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Metformina: antiguo
paradiabetes tipo 2
pero
el
mejor
tratamiento
Resumen
El manejo de la diabetes tipo 2 requiere un tratamiento agresivo para lograr las metas glucmicas y de factores de riesgo
cardiovasculares. En este estudio, la metformina, un agente antiguo y ampliamente aceptado como primera lnea, se
destaca no slo por sus propiedades antihiperglucmicas, sino tambin por sus efectos ms all del control glucmico,
tales como mejoras en la disfuncin endotelial, hemostasia y el estrs oxidativo, resistencia a la insulina, el perfil lipdico,
y la redistribucin de la grasa. Estas propiedades pueden haber contribuido a la disminucin de los efectos adversos
cardiovasculares de otro modo no imputables a los efectos antihiperglucmicos de metformina. Varias clases de agentes
antidiabticos orales se han lanzado recientemente, introduciendo la necesidad de evaluar el papel de la metformina
como terapia inicial y en combinacin con estos frmacos ms nuevos. Ah cada vez ms evidencia de estudios in vivo e
in vitro que apoyan su papel anti-proliferativo en el cncer y, posiblemente, un efecto neuroprotector. El riesgo
insignificante de hipoglucemia con metformina en monoterapia y pocas interacciones medicamentosas de relevancia
clnica confieren a este medicamento un perfil alto de seguridad. La tolerabilidad de metformina puede mejorar mediante
el uso de una ajuste de la dosis apropiada, comenzando con dosis bajas, por lo que los efectos secundarios pueden ser
minimizados o cambiando a una forma de liberacin prolongada. Revisamos el papel de la metformina en el tratamiento
de pacientes con diabetes tipo 2 y describimos los beneficios adicionales ms all de su efecto glucmico. Tambin
discutimos su papel potencial para una variedad de resistencia a la insulina y estados pre-diabticos, obesidad,
anormalidades metablicas asociadas con la enfermedad del VIH, diabetes gestacional, cncer, y neuroproteccin.
Palabras clave: Metformina, diabetes mellitus, insulina, resistencia
Introduccin
El descubrimiento de la metformina se inici con la
sntesis de compuestos similares a galegine derivados
de la Gallega officinalis, una planta tradicionalmente
empleada en Europa como un medicamento para el
tratamiento de la diabetes durante siglos [1]. En 1950,
Stern et al. descubri la utilidad clnica de la
metformina mientras trabaja en Pars. Observaron que
la dosis-respuesta de metformina estaba relacionada
con su capacidad de reduccin de la glucosa y que la
toxicidad metformina tambin muestra un amplio
margen de seguridad [1].
La metformina acta principalmente en el
hgado mediante la reduccin de la produccin de la
glucosa y, en segundo lugar, mediante la captacin de
glucosa aumentanda en los tejidos perifricos,
principalmente el msculo. Estas efectos estn
mediados por la activacin de un aumento en la
corriente de quinasa, quinasa heptica B1 (LKB-1), que
a su vez regula la disminucin de la corriente de
adenosina quinasa monofosfatasa co-activador,
transductor de protena reguladora CREB 2 (TORC2),
dando como resultado su inactivacin que en
consecuencia regula la disminucin transcripcional de
eventos que promueven la sntesis de enzimas
gluconeognicas [2]. La inhibicin de la respiracin
mitocondrial tambin se ha propuesto como
contribuyente a la reduccin de la gluconeognesis, ya
que reduce el suministro de energa necesaria para este
proceso [3].
La eficacia, el perfil de seguridad, efectos
benficos cardiovasculares y metablicos de la
Tabla 1 Eficacia de la metformina en prevencin de la diabetes de los pacientes con intolerancia a la glucosa
Aos de
media de cambio en
media de cambio en
Estudio
Aleatorizacin
Pas
N
duracin
el riesgo MET (%)
LSM riesgo (%)
DPP
Si
USA
3234
3
-31%
-58%
IDPP
Si
India
522
3
-26.4%
-28.2%
Yang et al.
Si
China
321
2.5
-77%
-
DPPOS
Si
USA
2766
5.7
-18%
-34%
DPP: Programa de Prevencin de la Diabetes, DPP: Diabetes Prevention Program india, DPP: Resultado Diabetes Prevention Study,
MET: La metformina, LSM: La modificacin del estilo.
adultos
Las directrices actuales de la Asociacin Americana de
Diabetes/Asociacin Europea para el Estudio de la
Diabetes (ADA/EASD) y la Asociacin Americana de
frmaco
solo
[23,24].
La
combinacin
glimepirida/metformina
resultaron
en
una
concentracin de HbA1c inferior y menos eventos
hipoglucmicos cuando se comparan con la
combinacin glibenclamida/metformina [25]. El uso de
metformina se asoci con una reduccin de la
mortalidad de todas las causas y la reduccin de
mortalidad cardiovascular. La terapia de combinacin
de metformina y de sulfonilurea se asoci con una
reduccin de la mortalidad de todas las causas [26].
Las investigaciones epidemiolgicas sugieren
que los pacientes en SUs tienen una tasa de eventos de
enfermedad cardiovascular mayor que los de
metformina. Los pacientes que iniciaron SUs primero y
aadieron metformina tambin tenan tasas ms altas
de eventos de enfermedad cardiovascular en
comparacin con aquellos que comenzaron
metformina primero y aadieron SUs. Estas
investigaciones estan potencialmente afectadas por
variables de confusin no medidas [27].
Metformina e insulina
Metformina aadida a regmenes basados en insulina
ha demostrado mejorar el control glucmico, limitar los
cambios en el peso corporal, reducir la incidencia de
hipoglucemia, y reducir las necesidades de insulina
(efecto de ahorro), lo que permite una reduccin del
15-25% en el total de la dosis de insulina [28,29].
La adicin de metformina a la terapia con
insulina en diabetes tipo 1 tambin se asocia con la
reduccin de requerimiento en la dosis de insulina
exigencia y los niveles de HbA1c [30,31].
Metformina y tiazolidinedionas
La adicin de rosiglitazona a metformina en un estudio
de 24 semanas aleatorizado, doble ciego, de grupos
paralelos, disminuyo de manera significtiva la
concentracin de HbA1c y mejor la sensibilidad a la
insulina y funcin de celulas HOMA [32]. Sin embargo,
a pesar de la prevencin de la incidencia de diabetes, el
curso natural de la disminucin de resistencia a la
insulina puede no ser modificado por una dosis baja de
la combinacin metformina-rosiglitazona [33].
El estudio ADOPT (Un Estudio de los
Resultados de la Progresin de Diabetes) evalu la
eficacia de la rosiglitazona, en comparacin a la
metformina o glibenclamida, en el mantenimiento a
largo plazo del control glucmico en pacientes con
diagnstico reciente de diabetes tipo 2. La rosiglitazona
se asoci con una mayor ganancia de peso, edema, y
una mayor durabilidad del control de la glucemia;
metformina se asoci con una mayor incidencia de
eventos gastrointestinales y glibenclamida con un
mayor riesgo de hipoglucemia. [34].
Metformina y gliflozinas
Dapagliflozina, un inhibidor altamente selectivo de
SGLT2, tiene eficacia demostrada, solo o en
Tabla 2 efectos de la metformina sobre la proteccin vascular
Estudio
Diseo
Duracin
Resultados clave
UKPDS 33
Prospectivo
10 aos
reduccin significativa en la mortalidad por todas las causas, la mortalidad
relacionada con la diabetes, y cualquier punto final relacionada con la diabetes.
Sgambato et al. [72]
Retrospectivo
3 aos
Tendencia a la reduccin de los sntomas de angina (p = 0,051). menores tasas
de reinfarto significativos.
Johnson et al. [24]
Retrospectivo
9 aos
Reduccin de la mortalidad por todas las causas y la mortalidad cardiovascular
Retrospectivo
2 aos
reduccin significativa del riesgo para cualquier acontecimiento clnico, infarto
Kao et al. [74]
de miocardio y la mortalidad por todas las causas
Jadhav et al. [76]
Retrospectivo
8 semanas
Retrospectivo
4, 3 aos
Tabla 3 Reduccin de la incidencia y mortalidad por cncer en los pacientes tratados con metformina
Total de
Seguimiento
Autor
Tipo de estudio
Tipo de tumor
Regin
participantes
(aos)
Evans
[135]
Bodmer
[136]
Estudio
observacional
piloto
Sin
especificar
Tayside,
Escocia
Inglaterra
11876
Ajuste de confusin*
Retrospectivo
caso-control
Mama
Inglaterra
22661
10
Prospectivo
caso-control
Pancretico
USA
1836
Donadon
[138]
Retrospectivo
caso-control
Carcinoma
hepatocelular
Italia
1573
12
Libby
[139]
Retrospectivo
cohorte
Colorrectal
Escosia
Inglaterra
8000
Li [137]
*Confusin ajuste: Ajuste de variables que podran interferir con la incidencia de cncer.
AMPK ms all de la deteccin de energa con algunos
efectos protectores [123] mientras que otros informan
de efectos perjudiciales, en particular en
virtud del agotamiento extremo de la energa [124].
AMPK se activa en el cerebro por tensiones
metablicas que inhiben la produccin de ATP, tales
como isquemia, hipoxia, privacin de glucosa,
inhibidores metablicos (metformina), as como los
procesos catablicos y que consumen ATP [122].
El cerebro humano se caracteriza por un
metabolismo oxidativo elevado y enzimas
antioxidantes bajas, los cuales aumentan la
vulnerabilidad del cerebro al estrs oxidativo [125]. El
estrs oxidativo ha sido implicado en una variedad de
trastornos neurolgicos, incluyendo la enfermedad de
Alzheimer, Parkinson, y la enfermedad de la esclerosis
lateral amiotrfica [126]. La disfuncin mitocondrial
tiene un papel fundamental en el estrs oxidativo. En
esta configuracin, el poro de transicin de
permeabilidad (PTP) acta como un regulador de la
cascada apopttica bajo condiciones de estrs, lo que
provoca la liberacin de protenas apoptsicas y
posterior muerte celular [127]. Se inform que la
metformina previene la apertura del PTP y posterior
muerte celular en varios tipos de clulas endoteliales
expuestas niveles altos de glucosa [128]. La metformina
podra interrumpir cascada de la apoptosis en un
modelo etoposide-inducido de muerte celular por la
inhibicin de la apertura del PTP y el bloqueo de la
liberacin de citocromo-c. Estos eventos, junto con
otros factores del espacio en la intermembrana
mitocondrial son procesos crticos en la cascada
apopttica [125].
La insulina ha demostrado que regula una
amplia gama de procesos en el sistema nervioso central
tales como la ingesta de alimentos, homeostasis de la
energa, la reproduccin, la actividad simptica, el
aprendizaje y la memoria [129], as como proliferacin
neuronal, la apoptosis y la transmisin sinptica [130].
Con respecto a amiloide, un informe ha
demostrado que metformina aumenta amiloide en
clulas a travs de mecanismo AMPK-dependiente,
independiente de la sealizacin de insulina y
metabolismo de la glucosa. Este efecto est mediado
por una regulacin positiva de la transcripcin de
secretasa (BACE 1) lo que conduce a un incremento
de amiloide [131]. Sin embargo, cuando se aade
insulina a la metformina, potencia los efectos de la
insulina sobre la reduccin de amiloide, mejora la
resistencia neuronal a la insulina y limita la absorcin
de glucosa y caractersticas neuropatolgicas asociadas
a EA activando la va de sealizacin de la insulina [129].
La metformina ha demostrado promover la
neurognesis en cultivo en roedores y humanos
mediante la activacin de una protena quinasa C-CREB
de va de unin a protena (CBP-PKC), reclutan clulas
madre neurales y mejoran la funcin neural, en
particular la funcin de la memoria espacial. Es de
destacar que las clulas madre neurales pueden ser
reclutadas en un intento de reparacin endgeno de la
herida o la regeneracin cerebral [132]. En el contexto
del efecto potencial neuroprotector de la metformina
in vivo, la capacidad del frmaco de atravesar la barrera
hematoenceflica tiene que ser estudiada
posteriormente. A condicin de que este cruce podra
ocurrir, la metformina puede convertirse en un agente
teraputico no slo en la neuropata vascular perifrica
y diabtica sino tambin en las enfermedades
neurodegenerativas.
Metformina y el cncer
Contraindicaciones de metformina
La metformina est contraindicada en pacientes con
cetoacidosis diabtica o precoma diabtico,
insuficiencia renal o disfuncin renal, y condiciones
agudas que tienen el potencial para alterar la funcin
renal, tales como: deshidratacin, infeccin severa,
shock o administracin intravascular de agentes de
contraste yodados, enfermedad aguda o crnica que
puede producir hipoxia tisular (fracaso cardaco o
respiratorio, infarto de miocardio reciente o choque),
insuficiencia heptica, y la intoxicacin alcohlica
aguda en el caso de alcoholismo y en las mujeres
lactantes [158]. Varios informes en la literatura
relacionados con un mayor riesgo de acidosis lctica
con biguanidas, fenformina sobre todo, con una tasa de
eventos del 40-64 por 100.000 pacientes-ao [159]
mientras que la incidencia notificada con metformina
es de 6,3 por cada 100.000 pacientes-aos [160].
Las
diferencias
estructurales
y
farmacocinticas de metformina tales como una mala
adherencia a la membrana mitocondrial, falta de
interferencia con la rotacin de lactato, la excrecin sin
cambios, y la inhibicin de transporte de electrones y la
oxidacin de glucosa puede dar cuenta de estas
diferencias [161].
A pesar del uso de la metformina en los casos
en que es contraindicado, la incidencia de acidosis
lctica no ha aumentado. La mayora de los pacientes
con casos clnicos relacionando metformina a la
acidosis lctica tenan por lo menos una o ms
condiciones predisponentes para la acidosis lctica
[161].
La disfuncin renal es el factor de riesgo ms
comn asociado con acidosis lctica, pero hasta el
momento no existe una clara evidencia que indique a
qu nivel de disfuncin renal metformina debe
suspenderse o contraindicarse a fin de prevenir la
acidosis lctica. Algunos autores han sugerido
descontinuar su uso cuando la creatinina srica es por