RESPYN- Edicin Especial No.

7-2004
2do Congreso Internacional de Nutriologa y Obesidad
2 y 3 de Julio del 2004; Monterrey N.L., Mxico
EL PAPEL LIPORREGULATORIO DE LA LEPTINA Y SU RELACIN CON
LIPOTOXICIDAD, LIPOAPOPTOSIS Y RESISTENCIA A LA INSULINA
RAUL A. BASTARRACHEA, M.D.
Staff Scientist
Department of Genetics
Auxology and Metabolism Working Group
San Antonio, TX 78227-5301
De un exceso de grasa la diabetes comienza y de un exceso de grasa el diabtico muere
EP Joslin, 1927
RESUMEN
Se ha postulado que en la forma ms comn de obesidad resultante de una ingesta
excesiva de alimentos se va desarrollando una resistencia adquirida a las acciones de la leptina.
Esta resistencia se presenta tambin con el envejecimiento, en el sndrome de Cushing, en la
lipodistrofia adquirida y en las mutaciones del gen de la leptina y su receptor. Cuando las acciones
de esta hormona son inexistentes, ya sea a travs de deficiencia o resistencia a la leptina, el
exceso en la ingesta de alimentos induce al desarrollo de alteraciones en tejidos no adiposos
dando como resultado esteatosis generalizada, lipotoxicidad y lipoapoptosis.
Ejemplos de tales desordenes en la liporregulacion daran lugar a lipotoxicidad a nivel del msculo
esqueltico y la clula beta de los islotes pancreticos, y quiz a nivel del miocardio, dando lugar a
resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y cardiomiopatia. En el ser humano esta constelacin de
anormalidades ha sido denominada como sndrome metablico.
Existe hoy en da una fuerte evidencia indicando que el papel fisiolgico de la leptina
consiste en actuar como una hormona liporreguladora que controla la homeostasis lipdica en
tejidos no adiposos durante periodos de abundante ingesta de alimentos. Cuando los adipocitos
almacenan este exceso de caloras como triacilglicerol, la secrecin de leptina aumenta para
prevenir la acumulacin de lpidos en tejidos no adiposos, que no estan adaptados para almacenar
triacilgliceroles. Cuando la leptina se encuentra inactiva o congnitamente ausente, la grasa
excesiva no utilizada se deposita en tales tejidos no adiposos causando disfuncin (lipotoxicidad) o
muerte celular (lipoapoptosis). Toda esta evidencia parece indicar que el sndrome metablico y las
complicaciones de la obesidad humana podran ser el equivalente al sndrome de lipotoxicidad
descrito en modelos de roedores de experimentacin.
Palabras claves: obesidad, leptina, liporegulacion, lipotoxicidad, sndrome metablico
INTRODUCCION
La leptina ha sido considerada desde hace casi 10 aos como la hormona circulante que informa al
cerebro acerca de la abundancia de grasa corporal, permitiendo de esta manera que la ingesta de
alimentos, el metabolismo y la fisiologa endocrina sea acoplada al estado nutricional del
organismo. Se ha postulado que la leptina promueve la perdida de peso al suprimir el apetito y
estimular el metabolismo. Los roedores mutantes cuyos adipocitos no expresan leptina o que
carecen de receptores funcionales para leptina denominados ob/ob o db/db respectivamente, son
hiperfgicos, obesos, diabticos e infrtiles. Por lo anterior, se ha aceptado de manera ya
tradicional en fisiologa que la leptina previene la obesidad al regular la ingesta de alimentos y el
metabolismo energtico a travs de acciones mediadas en el hipotlamo (1). Tambin se ha
documentado perfectamente que cuando la obesidad es causada por una nula expresin del
producto proteico del gen ob, esta es corregida administrando este pptido, por lo que la leptina ha
sido considerada generalmente como una hormona antiobesidad (2).
Sin embargo, tericamente parecen existir buenas razones que podran poner en duda que su
funcin primaria es prevenir la obesidad. En primer lugar, existe escasa evidencia indicando que
las presiones a las que fue sometida la especia humana durante su evolucin se encaminaban a
prevenir la acumulacin de tejido adiposo corporal. En efecto, dicha evidencia parece demostrar
todo lo contrario, sealando que la obesidad podra considerarse como un mecanismo de
sobrevivencia, o una defensa contra periodos de escasez y hambruna (3).
As mismo, una gran cantidad de estudios epidemiolgicos han documentado que la obesidad ha
alcanzado a nivel mundial proporciones pandmicas, siendo que tan solo en los Estados Unidos la

49

mitad de su poblacin presenta problemas de sobrepeso, situacin que implica un exceso de grasa
corporal en dichos individuos obesos y, consecuentemente, niveles elevados de leptina circulantes,
hecho diametralmente opuesto y discordante a las acciones de una hormona que supuestamente
deberia prevenir la obesidad (4).
Por lo tanto, parece ser que el papel primario del producto proteico del gen ob no es prevenir la
obesidad va el hipotlamo, sino evitar daos metablicos en tejidos no adiposos al permitir la
acumulacin de grasa corporal en el adipocito durante la ingesta excesiva de caloras, a travs de
efectos directos sobre los receptores de leptina, ya que dichos adipocitos son las nicas clulas
adaptadas para este propsito, confirindole a la leptina el vital papel de hormona antiesteatsica
(5, 6). Si no fuera por esta accin antiesteatsica normal y fisiolgica de la leptina, el exceso de
cidos grasos durante una ingesta desproporcionada de caloras inundara los tejidos no adiposos,
principalmente las clulas beta de los islotes pancreticos, los miocardiocitos y las clulas de
msculo esqueltico, alterando sus funciones y causando lipotoxicidad y lipoapoptosis. De la
misma manera en que la insulina regula la tolerancia a una dieta en carbohidratos al dirigir la
glucosa hacia sus clulas blanco, la leptina incrementa la tolerancia a una dieta rica en grasas,
protegiendo a los tejidos no adiposos claves contra una probable lipotoxicidad al aumentar la
oxidacin de los cidos grasos (7).
FISIOPATOLOGA MOLECULAR DE LA LIPORREGULACION
En fechas recientes han surgido novedosos e impactantes conceptos que postulan a la leptina
como la principal hormona liporreguladora (8) al mantener una homeostasis lipdica intracelular
normal de la misma forma que la insulina es requerida para una normal glucorregulacin. En
efecto, la leptina, al unirse a su receptor OB-R en la membrana celular, induce la fosforilacin de
una protena denominada STAT-3 que al activarla, penetra al ncleo y regula la actividad
transcripcional de los genes bajo el control de la leptina. Por lo tanto, la leptina disminuye la
actividad de los factores de trascripcin lipognicos, principalmente PPAR2 y, en el hepatocito, la
protena transportadora del elemento regulador de esteroles SREBP-1c. De esta manera, induce
una disminucin en la expresin de las enzimas lipognicas acetil CoA carboxilasa (ACC) y la
sintetasa de cidos grasos (FAS), incrementando la expresin de enzimas clave en la oxidacin de
los cidos grasos como la acil CoA oxidasa (ACO) y la carnitin-palmitoil transferasa (CPT-1),
especialmente en el adiposito. Al mismo tiempo, la leptina incrementa la actividad de la AMPkinasa (AMPK) cuya accin es bloquear la formacin de ACC. Este es el paso clave de su efecto
antiesteatsico (ntese asterisco (*) en la Fig. 1). Al bloquear ACC, bloquea al mismo tiempo la
formacin de malonil CoA. Esta enzima es el primer paso cometido para la sntesis de triglicridos
y cidos grasos. Si la expresin de malonil CoA es inhibida, se desinhibe a su vez la expresin de
la enzima CPT-1, provocando de esta manera una adecuada oxidacin mitocondrial de cidos
grasos. La leptina incrementa tambin la expresin intracelular del coactivador-1 de PPAR
(PGC-1), incrementando de esta manera la actividad enzimtica mitocondrial para la oxidacin de
cidos grasos y la biognesis mitocondrial (Fig 1). Cuando existe resistencia a la leptina, la AMPK
no ejerce su inhibicin sobre ACC, con lo que se sobreexpresa la enzima malonil CoA y se
incrementa la sntesis de triglicridos y cidos grasos, bloquendose simultneamente su oxidacin
al inhibir a la CPT-1 (Fig 2) (9).
Estas anormalidades moleculares secundarias a una falla en la sealizacin de la leptina a nivel
de su receptor en individuos obesos, que integran en si la fisiopatologa de la obesidad comn
polignica en los seres humanos, y que se caracteriza por un exceso de cidos grasos circulantes,
hiperleptinemia, hipoadiponectinemia, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia e
hipertrigliceridemia, son los componentes claves en la patognesis del sndrome metablico. La
acumulacin de lpidos en el interior de la clula beta pancretica, del msculo esqueltico y el
hepatocito son al parecer los detonantes en inducir resistencia a la insulina perifrica y heptica, y
en propiciar una secrecin de insulina inadecuada. Estas observaciones han fortalecido la hiptesis
unificada de la lipotoxicidad, que implica que la diabesidad es causada por una acumulacin de
triglicridos y cidos grasos de cadena larga en el interior de tejidos claves (pncreas, msculo,
hgado). Esta esteatosis parece ser revertida o prevenida por una apropiada sealizacin de la
leptina a nivel de su receptor (10).
La activacin alostrica de AMPK con un anlogo de adenosina denominado AICAR, ha
demostrado producir completos beneficios metablicos que principalmente incluyen la inhibicin de
la produccin heptica de glucosa y un aumento en la captacin de glucosa muscular (11). Dos
compuestos clasificados como inhibidores de la sintetasa de cidos grasos (FAS) denominados
cerulenin y el compuesto sinttico C75 causaron significativa perdida de peso e inhibicin del

50

apetito al administrarlos a roedores tanto por va sistmica como por va intracerebroventricular. Se

pudo observar que C75 en especial inhibi la seal profgica del neuropptido Y (NPY) en el
hipotlamo, actuando de manera independiente a las acciones de la leptina, al parecer por
mecanismos relacionados con la malonil-coenzima A (12). Un aspecto sobresaliente de estos
recientes conceptos en gentica y biologa molecular de la liporregulacin ha derivado en
esclarecer el exacto objetivo molecular de la ampliamente utilizada metformina. Todo parece
indicar que el mecanismo de accin por el que la metformina inhibe la produccin heptica de
glucosa y atena la esteatosis heptica es precisamente activando la AMPK (Fig. 2) (13).
RECONOCIMIENTO
Este trabajo fu patrocinado en parte por aportaciones de los Institutos Nacionales de Salud (NIH
por sus siglas en Ingls) en los Estados Unidos, codificados como grants HL4522, HL28972,
DK059264 y HD41111, y proporcionados a la Southwest Foundation for Biomedical Research.
REFERENCIAS
Erickson JC, Hollopeter G, Palmiter RD. Attenuation of the Obesity Syndrome of ob/ob Mice by
the Loss of Neuropeptide Y Science 274, 1704 (1996)
Halaas JL, Gajiwala KS, Maffei M, Cohen SL, Chait BT, Rabinowitz D, Lallone RL, Burley SK,
Friedman JM. Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene. Science.
1995 Jul 28;269(5223):543-6.
Neel JV, Weder AB, Julius S.Type II diabetes, essential hypertension, and obesity as "syndromes
of impaired genetic homeostasis": the "thrifty genotype" hypothesis enters the 21st century.
Perspect Biol Med. 1998 Autumn;42(1):44-74.
Pijl H., Toornvliet A. C., Meinders A. E., Considine R. V., Caro J. F.Serum Leptin in NormalWeight and Obese Humans N Engl J Med 1996; 334:1544, Jun 6, 1996.
Lee Y, Wang MY, Kakuma T, Wang ZW, Babcock E, McCorkle K, Higa M, Zhou YT, Unger RH.
Liporegulation in diet-induced obesity. The antisteatotic role of hyperleptinemia. J Biol Chem. 2001
Feb 23;276(8):5629-35.
Steinberg GR, Parolin ML, Heigenhauser GJ, Dyck DJ. Leptin increases FA oxidation in lean but
not obese human skeletal muscle: evidence of peripheral leptin resistance. Am J Physiol
Endocrinol Metab. 2002 Jul;283(1):E187-92.
Unger RH. The physiology of cellular liporegulation. Annu Rev Physiol. 2003;65:333-47.
Unger RH, Orci L. Diseases of liporegulation: new perspective on obesity and related disorders.
FASEB J. 2001 Feb;15(2):312-21.
Unger RH. Minireview: weapons of lean body mass destruction: the role of ectopic lipids in the
metabolic syndrome. Endocrinology. 2003;144(12):5159-65.
Lee Y, Wang MY, Kakuma T, Wang ZW, Babcock E, McCorkle K, Higa M, Zhou YT, Unger RH.
Liporegulation in diet-induced obesity. The antisteatotic role of hyperleptinemia. J Biol Chem.
2001;276(8):5629-35.
Winder WW, Hardie DG. AMP-activated protein kinase, a metabolic master switch: possible roles in
type 2 diabetes. Am J Physiol. 1999;277(1 Pt 1):E1-10.
Loftus TM, Jaworsky DE, Frehywot GL, Townsend CA, Ronnett GV, Lane MD, Kuhajda FP.
Reduced food intake and body weight in mice treated with fatty acid synthase inhibitors. Science.
2000;288:229-300.
Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi
N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of
metformin action. J Clin Invest. 2001;108(8):1167-74.

51

52

53