Análisis Comparativo de Los Mecanismos de Replicación y Reparación Del ADN

INSTITUTO TECNOLGICO DE
CHETUMAL. LIC. EN BIOLOGA.

Gentica Molecular Gentica
Molecular Gentica Molecular
Gentica Molecular Gentica
Gentica Molecular
Gentica
Gentica Molecular
Gentica
Gentica Molecular
Gentica
Gentica Molecular
Gentica
Gentica Molecular
Gentica
INSTITUTO TECNOLGICO DE CHETUMAL
LIC. EN BIOLOGA.
Materia: Gentica Molecular
Profesor: Samuel Rosado Martin
Alumna: Arriaga Pin Zita Paulette
5 Semestre. Grupo ZB. Turno Vespertino
Anlisis comparativo de los mecanismos de replicacin y reparacin

del ADN
A 14 de octubre de 2014
Gentica Molecular
Unidad II. Replicacin, mutacin y reparacin del material gentico en virus, procariotas
y eucariotas. Transcripcin y traduccin gentica en procariotas y eucariotas.
ndice
ndice ...................................................................................................................... 1
Introduccin ............................................................................................................ 2
Mecanismos de replicacin de ADN ........................................................................ 2
Mecanismo de replicacin en procariontes. .........................................................................4
Mecanismo de replicacin en virus. .....................................................................................6
Mecanismo de replicacin en eucariontes. ..........................................................................7
Mecanismos de reparacin de ADN ........................................................................ 9

Sistemas de Reparacin directos: ....................................................................................... 12
Reparacin por Escisin...................................................................................................... 13
BER (base excision repair) ................................................................................................... 13
NER (nucleotide excision repair) ......................................................................................... 14
MMR (MisMatch repair)...................................................................................................... 15
Sistemas de Tolerancia: ...................................................................................................... 16
Sistema SOS en E. coli.......................................................................................................... 16
Reparacin de rupturas de doble cadena ........................................................................... 16
Gentica Molecular
Introduccin
La reproduccin es una propiedad fundamental de todos los sistemas
vivos. Es un proceso que puede observarse en diferentes niveles: los organismos
se duplican por medio de la reproduccin sexual o asexual, las clulas por
divisin celular y el material gentico por replicacin del DNA (cido
desoxirribonucleico).
La maquinaria que replica el DNA tambin tiene otra capacidad: la
reparacin del material gentico daado. Estos son dos procesos: replicacin y
reparacin del DNA, de los que hablaremos en este trabajo.
Se presume que la capacidad de autorreplicacin fue una de las primeras
propiedades importantes que aparecieron durante la evolucin de las formas de
vida primitiva ms tempranas. Sin la capacidad de propagarse, cualquier
molcula biolgica primitiva estaba destinada a desaparecer. Los portadores
tempranos de la informacin gentica fueron tal vez las molculas de RNA
(cido ribonucleico), capaces de autorreplicarse.
A medida que la evolucin progres y las molculas de RNA se
reemplazaron por molculas de DNA como material gentico, el proceso de la
replicacin adquiri complejidad y requiri un gran nmero de componentes
auxiliares. En consecuencia, a pesar de que una molcula de DNA contiene la
informacin para su propia duplicacin, carece de la capacidad para realizar
esta actividad por s misma. Como Richard Lewontin expres, la imagen
comn del DNA como molcula autorreplicable se describe de mejor forma
como una carta que se autoduplica. La carta necesita una fotocopiadora; el DNA
necesita una clula.
Mecanismos de replicacin de ADN

La estructura que propusieron Watson y Crick en 1953 para el DNA
inclua un mecanismo que sugera su autoduplicacin.
Gentica Molecular
Las dos cadenas de la doble hlice se mantienen juntas por medio de

puentes de hidrgeno entre las bases. De manera individual, tales puentes son
dbiles y pueden romperse con facilidad.
Watson y Crick supusieron que la replicacin ocurra por separacin
gradual de las cadenas de la doble hlice algo muy semejante a la separacin de
las dos mitades de una cremallera. Como las dos cadenas son complementarias,
cada cadena contiene la informacin requerida para la construccin de la otra
cadena. Una vez que las cadenas se separan, cada una puede actuar como
plantilla para dirigir la sntesis de la cadena complementaria y restaurar el
estado de doble cadena.
De acuerdo con esta propuesta,
cada uno de los dplex hijos deba
consistir
en
una
cadena
completa
heredada del dplex parental y una

cadena completa sintetizada de nueva
cuenta. La replicacin de este tipo se dice
que es semiconservadora puesto que cada
dplex descendiente contiene una cadena
de la estructura parental. En ausencia de
informacin del mecanismo encargado de
la replicacin, se consideraron otras dos propuestas relacionadas con este
proceso.
En la replicacin conservadora las dos
cadenas originales deban permanecer juntas
(despus de servir como plantillas), as como
tambin las dos cadenas sintetizadas de
nuevo. Como resultado, una de las cadenas
dplex hijas deba contener slo el DNA
parental, mientras que las otras dplex hijas,
slo el DNA resintetizado.
Gentica Molecular
En la replicacin dispersiva las

cadenas parentales deben cortarse en
fragmentos
las
nuevas
cadenas
sintetizarse en segmentos cortos. Por

consiguiente, los fragmentos previos y
los nuevos deben unirse para formar
cadenas completas. Como resultado, los
dplex
hijos
contendran
cadenas
constituidas por DNA nuevo y antiguo.

Para decidir entre estas tres
posibilidades fue necesario distinguir las cadenas de DNA sintetizadas de nueva
cuenta a partir de las cadenas de DNA original que sirvieron como plantillas.
Esto lo llevaron a cabo en 1957 Matthew Meselson y Franklin Stahl del
California Institute of Technology en estudios que utilizaron bacterias e istopos
de nitrgeno pesado (15N) y ligero (14N) para distinguir entre las cadenas de
DNA parentales y las resintetizadas. Estos experimentos demuestran de modo
inequvoco que la replicacin tiene lugar de manera semiconservadora.
Mecanismo de replicacin en procariontes.

La replicacin del ADN procarionte se inicia en una secuencia especfica
del cromosoma denominada OriC. Aparte de otras enzimas, el proceso de
replicacin exige la participacin de una enzima (helicasa) capaz de desenrollar
el ADN y exponerlo, otra enzima (primasa) capaz de sintetizar los cebadores que
inician el proceso y una enzima o enzimas (polimerasa de ADN dependientes de
ADN) que nicamente sintetiza una copia del ADN en presencia de una
secuencia cebadora a la que aadir nucletidos y tan slo trabajan en direccin
5 a 3.
Es:
Semiconservativa.
Bidireccional.
Gentica Molecular
Iniciando en un solo punto llamado Ori C, O, origen o replicn y

tiene dos puntos de crecimiento (PC) u horquillas de replicacin.
Replicn tienen la informacin gentica necesaria para auto
replicarse.
Semidiscontinua.
En direccin: 5'- 3
Ocurre en el citoplasma.
La replicacin cromosmica se inicia en la membrana y cada cromosoma
hijo se ancla a una porcin diferente de la misma. Los procesos de formacin de
la membrana bacteriana, sntesis de peptidoglucano y divisin celular ser llevan
a cabo de forma coordinada.
A medida que crece la membrana bacteriana, los cromosomas hijos se
separan. Se inicia el proceso de divisin celular, la cual, se puede visualizar por
el comienzo de la formacin del tabique que separa a las dos clulas hijas.
Pueden ponerse en marcha nuevos episodios de iniciacin incluso antes de que
haya terminado la replicacin cromosmica y la divisin celular.
En una horquilla de replicacin una de las hlices se sintetiza de forma
continua hlice conductora o lder, mientras que la otra hlice se sintetiza de
manera discontinua en fragmentos cortos (de Okasaki), lo que se conoce como
hlice retardada o retrasada.
En el proceso de replicacin participan varias protenas como ADN
polimerasa,
ARN
polimerasa,
Helicasa,
Topoisomerasa,
Ligasa,
Primasas y la protena SSB:

La ADN polimerasa sintetiza la cadena complementaria de forma
continua en la hebra adelantada y de forma discontinua en la hebra rezagada.
La helicasa rompe los puentes de hidrogeno de la doble hlice
permitiendo el avance de la horquilla de replicacin.
El ADN Ligasa une los fragmentos de Okazaki.
Gentica Molecular
La ADN girasa (Topoisomerasa) impide que el ADN se enrede debido al

superenrrollamineto producido por la separacin de la doble hlice.
La Primasa sintetiza el cebador de ARN necesario para la sntesis de la
cadena complementaria a la cadena rezagada, junto con la helicasa forma la
Primosoma.
Las protenas SSB se unen la hebra discontinua de ADN, impidiendo que
esta se una consigo misma.
Mecanismo de replicacin en virus.

La replicacin viral es una serie de procedimientos mediante los
cuales se lleva a cabo la multiplicacin de las partculas virales en el interior de
una clula hospedadora.
La replicacin del ADN viral es generalmente semiconservativa, es decir
cada cadena del ADN parental se conserva y por apareamiento con las bases
complementarias se duplica, producindose como resultado final dos molculas
de ADN, cada una de las cuales est formada por una cadena de ADN parental y
una nueva cadena sintetizada.
A diferencia de lo que sucede con el ADN, la replicacin del ARN es un
fenmeno nico de los virus ya que la maquinaria gentica de la clula se basa
exclusivamente en el uso del ADN como ADN-ADN o ADN-ARN. Por lo tanto,
para la duplicacin de su genoma, as como aconteca para la sntesis de sus
ARNm, los virus ARN deben necesariamente aportar la enzima ARN polimerasa
ARN dependiente.
La expresin gentica se divide en fases temprana y tarda. La replicacin
del ADN del SV40/polioma ocurre en el ncleo. Los antgenos T grandes son
necesarios para la replicacin del ADN. Se unen a los orgenes de replicacin.
Es:
Semiconservativa.
Bidireccional
Gentica Molecular
Hay dos horquillas de replicacin por cada genoma circular de

AND.
Continua.
En direccin: 5'- 3
Ocurre en el ncleo de la clula hospedera en el caso de ADN y en
el caso de ARN se sintetizan en el citoplasma.
El ADN se replica por un mecanismo de dislocacin de las hebras.
Requiere como cebador una protena, codificada por el virus, y otra protena
tambin codificada por el virus que acta con DNA polimerasa. La replicacin
de l a molcula lineal y bicatenaria de DNA (como adenovirus) puede iniciarse
en cualquiera de los dos extremos simultneamente.
En los virus de ARN de cadena positiva, el virin (genoma) tiene el
mismo sentido que un ARNm y por tanto funciona como tal. Este ARNm puede
ser traducido inmediatamente luego de la infeccin de la clula husped,
mientras que en el caso del ARN de cadena negativa el virin tiene sentido
negativo (complementario al ARNm) y debe de ser, por tanto, copiado en un
ARNm de sentido positivo complementario antes de que las protenas puedan
ser sintetizadas.
Mecanismo de replicacin en eucariontes.

Es similar a la de los procariontes, pero tiene algunas diferencias
importantes. Es:
Semiconservativa.
Bidireccional.
Existe una hebra conductora y una hebra
retrasada con
fragmentos de Okazaki.
Se inicia en ORI (puede haber unos 100 o ms orgenes a la vez).
Replicn tienen la informacin gentica necesaria para auto
replicarse.
Semidiscontinua.
En direccin: 5'- 3
Gentica Molecular
Ocurre en el nucleo.
El proceso es mucho mejor regulado y ms complejo por estar
estrictamente adecuado al ciclo celular. Las polimerasas son ms complejas y
adems la polimerasa de la hebra continua es diferente a la de la hebra
discontinua. De la hebra continua se encarga la polimerasa y de la
discontinua, la . Las helicasas difieren en estructura, las primasas se
encuentran adosadas a la ADN-pol . El resto del proceso es muy parecido. El
RNA cebador es retirado por el complejo de reparacin de la clula. Se requiere
un complejo especial, la Telomerasa, para replicar los extremos finales de los
cromosomas.
En los eucariotas, el DNA se encuentra bloqueado por histonas y otras
protenas nucleares (formando cromatina) y por lo tanto es imposible que pueda
ser replicado sin mecanismos especiales de regulacin, por lo tanto, para que la
replicacin pueda iniciar, la cromatina debe ser primero re-estructurada.
Pol , inicia la sntesis (tambin llamada Primasa): Una subunidad
pequea (Pri S) funciona como Primasa (sintetiza el RNA cebador), la
subunidad mayor, con la actividad de polimerasa de la Pol , alarga el cebador
utilizando desoxinucletidos trifosfatos. Despus de agregar unos 20
nucletidos se separa y el resto del alargamiento es realizado por la Pol (en la
hebra conductora) y por la Pol (en la hebra retrasada).
Pol , funcin de reparacin: Est implicada en la reparacin del DNA, en
la supresin de bases y en el rellenado de espacios dejados en la hebra
retrasada.
Pol , replicacin del genoma mitocondrial: Replica y repara el DNA
mitocondrial.
Pol , elongacin: Altamente procesiva y con actividad de exonucleasa
3'5' para corregir errores. Es la polimerasa que se encarga, probablemente, de
la replicacin de la hebra retrasada.
Gentica Molecular
Pol : Altamente procesiva y con actividad de exonucleasa 35 para

corregir errores. Es la polimerasa que se encarga, probablemente, de la
replicacin de la hebra conductora.
El desenrollamiento del DNA se inicia en el DUE (DNA-unwinding
element), y una vez producido, la sntesis de DNA puede iniciarse en cada una
de las hebras de DNA resultantes.
Los orgenes de replicacin son los puntos fijos, situados en la doble
hlice de DNA, a partir de los cuales se lleva cabo la replicacin, que avanza de
forma secuencial formando estructuras con forma de horquilla. En organismos
eucariticos, la replicacin del DNA se inicia en mltiples orgenes a la vez (hay
uno cada 20 kb aproximadamente), es decir, hay multitud de replicones.
Los organismos eucariotas poseen cromosomas lineales en los cuales se
presenta el problema de su acortamiento durante la replicacin debido a que al
eliminar el cebador de los fragmentos de Okazaki del extremo 5' de la cadena
retardada del telmero del nuevo cromosoma lineal se produce un hueco que no
puede ser rellenado por accin de la DNA polimerasa, puesto que solo
funcionan en direccin 5' - 3' y necesitan un extremo 3'OH, y en el final del
cromosoma no hay espacio para regenerar el RNA cebador necesario para donar
el extremo 3'OH y completar la sntesis del ltimo fragmento de Okazaki.
De esta manera, en las clulas somticas ya maduras se acortan los
telmeros a razn de 100 a 150 nucletidos en cada proceso replicativo.
La telomerasa (TERT) es una transcriptasa reversa que sintetiza DNA a
partir de un molde de RNA. Se trata de una ribonucleoproteina que, en el ser
humano, contiene en su molcula la secuencia AAUUCCC capaz de crear e
insertar los fragmentos TTAAGGG que se pierden en cada divisin.
Mecanismos de reparacin de ADN

Los procesos de reparacin del ADN constituyen mecanismos esenciales
para el mantenimiento de la integridad genmica. En patologas con fenotipos
Gentica Molecular
variados, asociados particularmente con inestabilidad genmica, se han

identificado alteraciones en genes vinculados directa o indirectamente con
alguno de los mecanismos de reparacin.
La vida en la Tierra est sujeta a mltiples fuerzas destructivas que se
originan en el interior y el ambiente externo de un organismo. De todas las
molculas en una clula, el DNA est colocado en la posicin ms precaria. Por
un lado, es esencial que la informacin gentica permanezca de manera
primordial sin cambio conforme sta pasa de una clula a la siguiente y de un
individuo a otro. Por otra parte, el DNA es una de las molculas celulares ms
susceptible al dao ambiental. Cuando se afecta por radiacin ionizante, el
esqueleto de la molcula de DNA sufre con frecuencia roturas; cuando se expone
a diversos reactivos qumicos, algunos de los cuales se generan por el
metabolismo de la clula misma, las bases de una molcula de DNA pueden
alterarse de manera estructural; cuando se someten a radiacin
de tipo
ultravioleta, las pirimidinas adyacentes en las cadenas de DNA tienden a

interactuar entre s para formar complejos covalentes y crear un dmero. De
igual forma, la absorcin de energa trmica producida por el metabolismo es
suficiente para eliminar las bases de adenina y guanina de su unin a los
azcares en el esqueleto de DNA.
La magnitud de estas alteraciones espontneas, o lesiones, puede
reconocerse si se considera que cada clula de un mamfero de sangre caliente
pierde alrededor de 10 000 bases por da. La falla para reparar estas lesiones
produce anomalas permanentes, o mutaciones, en el DNA. Si la mutacin tiene
lugar en una clula destinada a ser un gameto, la alteracin gentica puede
pasar de una generacin a la prxima. Las mutaciones tambin tienen efectos en
las clulas somticas (p. ej., clulas que no pertenecen a la lnea germinal):
pueden interferir con la transcripcin y la replicacin, lo que causa la
transformacin maligna de una clula o acelera el proceso por medio del cual un
organismo envejece.
Al considerar las consecuencias potencialmente lesivas de las alteraciones
en las molculas del DNA y la elevada frecuencia con que suceden, es esencial
10
Gentica Molecular
que las clulas posean mecanismos para reparar el DNA daado. De hecho, las
clulas tienen una amplia variedad de sistemas de reparacin que corrigen casi
cualquier tipo de dao al cual una molcula de DNA es vulnerable.
Se ha estimado que menos de un cambio de base en miles escapa a los
sistemas de reparacin en una clula. La existencia de estos sistemas provee un
excelente ejemplo de los mecanismos moleculares que mantienen la
homeostasis celular. La importancia de la reparacin del DNA puede
reconocerse al examinar las consecuencias que tiene en los seres humanos el
resultado de las deficiencias en la reparacin del DNA
La conducta de la clula frente al dao genmico comprende una etapa
inicial de reconocimiento del sitio afectado, seguida de la puesta en marcha de
una respuesta apropiada: reparacin del ADN o muerte celular. La severidad de
la injuria en el ADN y el momento del ciclo celular en el cual sta tiene lugar
puede inducir una estrategia de reparacin que priorice la sobrevida aun a
expensas de incurrir en un cambio gentico, por lo que la ocurrencia de
mutaciones y rearreglos cromosmicos no debe ser interpretada como una
simple respuesta pasiva frente al dao.
Tanto las clulas procariotas como las eucariotas poseen una variedad de
protenas que recorren extensos tramos de DNA y buscan alteraciones qumicas
o distorsiones sutiles del DNA dplex. En algunos casos, el dao puede
repararse de modo directo. Por ejemplo, los seres humanos tienen enzimas que
pueden reparar de forma inmediata el dao producido por agentes alquilantes
capaces de causar cncer. Sin embargo, la mayora de los sistemas de reparacin
requiere que la seccin daada del DNA se elimine, esto es, se remueva de
manera selectiva. Una de las grandes virtudes del DNA dplex es que cada
cadena contiene la informacin necesaria para la construccin de su
contraparte. En consecuencia, si uno o ms nucletidos se eliminan de una
cadena, la cadena complementaria puede servir como plantilla para la
reconstruccin del dplex. La reparacin del dao del DNA en clulas eucariotas
es complicada por la inaccesibilidad relativa del DNA dentro de las fibras de
cromatina plegadas del ncleo. Como en el caso de la transcripcin, la
11
Gentica Molecular
reparacin del DNA requiere de mquinas que remodelan la cromatina, como

enzimas modificadoras de histonas y complejos remodeladores de nucleosomas.
Sistemas de Reparacin directos:

Es aquella en la que actan enzimas que revierten directamente el dao
la lesin.
Reparan:
Nick (ruptura de unin fosfodiester en una cadena) por medio de
ADN ligasas.
Daos por alquilacin: Enzimas especficas que eliminan el grupo
alquilo. Por ejemplo Ada en E. coli remueve grupos alquilo de
posicin 4 y 6 de T y G. Tambin MGMT (humana) remueve grupo
alquilo de posicin 6 de guanina.
Dmeros de timina por fotorreactivacin, por la fotoliasa en E. coli.
Por ejemplo la reparacin de
dmero de timina producidos por luz
ultravioleta entre los 200-300 nm,
mediante
la
enzima
fotoliasa.
La
fotoliasa reconoce la distorsin en el

DNA causada por el dmero, dos
timinas adyacentes en una misma
banda de DNA unidas covalentemente
por un anillo de tipo ciclobutano, que
detienen la maquinaria de replicacin y
la transcripcin. La luz ultravioleta
(200-500 nm) activa dicha enzima,
encausando as la rotura del anillo
ciclobutano y a continuacin se libera.
La mayor parte de los dmeros de timina se reparan por mecanismos de
escisin, que inducen la eliminacin de las zonas donde se encuentran. Adems
12
Gentica Molecular
de los dmeros de timina, algunas bases modificadas se reparan por este

mecanismo.
Por ejemplo O6 metil guanina se repara por una metiltransferasa que
elimina el metilo, que se transfiere al enzima quedando inactivada.
Reparacin por Escisin
BER (base excision repair)
El
proceso
lo
inicia
una
DNA
glucosilasa que reconoce la alteracin y

remueve la base por medio del corte del
enlace glucosdico que une la base al azcar
de
desoxirribosa.
Se
han
identificado
diferentes glucosilasas de DNA, cada una de

ellas ms o menos especfica para un tipo en
particular de base alterada, incluidos el
uracilo (formado por la remocin hidroltica
del grupo amino de la citosina), la 8oxoguanina (secundaria al dao de radicales
libres del oxgeno) y la 3-metiladenina
(generada por la transferencia de un grupo
metilo de un donador de metilo).
Los estudios estructurales de la DNA
glucosilasa que retira la 8-oxoguanina
(oxoG) mutgena indican que esta enzima
difunde
con
rapidez
por
el
DNA
inspecciona cada uno de los pares de bases

G-C en el DNA dplex. Luego la enzima pas
por un par de bases oxoG-C. Cuando esto
ocurre, la enzima inserta una cadena lateral
de aminocido especfica en la hlice de
13
Gentica Molecular
DNA, lo que hace que el nucletido rote (se voltee) 180 grados fuera de la
hlice de DNA y quede dentro del cuerpo de la enzima.
Si en realidad el nucletido contiene una oxoG, la base se ajusta en el
sitio activo de la enzima y se divide de su azcar relacionado. En cambio, si la
base extruida es una guanina normal, que slo difiere en estructura de la oxoG
por dos tomos, es incapaz de embonar en el sitio activo de la enzima y es
devuelta a su posicin apropiada dentro de la pila de bases. Una vez que la
purina o pirimidina alteradas se eliminan, el remanente decapitado de la
desoxirribosa de fosfato en el sitio se suprime por la accin combinada de una
endonucleasa especializada (AP) y una DNA polimerasa. La AP corta el
esqueleto de DNA la actividad de fosfodiesterasa de la polimerasa elimina el
azcar-fosfato remanente que estaba unido a la base eliminada. La polimerasa
ocupa entonces el espacio al insertar un nucletido complementario a la cadena
no daada y la cadena se liga por medio de una DNA ligasa III.
NER (nucleotide excision repair)
La reparacin de la escisin nucleotdica (NER, nucleotide excision

repair) opera por un mecanismo de corte y pegado que elimina diversas lesiones
voluminosas, incluidos los dmeros de pirimidina y los nucletidos en los cuales
distintos grupos qumicos se unen.
Se conocen dos vas de NER:
1. Una va acoplada a la transcripcin en la cual las cadenas de DNA
plantilla de los genes que se transcriben de forma activa se reparan de manera
preferencial. La reparacin de una cadena plantilla ocurre al parecer a medida
que el DNA se transcribe y la presencia de la lesin puede sealarla una RNA
polimerasa atorada. Esta va de reparacin preferencial garantiza que estos
genes de gran importancia para la clula, que son los genes que la clula
transcribe de manera activa, reciban la prioridad ms alta en la lista de
reparacin.
14
Gentica Molecular
2. Un mecanismo lento y menos eficiente es la va genmica global que

corrige las cadenas de DNA en el resto
del genoma.
A pesar de que el reconocimiento
de la lesin lo realizan quiz diferentes
protenas en las dos vas de NER, los
pasos que suceden durante la reparacin
de la lesin son muy similares.
Un
componente
clave
de
la
maquinaria de reparacin NER es el

factor TFIIH, una gran protena que
tambin participa en el inicio de la
transcripcin. El descubrimiento de la
participacin de TFIIH estableci un
nexo crucial entre la transcripcin y la
reparacin del DNA, dos procesos que ya
se asuman independientes el uno del
otro. Incluidas dentro de las diferentes
subunidades
de
TFIIH
estn
dos
subunidades (XPB y XPD) que poseen actividad de helicasa; estas enzimas

separan las dos cadenas del dplex en la preparacin para la eliminacin de las
lesiones. Un par de endonucleasas corta entonces la cadena daada en ambos
lados de la lesin y el segmento de DNA se elimina. Una vez suprimido, el
espacio se reocupa por medio de una DNA polimerasa y la cadena se liga por
medio de una DNA ligasa.
MMR (MisMatch repair)
Un apareamiento errneo de pares de bases causa una distorsin en la

geometra de la doble hlice que puede reconocer una enzima de reparacin.
Para reparar el problema del apareamiento errneo luego que la DNA
polimerasa pasa por el sitio, es indispensable que el sistema de reparacin
15
Gentica Molecular
pueda distinguir la cadena recin sintetizada que contiene nucletido incorrecto

de la cadena progenitora que posee el nucletido correcto. En E. coli, las dos
cadenas se distinguen por la presencia de residuos de adenosina metilados en la
cadena parental. Parece que el sistema MMR de los eucariotas no utiliza la
metilacin de DNA y an no se conoce el mecanismo de identificacin de la
cadena recin sintetizada.
Comienza con el reconocimiento de la lesion en el ADN de un complejo
proteico llamado MutS. Despues se une el Mult al MutS y reconoce la base que
es nueva, para eliminar la incorrecta y no la correcta.
Se elimina los daos con una exonucleasa que corta y elimina el
fragmento de ADN daado. Se coloca los nucletidos correctos con el ADN
polimerasa . Luego se une la hebra con la ADN ligasa.
Sistemas de Tolerancia:
Sistema SOS en E. coli
Daos no reparados bloquean la

replicacin.
Los
sistemas
de
tolerancia
permiten pasar sobre el dao de DNA

durante la replicacin (bypass) con el
costo de introducir mutaciones.
DNA Polimerasas en otros organismos.
Enzimas que hacen uso de la informacin provista en la cadena
complementaria por lo que la replicacin esta libre de errores.
Reparacin de rupturas de doble cadena

Los rayos X, los rayos gamma y las partculas liberadas por los tomos
radiactivos se describen como radiacin ionizante porque generan iones que
atraviesan la materia. Millones de rayos gamma pasan a travs del cuerpo cada
16
Gentica Molecular
minuto. Cuando estas formas de radiacin colisionan con una molcula frgil,
como el DNA, provocan a menudo roturas en ambas cadenas de la doble hlice.
Las roturas de la doble cadena
(DSB) tambin pueden deberse a ciertos
qumicos, incluidos los utilizados en la
quimioterapia del cncer y radicales
libres generados por el metabolismo
normal de la clula. Las DSB tambin se
inducen durante el dao al DNA en la
replicacin. Una sola rotura de la doble
cadena
puede
causar
anomalas
cromosmicas serias y, al final, letales

para las clulas. Las DSB pueden
repararse por medio de diferentes vas alternas. La va principal en las clulas de
mamferos se llama unin de extremos no homlogos (NHEJ), en la cual un
complejo de protenas se une a los extremos rotos del DNA dplex y cataliza una
serie de reacciones que de nueva cuenta unen las cadenas rotas. Los pasos que
suceden durante la NHEJ, en un modelo simplificado, inician con la accin de
una protena heterodimrica en forma de anillo llamada Ku detecta la lesin y se
une a los extremos rotos del DNA. La protena Ku unida al DNA recluta a otra
protena, denominada DNA-PKcs, la cual es la subunidad cataltica de una
cinasa dependiente de DNA. La mayora de los sustratos fosforilados por esta
cinasa de protena se desconocen. Estas protenas mantienen juntos los
extremos del DNA roto en una forma tal, que es posible que los una la DNA
ligasa IV para regenerar un DNA dplex intacto. La va NHEJ tambin podra
incluir las actividades de otras nucleasas y polimerasas.
Otra va de reparacin DSB incluye la recombinacin gentica y es
considerablemente ms compleja. Los defectos en ambas vas de reparacin se
han vinculado con un incremento de la susceptibilidad al cncer.
17

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Anlisis comparativo de los mecanismos de replicacin y reparacin

Mecanismos de reparacin de ADN ........................................................................ 9

Mecanismos de replicacin de ADN

Las dos cadenas de la doble hlice se mantienen juntas por medio de

heredada del dplex parental y una

En la replicacin dispersiva las

sintetizarse en segmentos cortos. Por

constituidas por DNA nuevo y antiguo.

Mecanismo de replicacin en procariontes.

Iniciando en un solo punto llamado Ori C, O, origen o replicn y

Primasas y la protena SSB:

La ADN girasa (Topoisomerasa) impide que el ADN se enrede debido al

Mecanismo de replicacin en virus.

Hay dos horquillas de replicacin por cada genoma circular de

Mecanismo de replicacin en eucariontes.

Pol : Altamente procesiva y con actividad de exonucleasa 35 para

Mecanismos de reparacin de ADN

variados, asociados particularmente con inestabilidad genmica, se han

ultravioleta, las pirimidinas adyacentes en las cadenas de DNA tienden a

reparacin del DNA requiere de mquinas que remodelan la cromatina, como

Sistemas de Reparacin directos:

fotoliasa reconoce la distorsin en el

de los dmeros de timina, algunas bases modificadas se reparan por este

Reparacin por Escisin

BER (base excision repair)

glucosilasa que reconoce la alteracin y

diferentes glucosilasas de DNA, cada una de

inspecciona cada uno de los pares de bases

La reparacin de la escisin nucleotdica (NER, nucleotide excision

2. Un mecanismo lento y menos eficiente es la va genmica global que

maquinaria de reparacin NER es el

subunidades (XPB y XPD) que poseen actividad de helicasa; estas enzimas

Un apareamiento errneo de pares de bases causa una distorsin en la

pueda distinguir la cadena recin sintetizada que contiene nucletido incorrecto

Daos no reparados bloquean la

permiten pasar sobre el dao de DNA

Reparacin de rupturas de doble cadena

cromosmicas serias y, al final, letales

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