulas
infectadas pelos vrus e produzem e liberam citocinas antivirais
(Fig. 47.2). O evento letal a lise da clula-alvo, porm a indu
o da apoptose, pela interao do ligante Fas ("ligante da
morte"; Fig. 5.5) nos LTCs, com os receptores Fas na clula
infectadapelo vrus, tambm pode ter seu papel.As clulas CD4+
desempenham um importante papel como clulas helper, e a
perda progressiva destas clulas a caracterstica definidora da
infeco pelo HIV (Fig. 47.4). Trabalhos recentes sugerem que
as clulas CD4 podem elas mesmas desempenhar papel direto (p.
ex., lise das clulas-alvo) no controle da replicao do HIV
(Norris et al., 2004).
Uma vez dentro da clula, o HIV integrado ao DNA do hos
pedeiro (a forma provrus), sofrendo transcrio e gerando novos

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virions quando a clula ativada (Fig. 47.3). Em um indivduo


no tratado, o impressionante nmero 10' de novas partculas
virais pode ser produzido a cada dia. O HIV intracelular pode per
manecer silencioso (latente) por longo perodo.
T O estmulo para que as clulas T simples se tomem LTCs durante
a fase de induo envolve a interao do complexo receptor das clu
las T com o peptdeo antignico do HIV em associao com as mol
culas de classe Ido MHC na superfcie das clulas apresentadoras do
antgeno (APCs; Figs. 13.3 e 13.4). O estmulo tambm requer a pre
sena e a participao das clulas CD4+. Considera-se que ambos os
tipos de clulas precisam reconhecer o antgeno na superfcie da
mesma APC (Fig. 13.3).
Os LTCs assim gerados so efetivos durante os estgios iniciais da
infeco, porm no so capazes de suspender a progresso da doen
a. Considera-se que isto ocorre porque os LTCs se tomam "exaus
tos" e disfuncionais. Doismecanismos diferentes podem estar envol
vidos, e estes esto resumidos em termos simples a seguir.

Um mecanismo possvel foi sugerido com base em pesquisa


recente de uma infeco virai diferente. O estudo mostra que a
assistncia das clulas CD4* durante o processo inicialde estmu
lo pode ser essencial para a expanso secundriados LTCs nareestimulao autnoma. A evidncia que, durante o estmulo, as
clulas CD4+ ajudam a determinar o desenvolvimento da mem
ria LTC relevante e a capacidade dos LCTs de montar uma respos
ta secundria. Sem isto,a maioriadas clulas LTC pode, interagin
do novamente com o antgeno, ficar exausta e entrar em apoptose
(Jansen et al. ,2004). Isto traz uma nova luz para o papel das clu
las CD4+ na resposta imunolgica ao HIV.
Outra explicao possvel para a exausto das clulas T CD8+,
tambm baseada em trabalho recente com outra infeco virai,
que estas clulas expressam demasiadamente um gene apopttico. A administrao de um anticorpo que bloqueou a interao
entre este fator e seu receptor restaurou a capacidade das clulas T
dc proliferar e de destruir as clulas infectadas, reduzindo assim a
carga virai.Esta noo tambm sugere uma estratgia imunolgi
ca nova e potencialmente efetiva para o tratamento de infeces
virais crnicas, tais como as causadas pelos vrus HIV (Barber et
ai, 2006).
O virion do HIV engenhosamente liga-sc a protenas na superfcie da
clula do hospedeiro para entrar nas clulas. Os alvos principais so
as CD4 (um marcador glicoprotico de um grupo particular de linf
citos T helper) e o CCR5 (um co-receptor para algumas quimiocinas,
incluindo a protena quimioatraente monoctica- 1 e RANTES [do
ingls,regulated on activation normalT-cellexpressedandsecreted.
regulada na ativao das clulas T normais expressas e secretadasj).
As clulas CD4+ normalmente orquestram a resposta imunolgica
aos vrus, porm ao entrar nestas clulas e as usar como fbricas de
virions, o HIV virtualmente desfigura esta parte da resposta imuno
lgica. A Figura 47.3 mostra um virion HIV infectando uma clula T
CD4+. As clulas T CD4 ativadas e infectadas no tecido linfide for
mam a principal fonte de produo de HIV nos indivduos infectados
com HIV; os macrfagos infectados so outra fonte.

No que se refere ao CCR5, a evidncia obtida nos indivduos expos


tos que, de alguma forma, no se infectam, indica que esta protena de
superfcie desempenha um papel central na patognese do HIV. Os
compostos que inibem a entrada de HIV nas clulas pelo bloqueio do
CCR5 esto na fase III dos ensaios clnicos e podem, em breve, estar
disponveis comercialmente (Charo et ai , 2006).

Quando a vigilncia imunolgica entra em colapso, surgem outras


cepas de HIV que reconhecem outras molculas de superfcie da
clula do hospedeiro, tais como CD4 e CXCR4. Uma glicoprotena
de superfcie, gpl20, no envelope de HIV, liga-se CD4 e tambm ao

FARMACOS ANTIVIRAIS

47

Envelope
Integrase

Nucleocapsideo
Protease

Transcriptase

reversa
(10) Novosvirions

(1) Ligao

(9) Montagem e
(2) Entrada

brotamento

Receptor Ck CXCR4

MEMBRANA PLASMATICA

(8) Ao da protease

(3) Desencapamento
Inibidores
da fuso
viral

Inibidores

Inibidores da

da protease

lei
Polipeptideos

transcriptase
reversa
(7) Translaao
pelos ribossomos
do hospedeiro

(4) A transcriptase reversa faz


uma cpia de DNA de filamento
duplo do RNA virai

RNAgenmico
NCLEO

RNAm

(6) Transcrio do provrus


A

(5) A cpia de DNA (integrase +: o) entra no ncleo e


integra-se com o DNA do hospedeiro,
formando o provrus

CITOPLASMA

Fig. 47.3 Diagrama esquemtico de infeco de uma clula T CD4+ por um virion HIV, com os locais de ao das duas
classes principais de frmacos anti-HIV. So mostradas as 10 etapas da infeco pelo HIV, desde a ligao com a clula at a liberao de novos
virions. O vrus usa o co-receptor CD4 e o receptor de quimiocina (Ck) CXCR4 como locais de ligao para facilitar a entrada na clula, onde ele se incorpora
ao DNA do hospedeiro (etapas 1-5). Quando a transcrio ocorre (etapa 6), a prpria clula T ativada e o fator nuclear de transcrio kB inicia a transcrio
tanto do DNA da clula do hospedeiro quanto do DNAdo provrus. Uma protease viral cliva os polipeptideos virais nascentes (etapas 7 e 8) nas protenas e
enzimas estruturais (integrase, transcriptase reversa, protease) para o novo virion. Os novos virions so montados e liberados das clulas, iniciando nova
fase de infeco (etapas 9 e 10). Os locais de ao dos frmacos anti-HIV atualmente usados esto assinalados.

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FRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECES E DO CNCER

co-receptor de quimiocina da clula T CXCR4. Outra glicoprotena


virai, gp41, causa ento a fuso do envelope viral com a membrana
plasmtica da clula (Fig. 47.3).

FARMACOS ANTIVIRAIS

A replicao virai est propensa a erro, e h grande nmero de


mutaes diariamente em cada local do genoma do HIV; assim, o
HIV logo escapa do reconhecimento pelos linfcitos citotxicos
originais. Embora outros linfcitos citotxicos surjam e reconhe
am a(s) protena(s) viral(ais) alterada(s), as mutaes adicionais,
por sua vez, permitem o escape da vigilncia destas clulas tam
bm. Sugere-se que sequncias e sequncias de linfcitos citot
xicos atuam contra os novos mutantes. medida que eles surgem,
gradualmente esgotando o repertrio de clulas T j seriamente
comprometido pela perda das clulas T CD4+ helper, at que,
finalmente, o sistema imunolgico falha completamente.
H uma variabilidade considervel na progresso da doena,
mas a evoluo clnica usual de uma infeco por HIV no trata
da mostrada na Figura 47.4. Uma doena aguda inicial, similar
gripe, est associada ao aumento progressivo do nmero de par
tculas virais no sangue, com sua disseminao generalizada
atravs dos tecidos e com a semeadura no tecido linfide com as
partculas do virion. Dentro de poucas semanas, a viremia redu
zida pela ao dos linfcitos citotxicos, como especificado
anteriormente.
A doena inicial aguda seguida por um perodo livre de sin
tomas, durante o qual h reduo na viremia acompanhada de
replicao virai silenciosa nos linfonodos, associada alterao
na arquitetura do linfonodo e perda de linfcitos CD4+ e de
clulasdendrticas. A latnciaclnica (mdia, por 10 anos) termi
na quando a resposta imunolgica finalmente falha e os sinais e
os sintomas da AIDS aparecem infeces oportunistas (p. ex.,
com Pneumocystis carinii ou o bacilo da tuberculose), doena
neurolgica (p. ex., confuso, paralisia, demncia), depresso da
medula ssea e cnceres. As infeces gastrintestinais crnicas
contribuem para a perda grave de peso. Leses cardiovasculares
e renais tambm podem ocorrer. Em um paciente no tratado, a
morte usualmente ocorre em 2 anos. O advento dos regimes far
macolgicos de combinao complexa mudou o prognstico
pelo menos nos pases que so capazes de empreg-los.
H evidncia de que os fatores genticos desempenham um
papel importante na determinao da suscetibilidade ou da
resistncia ao HIV (Flores-Villanueva et al., 2003).

Como os vrus sequestram muitos dos processos metablicos da


prpria clula do hospedeiro, difcil encontrar frmacos que
sejam seletivos para o patgeno. Todavia, h algumas enzimas
que so especficas do vrus, e estas provaram ser alvos teis para
os frmacos. A maioria dos agentes antivirais disponveis atualmente efetiva apenas enquanto o vrus est se replicando. Como
as fases iniciais da infeco virai so usualmente assintomticas,
o tratamento frequentemente retardado at que a doena esteja
bem estabelecida, e assim comea-se o tratamento com uma des
vantagem ttica. Como frequente nas doenas infecciosas, um
grama de preveno vale um quilo de cura.
Muitos frmacos antivirais esto disponveis, e no podemos
discutir todos eles em detalhe por razes de espao. No entanto,
a maioriacai em apenas poucos grupos, com mecanismos de ao
similares, e, frequentemente, com efeitos colaterais similares
tambm. A Tabela 47.2 mostra os frmacos antivirais mais
comuns, seus mecanismos de ao e algumas das doenas nas
quais eles so usados como tratamento. Alguns efeitos colaterais
comuns so mostrados na Tabela 47.3. Discutiremos cada grupo
brevemente.

INIBIDORES NUCELOSIDICOS
DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Estes englobam atualmente um grande grupo de anlogos de
nucleosdeos, todos sendo fosforilados por enzimas da clula do
hospedeiro para originar o derivado 5'-trifosfato. Esta poro
compete com os substratos trifosfatados da clula do hospedeiro
pela sntese do DNA proviral pela transcriptase reversa virai
(DNApolimerase dependente do RNA virai). Eventualmente, a
incorporao da poro de 5'-trifosfato na cadeia do DNA virai
em crescimento resulta na terminao da cadeia. A <x-DNA-polimerase dos mamferos relativamente resistente a este efeito.
Contudo, a y-DNA-polirherase na mitocndria da clula do hos

pedeiro bastante sensvel ao composto, e isto pode ser a base de


alguns efeitos adversos. A principal utilidade destes frmacos o
tratamento do HIV, porm vrios deles possuem atividade til
contra outros vrus tambm. Alguns exemplos dos inibidores
nucleosdicos da transcriptase reversa so dados a adiante.

Infeco primria

1.200

1.000 -

Latncia clinica

800-

Fig. 47.4 Esboo

esquemtico da
evoluo da infeco
pelo HIV. A titulao da
clula TCD4+
frequentemente expressa
como clulas/mm3. (Adaptado
de Pantaleo et al., 1993 N Engl
J Med 328: 327-335.)

Morte

Possvel sndrome aguda pelo HIV


Ampla disseminao do vrus
Semeadura dos rgos linfides
Doenas

512

oportunistas

256
128

600 400

Sintomas

64

constitucionais

32

16

8
4

200

2
3

9 12

9 10 11

Semanas
y

684

FARMACOS ANTIVIRAIS

Tabela 47.2 Principais classes de frmacos antivirais e alguns usos teraputicos comuns
Tipo

Indicao(es) teraputica(s) comum(ns)

Inibidores nucleosidicos da transcriptase reversa: abacavir, adefovir,


dipivoxil, didanosina, entricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir,
zalcitabina, zidovudina

Principalmente HIV, geralmente em combinao com outros retrovirais


Lamivudina e adefovir tambm so usados no tratamento da hepatite B

Inibidores no-nucleosdicos da transcriptase reversa: efavirenz,


nevirapina

HIV, geralmente em combinao com outros retrovirais

Inibidores da protease: amprenavir; atazanavir; indinavir, lopinavir,


neifmavir, ritonavir, saquinavir

HIV, geralmente em combinao com outros retrovirais

Inibidoresda DNA-polimerase virai: aciclovirT, cidofovir*, fanciclovirr,


foscarnef, ganciclovir*, idoxuridina', penciclovirf, ribvarina, valaciclovirtf,

Tratamento do herpes1, citomegavrus*, ou hepatite C e infeces pelo


vrus respiratrio sincicial*

valganciclovir*
Inibidoresda fuso do HIV com as clulas do hospedeiro: enfurvitida

HIV, geralmente em combinao com outros retrovirais

Inibidores da desmontagem da capa viral e inibidores da neuraminidase:


amantadina*, oseltamivir, zanamivir

Influenza A* ou AeB

Moduladores biolgicos e imunomoduladores: interferona-cc,


interferona-a pegilado,inosina pranobex *, palivizumabet

Tratamento de hepatite B e C, herpes* e vrus respiratrio sincicialT

Tabela 47.3 Principais efeitos adversos usuais de alguns frmacos antivirais


Tipo de frmaco

Principais efeitos adversos usuais

Inibidores nucleosidicos da transcriptase


reversa: zidovudina, abacavir, didanosina,

Distrbios gastrintestinais, incluindo nusea, vmito, dor abdominal e diarria


Sistema nervoso central e efeitos relacionados, incluindo cefalia, insnia
e tonturas, eneuropatia
Efeitos musculoesquelticos e dermatolgicos, incluindo fadiga, mialgia,
artralgia, erupo cutnea, urticria e febre
Distrbios sanguneos, incluindo anemia, neutropenia e trombocitopenia
Efeitos metablicos, incluindo pancreatite, leso heptica e lipodistrofia

entricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir,


zalcitabina

Inibidores no-nucleosdicos da transcriptase


reversa: efavirenz, nevirapina

Inibidores da protease: amprenavir,


atazanavir, indinavir, lopinavir, neifmavir,
ritonovir, saquinavir

Efeitos dermatolgicos, incluindo erupo cutnea e urticria


Sistema nervoso central e efeitos relacionados, incluindo fadiga,
cefalia, distrbios do sono, depresso e tonturas
Distrbios gastrintestinais, incluindo nusea, vmito,
dor abdominal e diarria
Distrbios sanguneos, incluindo anemia, neutropenia e
trombocitopenia
Efeitos metablicos, incluindo pancreatite, aumento do
colesterol, disfuno heptica e lipodistrofia

Comentrios

Incidncia alta de
erupo cutnea

(15%-25%)

Distrbios gastrintestinais, incluindo nusea, vmito,


dor abdominal e diarria
Sistema nervoso central e efeitos relacionados, incluindo fadiga,
cefalia, distrbios do sono e tonturas, distrbios do paladar e
parestesia
Efeitos musculoesquelticos e dermatolgicos, incluindo mialgia,
artralgia, rabdomilise, erupo cutnea, urticria e febre
Distrbios sanguneos, incluindo anemia, neutropenia e trombocitopenia
Efeitos metablicos, incluindo pancreatite, disfuno heptica e lipodistrofia

aA administrao de epoietina (eritropoietina) e de molgramostima (fator estimulante das colnias de macrfagos granulciticos humano recombinante; Cap. 22, p. 354) pode ate
nuar estes problemas.

685

47

SEO 5

M FRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECES E DO CNCER

Zidovudina
A zidovudina um anlogo da timidina. Ela pode prolongar a
vida dos indivduos infectados com o HIV e diminuir a demncia
associada ao HIV. Administrada me parturiente e, ento, ao
beb recm-nascido, ela pode reduzir a transmisso me-beb
em mais de 20%. Ela em geral administrada oralmente duas
vezes ao dia, porm tambm pode ser administrada por infuso
intravenosa. A biodisponibilidade de 60%-80%, e o pico da
concentrao plasmtica ocorre em 30 minutos. Sua meia-vida
de 1 hora, e a meia-vida intracelular do trifosfato ativo de 3
horas. A concentrao no lquido cefalorraquidiano (LCR) de
65% do nvel plasmtico. A maior parte do frmaco metaboli
zada em glicurondeo inativo no fgado, sendo apenas 20% da
forma ativa eliminada na urina.

Resistncia ao antiviral da zidovudina


Por causa da rpida mutao, o vrus um alvo constantemente
em movimento, assim a resposta teraputica diminui com o uso a
longo prazo, particularmente na doena em estgio final. Alm
disso, as cepas resistentes podem ser transferidas entre indiv
duos. Outros fatores que esto subordinados perda de eficcia
do frmaco so a diminuio da ativao da zidovudina para o tri
fosfato e o aumento da carga virai devido reduo da resposta

imunolgica do hospedeiro.

Didanosina
A didanosina um anlogo da desoxiadenosina. Ela adminis
trada oralmente, sendo rapidamente absorvida e ativamente
secretada pelos tbulos renais. O nvel no LCR atinge -20% da
concentrao plasmtica. A meia-vida plasmtica de 30 minu
tos, porm a meia-vida intracelular maior que 12 horas.

Zalcitabina
Azalcitabina um homlogo da citosina. Ela ativada na clu
la T por uma via de fosforilao diferente da zidovudina. Ela
administrada oralmente. Sua meia-vida plasmtica de 20 minu
tos, e sua meia-vida intracelular de aproximadamente 3 horas;
o nvel no LCR de 20% do plasmtico.

Lamivudina
Alamivudina um anlogo da citosina. Ela administrada oral
mente, bem absorvida e a maior parte eliminada inalterada na
urina. O nvel no LCR de 20% da concentrao plasmtica.
Usada sozinha, ela poderia selecionar mutantes de HIV que so
resistentes tanto ao prprio frmaco quanto aos outros inibidores
da transcriptase reversa. A lamivudina tambm usada no trata
mento da infeco pela hepatite B.

Estavudina
Aestavudina um anlogo datimidina. Ela administrada oral
meia-vida plasmtica de 1 hora, e a maior
parte eliminada atravs do rim por secreo tubular ativa. O
nvel no LCR de 55% do plasmtico.

mente, possui uma

Abacavir
O abacavir um anlogo da guanosina e at agora comprovouse mais efetivo que a maioria dos outros inibidores nucleosdicos
da transcriptase reversa. Ele bemabsorvido depois da adminis
trao por via oral e metabolizado no fgado em compostos inativos. O nvel no LCR de 33% do plasmtico.

INIBIDORES NO-NUCLEOSDICOS
DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Os inibidores no-nucleosdicos da transcriptase reversa so
compostos quimicamente diversos que se ligam enzima trans

686

criptase reversa prximo ao local cataltico e a desnaturam. A


maioria dos inibidores no-nucleosdicos da transcriptase rever
sa so indutores, substratos ou inibidores, em graus variados, das
enzimas hepticas do citocromo P450. Os frmacos atualmente
disponveis so a nevirapina e o efavirenz.

Nevirapina
A nevirapina administrada oralmente, sua biodisponibilidade
> 90%, e seu nvel no LCR de 45% do plasmtico. Ela meta
bolizada no fgado, e o metablito eliminado na urina. A nevi
rapina pode evitar a transmisso me-beb do HIV se administra
da gestante e ao neonato.

Efavirenz
O efavirenz administrado oralmente, uma vez ao dia, por causa
de sua meia-vida plasmtica (-50 horas). Ele est 99% ligado
albumina plasmtica, e sua concentrao no LCR de -1% da
plasmtica. Ele inativado no fgado.

INIBIDORES DA PROTEASE
Nas infeces pelo HIV e em muitas outras infeces virais, o
RNAm transcrito a partir do provrus traduzido em duas poli-

protenas bioquimicamente inertes. Uma protease especfica do


vrus, ento, converte as poliprotenas em vrias protenas estru
turais e funcionais pela clivagem nas posies apropriadas (Fig.
47.3). Dado que esta protease no ocorre no hospedeiro, ela um
alvo til para a interveno quimioterpica. Os inibidores da pro
tease especfica do HIV ligam-se ao local onde a clivagem ocor
re. e seu uso, em combinao com os inibidores da transcriptase
reversa, transformou o tratamento da AIDS. Exemplos atuais de
inibidores da protease so mostrados na Tabela 47.2 e so exem
plificados por frmacos tais como saquinavir, nelfinavir, indi
navir, ritonavir e amprenavir.

Aspectos farmacocinticos
Os frmacos so em geral administrados oralmente, estando o
saquinavir sujeito a extenso metabolismo de primeira passagem.
Os nveis no LCR so desprezveis com o saquinavir e os maio
res com o indinavir (76% da concentrao plasmtica). O nelfi
navir e o ritonavir so mais bem ingeridos com a comida, e o
saquinavir at 2 horas depois de uma refeio.
Os efeitos adversos tambm so similares (Tabela47.3).

INIBIDORES DA DNA-POLIMERASE

Aciclovir
A era do tratamento antiviral seletivo eficaz comeou com o aci
clovir. Este agente um derivado da guanosina com uma alta
especificidade para os vrus herpes simples e varicela zoster, O
herpes simples pode causar herpes labial, conjuntivite, lceras
bucais, infeces genitais2 e, raramente, porm muito seriamen
te, encefalite; nos pacientes imunocomprometidos, ele muito
mais agressivo. O vrus varicela zoster causa herpes zoster e catapora. O herpes simples mais suscetvel ao aciclovir que o vari-

2Os venereologistas (agora chamados "mdicos das doenas


sexualmente transmissveis"; as referncias a Vnus presumivelmente
no so mais aceitveis) com um gosto pelo humor clnico perguntam
"Qual a diferena entre o amor verdadeiro e o herpes genital?", sendo
sua resposta que o herpes genital parasempre. Pode no ser.

FRMACOS ANTIVIRAIS
cela zoster. O vrus Epstein-Barr (um herpesvus que causa a
febre glandular) tambm levemente sensvel. O aciclovir pos
sui um efeito pequeno, pormreprodutvel, contra o citomegalovrus um herpesvirus que pode afetar o feto com consequn
cias catastrficas; pode causar uma sndrome semelhante febre
glandular nos adultos e doena severa (p. ex., retinite, que pode
resultarem cegueira) nos indivduos imunocomprometidos.

Usos clnicos dos frmacos para os


herpesvirus (p. ex., aciclovir,
fanciclovir, valaciclovir)

Infeces por varicela zoster (catapora, herpes zoster):

oralmente nos pacientes imunocompetentes


intravenosamente nos pacientes
imunocomprometidos
Infeces pelo herpes simples (herpes genital, herpes
mucocutneo e encefalite herptica).
Profilaticamente:
pacientes que sero tratados com frmacos
imunossupressores ou radioterapia e que correm risco
de infeco pelo herpesvirus devido reativao do
vrus latente
em indivduos que sofrem de recorrncias frequentes
de infeco genital pelo vrus herpes simples.

Mecanismo de ao
O aciclovir convertido a monofosfato pela timidinaquinase, e
felizmente a forma especfica do vrus desta enzima muito mais
efeliva em executar a fosforilao que a enzima da clula hospe
deira; ela , portanto, somente ativada adequadamente nas clu
las infectadas. As quinases da clula do hospedeiro convertem
ento o monofosfato em trifosfato. E o trifosfato de aciclovir que
inibe a DNA-polimerase virai, interrompendo a cadeia nucleotdica. Ele 30 vezes mais potente contra a enzima do herpesvirus
do que contra a enzima do hospedeiro. O trifosfato de aciclovir
bastante rapidamente fragmentado dentro das clulas do hospe
deiro, presumivelmente pelas fosfatases celulares. Foi relatada a
resistncia causada pelas modificaes nos genes virais que
codificam a timidinaquinase oua DNA-polimerase, e o vrus her
pes simples resistente ao aciclovir tem sido a causa de pneumo
nia, encefalite e infeces mucocutneas nos pacientes imuno
comprometidos.

Aspectos farmacocinticos
O aciclovir pode ser administrado oralmente, intravenosamente
ou topicamente. Quando administrado por via oral, somente
20% da dose absorvida e o pico das concentraes plasmticas
atingido em 1-2 horas. O frmaco amplamente distribudo,
atingindo concentraes no LCR que so 50% das plasmticas.
Ele eliminado pelos rins, parcialmente por filtragem glomeru
lar e parcialmente por secreo tubular.

Efeitos adversos
Estes so mnimos. A inflamao local pode ocorrer durante a
injeo intravenosa se houver extravasamento da soluo. A dis
funo renal tem sido relatada quando o aciclovir administrado
intravenosamente; a infuso lenta reduz o risco. Nusea e cefalia podem ocorrer e, raramente, encefalopatia.
Existem agora muitos outros frmacos com ao similar do
aciclovir (Tabela47.2). Este grupo inclui o valaciclovir, um prfrmaco do aciclovir, e o fanciclovir, que metabolizado no
composto ativo penciclovir in vivo. Outros inibidores da DNApolimerase virai incluem os seguintes.

V.

Efeitos adversos
O ganciclovir possui srias aes adversas, incluindo a depres
so da medula ssea e a carcinogenicidade potencial e , conse
quentemente, usado somente nas infeces pelo citomegalovrus
com risco de morte ou de perda da viso nos pacientes que este
jam imunocomprometidos. A administrao oral pode ser usada
para o tratamento de manuteno nos pacientes com AIDS.

Tribavirina (ribavirina)
A tribavirina um nucleosdeo sinttico, com estrutura similar
da guanosina. Acredita-se que ela aja alterando os reservatrios
dos nucleotdeos virais ou interferindo com a sntese do RNAm
virai. Ela inibe uma ampla gama de vrus DNA e de vrus RNA,
incluindo muitos que afetam as vias areas inferiores. Na forma
em aerossol, ela tem sido usada para tratar a gripe e as infeces
pelo vrus respiratrio sincicial (um paramixovrus RNA). Ela
tambm se mostrou efetiva na hepatite C, bem como na febre de
Lassa, uma infeco extremamente sria pelo arenavirus.
Quando administrada prontamente nas vtimas desta ltima
doena, ela reduziu para 9% a taxa de mortalidade prvia de 76%.

Ganciclovir

Foscarnet (fosfonoformato)

Este anlogo acclico da guanosina o frmaco de escolha para a


infeco pelo citomegalovrus. Esta uma infeco oportunista
frequente nos pacientes imunocomprometidos ou com AIDS e
tem sido um obstculo formidvel para os transplantes bemsucedidos de rgos e de medula ssea (que necessitam de trata
mento imunossupressor). Como o aciclovir, o ganciclovir tem
que ser ativado para trifosfato e, nesta forma, ele compete com o
trifosfato de guanosina para incorporao no DNA virai. Ele
suprime a replicao do DNA virai, porm, diferentemente do
aciclovir, no age como um terminador de cadeia e possui uma
durao de ao mais prolongada, persistindo nas clulas infec
tadas por 1 8-20 horas.

O foscarnet um anlogo no-nucleosdico sinttico do pirofosfato que inibe a DNA-polimerase, ligando-se diretamente ao
local de ligao do pirofosfato. Ele pode causar nefrotoxidade
sria. Administrado por infuso intravenosa, ele um frmaco de
segunda linha na infeco ocular pelo citomegalovrus nos
pacientes imunocomprometidos.

Aspectos farmacocinticos
O ganciclovir administrado intravenosamente. Ele eliminado
na urina e possui meia-vida de 4 horas.

47

INIBIDORES DA FUSO DO HIV


COMAS CLULAS DO HOSPEDEIRO
H apenas um frmaco neste grupo: o enfurvirtide. O frmaco
geralmente administrado por injeo subcutneacm combi nao
com outros para o tratamento do HIV, quando a resistncia se
torna um problema, ou quando o paciente no tolera os outros
anti-retrovirais.

687

47

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FRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECES E DO CNCER

Efeitos adversos
Estes incluem sintomas similares aos da gripe, efeitos centrais
como cefalia, tonturas, alteraes do humor, efeitos gastrin
testinais e, algumas vezes, reaes de hipersensibilidade.

INIBIDORES DE NEURAMINIDASE E INIBIDORES


DE DESMONTAGEM DA CAPA VIRAL
A neuraminidase viral uma das trs protenas transmembrana
codificadas pelo genoma do influenza. A infeco por estes vrus
RNA comea com a ligao da hemaglutinina virai aos resduos
do cido neuramnico (silico) nas clulas do hospedeiro. A par
tcula virai, ento, entra na clula por um processo endoctico. O
endossomo acidificado em seguida ao influxo de H4" atravs de
uma outra protena virai, o canal inico M2. Isto facilita a des
montagem da estrutura virai, permitindo que o RNA entre no
ncleo do hospedeiro, iniciando assim uma etapa de replicao
virai. Os virions recm-replicados escapam da clula do hospe
deiro por brotamento atravs da membrana celular. Isto promo
vido pela neuraminidase viral atravs da ruptura das ligaes
entra a capa de partculas e o cido silico do hospedeiro.
Os inibidores de neuraminidasezanamivir e oseltamivir so
ativos contra os vrus influenzaA e B,e esto licenciados para uso
nos estgios iniciais da infeco, ou quando o uso da vacina
impossvel. O zanamivir est disponvel como um p para inala
o, e o oseltamivir como uma preparao oral. No momento em
que escrevo, os governos em todo o mundo esto estocando este
ltimo frmaco na expectativa de que ele possa oferecer alguma
defesa contra a "gripe aviria", se esta se mutar emum microrga
nismo capaz de infectar os seres humanos.
Os efeitos adversos de ambos incluem sintomas gastrintesti
nais (nusea, vmito, dispepsia e diarria), porm estes so
menos frequentes e severos na preparao para inalao.
Aamantadina3, uma droga bastante antiga ( 1966) e raramen
te recomendada hoje, bloqueia efetivamente os canais inicos
M2, inibindo assim a desmontagem virai. Ela ativa contra o
vrus influenza A (um vrus RNA), porm no possui ao contra
o vrus influenza B . A rimantadina, comuma relao muito pr
xima, possui efeitos similares.
Aspectos farmacocinticos. Administrada oralmente, a
amantadina bem absorvida, atinge altos nveis nas secrees (p.
ex., saliva) e a maior parte eliminada inalterada atravs do rim.
E possvel a administrao na forma aerossol.
Os efeitos adversos so relativamente infrequentes, ocorren
do em 5%-10% dos pacientes, e no so srios. Tonturas, insnia
e fala arrastada so os efeitos adversos mais comuns.

MODULADORES BIOLOGICOS
E IMUNOMODULADORES
Vrios outros agentes foram recrutados para a luta contra as
infeces virais, incluindo as preparaes com imunoglobulina,
IFNs, imunomoduladores e anticorpos monoclonais.

Imunoglobulina
As imunoglobulinas contm anticorpos contra vrios vrus pre
sentes na populao. Os anticorpos so direcionados contra o
envelope viral e podem "neutralizar" alguns vrus e evitar sua
ligao com as clulas do hospedeiro. Se usadas no incio dos

sinais e sintomas, elas podem atenuar ou evitar o sarampo, a


hepatite infecciosa, a rubola, a raiva ou a poliomielite. A globulina hiperimune, especfica contra vrus particulares, usada
contra hepatite B, varicela zoster e raiva.

Palivisumabe
Relacionado em termos de seu mecanismo de ao com as imu
noglobulinas est o palivisumabe, um anticorpo monoclonal
(Caps. 13 e 55) direcionado contra uma glicoprotena na superf
cie do vrus respiratrio sincicial. Ele usado (como injeo
intramuscular) nos lactentes para evitar a infeco por este
microrganismo.

Interferon
Os interferons so uma famlia de protenas indutveis sintetiza
das pelas clulas dos mamferos e agora produzidas comercial
mente, usando-se a tecnologia do DNA recombinante. H pelo
menos trs tipos, a, p e y, constituindo uma famlia de hormnios
envolvidos no crescimento e na regulao celular e na modula
o das respostas imunolgicas. O IFN-y, denominado interfe
ron imunolgico (p. 223), produzido principalmente pelos linfcitos T, como parte de uma reposta imunolgica contra antgenos virais e no-virais, os ltimos incluindo as bactrias e seus
produtos, riqutsias, protozorios, polissacardeos fngicos e
uma variedade de substncias qumicas polimricas e citocinas.
Os IFN-a e IFN-(3 so produzidos pelo linfcitos B e T, pelos
macrfagos e pelos fibroblastos em resposta presena de vrus
e de citocinas. As aes gerais dos IFNesto descritas brevemen
te no Captulo 13.

Mecanismo da ao antiviral
Os IFNs ligam-se a receptores gangliosdicos especficos nas
membranas celulares do hospedeiro. Eles induzem, nos ribossomos das clulas do hospedeiro, a produo de enzimas que ini
bem a translao do RNAm nas protenas virais, interrompendo
assim a replicao virai. Eles possuem amplo espectro de ao e
inibem a replicao da maioria dos vrus in vitro.

Aspectos farmacocinticos
Administrados intravenosamente, os IFNs possuem meia-vida
de 2-4 horas. Com as injees intramusculares, os picos das con
centraes sanguneas so atingidos em 5-8 horas. Eles no cru
zam a barreia hematoenceflica.

Uso clnico
O interferon-a-2a usado para o tratamento das infeces por
hepatite B e dos sarcomas de Kaposi relacionados AIDS; o
IFN-a-2b usado para a hepatite C. H relatos que os IFNs
podem evitar a reativao de herpes simples depois da seco da
raiz do trigmeo e podem evitar a disseminao do herpes zoster
nos pacientes com cncer. As preparaes de IFNs conjugadas
com o polietilenoglicol (IFNs pegilados) possuem tempo de
vida mais prolongado na circulao.

Efeitos adversos
Os efeitos adversos so comuns e incluem febre, lassido, cefa
lia e mialgia. As injees repetidas causam mal-estar crnico.
Depresso da medula ssea, erupes cutneas, alopecia e distr
bios nas funes cardiovascular, tireoideana e heptica tambm
podem ocorrer.

Inosina pranobex

688

3Tambm usada por seus efeitos levemente benficos na doena de


Parkinson (Cap. 35).

Os imunomoduladores so frmacos que agem pela moderao


da resposta imunolgica aos vrus ou usam um mecanismo imu
nolgico para transformar um vrus ou outro organismo em alvo.

FRMACOS ANTIVIRAIS
Ainosina pranobex pode interferir na sntese de cido nuclico
virai, porm tambm possui aes imunopotencializadoras no
hospedeiro. Ela algumas vezes usada para tratar as infeces
herpticas nos tecidos mucosos ou na pele.

Frmacos para as infeces peio HIV

Inibidores da transcriptase reversa (ITRs):

Os ITRs nucleosdicos so fosforilados pelas enzimas

TRATAMENTO COMBINADO PARA O HIV


Duas classes principais de antivirais so usadas para tratar o HIV:
os inibidores da transcriptase reversae os inibidores de protease.
Como eles possuem diferentes mecanismos de ao (Fig. 47.3),
podem efetivamente ser utilizados em combinaes, e esta tcni
ca melhorou dramaticamente o prognstico da doena. O trata
mento combinado conhecido como HAART (do ingls, highly
active antiretroviral therapy ,tratamento antirretroviral altamen
te ativo). Uma combinao de HAART tpica envolveria dois ini
bidores nucleosdicos da transcriptase reversa com um inibidor
no-nucleosdico da transcriptase reversa ou com um ou dois ini
bidores de protease.
Usando-se um protocolo de HAART, a replicao do HIV
inibida, a presena no plasma do RNA do HIV reduzida a nveis
no detectveis, e a sobrevida do paciente enormemente pro
longada. Porm, o regime complexo e possui muitos efeitos
adversos. A aderncia difcil e o tratamento por toda a vida
toda. O vrus no erradicado, porm permanece latente no genoma do hospedeiro das clulas T de memria, pronto para ser reativado se o tratamento for interrompido.
Interaes adversas podem ocorrer entre os trs frmacos
componentes das combinaes de HAART, e pode haver varia
es interindividuais na absoro. Alguns frmacos penetram
pouco no crebro, e isto pode levar proliferao local do vrus.
No presente, no h resistncia cruzada entre os trs grupos de
frmacos, mas necessrio ter em mente que o vrus possui alta
taxa de mutao de forma que a resistncia pode ser um pro
blema no futuro. O vrus HIV certamente ainda no foi vencido.
Aescolha dos frmacos para tratar mulheres grvidas ou ama
mentando difcil. Os objetivos principais so evitar leso no

Frmacos antivirais

A maioria dos frmacos antivirais localiza-se nos


seguintes grupos:
anlogos dos nucleosdeos que inibem a enzima
transcriptase reversa virai, impedindo a replicao
(p. ex., lamivudina, zidovudina)
anlogos no-nucleosdicos que possuem o mesmo
efeito (p. ex., efavirenz)
inibidores de proteases que impedem o
processamento da protena viral (p. ex., saquinavir,
indinavir)
inibidores da DNA-polimerase viral que impedem a
replicao (p. ex., aciclovir, fanciclovir)
inibidores da desmontagem da cpsula virai
(p. ex.,amantadina)
inibidores da neuraminidase que impedem que o vrus
escape das clulas infectadas (p. ex., oseltamivir)
imunomoduladores que reforam as defesas do
hospedeiro (p. ex., interferons e inosina pranobex)
imunoglobulina e preparaes relacionadas que
contm os anticorpos que neutralizam vrios vrus.

da clula do hospedeiro para gerar o 5'-trifosfato, que


compete com os trifosfatos celulares equivalentes
do hospedeiro os quais so os substratos essenciais
para a formao do DNAproviral pelatranscriptase
reversa virai (os exemplos so a zidovudina e o
abacavir); eles so usados em combinao com os
inibidores de protease.
Os ITRs no-nucleosdicos so compostos
quimicamente diversos que se ligam transcriptase
reversa prximo ao local cataltico e a desnaturam; um
exemplo a nevirapina.
Os inibidores de protease inibem a clivagem da protena
virai nascente nas protenas funcionais e estruturais. Eles
so frequentemente usados em combinao com os
inibidores da transcriptase reversa. Um exemplo o
saquinavir.
O tratamento combinado essencial no tratamento do
HIV; este caracteristicamente compreende dois ITRs
nucleosdicos com um ITR no-nucleosdico ou com um
ou dois inibidores de protease.

li

Tratamento do HIV/AIDS
Um consenso no uso do tratamento retroviral na
AIDS emergiu com base nos seguintes princpios:
monitorar a carga virai plasmtica e a contagem de
clulas CD4+
comear o tratamento antes que a imunodeficincia
se torne evidente
visar reduzir a concentrao virai plasmtica tanto
quanto possvel e pelo maior tempo possvel
usar a combinao de pelo menos trs frmacos
(p. ex., dois inibidores da transcriptase reversa e um
inibidor de protease)
mudar para um novo regime se a concentrao virai
plasmtica aumentar.

feto e prevenir a transmisso da doena para o neonato. O trata


mento isolado com a zidovudina frequentemente usado nestes
casos. Uma outra rea que requer considerao especial a pro
filaxia para indivduos que podem ter sido expostos ao vrus aci
dentalmente. Diretrizes especficas foram desenvolvidas para
estes casos, porm elas esto alm do escopo deste captulo.

PERSPECTIVAS PARA NOVOS


FRMACOS ANTIVIRAIS
No comeo dos anos de 1990,havia somente cinco frmacos dis
ponveis para tratar as infeces virais; 15 anos depois, este
nmero aumentou em sete vezes. Novas estratgias baseadas

689

47

SEO 5

n FRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECES E DO CNCER

na compreenso crescente da biologia dos vrus patognicos e da


sua ao sobre e dentro da clula do hospedeiro podem bem, se
vigorosamente implementadas,possuir o potencial para atingir os
vrus causadores da maioria das doenas virais (Clercq, 2002).
Todavia, a arma derradeira na luta contra os vrus a vacinao.
Ela provou ser impressionantemente efetiva no passado contra
doenas tais como a plio e a varola, e mais recentemente contra
a influenza (ambos os tipos) e a contra a hepatite B. Contudo,

embora tenham sido feitos muitos ensaios clnicos, a perspectiva


de uma vacina contra o HIV (ou na verdade contra muitos outros
vrus) ainda parece bastante remota. Parte do problema o desvio
antignico, um processo pelo qual o vrus muta, apresentando
assim estruturas antignicas diferentes e minimizando as possibi
lidades de uma resposta imunolgica efetiva e duradoura ou da
produo de uma vacina. Todo o problema o assunto de nume
rosas revises (Stratov et al., 2004; Tonini et ai, 2005).

REFERENCIAS E LEITURA ADICIONAL


Infeces virais em geral
Hanazaki K 2004 Antiviral therapy for chronic
hepatitis B: a review. Curr Ding Targets
Inflamm Allergy 3: 63-70 (Rev o uso do I
FN e
da lamivudina, de modo isolado ou combinado,
no tratamento dessa infeco virai)
Lauer G M. Walker B D 2001 Hepatitis C virus
infection. N Engl J Med 345: 41-52 (Reviso
abrangente da patognese, das caractersticas
clnicas, da histria natural e do tratamento da
infeco pelo vrus da hepatite C)
Lee W M 1997 Hepatitis B virus infection. N Engl J
Med 337: 1733-1746 (Abordagem detalhada da
epidemiologia e patognese da hepatite B, do
ciclo de vida do vrus no hospedeiro humano e
do tratamento da doena)
Moomaw M D. Cornea P. Rathbun R C, Wendel K
A 2003 Review of antiviral therapy for herpes
labialis, genital herpes and herpes zoster. Expert
Rev Antiinfect Ther 1 : 283-295 (Reviso til
que enfoca o papel do aciclovir, fanciclovir,
penciclovir e valaciclovir no tratamento de
vrias manifestaes das infeces pelo vrus
do herpes)
Schmidt A C 2004 Antiviral therapy for influenza: a
clinical and economic comparative review.
Drugs 64: 2031-2046 (Uma reviso til da
biologia da gripe, juntamente com uma ampla
avaliao dos tratamentos farmacolgicos, seus
mecanismos de ao e custos econmicos)
Whitley R J. Roizman B 2001 Herpes simplex virus
infections. Lancet 357: 1513-1518 (Uma
reviso concisa do ciclo de duplicao do vrus,
da patognese das infeces causadas pelo
vrus do herpes simples e do tratamento dessa
doena)

Infeces por HIV


Barber D L. Wherry E J, Masopust D et al. 2006

Restoring function in exhausted CD8 T cells


during chronic viral infection. Nature 439:
682-687 (Trata de um potencial mecanismo por
meio do qual a exausto das clulas T pode ser

690

revertida)
Cairns J S. D'Souza M P 1998 Chemokines and
HIV-1 second receptors: the therapeutic
connection. Nat Med 4: 563-568 (Excelente
reviso das estratgias teraputicas que tm
por objetivo os receptores de quimiocinas
utilizados peto HlV-1 para invadir as clulas do
hospedeiro)
Charo IF. Ransohoff R M 2006 The many roles of
chemokines and chemokine receptors in
inflammation. N Engl J Med 354: 610-621
(Reviso til do papel desses receptores na
facilitao da entrada do HIV)
Jansen CA, Piriou E. Bronke C et al 2004
Characterisation of virus-specific CD8(+)
effector T cells in the course of HIV-1 infection:
longitudinal analyses in slow and rapid
progressors. Clin Immunol 11: 299-309.

Mindel A, Tenant-Flowers M 2001 Natural history


and management of early HIV infection. Br
Med J 322: 1290-1293 (Uma reviso clnica
que trata da atua! classificao da doena
causada pelo HIV, das manifestaes clnicas
da infeco primria pelo HIV e do tratamento
geral dos pacientes com HIV)
Norris P J. Moffett H F, Brander C et al. 2004 Fine
specificity and cross-clade reactivity of HIV
type 1 Gag-specific CD4+ T cells. AIDS Res
Hum Retroviruses 20: 3 15-325

Mecanismos da reao viral a processos imunolgi


cos e resistncia a frmacos
Hirsch M S 2002 HIV drug resistance: a chink in
the armor. N Engl J Med 347: 438-439
(Editorial sobre o desafio imposto pelo HIV
resistente a frmacos; ver tambm Little S J et
al. N Engl J Med 346: 385-394)
Murphy P M 2001 Viral exploitation and subversion
of the immune system through chemokine
mimicry. Nat Immunol 2: 116-122 (Excelente
descrio da interao vrus-sistema
imunolgico)
Tortorella D. Gewurz B E et al. 2000 Virai
subversion of the immune system. Annu Rev
Immunol 18: 861-926 (Uma reviso abrangente
e clara dos vrios mecanismos por meio dos
quais os vrus escapam a deteco e destruio
pelo sistema imunolgico do hospedeiro)
Defesa imunolgica contra a agresso virtica
Guidotti L G Chisari F V 2001 Noncytolytic control
of viral infections by the innate and adaptive

immune response. Annu Rev Immunol 19: 6591 (Reviso detalhada que ressalta o papel das
citocinas, por exemplo IFN-aZfi e TNF-a,
no controle endgeno das infeces virais)
Levy J A 2001 The importance of the innate
immune system in controlling HIV infection
and disease. Trends Immunol 22: 312-316
(Ressalta o papei da imunidade inata na
resposta ao HIV; exposio clara dos diversos
componentes dos sistemas imunes inato e
adaptativo, bem como do papel da resposta
mediada pelas clulas T CD8* no citotxicas
ao HIV)
Schutzc N 2004 siRNA technology. Mol Celi
Endocrinol 213: 115-119 (Um artigo que
explica o conceito de siRNA)
Mecanismo de ao dos frmacos antivirais
Balfour H H 1999 Antiviral drugs. N Engl J Med
340: 1255-1268 (Uma excelente e abrangente
reviso dos agentes antivirais diferentes
daqueles utilizados no tratamento da infeco
pelo HIV; descreve seus mecanismos de ao,
efeitos adversos e usos clnicos)
de Clercq E 2002 Strategies in lhe design of
antiviral drugs. Nat Rev Drug Discov 1 : 13-24

(Artigo extraordinrio que descreve a lgica


por trs das estratgias atuais e futuras para o
desenvolvimento de frmacos antivirais)
Flexner C 1998 HIV-protease inhibitors. N Engl J
Med 338: 1281-1292 (Excelente e abrangente
reviso que trata dos mecanismos de ao, das
propriedades clnicas e farmacocinticas, da
potencial resistncia aos frmacos e do possvel
fracasso do tratamento)
Gubareva L, Kaiser L, Hayden F G 2000 Influenza
virus neuraminidase inhibitors. Lancet 355:
827-835 (Abordagem admirvel desse tema;
resumo de fcil compreenso e diagramas
claros do vrus da gripe e de seu ciclo de
duplicao: descrio da estrutura e ao do
zanamivir e oseltamivir, da resistncia a esses

frmacos, dos aspectos farmacocinticos


relevantes e da eficcia clnica)
Patick A K. Potts K E 1998 Protease inhibitors as
antiviral agents. Clin Microbiol Rev 11: 614627 (Uma reviso til que resume algumas das
caractersticas gerais das proteases virais do
vrus HIV. do rinovrus humano e dos vrus que
causam o herpes simples e a hepatite C; os
autores discutem com detalhes os inibidores
clinicamente teis da protease do HIV e
delineiam o possvel desenvolvimento de
inibidores das proteases dos outros vrus)
Tratamento combinado para HIV
Carr A, Cooper D A 2000 Adverse effects of
antiretroviral therapy. Lancet 356: 1423-1430
(Uma reviso que enfoca a patognese, as
caractersticas clnicas e o controle das
principais aes indesejadas dos atuais
frmacos anti-retrovirais)
Flexner C 2000 Dual protease inhibitor therapy in
HIV infected patients: pharmacologic rationale
and clinical benefits. Annu Rev Pharmacol
Toxicol 40: 649-674 (Reviso que ressalta as
interaes entre os inibidores de proteases
especficas e os potenciais benefcios e
desvantagens da terapia dupla)
Hammer S M 2002 Increasing choices for HIV
therapy. N Engl J Med 346: 2022-2023 (Anis
sucinto; ver tambm Walmsley et al. N Engi j
Med 346: 2039-2046)
Richman D D 2001 HIV chemotherapy. Nature
995-1001 (Artigo extraordinrio; trata da
patognese e da histria natural da infeco
pelo HIV e do impacto sobre a dinmica vir.
a funo imunolgica da terapia anti-retrov; \
discute os principais frmacos anti-retrovira
a resistncia do HIV aos frmacos e os ah
para os novos frmacos; excelentes figuras t
referncias muito abrangentes)
Weller IV D, Williams I G 2001 Antiretroviral
drugs. Br Med J 322: 1410-1412 (Parte de .
srie do peridico British Medical Journal r.traz o ABC da AIDS; abordagem clara e
sucinta dos regimes anti-retrovirais e uma
z.

FRMACOS ANTIVIRAIS
dos alvos potenciais para o desenvolvimento de
novos frmacos)

beyond. N Engl J Med 347: 1364-1368 (Um


artigo da srie Clinical implications of basic
research)

Novas condutas teraputicas com


frmacos antivirais
Barik S 2004 Control of non segmented negativestrand RNA virus replication by siRNA. Virus
Res 102: 27-35 (Artigo interessante que explica
como a tecnologia do siRNA poderia ser
utilizada para inibir a duplicao virai)
Flores-Villanueva P O, Hendel H, Caillat-Zucman S
et al. 2003 Associations of MHC ancestral
haplotypes with resistance/susceptibility to
AIDS disease development. J Immunol 170:
1925-1929 (Um trabalho que trata do
componente hereditrio da suscetibilidade e da
resistncia ao HIV; um pouco complexo para
quem no geneticista, mas vale o esforo)
Kilby J M, Eron J J 2003 Novel therapies based on
mechanisms of HIV-1 cell entry. N Engl J Med
348: 2228-2238 (Excelente reviso sobre essa
estratgia inovadora)
Kitabwalla M. Ruprccht R M 2002 RNA
interference: a new weapon against HIV and

Moore J P, Stevenson M 2000 New targets for


inhibitors of HiV-1 replication. Nat Rev Mol
Cell Biol 1: 40-49 (Excelente abordagem dos
estgios do ciclo de vida do vrus que poderiam
ser suscetveis a novosfrmacos: fixao
clula hospedeira, fuso com a membrana,
integrao, funo dos genes acessrios e
montagem. Apresenta vrios compostos
qumicos potencialmente promissores)
Morgan R A 1999 Genetic strategies to inhibit HIV.
Mol Med Today 5: 454-458 (Discute o recente
progresso nas estratgias da terapia gentica;
bom diagrama dos potenciais alvos para a
terapia gentica)
Stratov I, DeRose R. Purcell D F, Kent S J 2004
Vaccines and vaccine strategies against HIV.
Curr Drug Targets 5: 71-88 (Discute os enormes
desafios para o desenvolvimento de uma vacina
bem-sucedida contra essa doena)
Tonini T. Barnett S. Donnelly J. Rappuoli R 2005
Current approaches to developing a preventative
HIV vaccine. Curr Opin Investig Drugs 6: 155-

47

162 (Uma atualizao sobre os problemas que


circundam o desenvolvimento de lima vacina
eficaz, contra o HIV)

Recursos teis na web


http://www.aidsinfo.nih.gov/ (Site oficial do US
National Institutes of Health sobre o HIV e a
AIDS. Esse web site abrangente traz
informaesfidedignas e completamente
atualizadas sobre cada aspecto dessa doena e
de seu tratamento, inclusive dados sobre
frmacos e a ao dos frmacos, bem como os
resultados de ensaios clnicos recentes e os
ltimos avanos no desenvolvimento de um
vacina. Excelente)

http://www.unaids.org/cn/default.asp (Site oficial do


United Nations Programme sobre o HIV e a
AIDS. Aborda uma grande variedade de
questes, mas destaca a demografia da
epidemia. Tem fotografias, mapas, slides, dados
estatsticos e outros recursos que esclarecem os
enormes problemas enfrentados pela
comunidade internacional ao lidar com essa
doena. Prepare-se para ficar estarrecido)

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