Metabolismo normal del sustrato en el Corazn y falla cardiaca

Abstracto
Las alteraciones en el metabolismo del miocardio sustrato de energa que se producen en la
insuficiencia cardaca, y las causas y consecuencias de estas anomalas, son poco
conocidos. Hay evidencias que sugieren que la alteracin del metabolismo de sustrato
contribuye a la disfuncin contrctil y para la remodelacin ventricular izquierda
progresiva que son caractersticos del estado de insuficiencia cardaca. El concepto general
que ha surgido recientemente es que la seleccin de substratos de miocardio es
relativamente normal durante las primeras etapas de la insuficiencia cardaca; sin embargo,
en las etapas avanzadas hay una regulacin a la baja en la oxidacin de cidos grasos,
aumento de la gluclisis y la oxidacin de la glucosa, actividad de la cadena respiratoria
reducida, y una reserva para el flujo deteriorado oxidativa mitocondrial. Esta revisin
discute 1 ) los cambios metablicos que se producen en la insuficiencia cardaca crnica,
con nfasis en los mecanismos que regulan los cambios en la expresin de los genes del
metabolismo y la funcin de las vas metablicas; 2 ) las consecuencias de estos cambios
metablicos sobre la funcin cardaca; 3 ) el papel de los cambios en el metabolismo de
substratos de miocardio en el remodelado ventricular y la progresin de la
enfermedad; y 4 ) el potencial teraputico de la manipulacin aguda y de largo plazo del
metabolismo de sustrato cardaca en la insuficiencia cardaca.
I. INTRODUCCIN
La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte y discapacidad en el mundo
industrializado, y aunque ha habido una reduccin en la mortalidad por infarto agudo de
miocardio en los ltimos 30 aos ( 215 ), se ha producido un aumento concomitante de la
mortalidad atribuible a la insuficiencia cardaca ( HF). El sndrome de la IC fue descrita por
Hipcrates hace ms de dos milenios y se presenta como dificultad para respirar y edema
perifrico ( 214 , 215 ). Las autopsias realizadas en los siglos 17 y 18 revelaron una cmara
ventricular ampliada y el aumento de la masa del corazn en pacientes con IC ( 215 ). En el
siglo pasado una gran cantidad de anomalas cardacas estructurales y bioqumicos se
demostr que se asocia con HF, de defectos en la mitocondria de la transduccin de seales
adrenrgico anormal. En las etapas finales de HF, el miocardio tiene bajo contenido de ATP
debido a una disminucin de la capacidad para generar ATP por el metabolismo oxidativo,
y por lo tanto no es capaz de transferir eficazmente la energa qumica del metabolismo de

los combustibles de carbono al trabajo contrctil ( 12 , 98 , 213 , 341 ). Las consecuencias

de la disfuncin metablica en la insuficiencia cardiaca son poco conocidos, pero hay cada
vez ms pruebas para apoyar el concepto de que las alteraciones en el metabolismo de los
sustratos visto en la insuficiencia cardiaca contribuyen a la disfuncin contrctil y para la
progresin del ventrculo izquierdo remodelacin (LV) que son caractersticos de la HF
estado.
Hoy HF se define clnicamente como "un sndrome complejo clnica que puede resultar de
cualquier trastorno cardiaco estructural o funcional que deteriora la capacidad del
ventrculo para llenar con o expulsar sangre" ( 179 ). La insuficiencia cardaca reduce
severamente la capacidad de ejercicio y puede o no causar retencin de lquidos y la
congestin pulmonar. Muchos pacientes con IC tienen mnimo edema o congestin
pulmonar, de ah el trmino insuficiencia cardaca es preferible a la antigua
expresin, insuficiencia cardaca congestiva ( 179 ).Aproximadamente dos tercios de todos
los pacientes con IC tienen una historia de enfermedad isqumica del corazn, y el resto no
lo hacen ( 215 ). HF presenta como tanto disfuncin sistlica y diastlica del VI, con
disfuncin diastlica siendo ms comn en un paciente con un historial de hipertensin y /
o diabetes, en ausencia de isquemia miocrdica ( 6 , 14 , 117 ). Los tratamientos mdicos
actuales para HF estn dirigidos a la supresin de la activacin neurohormonal (por
ejemplo, inhibidores del ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II, antagonistas
de los receptores beta-adrenrgicos y antagonistas del receptor de aldosterona), y el
tratamiento de la sobrecarga de volumen de lquidos y sntomas hemodinmicos (diurticos,
digoxina, inotrpico agentes). Estas terapias farmacolgicas para HF puede mejorar los
sntomas clnicos y retrasar la progresin de la disfuncin contrctil y la expansin del
volumen de la cmara LV; sin embargo, todava hay progresin, y el pronstico para el
paciente tratado, incluso de manera ptima sigue siendo pobre ( 39 , 63 , 67 ). Adems, hay
pruebas recientes que intensa supresin de los sistemas neurohormonales no proporciona
beneficio adicional en comparacin con la terapia ms modesto ( 64 , 385 , 444 ). As, hay
una necesidad de nuevas terapias para HF, independiente del eje neurohormonal, que puede
mejorar el rendimiento cardaco y prevenir o revertir la progresin de la disfuncin LV y
remodelacin ( 38 , 116 , 381 , 452 ).
Los agentes que actan a travs de la optimizacin del metabolismo del sustrato cardiaco
son particularmente atractivos debido a que podran trabajar de manera acumulativa con las
terapias

actuales,

aunque

no

ejerce

efectos

hemodinmicos

negativos

( 38 , 116 , 381 , 431 ). Nuevas evidencias sugieren que las alteraciones en la utilizacin de
sustratos de miocardio tienen efectos adversos en el miocardio insuficiente ( 212 , 213 ) y
que cambiando la preferencia de sustrato del corazn lejos de cidos grasos hacia la
oxidacin de carbohidratos puede mejorar la funcin de la bomba y retrasar la progresin
de la IC ( 23 , 27 , 28 , 38 , 53 , 116 , 428 ). Hace casi un siglo se hizo la observacin de
que la ingestin aguda de la caa de azcar alivia los sntomas en pacientes con disfuncin
cardiaca, presumiblemente de origen isquemia ( 45 , 140 ). La optimizacin del
metabolismo de sustrato cardiaca para mejorar la funcin cardiaca y la progresin lenta en
HF, sin causar ningn hemodinmica negativo directo o efectos inotrpicos, sigue siendo
un enfoque teraputico conceptualmente atractivo ( 38 ). Hasta la fecha, el papel del
metabolismo de substratos de miocardio en la historia natural de la IC no se ha evaluado a
fondo.Humanos, caninos y roedores estudios muestran que en el fracaso de la ltima etapa
existe regulacin a la baja de la oxidacin de cidos grasos del miocardio y la oxidacin de
la glucosa acelerada ( 79 , 332 , 359 , 362 , 389 ). Sin embargo, la evolucin temporal y los
mecanismos moleculares de este interruptor en la oxidacin de sustratos no se entienden
bien ( 251 , 388 ,428 ).
Es importante tener en cuenta que HF no es una enfermedad especfica, sino ms bien un
sndrome extremadamente complejo que depende de la etiologa, duracin, enfermedad de
la arteria coronaria subyacente y la isquemia, disfuncin endotelial, y la co-ocurrencia de
trastornos que complican, tales como diabetes , la hipertensin y la obesidad. En Europa y
Amrica del Norte, ~20-30% de los pacientes con IC son diabticos, que de por s altera en
gran medida el uso de substratos de miocardio ( 434 , 449 , 510 ) y afecta el desarrollo de la
IC y la remodelacin del VI despus de un infarto de miocardio ( 424 ). Hay un enorme
heterogeneidad entre los datos publicados de pacientes y animales modelos de alta
frecuencia que pueden ser atribuidos a la etiologa, gravedad y duracin de la IC y, en el
caso de los modelos animales, las especies estudiadas. Por otra parte, los estudios en
modelos animales demuestran que los cambios en el metabolismo del miocardio y la
funcin cardiaca a menudo se producen tarde en el desarrollo de HF. Por lo tanto hay que
tener cuidado en la elaboracin de las generalidades de un solo punto de tiempo o de un
nico modelo animal. Adems, dentro de un corazn insuficiente dado que es probable
bruta y la heterogeneidad de micro en los cambios metablicos dentro del VI.
A pesar de estas advertencias y limitaciones, sigue siendo de importancia fundamental para
detectar las anormalidades en el metabolismo de substratos de miocardio que se producen

en el transcurso del desarrollo y la progresin de la IC, y para entender el impacto que

tienen sobre la funcin ventricular izquierda y remodelacin. Esta revisin discute 1 ) los
cambios metablicos que se producen en la insuficiencia cardiaca crnica, con nfasis en
los mecanismos que regulan los cambios en la expresin de los genes del metabolismo y la
funcin de las vas metablicas; 2) las consecuencias de estos cambios en la funcin
cardaca; 3 ) la papel de los cambios en el metabolismo de substratos de miocardio en el
remodelado ventricular y progresin de la enfermedad; y 4 ) el potencial teraputico de la
manipulacin aguda y de largo plazo del metabolismo energtico cardiaco en la
insuficiencia cardiaca.
Es importante tener en cuenta que esta revisin se centra en el metabolismo de substratos
de miocardio en la insuficiencia cardiaca, y no en las anomalas de alta frecuencia inducida
bien documentados en la transferencia de energa del ATP mitocondrial de trabajo sistlica
y diastlica. Se remite al lector a los recientes comentarios sobre este tema
( 98 , 190 , 477 ).

II. Metabolismo de substratos de miocardio

Para entender el metabolismo del miocardio en la insuficiencia cardiaca, es importante
primero tener un slido conocimiento del metabolismo del miocardio en el corazn normal
y comprender la compleja fisiopatologa de la IC. Se remite al lector a los libros de texto y
comentarios sobre el metabolismo del miocardio ( 270 , 331 , 433 , 448 , 473 ) y la
fisiopatologa de la IC ( 215 ).
A. Regulacin de vas metablicas en el corazn
En condiciones no isqumicas casi todos (> 95%) de la formacin de ATP en el corazn
proviene de la fosforilacin oxidativa en las mitocondrias ( Fig. 1 ), con el resto derivado
de la gluclisis y la formacin de GTP en el ciclo del cido ctrico. El corazn tiene un
contenido relativamente bajo de ATP (5 mmol / g de peso hmedo) y la alta tasa de
hidrlisis de ATP (~ 0,5 mol g de peso hmedo -1 s -1 en reposo), por lo tanto hay
rotacin completa de la piscina ATP miocrdico aproximadamente cada 10 s en
condiciones normales ( 188 , 331 ). Aproximadamente el 60-70% de ATP acortamiento
combustibles de hidrlisis contrctil, y el 30-40% restante se utiliza principalmente para el
retculo sarcoplsmico Ca 2 + -ATPasa y otras bombas de iones ( 128 , 440). En el corazn
sano la tasa de fosforilacin oxidativa est exquisitamente vinculada a la tasa de hidrlisis

de ATP para que el contenido de ATP permanece constante incluso con grandes
incrementos en la potencia cardiaca ( 17 , 18 , 153 ), tales como los que ocurren durante el
ejercicio intenso o estrs catecolamina aguda. La fosforilacin oxidativa mitocondrial es
alimentada con energa de los electrones que se transfieren a partir de combustibles de
carbono en reacciones de deshidrogenacin que generan NADH y FADH 2 producida
principalmente en la va de cidos grasos -oxidacin, el ciclo del cido ctrico, y en menor
medida de la reaccin de la piruvato deshidrogenasa y la gluclisis ( . Figs 1 y 2 ). Hay un
enlace estequiomtrica entre la tasa de oxidacin de los combustibles de carbono, NADH y
FADH 2 reduccin, flujo a travs de la cadena de transporte de electrones, el consumo de
oxgeno, la fosforilacin oxidativa, hidrlisis de ATP, la interaccin actina-miosina, y el
poder de contraccin externa producida por el corazn ( Figs. 1 y 2 ). Por lo tanto un
incremento en los resultados de potencia contrctil en un aumento concomitante de todos
los componentes en el sistema.

HIGO. 1.
Los vnculos entre el poder cardiaco, la hidrlisis de ATP, la fosforilacin oxidativa, y la
generacin de NADH por deshidrogenasas en el metabolismo. SR, retculo sarcoplsmico.

HIGO. 2.

Las vas y los puntos de regulacin del metabolismo de substratos de miocardio. CPT-I, la
carnitina palmitoil-I; FAT, transportador de cidos grasos / CD36; G 6-P, glucosa 6fosfato; GLUT, transportadores de glucosa; MCT, transportadores de cidos
monocarboxlicos; PDH, piruvato deshidrogenasa.
La regulacin del metabolismo del miocardio se asocia con la concentracin arterial
sustrato de carbono, las concentraciones hormonales, el flujo coronario, el estado
inotrpico, y el estado nutricional del tejido ( 331 , 433 , 448 ). El ciclo del cido ctrico es
alimentada por la acetil-CoA formado a partir de la descarboxilacin de piruvato y de oxidacin de los cidos grasos ( Fig. 2). Los equivalentes reductores (NADH y FADH 2 )
que son generados por cualquiera de los deshidrogenasas de la gluclisis, la oxidacin de
lactato y -oxidacin de piruvato y cido graso, o el ciclo del cido ctrico entregar
electrones a la cadena de transporte de electrones, lo que resulta en la formacin de ATP
por fosforilacin oxidativa. En el corazn sano las tasas de flujo a travs de las vas
metablicas vinculadas a la generacin de ATP son fijados por el requisito de energa
externa generada por el miocardio y la tasa de hidrlisis de ATP.
Las tasas de flujo a travs de las diversas rutas metablicas son controlados por tanto el
grado de expresin de las protenas metablicas clave (enzimas y transportadores) y la
regulacin va compleja que se ejerce por tanto la regulacin alostrica de enzimas y las
relaciones de sustrato / producto. La maquinaria metablica en el corazn est diseado
para generar grandes cantidades de ATP para soportar altas tasas de potencia cardaco
externo. En mximas cargas de trabajo cardiaco en vivo esta maquinaria metablica
consume oxgeno a 80-90% de la capacidad mitocondrial para el flujo de la cadena de
transporte de electrones y el consumo de oxgeno ( 315 ). En reposo, sin embargo, el
corazn funciona a ~15-25% de su capacidad mxima oxidativo, por lo tanto la expresin o
la actividad mxima de una enzima metablica clave pueden reducirse o aumentarse sin la
produccin de ATP afectar necesariamente o flujo a travs de la va pertinente en el marco
de descanso en gran medida condiciones ( 106 , 107 ). Esto se debe a flujo a travs de las
vas metablicas se puede activar rpidamente o desactivar mediante la modificacin
alostrica de enzimas reguladoras, los cambios en la concentracin de metabolitos inhibidor
o estimulador, o la translocacin de las protenas metablicas a su sitio de funcin. Estos
mecanismos permiten la rpida adaptacin a las tensiones agudas, como el ejercicio, la
isquemia, o el ayuno.
B. metabolismo de los carbohidratos

En el corazn buena perfusin, ~60-90% de la acetil-CoA proviene de -oxidacin de los

cidos

grasos,

10

40%

proviene

de

la

oxidacin

de

piruvato

( 126 , 433 , 492 , 493 , 495 ) que es derivados en cantidades aproximadamente iguales de
la gluclisis y la oxidacin de lactato ( 126 ,433 , 492 , 493 , 495 ). La ruta glicoltica
convierte la glucosa 6-fosfato y NAD + a NADH y piruvato y genera dos ATP por cada
molcula de glucosa. El NADH y piruvato formado en la gluclisis son transportados ya
sea en la matriz mitocondrial para generar CO 2 y NAD + y completar el proceso de la
gluclisis aerbica oxidativa o convertidos en lactato y NAD + en el citosol (gluclisis no
oxidativa).
El corazn no isqumica sano es un consumidor neto de lactato incluso en condiciones de
poder cardaco casi mxima ( 204 , 292 , 426 ). El miocardio se convierte en un productor
neto de lactato slo cuando no se acelera la gluclisis en la cara de deterioro de la
oxidacin de piruvato, tal como ocurre con la isquemia ( 85 , 331 , 433 ) o diabetes mal
controlada ( 15 , 145 , 434 ).Hay una alta tasa de flujo de lactato transmembrana
bidireccional y la conversin a piruvato ( 125, 141 , 204 , 293 , 492 , 493 ). El transporte de
lactato a travs del sarcolema cardaco se ve facilitada por el cido monocarboxlico
transportador-1 (MCT-1) ( Fig 2. ;. Refs 118 , 203 ).
Sustrato glucoltico se deriva de reservas de glucosa y glucgeno exgenos. El transporte
de glucosa en cardiomiocitos est regulada por el gradiente de glucosa transmembrana y el
contenido de los transportadores de glucosa en el sarcolema (principalmente GLUT-4, y a
un GLUT-1, en menor medida) ( Fig. 2 ). Hay una translocacin de transportadores de
glucosa desde las vesculas intracelulares a la membrana del sarcolema en respuesta a la
estimulacin de insulina, aumento de la demanda de trabajo, o la isquemia
( 433 , 506 , 507 ), que aumenta la capacitancia de la membrana para el transporte de
glucosa y la tasa de absorcin de glucosa. La translocacin de GLUT-4 en el sarcolema
tambin es estimulada por la activacin de quinasa activada por AMP protena (AMPK)
( 379 , 506 ), que se produce durante el estrs de ejercicio en el corazn de rata ( 71 ). Los
ratones con sobreexpresin cardaca especfica de un mutante dominante negativo de
AMPK tienen tasas deprimidas de la captacin de glucosa ( 499 ), lo que sugiere un papel
crtico para la AMPK en la regulacin de la captacin de glucosa basal en el
corazn. Russell et al. ( 380 ) ha demostrado recientemente que los ratones transgnicos
que expresan AMPK inactivo tienen expresin GLUT4 normal, as como la captacin de
glucosa cardaca basal y estimulada por insulina, pero no para aumentar la captacin de

glucosa y la gluclisis durante la isquemia ( 380 ), que ilustra un papel clave para la AMPK
en la mediacin de la insulina la captacin de glucosa inducida por isquemia independiente.
Una fuente adicional de glucosa 6-fosfato para el corazn es reservas de glucgeno
intracelulares. La piscina de glucgeno en el corazn es relativamente pequeo (~ 30 mmol
/ g hmedo en peso en comparacin con ~ 150 mmol / g de peso hmedo en el msculo
esqueltico) ( 35 , 331 , 429 ) y tiene un volumen de negocios relativamente rpida a pesar
de las concentraciones de tejidos estables ( 155 ) . Las concentraciones de glucgeno se
incrementan

por

un

suministro

elevado

de

sustrato

y /

hiperinsulinemia

(exgena 235 , 246 , 433 ), y la glucogenolisis se activan por estimulacin adrenrgica (por
ejemplo, el aumento de cAMP y Ca 2+), un descenso en el contenido de tejido de ATP , y
un aumento de fosfato inorgnico, tal como ocurre con la isquemia o el ejercicio intenso
( 133 , 176 , 433 ). Recientemente, ha habido un considerable inters centrado en el papel
de AMPK en la regulacin de contenido de glucgeno en el corazn ( 9 , 71 , 499 ). AMPK
constitutivamente activa debido a una mutacin en una subunidad reguladora de la enzima
se demostr recientemente que se asocia con la acumulacin de glucgeno y la
miocardiopata hipertrfica ( 8 , 9 , 134 ). En contraste, la activacin aguda de AMPK se ha
demostrado que activan la glucogenolisis ( 267 , 346 ). Clnicamente, los pacientes con una
mutacin en el gamma-2 subunidad reguladora de la AMPK tienen el sndrome de WolffParkinson-White y la enfermedad del sistema de conduccin en ausencia de hipertrofia
cardiaca (134 , 135 , 330 ), aunque los mecanismos celulares que une la actividad AMPK
anormal y la alteraciones electrofisiolgicas no estn claros.
Fosfofructoquinasa-1 (PFK-1) es una enzima reguladora clave en la ruta glucoltica y
cataliza la primera etapa irreversible ( Fig. 3 ). PFK-1 utiliza ATP para producir fructosa
1,6-bifosfato y se activa por ADP, AMP, y P i e inhibida por ATP, acelerando as el flujo a
travs de la gluclisis cuando el potencial de cadas de fosforilacin. PFK-1 tambin puede
ser inhibida por la fructosa 1,6-bifosfato y por una cada en el pH. El alcance de la
[H + inhibicin] de la PFK-1 depende de los niveles de ATP, con la inhibicin es mayor
cuando los niveles de ATP son altos (ver Ref. 209para su revisin). Como se acumula
AMP, la sensibilidad de PFK-1 a [H + ] disminuye. PFK-1 tambin puede ser estimulada
por la fructosa 2,6-bifosfato (F2,6BP), que es un activador de alimentacin directa de la
enzima ( 177 ). El citrato es un regulador alostrico negativo de la PFK-1 y vincula los
cambios en el metabolismo oxidativo mitocondrial de la gluclisis. La acumulacin de

citrato fue propuesto por primera vez por Philip Randle para contribuir a la disminucin de
la gluclisis que se produce en diversos tejidos cuando aumenta la oxidacin de cidos
grasos (119 , 325 , 351 , 352 ).

HIGO. 3.
La regulacin de la fosfofructoquinasa-1 (PFK-1) por la PFK-2 y la fructosa 2,6
bifosfato. PKA, protena quinasa A;PKC, la protena quinasa C; PI3K, fosfatidilinositol 3quinasa.
F2,6BP es un potente estimulador de la PFK-1 y se forma a partir de fructosa 6-fosfato por
la enzima bifuncional fosfofructo-2-quinasa / fructosa-2,6-bisfosfatasa (PFK-2) ( Fig. 3 )
( 176 , 177). Sntesis de F2,6BP por la PFK-2 da como resultado una activacin de la PFK1. F2,6BP aumenta PFK-1 mediante el aumento de la afinidad de la enzima para la fructosa
6-fosfato y por la disminucin de los efectos inhibidores de ATP en PFK-1. La produccin
del propio F2,6BP est altamente regulada ( Fig. 3 ), con PFK-2 actividad controlada por
tres mecanismos principales: 1) por la modulacin alostrica de la actividad PFK-2, 2 ) por
el control de la fosforilacin de la actividad PFK-2, y 3 ) mediante el control transcripcional
de la actividad enzimtica ( 249 , 368 ).PFK-2 se alostricamente inhibida por el citrato,
que por la disminucin de los niveles de F2,6BP es un segundo mecanismo por el cual el
citrato puede inhibir la actividad PFK-1. Una serie de hormonas que activan la gluclisis,
incluyendo la insulina, glucagn, epinefrina, norepinefrina y la hormona tiroidea, ejercer

control sobre la fosforilacin de la PFK-2 ( 209 ). Adems, la AMPK tambin puede

fosforilar PFK-2 ( 175 , 288 ). La fosforilacin y la activacin de PFK-2 por AMPK es un
mecanismo atractivo para explicar la aceleracin inducida por AMP de la gluclisis.
Deshidrogenasa gliceraldehdo-3-fosfato (GAPDH) cataliza la conversin de la
gliceraldehdo 3-fosfato al 1,3-difosfoglicerato y produce las molculas de NADH que se
originan de la gluclisis.GAPDH es una etapa reguladora importante en la va glucoltica,
ya que la acumulacin de NADH en el citoplasma de clulas inhibe la velocidad de
reaccin GAPDH. Por el contrario, un aumento de NAD + activa la actividad GAPDH. Las
altas concentraciones de lactato inhiben la regeneracin de NAD + a partir de NADH y
reducir as el flujo a travs de GAPDH, as como altas concentraciones del producto de la
reaccin, 1,3-difosfoglicerato. Durante la isquemia miocrdica, una acumulacin de lactato
y NADH puede resultar en GAPDH convertirse en la principal reaccin de control de
velocidad en la gliclisis. Por ejemplo, isquemia grave en el msculo cardiaco dar lugar a
la cesacin del metabolismo oxidativo, y la posterior acumulacin de NADH en el citosol,
y la acumulacin de lactato en la clula.
Estudios fraccin de clulas demuestran que las enzimas glucolticas se agrupan cerca del
retculo sarcoplsmico y sarcolema ( 103 , 344 , 486 , 500 ), lo que sugiere que las
reacciones glucolticas no se distribuyen por todo el citosol, sino ms bien se producen en
un subdominio fuera alrededor del permetro de los cardiomiocitos. Ms apoyo para este
concepto viene de estudios in silico de la transicin de normal a condiciones isqumicas, lo
que demuestra que se requiere la compartimentacin de la gluclisis a ~ 10% del espacio
citoslico para simular la explosin de la gluclisis que se produce con el inicio de la
isquemia in vivo ( 519 ). Los estudios que evalan el efecto de la inhibicin de la gliclisis
sugieren que la gluclisis genera ATP se utiliza perferentially por el retculo sarcoplsmico
para alimentar Ca 2+ absorcin ( 103 ) y por el sarcolema para mantener la homeostasis de
iones ( 487 , 488 ). Adems, la inhibicin de la gliclisis deteriora la relajacin en el
miocardio reperfundido isqumico y postisqumico, lo que sugiere que el ATP glicoltica
puede ser esencial para la relajacin diastlica ptima ( 197 , 240 ,486 ).
El piruvato formado a partir de la gluclisis tiene tres destinos principales: la conversin de
lactato,

descarboxilacin

acetil-CoA,

carboxilacin

oxalacetato

malato. Descarboxilacin de piruvato es el paso irreversible clave en la oxidacin de

carbohidratos y es catalizada por la piruvato deshidrogenasa (PDH) ( Fig. 4 ) ( 350 ), un
complejo multienzimtico situado en la matriz mitocondrial. PDH se inactiva por

fosforilacin en la E 1 subunidad del complejo enzima por una PDH quinasa especfica
(PDK) y se activa por la desfosforilacin por una fosfatasa especfica PDH
( 219 , 350 , 355 , 491 ) ( Fig. 4 ). PDK es inhibida por piruvato y por disminuciones en la
acetil-CoA / CoA libre y NADH / NAD + proporciones ( 219 , 355 , 490 ) ( Fig.
4 ). Existen cuatro isoformas de PDK; PDK4 es la forma predominante en el corazn, y su
expresin es inducida rpidamente por el hambre, la diabetes y de peroxisomas proliferater
activa receptor- (PPAR) ligandos ( 36 , 150 , 496 ), lo que sugiere que su expresin est
controlada por la actividad del PPAR sistema promotor (vase secc. III A ). Altos de lpidos
en circulacin y la acumulacin intracelular de restos de cidos grasos de cadena larga, tal
como ocurre con el ayuno o la diabetes, mejorar la expresin mediada por PPAR de PDK4,
dando como resultado una mayor inhibicin de la fosforilacin de PDH y menos oxidacin
del piruvato derivado de la gluclisis y la oxidacin de lactato ( 172 , 496 ). El complejo
PDH tambin contiene una fosfatasa PDH que desfosforila y activa PDH. La actividad de
PDH fosfatasa se incrementa por Ca 2 + y Mg 2 + ( 295). Estimulacin adrenrgica del
corazn aumenta la citoslica de Ca 2 + transitorios, y Ca mitocondrial 2+ resultados de
concentracin en la activacin de PDH ( 294 , 296 ), lo que explica la activacin de PDH y
una mayor oxidacin de piruvato en respuesta a un aumento de -adrenrgico inducida en
el poder cardaco ( 66 , 126 , 139 , 294 ), a pesar de cambios en cualquiera de los
activadores de la actividad PDK4 ( 416 ).

HIGO. 4.

La regulacin de la oxidacin de glucosa y lactato por la piruvato deshidrogenasa

(PDH). La actividad de PDH es inhibida por la inhibicin del producto a partir de acetilCoA y NADH (flechas discontinuas), y por la fosforilacin por PDH quinasa y
desfosforilacin por PDH fosfatasa.
La oxidacin de la glucosa y piruvato y la actividad de PDH en el corazn se reducen por
las altas tasas de oxidacin de cidos grasos, tales como producir si se elevan los niveles
plasmticos de cidos grasos libres (FFA). Adems, la oxidacin de piruvato se ve
reforzada por la supresin de la oxidacin de cidos grasos, como se observa con una
disminucin de los niveles de FFA en plasma, o por una inhibicin directa de la oxidacin
de cidos grasos ( 61 , 164 , 165 , 235 , 270 ,410 , 433 ). Como se discuti anteriormente,
las altas tasas de oxidacin de cidos grasos tambin inhiben la PFK-1 y la PFK-2 (y por lo
tanto la gluclisis) a travs de un aumento de la concentracin de citrato citoslico ( Fig. 4 )
Este "ciclo glucosa-cidos grasos" fue descrito por primera vez por Philip Randle y sus
colegas en los aos 1960 ( 119 , 353 , 354 ), y por lo tanto se denomina generalmente como
el la mxima tasa de oxidacin de piruvato en un momento dado se establece por el grado
de fosforilacin de PDH "ciclo de Randle."; sin embargo, el flujo real se determina por las
concentraciones de los sustratos y productos de la matriz mitocondrial como estos controlar
la velocidad de flujo a travs del complejo desfosforilado activa ( 148 ).
Adems de la formacin de lactato y la oxidacin por PDH, piruvato entra en el ciclo del
cido ctrico (CAC) a travs de carboxilacin a cualquiera de malato o oxaloacetato
( 442 ). Esta reaccin es "anaplerotic" ( 127 , 231 ) y acta para mantener el tamao de la
agrupacin de los productos intermedios de CAC y la funcin CAC en la cara de la
pequea pero constante prdida de intermedios CAC a travs de flujo de salida de citrato y,
en

menor

medida,

succinato

fumarato

de

desde

el

corazn

( 55 , 69 , 102 , 244 , 456 , 458 , 479 ). Cuentas de carboxilacin de piruvato para ~2-6%
del flujo CAC en condiciones aerbicas flujo normal ( 69 , 336 ), y se reduce con respecto a
la CAC flujo cuando MV O 2 se reduce en forma aguda en hibernacin miocardio porcina
( 335 ). Otra fuente de flujo anaplerotic en el CAC es a travs de la transaminacin de
glutamato a alfa-cetoglutarato, como se demuestra por el bajo pero persistente captacin de
glutamato en el corazn humano ( 318 , 457 - 459 ). Los estudios que utilizan 13 glutamato
marcado con C en los corazones de rata perfundidos sugieren que la conversin de alfacetoglutarato puede ser fundamental para la regulacin del tramo inicial de la CAC, en
particular durante la isquemia ( 68 ). Otra va anaplerotic es la formacin de succinil-CoA a
partir de propionil-CoA reductasa que se genera a partir de los tres carbonos terminales de

cidos grasos de longitud de cadena impar ( 127 , 258 , 284 , 290 , 367 ). Los niveles
plasmticos de propionato y otros cidos grasos de cadena impar de longitud son bajos en
los seres humanos; por lo tanto esta no es una ruta principal en condiciones normales. Sin
embargo, un estudio clnico reciente pequea en pacientes con deficiencias en la oxidacin
de cidos grasos de cadena larga tiene una mejora clnica y la reversin de la disfuncin
cardiaca con la suplementacin diettica con heptanoato, tal vez debido al aumento de
anaplerosis ( 369 ).
El piruvato tambin puede contribuir a la anaplerosis por transaminacin con glutamato
para formar alanina y el CAC intermedio -cetoglutarato. La velocidad de salida de alanina
por el miocardio es relativamente baja en los perros, cerdos, y seres humanos
( 15 , 142 , 305 , 412 ,459 , 495 ) y no se ve afectado por la isquemia aguda ( 142 ) o
cuando la gluclisis se acelera con la hiperinsulinemia y la hiperglucemia ( 495 ). Los
estudios realizados en pacientes con enfermedad coronaria estable mostraron que la
produccin elevados de alanina en comparacin con personas sanas ( 318 ).
C. Metabolismo de cidos grasos
La tasa de absorcin de cidos grasos por el corazn se determina principalmente por la
concentracin de cidos grasos no esterificados en el plasma ( 32 , 270 , 494 ), que puede
variar en un rango de cuatro veces en los seres humanos sanos durante el curso del da (de ~
0,2 a 0,8 mM). En condiciones de estrs metablico, tales como la isquemia, la diabetes, o
el hambre, las concentraciones de FFA en plasma pueden aumentar a niveles mucho ms
altos (> 1,0 mm) (271 ). Los cidos grasos libres son altamente hidrofbico y nunca son
verdaderamente libres in vivo sino que se asocian con protenas o unido por enlace
covalente a la coenzima A o carnitina.Son transportados en el plasma en forma no
esterificado unido a la albmina, o covalentemente unidos en triglicridos, contenan con
quilomicrones o lipoprotenas de muy baja densidad. La concentracin plasmtica de cido
graso se regula por su liberacin neta de triglicridos en los adipocitos, que refleja el saldo
neto entre la descomposicin de triglicridos por la lipasa y la sntesis de la hormona
sensible por aciltransferasa glicerolfosfato ( 270 ). Lipasa sensible a hormonas se activa por
las catecolaminas e inhibida por la insulina. Por lo tanto, en ayuno, cuando la insulina es
baja y las catecolaminas son altas, la concentracin de FFA en plasma se eleva, dando
como resultado una alta tasa de absorcin de cidos grasos y la oxidacin por el
corazn. Los cidos grasos tambin son liberados de triglicridos en los quilomicrones y en
lipoprotenas de muy baja densidad que son hidrolizados por la lipoprotena lipasa unida al

exterior

de

las

clulas

endoteliales

de

los

capilares

los

cardiomiocitos

( 13 , 306 , 501 , 505 ).

Los cidos grasos entran en el cardiomiocito ya sea por difusin pasiva o por el transporte
de protenas mediada a travs del sarcolema ( Fig. 5 ) ( 473 ) que implica o bien una
translocasa de cidos grasos (FAT), o un cido graso de la membrana plasmtica de
protenas (FABP unin pm ) ( 131 , 401 , 473 ). Una protena especfica FAT 88-kDa
llamada CD36 se expresa abundantemente en el msculo esqueltico y cardaco y parece
ser la forma predominante de la grasa en el corazn ( 401 , 473 ). Las personas con
mutaciones en el gen CD36 tienen menores tasas de absorcin de la cadena larga anlogo
de cidos grasos 123 I-15- ( p -iodophenyl) -3-methylpentadecanoic comparacin con las
personas normales ( 226 ), lo que sugiere que CD36 regula parcialmente la tasa de la
absorcin de cidos grasos de miocardio en seres humanos.Una vez transportado a travs
del sarcolema, los cidos grasos no esterificados se unen a FABP y luego se activan
mediante esterificacin a graso acil-CoA por graso acil-CoA sintasa (FACS) (Fig.
5 ). FABPs son abundantes en el citosol y parecen ser el portador intracelular principal de
los cidos grasos no esterificados. Estudios recientes muestran que hay protena FABP y
FACS asociado con CD36 en el lado citoslico de la membrana del sarcolema, aumentando
as la posibilidad de que los cidos grasos transportados a travs de la membrana tambin
se pueden esterificar inmediatamente a graso acil-CoA ( 401 ). Transporte de cidos grasos
inhibirse es mayor en cardiomiocitos aislados estimulados elctricamente en comparacin
con las condiciones no estimuladas, lo que sugiere que existe una translocacin de FAT /
CD36 en el sarcolema de un sitio intracelular en respuesta a la contraccin o el aumento de
la demanda de energa ( 277 - 279 ). Un fenmeno similar se observ en respuesta a la
estimulacin de insulina ( 279 ). Translocacin de FAT / CD36 no se ha demostrado en
respuesta a un aumento del gasto de energa cardiaca o la estimulacin de insulina en el
corazn intacto ( 277 ); por lo tanto, queda por ver si la translocacin de FAT / CD36
regula el transporte de cidos grasos de miocardio en condiciones fisiolgicamente
relevantes.

HIGO. 5.
Representacin esquemtica del metabolismo de cidos grasos del miocardio. ACC, acetilCoA carboxilasa; AMPK, AMP-activated protena quinasa; CAT, acyltranslocase
carnitina; CPT-I, la carnitina palmitoil-I; CPT-II, la carnitina palmitoil-II; FABP PM , los
cidos grasos de la membrana plasmtica protena de unin; FAT, transportador de cidos
grasos; FFA, los cidos grasos libres; LPL, la lipoprotena lipasa; MCD, malonil-CoA
descarboxilasa; TG, triglicridos; VLDL, lipoprotenas de muy baja densidad.

El producto de FACS, de cadena larga graso acil-CoA, puede o bien ser esterificado a
triglicridos por aciltransferasa glicerolfosfato ( 65 , 270 , 473 ) o se convierte en
acilcarnitina graso de cadena larga por la carnitina palmitoiltransferasa I (CPT-I) ( Fig. 5 )
( 270 ). Los estudios en seres humanos normales, los pacientes con enfermedad arterial
coronaria, y grandes animales demuestran que el 70-90% de la [ 14 C] - o [ 3 H] palmitato
de sorbitn o que ha sido tomado por el corazn se libera inmediatamente en el efluente
venoso como 14 CO 2 o 3 H 2 o (51 , 54 , 245 , 494 ). Esto sugiere que en el corazn
normal sano 70-90% de los cidos grasos que entran en la celda se convierten en
acilcarnitina e inmediatamente oxidada, y 10 a 30% entrar en la piscina intracardaca de
triglicridos ( 270 , 391 , 392 ). La piscina de triglicridos de miocardio es una fuente
importante de cidos grasos, con la tasa de liplisis de triglicridos de miocardio y su
contribucin a la produccin de ATP del miocardio en general se relaciona inversamente
con la concentracin de cidos grasos exgenos ( 72 , 75 , 339 , 391 ). Rotacin de
triglicridos

puede

ser

acelerada

rpidamente

por

estimulacin

adrenrgica

( 73 , 74 , 76 , 138, 139 , 233 , 443 ) y se incrementa en la diabetes no controlada

( 339 , 393 ) y durante la reperfusin de corazones isqumicos ( 392 ).
Fatty -oxidacin de los cidos se produce principalmente en la mitocondria y en una
pequea parte en los peroxisomas ( 238 , 409 ). Los productos primarios de oxidacin de
cidos grasos son NADH, FADH 2 , y la acetil-CoA ( Fig. 5 ). Antes de -oxidacin
mitocondrial, la citoplsmica de cadena larga acil-CoA primero debe ser transportado en la
matriz mitocondrial. Debido a que la membrana mitocondrial interna no es permeable a los
de cadena larga acil-CoA, el resto acilo graso de cadena larga se transfiere desde el citosol
dentro de la matriz por un sistema de transporte de carnitina-dependiente ( 220 , 270 ). En
primer lugar, CPT-I cataliza la formacin de acilcarnitina de cadena larga de acilo de
cadena larga-CoA en el compartimiento entre las membranas mitocondriales interna y
externa. A continuacin, acyltranslocase carnitina transporta este acilcarnitina de cadena
larga a travs de la membrana mitocondrial interna a cambio de carnitina libre. Por ltimo,
la carnitina palmitoiltransferasa II (CPT-II) se regenera de cadena larga acil CoA en la
matriz mitocondrial ( Fig. 5 ). De las tres enzimas que participan en el transporte de
membrana transmitochondrial, CPT-I sirve el papel regulador clave en el control de la tasa
de absorcin de cidos grasos por las mitocondrias ( 220 , 270 ).
La actividad de la CPT-I es fuertemente inhibida por la malonil-CoA, que se une a la CPT-I
en el lado citoslico de la enzima ( Fig. 5 ) ( 220 , 302 , 513 ). Existen dos isoformas de la
CPT-I: CPT-I predomina en el hgado, y CPT-I es la isoforma principal en el corazn
( 300 , 302 ). CPT-I es 30 veces ms sensible a la inhibicin de malonil-CoA que es CPTI ( 300 , 302 , 485 ). La malonil-CoA es un regulador fisiolgico clave de la oxidacin de
cidos grasos en el corazn. Una cada en la malonil-CoA aumenta la absorcin de cidos
grasos y la oxidacin ( 2 , 143 , 236 ), y un aumento suprime la oxidacin de cidos grasos
( 390 , 430 ). La malonil-CoA est formado a partir de la carboxilacin de acetil-CoA por
acetil-CoA carboxilasa (ACC) ( 137 , 143 , 145 , 236 ,375 , 390 , 454 ) y tiene una
velocidad rpida de la facturacin en el corazn ( 364 , 366 ) . La mayor parte de la acetilCoA en cardiomiocitos reside en la mitocondria ( 185 ); sin embargo, la actividad de CPT-I
es regulada por malonil-CoA que se forma a partir de carboxilacin de extramitocondrial
acetil-CoA. Hay evidencia indirecta que sugiere que extramitocondrial acetil-CoA se deriva
de citrato a travs de la reaccin ATP-citrato liasa ( 345 , 395 ) y de la exportacin de la
acetil-CoA mitocondrial como acetilcarnitina ( 281 , 390 ). Ms recientemente, los
resultados de los estudios con 13 sustratos y C marcado con anlisis isotopomer de malonil-

CoA proporcionado evidencia directa de que en el corazn de rata perfundido malonil-CoA

se deriva a partir de acetil-CoA formado en peroxisomal -oxidacin de los cidos grasos
de cadena larga (365 ). Adems, los datos fueron consistentes con los cidos grasos de
cadena larga se someten a slo unos pocos ciclos de -oxidacin en los peroxisomas,
seguido por la generacin de C 12 y C 14 graso acil-CoA que posteriormente se oxidan a
acetil-CoA en la mitocondria ( 365 ).
La actividad de ACC es inhibida por la fosforilacin por AMPK ( 236 , 319 , 394 ); por lo
tanto la activacin de AMPK puede resultar en la formacin de malonil-CoA reducida y
aceleracin de la oxidacin de cidos grasos ( 94 , 95 ). Se demostr recientemente que hay
un aumento en la actividad de AMPK en las ratas con hipertrofia LV producida por
constriccin artica ( 462 ), aunque las consecuencias metablicas de esta activacin no
estn claros. Como se discuti en la seccin II B , las mutaciones en la gamma-2 subunidad
reguladora de la AMPK en consecuencia la acumulacin de glucgeno y la miocardiopata
hipertrfica en ratones ( 8 , 9 ) y Wolffe-Parkinson-White sndrome en pacientes
( 135 , 135 , 330 ). Para nuestro conocimiento, el efecto de HF en la expresin y actividad
de la AMPK no se conocen. Como se discuti anteriormente, la activacin de AMPK en el
corazn tambin estimula la translocacin del transportador de glucosa y la absorcin de
glucosa ( 71 , 379 , 499 ); por lo tanto la activacin de AMPK puede efectuar un aumento
tanto de hidratos de carbono y metabolismo de cidos grasos. Por lo tanto, cuando se
aumenta la tasa metablica del corazn, como ocurre durante el ejercicio, aumento de la
actividad AMPK podra aumentar la produccin de acetil-CoA a partir de carbohidratos y
lpidos, y por lo tanto garantizar un suministro adecuado de sustrato a la mitocondria ( 71 ).
La degradacin de la malonil-CoA est regulado por la actividad de la malonil-CoA
descarboxilasa (MCD), que convierte la malonil-CoA de nuevo a acetil-CoA y CO 2 en el
citosol y mitocondrial ( Fig. 5 ) ( 93 , 146 , 221 , 225 , 394 ). En general, las situaciones en
las que la actividad MCD es alta resulta en un bajo contenido de malonil-CoA de miocardio
y altas tasas de oxidacin de cidos grasos ( 48 , 92 , 93 ). Recientemente hemos
demostrado que la inhibicin farmacolgica de la actividad MCD aumenta el contenido de
la malonil-CoA de miocardio, y ( 93 ) la actividad MCD regula la oxidacin de cidos
grasos. Adems, la inhibicin de la actividad de MCD reduce la rotacin de la malonil-CoA
( 366 ) y aumenta la oxidacin de la glucosa en condiciones aerobias, isqumicos y
postisqumicas y mejora la recuperacin postisqumica de la funcin contrctil ( 93 ),
como se ha observado previamente con inhibidores de la CPT-I ( 163 ,164 , 427 ). Un

aumento de la potencia cardaca inducida por los resultados de la estimulacin del receptor
beta-adrenrgicos en una cada en el contenido de la malonil-CoA de miocardio y acelerado
la absorcin de cidos grasos y la oxidacin; sin embargo, este efecto no se debe a la
activacin de AMPK o actividad ACC reducida ( 137 , 143 ), pero se ha asociado con una
reduccin en la K m de MCD ( 137 ), aunque esto no ha sido un hallazgo consistente
( 366 ).
Una vez tomado por la mitocondria, los cidos grasos se someten a oxidacin-, un proceso
que repetidamente escinde dos unidades de carbono acetil-CoA reductasa, la generacin de
NADH y FADH 2 en el proceso ( Fig. 5 ). El proceso de oxidacin- implica cuatro
reacciones, con enzimas especficas para cada paso y cada reaccin tiene enzimas
especficas para los productos intermedios grasos largo, medio y longitud de cadena corta
( 30 , 32 ). La primera etapa est catalizada por la acil-CoA deshidrogenasa, seguido por
hidratasa 2-enoil-CoA reductasa, y despus 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa. El paso
final es 3-cetoacil-CoA tiolasa (3-KAT), que regenera la acil-CoA para otra ronda de oxidacin y libera acetil-CoA para el ciclo del cido ctrico. Acil-CoA deshidrogenasa y 3hidroxiacil-CoA deshidrogenasa generan FADH 2 y NADH, respectivamente, y la acetilCoA formado a partir de -oxidacin genera ms NADH y FADH 2 en el CAC.
D. cetona Cuerpo Metabolismo
Los extractos de corazn y oxida los cuerpos cetnicos (-hidroxibutirato y acetoacetato)
de una manera dependiente de la concentracin ( 56 , 114 , 152 , 441 ). Cuerpos cetnicos
de plasma se forman a partir de cidos grasos en el hgado, y la concentracin plasmtica
arterial es normalmente muy baja, por lo que son normalmente un sustrato de menor
importancia para el miocardio. Durante la inanicin o diabetes mal controlada, la
concentracin de cuerpos cetnicos en plasma son elevados secundaria a la baja a la
insulina y cidos grasos altos, y se convierten en un sustrato importante para el miocardio
( 15 , 145 ). Al igual que con los cidos grasos, la captacin y oxidacin de la glucosa y el
lactato son inhibidas por los cuerpos cetnicos elevados de plasma ( 32 , 436 , 441 , 467 ),
con el efecto inhibidor presumiblemente mediada a travs de la inhibicin del producto en
PDH (vase la seccin. II F ).
La oxidacin de los cuerpos cetnicos inhibe la oxidacin de cidos grasos de miocardio
( 56 ,114 , 152 , 243 , 261 , 436 , 474 ). Miocardio diabtica tiene una alta tasa de absorcin
de -hidroxibutirato y tasas relativamente bajas de la absorcin de cidos grasos ( 145 ), lo
que sugiere que en los pacientes diabticos las concentraciones de cetona de plasma

elevada pueden actuar para inhibir la absorcin de cidos grasos y la oxidacin. Los
estudios clnicos demuestran que los resultados de HF en un aumento en la concentracin
de cuerpos cetnicos en plasma que parece ser secundario a niveles de cidos grasos
elevados ( 264 - 266 ); Sin embargo, los datos sobre el metabolismo de cuerpos cetnicos
miocrdica no se ha informado de animales o pacientes con IC. Los mecanismos
bioqumicos responsables de la inhibicin de la -oxidacin de cidos grasos por los
cuerpos cetnicos no se conocen bien, pero no parecen estar relacionados con cambios en la
malonil-CoA o la acetil-CoA-a-libre relacin de CoA ( 436 ).Tasas elevadas de hidroxibutirato y la oxidacin acetoacetato podran inhibir -oxidacin de cidos grasos
mediante el aumento de la relacin intramitocondrial de NADH a NAD + , que pueda
inhibir el paso deshidrogenasa cetoacil-CoA de la espiral-oxidacin de cidos grasos
(219 , 238 ). Hasselbaink et al. ( 152 ) mostraron recientemente que la oxidacin de
palmitato fue significativamente mayor en los cardiomiocitos aislados de ratas diabticas
por estreptozotocina en ausencia de acetoacetato; sin embargo, cuando las mediciones se
realizaron con la adicin de cuerpos cetnicos, la tasa de oxidacin de palmitato no se vio
afectada por la diabetes. Tambin observaron una mayor absorcin de cidos grasos en los
miocitos de ratas diabticas y sugirieron que el deterioro cetona inducida de oxidacin de
cidos grasos puede ser responsable de la mayor capacidad de almacenamiento de
triglicridos en el corazn con diabetes ( 82 ).
E. interregulacin de cido graso y de hidratos de carbono Oxidacin
El regulador fisiolgico principal de flujo a travs de PDH y la tasa de oxidacin de la
glucosa en el corazn es la tasa de oxidacin de cidos grasos ( Fig. 4 ). Los altos ndices
de la actividad de PDH de inhibicin de la oxidacin de cidos grasos a travs de un
aumento de la mitocondrial acetil-CoA / CoA libre y NADH / NAD + , que activa PDH
quinasa que causa la fosforilacin e inhibicin de la PDH ( Fig. 4 ). Adems, las tasas en
las mitocondrias aisladas corazn elevados de oxidacin de cidos grasos inhiben el flujo a
travs de la PDH en un estado dado PDH fosforilacin ( 148 ). A la inversa, la inhibicin de
la oxidacin de cidos grasos aumenta la glucosa y la absorcin de lactato y la oxidacin
por 1 ) la disminucin de los niveles de citrato y la inhibicin de la PFK y 2 ) reduccin de
los niveles de NADH acetil-CoA y / o en la matriz mitocondrial, aliviando de este modo la
inhibicin de la PDH ( 165 ) ( Figs. 4 y 5 ). Este efecto se ha demostrado con 1 ) la
reduccin de la concentracin de cido graso libre en plasma mediante la administracin de
un inhibidor de la liplisis en los adipocitos ( 229 , 230 , 245 , 438 ), 2 ) la inhibicin de la

CPT-I ( 51 , 164 , 165 ), 3 ) inhibicin de malonil-CoA descarboxilasa (que eleva el

contenido de malonil-CoA y inhibe la actividad de CPT-I) ( 93 , 366 ), y 4 ) inhibidores
directos de la cido graso -oxidacin ( 207 , 297 ). Es importante tener en cuenta que los
inhibidores parciales de la oxidacin de cidos grasos del miocardio Se ha demostrado que
disminuir la disfuncin isqumica y el dao tisular en modelos animales de isquemia y
reperfusin y tienen claros beneficios en ensayos clnicos en pacientes con angina crnica
estable ( 26 , 50 , 78 , 195, 340 , 406 , 445 ); este efecto se ha atribuido a aumento de la
oxidacin de piruvato y menos acumulacin de lactato y flujo de salida, y disminucin de la
acumulacin de protones ( 29 , 164 ,165 , 427 , 433 ).
F. Efectos del substrato de seleccin en funcin contrctil y Eficiencia
Varias lneas de evidencia sugieren que el rendimiento contrctil del corazn en una dada
mV O 2es mayor cuando el corazn es oxidante ms glucosa y lactato, y menos cidos
grasos ( 47 , 183, 227 , 232 , 243 , 309 , 310 , 421 ). Los estudios en corazones de rata
aislados demuestran que la potencia mecnica de la LV es inferior a una velocidad dada del
consumo de oxgeno cuando los cidos grasos en lugar de la glucosa son el nico sustrato
exgeno ( 47 ). Los estudios clsicos de Ole Mjs en perros a trax cerrado demostraron
que el aumento de la tasa de absorcin de cidos grasos por el corazn con una infusin de
heparina y de triglicridos emulsin result en un aumento del 26% en el consumo de
oxgeno del miocardio sin cambiar la potencia mecnica de la LV ( 309 , 310 ). Se observ
una disminucin similar en la eficiencia mecnica cardaca con elevada concentracin de
FFA en plasma en seres humanos sanos ( 421) y cerdos ( 232 ), as como durante la
isquemia de gravedad moderada en perros ( 227 , 311 ).Adems, la inhibicin de la oxidacin de cidos grasos por el cido 4-bromocrotonic disminuy mV O 2 y mejor la
eficiencia mecnica del LV del corazn de rata de trabajo ( 183 ); Se observ una respuesta
similar despus de la administracin aguda de la oxidacin ranolazina inhibidor de cido
graso en los perros con HF ( 53 ). Korvald et al. ( 232 ) compararon la relacin entre
mV O 2y la presin-volumen bucle LV a travs de una amplia gama de cargas de trabajo en
cerdos anestesiados. El tratamiento con insulina y la glucosa result en una reduccin del
39% en mV basal no contrctil O 2 [estimada a partir de la interseccin de la
MV O 2 relacin bucle -Presin-volumen ( 232 )] en comparacin con los cerdos sometidos
a cidos grasos plasmticos elevados. Es importante destacar que no observaron una
diferencia en la pendiente de esta relacin, lo que sugiere que en estas condiciones los

cidos grasos no afectaron acoplamiento excitacin-contraccin o el requisito de ATP por

el poder contrctil.
Los mecanismos para la alteracin de la eficiencia mecnica con la oxidacin de cidos
grasos de alto no son claros. Sobre una base terica, la oxidacin de cidos grasos requiere
una mayor tasa de consumo de oxgeno para una velocidad dada de la sntesis de ATP que
hacer hidratos de carbono ( 428 ). La relacin terica-ATP-a oxgeno para la glucosa o
lactato son 3,17 y 3,00, respectivamente, mientras que para el oleato de palmitato y los
valores son 2,80 y 2,86, respectivamente ( 209 , 428 ). Los valores reales in vivo puede ser
mucho ms baja debido a una fuga constitutiva de protones a travs de la membrana
mitocondrial interna ( 37 , 370 , 371 , 439). Las concentraciones de cido grasos desacoplan
la fosforilacin oxidativa (disminuir el P / O) y provocan atrofia de O 2 por las
mitocondrias ( 34 , 348 ). Esto requiere una mayor mV O 2 para una determinada tasa de
formacin de ATP por la fosforilacin oxidativa cuando los cidos grasos son el sustrato
( 34 , 348 ). Estos efectos podran alterar el MV O 2 requisito para la produccin de ATP,
tanto para el metabolismo basal y para la generacin de fuerza de contraccin y la
relajacin (es decir, la hidrlisis de ATP para apoyar Ca 2+ absorcin en el retculo
sarcoplsmico). Adems, las altas concentraciones de cidos grasos de cadena larga
tambin pueden activar sarcolema Ca 2 + canales, lo que aumentara la entrada de Ca
extracelular 2 + en el citosol y aumentar la tasa de hidrlisis de ATP necesario para
mantener normales citoslica de Ca 2+ ciclismo ( 173 ).
Se ha propuesto que los cidos grasos residuos ATP (y por lo tanto O 2 ) a travs de la
extrusin de los cidos grasos de cadena larga fuera de la mitocondria a travs de la
disociacin de protenas 3 (UCP3) ( 166 , 408 ). En este esquema de altas tasas de
produccin intramitocondrial graso acil-CoA se traducira en la formacin de FFA por
tioesterasa-1 mitocondrial, que se transporta fuera de la mitocondria por UCP3 y
reesterificado por FACS a graso de cadena larga de acil-CoA en el citosol ( una reaccin
que consume dos ATP) ( 166 , 178 ). Garlid y compaeros de trabajo ( 120 123 , 193 , 198 - 201 ) observaron que UCP3 puede trasladar el FA - fuera de la matriz
mitocondrial; una vez en el espacio intramembranous, el FA - puede asociar con un
protn. La especie neutra FA resultante es capaz de "flip-flop" de nuevo en la matriz
mitocondrial, donde abandona el protn. El efecto neto es una prdida de protones, como
con desacoplamiento clsico, pero sin flujo neto de los cidos grasos ( 120 123 , 193 , 198 - 201). Mientras esto ocurre claramente, no puede jugar un papel

importante en los efectos a perder energa de cidos grasos observados in vivo, ya que
muchos estudios no muestran efecto del contenido de UCP3 en el P / O en mitocondrias
aisladas ( 60 , 62 , 222 , 408 , 478 ). Los estudios en mitocondrias aisladas de msculo
esqueltico muestran que sustrato lipdico (palmitoilcarnitina o palmitoil-CoA) causa una
disminucin UCP3 dependiente en el estado 4 respiracin sin cambio en el estado III
respiracin o P / O, un efecto que no se observa con sustratos no lipdicos ( 222 ).Adems,
mitocondrias aisladas de msculo esqueltico de ratones que carecen de UCP3 muestran
una disminucin en el estado 4 de respiracin ( 478 ) y de los ratones que sobreexpresan
UCP3 muestran un aumento en el estado 4 respiracin ( 60 ), sin efecto sobre el estado 3 de
respiracin ( 60 , 478 ). De este modo la exposicin del miocardio a concentraciones
plasmticas elevadas de cidos grasos libres podra perder el ATP a travs de este ciclo ftil
UCP3 mediada.
G. Papel del xido ntrico en el Reglamento del infarto de Energa Sustrato
Metabolismo
En 1989, Brune y Lapetina demostraron que el xido ntrico (NO) puede mejorar la ADPribosilacin de una protena citoslica de 37 kDa ( 43 ), identificado posteriormente como
GAPDH ( 90 , 91 , 313 , 475 ), una enzima clave de la va glucoltica . Zhang y Snyder
documentaron una accin similar de NO en las clulas neuronales ( 517 ). Estos estudios
seminales sobre los efectos directos del NO sobre el metabolismo de la glucosa fueron
seguidos por otros que describen acciones inhibidoras de NO a la fosfofructoquinasa de
islotes pancreticos ( 465 ) y una accin estimuladora indirecta de NO a la 6-fosfofructo-2quinasa en las neuronas ( 4 ) .Aunque los mecanismos son an poco definidos, se ha
proporcionado pruebas convincentes de que el NO tambin juega un papel importante en la
regulacin del metabolismo de substratos de miocardio. Depre et al. ( 83 ) observaron una
disminucin de la captacin de glucosa en corazones aislados durante la infusin de 8bromo-GMPc. Llegaron a la conclusin de que el NO, a travs de su segundo mensajero
cGMP, probablemente inhibe el transporte de glucosa en cardiomiocitos y que esto podra
explicar sus hallazgos anteriores de una accin cardioprotectora de la NO sintasa (NOS), la
inhibicin durante la isquemia miocrdica ( 84 , 87 ), cuando la funcin cardaca es
altamente depende de flujo glucoltico. En los corazones aislados de NOS ratones knockout
de clulas endoteliales, Tada et al. ( 447 ) encontraron que la absorcin basal de glucosa
cardiaca se incrementa notablemente, y puede ser inhibida por 8-bromo-GMPc. Es posible
que todos estos hallazgos in vitro se vieron afectados por las condiciones no fisiolgicas de

sustrato y el suministro de oxgeno. Este no era el caso, sin embargo, ya que se encontr
que la captacin de glucosa cardiaca y la oxidacin se incrementan despus de la inhibicin
de NOS sistmica en perros conscientes ( 360 , 361 ). Por el contrario, en las mismas
condiciones experimentales, la absorcin de cidos grasos y la oxidacin se reducen. Por
otro lado, no se observ este cambio en la oxidacin de sustratos con la inhibicin de la
NOS en los corazones de rata aislados ( 239 ). Una paradoja interesante es que NO / GMPc
ejerce efectos opuestos sobre el transporte de glucosa y el metabolismo en el msculo
esqueltico ( 512 ). Se necesitan investigaciones adicionales para dilucidar los mecanismos
subyacentes a la regulacin del metabolismo de substratos de miocardio por el NO.
Se ha sugerido que la actividad de NOS cardaca durante el estrs metablico est regulada
por un posible mecanismo de retroalimentacin que implica AMPK ( 57 ). Chen et al. ( 57 )
encontraron que coimmunoprecipitates AMPK con eNOS cardaco y activado por
fosforilacin Ser-1177, pero slo en presencia de Ca 2+ -calmodulina, tanto en
homogeneizados de tejidos y en los corazones aislados de rata isqumicos. Debido a que no
es un regulador principal del tono vascular y la funcin cardiaca, estos resultados conducen
a la intrigante hiptesis de que el efecto estimulador ejercida por AMPK en eNOS puede
representar un enlace entre las adaptaciones metablicas y la funcin cardiovascular en
condiciones de estrs. Li et al. ( 255 ) coprecipitacin tambin observada de AMPK y
eNOS y demostr que la activacin de AMPK con resultados 5-amino-4-imidazol-1-carboxamida ribofuransido (AICAR) en la activacin de la eNOS, la translocacin de
GLUT4 y una mayor captacin de glucosa en msculos papilares aislados . AICAR
tratamiento tambin da como resultado en un aumento de la captacin de glucosa ( 255 ),
que est en contraste con estudios previos que muestran disminucin de la captacin de
glucosa con la inhibicin de NOS o 8-bromo-GMPc ( 83 , 84 , 87 , 360 , 361 ). Se necesitan
investigaciones adicionales para dilucidar los mecanismos que subyacen a las complejas
interacciones entre el metabolismo de substratos de miocardio y NO.

III. REGLAMENTO DE fenotipo metablico MIOCRDICA

Fenotipo metablico de miocardio se puede definir como la preferencia de sustrato por el
corazn en un medio dado metablica (por ejemplo, las concentraciones arteriales de
glucosa, lactato, cidos grasos, insulina, catecolaminas, oxgeno), el estado hemodinmico
(frecuencia cardaca, la precarga, la poscarga, la sangre coronaria flujo), y el estado

inotrpico. Este fenotipo depende principalmente del contenido de las protenas (enzimas y
transportadores) que facilitan el flujo a travs de las vas metablicas y la estructura y la
integridad de los orgnulos celulares claves, tales como las mitocondrias, que son
responsables para el metabolismo energtico. Para afectar fenotipo metablico, sin
embargo, es importante que la protena que se modifica ejerce un papel regulador clave en
el metabolismo. Muchas enzimas metablicas en una va son redundantes o se expresa en
gran exceso y por lo tanto no regulan flujo a travs de la va. Por tanto, es posible tener
cambios dramticos en la expresin de algunas protenas sin mucho efecto en el flujo de
sustrato. En otras palabras, los cambios en el flujo no pueden simplemente ser inferidas a
partir de los cambios en la actividad enzimtica o expresin. Por lo tanto, en la evaluacin
de los efectos de la insuficiencia cardaca en el metabolismo de substratos de miocardio, es
importante para evaluar varios aspectos de la ruta metablica de inters, concretamente: 1 )
la tasa de flujo a travs de las vas metablicas en condiciones fisiolgicamente
pertinentes; 2 ) la expresin, la actividad y las caractersticas de las protenas reguladoras
clave (por ejemplo, V max , K m , modificacin alostrica de una enzima); y 3 ) el
contenido de tejido de metabolitos reguladores.
Ha habido una variedad de investigaciones sobre los cambios fenotipo metablico que se
producen en respuesta al estrs cardaco crnica como la hipertrofia cardaca y HF. Estos
estudios han utilizado una variedad de enfoques metodolgicos pero principalmente se han
dirigido a la evaluacin de flujo a travs de la va metablica [ya sea in vivo usando
invasiva ( 30 ,31 , 338 , 493 , 494 ) o no invasivos tcnicas, por ejemplo, tomografa por
emisin de positrones ( PET)] ( 79 , 81 , 237 , 453 , 480 ), o en los corazones aislados
perfundidos ( 24 , 224 , 269 ), o se han muestreado el miocardio para evaluar los niveles de
ARNm utilizando la reaccin en tiempo real de la polimerasa cuantitativa de la cadena
( 86 , 356 , 357 , 509 microarrays) o chips de genes ( 307 , 451 ). Es ms complejo para
evaluar los cambios en la expresin de la protena, la actividad, y la tasa de rotacin. Sin
embargo, en el estudio de los efectos de HF en el fenotipo metablico, el objetivo ha sido el
de comprender la importancia relativa de los cambios en la funcin de las protenas
seleccionadas en el flujo a travs de diversas vas metablicas, en la funcin cardaca, y en
la progresin de la IC. En la actualidad, se hace mucho hincapi en la comprensin de los
mecanismos que indican cambios en la expresin de genes que codifican protenas que
regulan el metabolismo de los sustratos y, a su vez, afectar la funcin cardiaca y la

progresin de la IC. Sin embargo, como se ver, se debe tener cuidado en la interpretacin
de estos datos sin mediciones paralelas de flujo metablico.
A. Control de la expresin de enzimas metablicas en el Corazn
Regulacin de la expresin de la multitud de enzimas y transportadores implicados en el
metabolismo energtico del miocardio es complejo y no se entiende bien. En la
insuficiencia cardiaca, el inters reciente se ha centrado en la expresin alterada de ambas
enzimas glucolticas y mitocondrial. En general, la capacidad global para el metabolismo
oxidativo en una clula depende de la densidad de volumen y la composicin de las
mitocondrias. Sin embargo, durante la ltima dcada se ha hecho evidente que la seleccin
de combustible mitocondrial puede ser alterada por la expresin diferencial de las enzimas
de la va de oxidacin de cidos grasos con respecto a las enzimas que oxidan piruvato
(PDH y PDK) o acetil-CoA reductasa (por ejemplo, citrato sintasa), o los de la cadena de
transporte de electrones. Las mitocondrias tienen un genoma de ADN circular que codifica
para los 13 subunidades de los complejos respiratorios I, III, IV, y V ( 400 ). El resto de
subunidades respiratorias y todas las protenas necesarias para el metabolismo de sustrato
de carbono estn codificadas por genes nucleares. Cada vez es ms evidente que tanto las
alteraciones de transcripcin nuclear y mitocondrial son importantes en los cambios
metablicos observados en el fenotipo HF ( 124 , 477 ).
Un importante control de la transcripcin de genes nucleares que regula la capacidad para
la oxidacin mitocondrial de cidos grasos de miocardio est regulado por los factores de
transcripcin activados por ligandos, receptores activados por el proliferador de
peroxisomas con nombre, o PPAR ( 25 , 180 ). Estos factores de transcripcin controlan la
expresin gnica mediante la formacin de primera heterodmeros con receptores de
retinoide X y la unin a elementos especficos de respuesta (elementos de respuesta a
PPAR, o PPREs) situados dentro de las regiones promotoras de muchos genes que
codifican enzimas metablicas ( Fig. 6 ).Adems, el complejo de PPAR / RXR se regula
positivamente

por

el

cofactor

PPAR

coactivador-1

(PGC-1)

( 25 , 180 , 476 ). Sobreexpresin cardaca de PGC-1 aumenta el mRNA de numerosos

genes mitocondriales y desencadena la biognesis mitocondrial ( 181 , 250 , 476 ). Una vez
unido a la PPRE, el / RXR / PGC-1 complejo PPAR aumenta la tasa de transcripcin de
genes de oxidacin de cidos grasos y PDK-4 (la quinasa inhibidor de PDH)
( 129 , 150 , 172 , 251 ).Adems, la estimulacin de la transcripcin de genes es inhibida
por la unin de varios cofactores tales como COUP y SP1 ( 251 ). La actividad de

heterodmeros PPAR / RXR se incrementa por los cidos grasos y eicosanoides; por lo
tanto PPAR / RXR heterodmeros actan como sensores de lpidos en la clula, lo que
resulta en una mayor capacidad de catabolismo de cidos grasos en respuesta a una mayor
exposicin de clulas a los lpidos ( Fig. 6 ) ( 25 , 180 ).

HIGO. 6.
Regulacin de la expresin de genes metablicos en cardiomiocitos por la estimulacin del
proliferador de peroxisoma receptor activado (PPAR). Tenga en cuenta que PPAR tiene
similar, pero menos bien descrito, los efectos sobre la expresin gnica (vase el
texto). ACC, acetil-CoA carboxilasa, MCPT-I, la isoforma muscular de la carnitina
palmitoiltransferasa-I; FABP, cidos grasos protena de unin; LCAD, deshidrogenasa de
cadena larga acil-CoA; MCAD, de cadena media deshidrogenasa acil-CoA; MCD, malonilCoA descarboxilasa; MTE1, mitocondrial tioesterasa 1; PDK4, piruvato deshidrogenasa
quinasa 4; PPRE, proliferador de peroxisoma elemento de respuesta del receptor
activado; RXR, retinoides del receptor de X; UCP3, la disociacin de protenas 3.

Existen

tres

isoformas

de

PPAR:

PPAR,

PPAR

beta

PPAR

( 25 , 129 , 180 , 251 , 472 ).Expresin PPAR es alta en tejidos que tienen altas tasas de
oxidacin de cidos grasos (corazn, hgado, grasa marrn, rin) y regula la expresin de
los componentes clave de la absorcin de cidos grasos, la esterificacin, y la oxidacin por
la activacin transcripcional de los genes que codifican para las protenas clave en la va
( Fig. 6 ). En el corazn, PPAR forma un heterodmero con RXR; el ligando activador

natural para RXR es 9- cis -retinoico cido ( 25 ). La activacin de los PPAR por ligandos
farmacolgicos (por ejemplo, fenofibrato, clofibrato, o WY-14643) aumenta la expresin
de enzimas de oxidacin de cidos grasos ( 129 , 180 , 509 ) y la tasa de oxidacin de
cidos grasos en los cardiomiocitos ( 129 ). De acuerdo con estos hallazgos es la
observacin de que los ratones knockout PPAR tienen una baja expresin de las enzimas de
oxidacin de cidos grasos y la oxidacin de cidos grasos suprimida ( 48 ). Tambin fue
demostrado recientemente que PPAR regula la expresin de UCP3 ( 511 ) y tioesterasa
mitocondrial 1 ( 437 ) en el corazn y por lo tanto juega un papel en la regulacin de la
extrusin de graso acil-CoA de la mitocondria ( 166 ).
PPAR [tambin conocida como PPAR / ( 129 )] se expres tambin en cardiomiocitos y
estimula la expresin de protenas en la va de oxidacin de cidos grasos en una manera
similar a PPAR ( 58 , 129 ). Gilde et al. ( 129 ) mostraron que la exposicin de aislados
cardiomiocitos de rata neonatal a PPAR agonistas resultados en la regulacin positiva del
ARNm de las enzimas de oxidacin de cidos grasos y la oxidacin de cidos grasos
aumentado. Cheng et al. ( 58 ) mostraron recientemente que los ratones con una delecin de
los cardiomiocitos con restriccin de PPAR downregulated la expresin del ARNm y la
protena de las enzimas de oxidacin de cidos grasos y haban reducido la oxidacin de los
cidos grasos del miocardio. Los ratones tenan disfuncin ventricular izquierda e
hipertrofia progresiva, pero tuvo la acumulacin de lpidos miocrdica y aumento de la
mortalidad tarda en la vida. Estos hallazgos recientes sugieren que PPAR puede jugar un
papel que es similar a PPAR en la regulacin del metabolismo de cidos grasos cardiaca.
PPAR ARNm se expresa en niveles muy bajos en los cardiomiocitos, y a tasas ms altas en
una amplia gama de tejidos, incluyendo el msculo esqueltico, colon, intestino delgado y
grueso, rin, pncreas y el bazo. Aunque PPAR no parece desempear un papel directo
regulacin de la oxidacin de cidos grasos en el corazn ( 129 , 216 ), que puede regular
indirectamente la oxidacin de cidos grasos por la disminucin de la concentracin de
cidos grasos a la que se expone el corazn. Los agentes sensibilizantes a la insulina eficaz,
el tiazolidinedionas, son ligandos de PPAR y actan para secuestrar los cidos grasos en los
adipocitos, cidos grasos circulantes inferiores, y triglicridos y por lo tanto reducir la
exposicin del miocardio a los cidos grasos ( 25 ). As, las tiazolidinedionas ( "agonistas
PPAR") puede disminuir la oxidacin de cidos grasos del miocardio in vivo por la
disminucin de los niveles de cido graso en plasma y por lo tanto el infarto de captacin
de cidos grasos y la oxidacin. Adems, la accin de los agonistas de PPAR en los

adipocitos reduce probablemente la estimulacin ligando del complejo de PPAR / RXR en

los cardiomiocitos, y por lo tanto reduce la expresin de protenas que regulan la absorcin
de cidos grasos y la oxidacin en el corazn.
Estudios recientes en cardiomiocitos neonatales aislados sugieren que el receptor nuclear
hurfano receptor relacionado con el estrgeno (ERR) interacta con PGC-1 y se une a
la PPRE para aumentar la expresin de genes regulados por PPAR y el aumento de la
absorcin de cidos grasos, la acumulacin, y la oxidacin ( 181 , 182 ). La sobreexpresin
de ERR tambin result en un aumento en el ARNm para protenas que no estn regulados
por PPAR, incluyendo las protenas contrctiles y enzimas implicadas en el metabolismo de
carbohidratos y la respiracin mitocondrial ( 182 ). El ligando endgeno (s) para ERR no
han sido identificados.
B. cardiaca lipotoxicidad
La evidencia reciente de estudios en animales demuestran que el cido graso de la obesidad
y el plasma y los triglicridos elevados puede resultar en una "lipotoxicidad," cardaca
especfica caracterizada por la acumulacin de lpidos neutros (triglicridos) y ceramidas,
que

se

asocian

con

aumento

de

la

apoptosis,

la

disfuncin

contrctil

( 109 , 301 , 402 , 468 , 469 , 501 , 505 ,520 ). Por ejemplo, Zhou et al. ( 520 ) demostraron
que ratas diabticas Zucker obesas maduros desarrollan dilatacin cardiaca y la
contractilidad reducida que se corresponden con niveles elevados de triglicridos de
miocardio, la ceramida, y escalera de ADN, un ndice de apoptosis.Supresin de
triglicridos en plasma con el agonista PPAR troglitazona reduce los triglicridos de
miocardio y el contenido de ceramida, que se asoci con la prevencin completa de la
escalera de ADN y prdida de la funcin cardiaca. Sobreexpresin cardaca de los
resultados de FACS en la acumulacin de lpidos, la hipertrofia cardaca, el desarrollo
gradual de la disfuncin LV, y la muerte prematura ( 59 ). Sobreexpresin cardaca de la
lipoprotena lipasa humano con una secuencia de anclaje glicosilfosfatidilinositol que
localiza la enzima a la superficie de los cardiomiocitos causa el agrandamiento cmara LV
y deterioro de la funcin contrctil en comparacin con ratones de tipo salvaje ( 501 ). El
mecanismo para la remodelacin cardiaca inducida por lpidos y disfuncin en este modelo
no

est

clara,

pero

podra

ser

debido

la

prdida

de

apoptosis

celular

( 162 , 260 , 333 , 425 , 520 ) y / o una disminucin de la eficiencia mecnica cardaca con
tasas muy altas de cido graso la oxidacin y deterioro de la oxidacin de hidratos de
carbono ( 227 , 232 , 309 , 310 , 421 ).

Los efectos txicos de la acumulacin de lpidos en el corazn se pueden demostrar en

modelos animales pequeos; Sin embargo, la importancia clnica de estos hallazgos an no
est claro en la diabetes tipo 2, la obesidad, y HF. Los estudios epidemiolgicos muestran
que las personas obesas tienen una disminucin de la esperanza de vida y una mayor
mortalidad por enfermedad cardiovascular ( 113 , 174 ) y un mayor riesgo de desarrollar IC
( 218 ). Sin embargo, una vez que un paciente es diagnosticado con HF, hay una reduccin
paradjica en la tasa de mortalidad en comparacin con los pacientes obesos magra
( 80 , 171 , 247 , 248 ). Estas observaciones se complican por el hecho de que la caquexia
es un predictor positivo de la mortalidad en la insuficiencia cardiaca, y la prdida de peso
est fuertemente asociada con un peor pronstico ( 7, 80 ). Las complejidades clnicas de la
IC y la obesidad, y la escasez de datos, hacen imposible sacar conclusiones en este punto
respecto a las interacciones mecnicas entre los dos sndromes.
C. Regulacin del interruptor de fenotipo fetal al Estado Adulto: Implicaciones para
la insuficiencia cardaca
Una de las caractersticas de la IC es una reexpresin de los fetos de los genes que expresan
las protenas contrctiles, especficamente la miosina ( 411 ). Un reexpresin similar de
algunos genes metablicos fetales se ha observado en la insuficiencia cardiaca; Sin
embargo, no hay una clara recapitulacin del fenotipo metablico fetal (vase la discusin
ms adelante) ( 356 , 362 ,374 , 388 , 389 ). No obstante, se puede aprender mucho acerca
de la regulacin del fenotipo metablico mediante el estudio de la rpida transformacin en
las vas enzimticas y el uso de sustrato que se produce durante la transicin desde el estado
fetal a neonatal. Durante las etapas fetales de corazn de los mamferos en desarrollo, la
glucosa es el sustrato de energa primaria para la transduccin de la energa, mientras que
las tasas de oxidacin de cidos grasos son muy bajos ( 130 ). En el perodo neonatal fetal e
inmediata, el corazn es muy dependiente de la gluclisis como fuente de energa
( 110 , 272 ), debido tanto a las actividades ms altos de las enzimas en la ruta glucoltica
( 110 , 169 , 282 , 372 ) y la regulacin va alterada ( 272 , 460 ) en el corazn fetal. Las
mediciones directas de la gluclisis en corazones perfundidos de conejo demuestran que en
el perodo neonatal inmediato, el 44% de la produccin de ATP se deriva de la gluclisis
( 274 ); Sin embargo, pocos das de nacer disminuye la gluclisis y proporciona slo el 7%
de la produccin de ATP, valores similares a los observados en el corazn de conejo adulto
( 273 , 274 ). A pesar de que la gluclisis es alta en el corazn fetal y neonatal, estos
corazones

todava

tienen

una

capacidad

oxidativa

mitocondrial

considerable

( 273 , 274 , 482 , 483 ).Corazones fetales extraen fcilmente ( 110 - 112 ) y se oxidan de
lactato ( 489 ), y porque los niveles circulantes de lactato son muy altos en el feto ( 130 ),
las cuentas de oxidacin de lactato para la mayora de consumo miocrdico de oxgeno
( 110 , 111 ). Si bien las tasas glucolticas son altos en el perodo neonatal inmediato,
oxidacin de la glucosa es muy baja y no es una fuente importante de la produccin de ATP
( 274 , 275 ). La capacidad para oxidar glucosa aumenta a medida que avanza la del
corazn ( 192 , 272 , 273 ).
En el corazn fetal y del recin nacido, las tasas de oxidacin de cidos grasos son bajos y
proporcionan slo una pequea proporcin de la produccin de ATP en general
( 130 , 132 , 273, 274 ). En el perodo neonatal inmediato, <20% de los requerimientos de
ATP del corazn se cumplen por la oxidacin de los cidos grasos ( 274 ). Sin embargo,
despus del nacimiento, hay un aumento espectacular de 10 veces en la oxidacin de cidos
grasos, que se acompaa de una disminucin paralela de los tipos de glicolticas
( 192 , 274 ). Esto es opuesto al interruptor hacia una reduccin de la oxidacin de cidos
grasos y el aumento de oxidacin de la glucosa observado en algunas formas de HF
severo. Curiosamente, si el corazn del recin nacido se somete a una hipertrofia
sobrecarga de volumen, la expresin y la actividad de las enzimas clave que controlan la
oxidacin de cidos grasos permanecen en el "estado fetal" ( 208 ).
Un nmero de enzimas clave implicados en la oxidacin de cidos grasos se alteran en las
transiciones desde fetal al metabolismo adulto. En el corazn fetal hay una mayor
proporcin de CPT-I en relacin con CPT-I, un fenmeno similar a lo que se observa en
la hipertrofia cardaca ( 41 , 304 , 461 , 497 ). Sin embargo, una de las diferencias ms
dramticas de control de la oxidacin de cidos grasos en el perodo neonatal es los niveles
de malonil-CoA, y el control de los niveles de malonil-CoA reductasa ( 275 , 282 ). En el
perodo neonatal inmediato, el contenido de malonil-CoA en el corazn es muy alto, pero
luego disminuye rpidamente los pocos das de nacer ( 92 , 275 , 282 ). Esta cada
dramtica en la malonil-CoA es un importante contribuyente a la maduracin de la
oxidacin de cidos grasos despus del nacimiento ( 275 ) y se debe a la disminucin de la
sntesis tanto por el CAC y el aumento de la degradacin por MCD ( 92 , 275 ). La
disminucin de la actividad de la ACC con la maduracin se debe a un aumento de la
actividad AMPK despus del nacimiento ( 92 ), que fosforila e inhibe la actividad de la
ACC (275 ). Un aumento en la actividad de AMPK tambin se ha observado con la
hipertrofia cardiaca en la rata, lo que ilustra que no es un simple interruptor para la

regulacin del metabolismo fetal en respuesta al estrs cardaco crnico ( 462 ). El aumento
de la actividad MCD en el perodo neonatal se debe principalmente a un aumento en la
expresin de MCD ( 92 ), que puede ser debido a la activacin de PPAR, un conocido
regulador transcripcional de MCD ( 48 , 508 ). El papel de los PPAR en la insuficiencia
cardiaca se discute a continuacin.
D. Efectos del envejecimiento sobre el metabolismo de sustrato
Es importante tener en cuenta que la incidencia de HF est directamente relacionada con la
edad ( 33 ) y que la progresin desde la edad adulta a la senescencia afecta a las
propiedades contrctiles cardiacas y LV tamao de la cmara ( 241 , 242 , 422 ), la reserva
de

flujo

de

miocardio

( 471 )

cardaco

la

funcin

de

las

mitocondrias

( 104 , 147 , 253 , 276 ), y afecta el metabolismo de substratos de miocardio independiente

de HF. Estudios recientes utilizando PET demostrar que con el envejecimiento (~69 vs. 29
aos de edad), los humanos tienen una disminucin de la absorcin de cidos grasos y la
oxidacin de miocardio, sin ningn cambio en la absorcin de glucosa en condiciones de
reposo ( 211 ). Sin embargo, cuando mV O 2 se incrementa en una infusin de dobutamina,
hay un aumento similar en la absorcin de cidos grasos del miocardio tanto en sujetos
jvenes y ancianos, y un aumento en la captacin de glucosa en el sujeto joven, pero no en
los sujetos de edad. Esto est en contraste con estudios en corazones de rata perfundidos,
donde no haba diferencia entre 6 y 24 mo en la oxidacin de palmitato para un
determinado mV O 2 en cualquiera de las cargas de trabajo bajas o altas ( 3 ).Las ratas
viejas tienen una disminucin en el ARNm de GLUT4 miocrdica y contenido de protena
que no est afectada por la prctica de ejercicio de carrera en cinta rodante ( 144 ).McMillin
et al. ( 303 ) observaron una disminucin de oxidacin palmitoilcarnitina, la actividad de
CPT-I, y el intercambio de carnitina en mitocondrias aisladas de ratas de edad en
comparacin con los animales adultos. Adems, los animales de edad no mostraron
supresin de cido graso de oxidacin de la glucosa que fue evidente en el corazn de rata
adulta, consistente con el concepto de un defecto envejecimiento en la oxidacin de cidos
grasos de cadena larga ( 303 ).Iemitsu et al. ( 186 ) encontraron una disminucin en el
ARNm y la expresin de la protena de PPAR en 23- comparacin con las ratas de 4 meses
de edad, y que esta disminucin fue impedido por el entrenamiento de natacin del 21 al 23
mo. El envejecimiento como resultado una disminucin en la actividad de la citocromo
oxidasa, citrato sintasa, y 3-hidroxilacil-CoA deshidrogenasa, que tambin fue impedido
por 2 meses de entrenamiento de natacin ( 186 ).La mayora de los estudios en animales

para investigar la fisiopatologa de la IC se realizan para menores o de animales adultos

jvenes, y por lo tanto los efectos de la edad no estn presentes, lo que sugiere que hay que
tener cuidado en la interpretacin de estos datos.

IV. Fenotipo metablico en la insuficiencia cardiaca

A. Consideraciones sobre la etiologa de la insuficiencia cardaca
La etiologa de la IC se puede dividir en dos grandes categoras: aquellos pacientes con
antecedentes

de

isquemia

miocrdica

enfermedad

de

la

arteria

coronaria

(aproximadamente dos tercios de todos los pacientes) y los que no tienen antecedentes de
enfermedad coronaria ( "miocardiopata idioptica") ( 215 ) . Las primeras etapas de HF a
menudo son clnicamente asintomticos debido a los mecanismos compensatorios
fisiolgicos (por ejemplo, la activacin del sistema renina-angiotensina, una mayor
actividad del sistema nervioso simptico, y el desarrollo de la hipertrofia de los
cardiomiocitos); sin embargo, estos mismos mecanismos tambin contribuyen a la
progresin de la IC por precipitacin de la remodelacin ventricular (aumento de volumen
de la cmara LV, adelgazamiento de la pared, y la fibrosis miocrdica). Es importante
sealar que los errores congnitos en el metabolismo mitocondrial y de la cadena de
transporte de electrones puede resultar en la cardiomiopata y presente como HF clnica
( 49 ,156 , 217 , 285 ); sin embargo, esta zona est fuera del alcance de la presente revisin.
Debido a las dificultades en la obtencin de muestras de tejido de miocardio y la evaluacin
del flujo de sustrato en los seres humanos, se sabe poco sobre el metabolismo de substratos
de miocardio en pacientes con IC. Adems, el anlisis de los datos de los pacientes se
complica por la diversa etiologa del sndrome de HF, los numerosos tratamientos
farmacolgicos utilizados para tratar estos pacientes, la presencia de trastornos de
complicacin (diabetes, resistencia a la insulina, obesidad), y la etapa clnica. En la
actualidad, hay pocas mediciones del metabolismo de substratos de miocardio en pacientes
con IC. Varios estudios han evaluado los niveles de mRNA y expresin de la protena en el
miocardio de los corazones explantados de pacientes sometidos a trasplante de HF. Sin
embargo, estos estudios se ven comprometidos por la falta de un grupo de control adecuado
"normal" (las muestras de HF se obtienen rpidamente, mientras que el tejido de control se
obtiene generalmente a partir de corazones de donantes que eran inaceptables para el
trasplante y por lo tanto son generalmente en hielo de varias horas antes de tratamiento). A

pesar de estas limitaciones, existe un claro acuerdo entre seres humanos y animales en
muchos de los efectos de la IC en los cambios en la expresin de las enzimas metablicas
clave (vase ms adelante).
El mayor impedimento para entender el metabolismo del miocardio en la insuficiencia
cardiaca

es

las

limitaciones

de

los

modelos

animales

existentes

de

HF

( 10 , 317 , 347 , 386 ). HF humana de origen isqumico por lo general se desarrolla

lentamente despus de un infarto de miocardio, lo que afecta las reas del ventrculo
alejadas de las zonas infartadas que tienen flujo sanguneo miocrdico normal. Mientras HF
transitoria puede ocurrir durante la fase aguda del infarto de miocardio o angina inestable,
HF crnica se desarrolla lentamente despus del establecimiento del infarto, con la
evolucin de remodelado del VI y cambios adversos en tanto las regiones no infartadas y
infartado. Varios modelos animales han sido desarrollados para imitar esta condicin,
especficamente el modelo de infarto de rata ( 263 , 342 , 343 ), el modelo canino de
choque de corriente continua ( 299 ), y el modelo de infarto de cerdo ( 262 ). Al igual que
en los seres humanos, en estos modelos de miocardio no siempre resulta en cierto HF (es
decir, disminucin de la funcin sistlica del ventrculo izquierdo, dilatacin de cavidades,
o la presin diastlica final del VI elevada), aunque un nmero previsible de los animales
progresa a un estado similar al de HF humano. Un modelo canino particularmente robusto y
bien caracterizado de HF ha sido desarrollado por Sabbah et al. ( 386 ), donde HF es
producido por episodios repetidos de lesin isqumica inducida por microembolizations
causadas por inyecciones intracoronaria de microesferas de 90 micras de dimetro ~4-7
tiempos de 1 semana de diferencia, lo que genera infartos difusas y disfuncin ventricular
izquierda progresiva, dilatacin de cavidades, y HF ( 384 ,418 ).
Clnicamente, la IC puede desarrollarse en ausencia de enfermedad arterial coronaria en
pacientes con antecedentes de hipertrofia del ventrculo izquierdo debido a la hipertensin o
estenosis artica, aunque a diferencia de IC en los pacientes con antecedentes de
cardiopata isqumica, LV cmara de dilatacin se desarrolla relativamente tarda en los
pacientes hipertensos que el progreso de HF ( 215 ). Los modelos animales de hipertrofia
del ventrculo izquierdo se han desarrollado utilizando constricciones artica crnica en
ratas, perros y cerdos (504 , 516 ). Existen numerosos estudios sobre los efectos de la
hipertrofia del ventrculo izquierdo en roedores sobre el metabolismo de substratos de
miocardio en ausencia de HF ( 16 ,251 , 291 , 396 , 516 , 518 ); Sin embargo, hay pocos
estudios en los que los animales realmente progres de hipertrofia del VI concntrica a la

IC manifiesta (por ejemplo, disminucin del gasto cardaco, fraccin de eyeccin del VI, y
aumentar la LV presin diastlica final). En los perros y los cerdos sometidos a
constriccin de la aorta, el HF se desarrolla despus de 6-12 meses en ~ 40% de los
animales, mientras que la hipertrofia del resto de los animales, pero no progresan al fracaso
( 167 , 504 ).
Otro modelo ampliamente utilizado que no implique la lesin isqumica del miocardio es el
modelo de estimulacin inducida por una rpida en perros, en el que el ritmo cardaco se
incrementa a> 220 latidos / min, lo que resulta en insuficiencia en fase terminal
descompensada despus de 4-6 semanas de estimulacin. Este modelo es altamente
reproducible

y tambin

se

ha

producido

en

los

cerdos,

ovejas

y conejos

( 10 , 317 , 347 ). Los mecanismos que precipitan HF en el modelo se relacionan con la

activacin neurohormonal secundaria a una mala funcin cardiaca, presumiblemente debido
a la mala llenado diastlico y el aumento de estrs metablico y la disminucin de la
fosforilacin potencial ( 314 , 420 ).
Defectos en la cadena de transporte de electrones y B. fosforilacin oxidativa en la
insuficiencia cardaca
El objetivo de esta revisin es sobre el metabolismo de sustratos de carbono en la IC. Sin
embargo, el destino final de los equivalentes reductores generados por el metabolismo
intermediario es la cadena de transporte de electrones (ETC) y la fosforilacin oxidativa,
por lo que es importante abordar brevemente este tema ( Fig. 7 ) [se remite al lector a varias
revisiones recientes que ms especficamente abordar los defectos mitocondriales y ETC en
la IC ( 49 , 98 ,253 , 287 , 477 )]. Adems, HF genera defectos en la transferencia de la
energa de ATP mitocondrial en el lugar de la hidrlisis de ATP y la funcin del sistema de
fosfato de creatina ( 97- 99 , 190 , 257 , 322 - 324 , 463 , 477 ); Sin embargo, este tema est
fuera del alcance de esta revisin.

HIGO. 7.
La cadena de transporte de electrones. Los estudios realizados en la insuficiencia cardiaca
(IC) de los pacientes muestran resultados contradictorios, con una actividad reducida de
cualquiera complejo I ( 404 ), el complejo III ( 49, 196 ), o complejos III y IV ( 44 ). Los
resultados contradictorios tambin se presentan en el modelo de estimulacin rpida canino
de HF, con defectos observados en cualquiera de la actividad del complejo I ( 184 ) o en los
complejos III y V ( 286 ). CAC, ciclo del cido ctrico; FAO, cidos grasos oxidacin; PDH, piruvato dehydrogense

Los estudios en pacientes y modelos animales muestran que hay una disminucin en el
contenido de ATP de tejido, un aumento de ADP, y una cada en el potencial de
fosforilacin ( 21 ,22 , 189 , 257 , 298 , 314 , 322 - 324 , 420 , 463 , 470 ), lo cual perjudica
la cintica para la utilizacin de ATP para la contraccin celular (miosina ATPasa) y la
relajacin (retculo sarcoplsmico Ca 2 + -ATPasa). Adems, HF deteriora la capacidad
para el sistema de la creatina cinasa para transferir ATP mitocondrial a la miofibrilla
( 88 , 97 , 98 , 257 , 463 , 477 , 504 ). Una alteracin de la ETC tambin podra afectar a la
mitocondria y el estado redox citoslico (NADH / NAD + ) y las concentraciones de ATP,
ADP y P i , lo que podra influir en la tasa de flujo a travs de las enzimas metablicas
clave como PDH o fosfofructoquinasa.
Las mitocondrias en el corazn no se caracterizan por una mayor ocurrencia de disrupcin
de la membrana y el agotamiento de la matriz ( 383 , 403 , 417 , 419 ), una menor
capacidad para la respiracin con una variedad de sustratos ( 136 , 170 , 334 , 383 , 397 399 , 419 ),

los

defectos

en

los

complejos

de

la

ETC

( 44 , 49 , 196 , 286 , 287 , 298 , 349 , 404 ), y una disminucin de la capacidad para la
fosforilacin oxidativa ( 49 , 253 , 262 , 286 , 349 ). En ratas con infarto HF inducida, hay
una disminucin en el infarto de ATP y creatina fosfato y ADP estimula la respiracin en
aislados haces de miocitos permeabilizaron con glutamato y malato como sustratos a las 12
semanas despus de la ligadura coronaria ( 397 - 399 ). Homogeneizados de miocardio de
hmster sirio cardiomioptico tienen una disminucin de la capacidad para oxidar cidos
grasos ( 19 , 205 ), que se muestra posteriormente por Hoppel et al. ( 170 ) para reflejar un
defecto generalizado en el metabolismo oxidativo que no es especfico para los cidos
grasos.Este defecto en la fosforilacin oxidativa se ha encontrado en las mitocondrias
interfibrilares, y no en la mitocondria subsarcolemales ( 170 ). Para nuestro conocimiento,
este es el nico estudio para investigar los efectos de la IC en poblaciones seleccionadas de
la mitocondria cardiaca (253 ).

Los estudios en animales y pacientes con IC muestran una actividad reducida de varios
complejos de ETC. Jarreta y compaeros de trabajo ( 49 , 196 ) midieron la actividad de los
complejos I-IV en biopsias de miocardio de pacientes con IC. Se observ que la actividad
del complejo III se redujo en un 35% sin cambios en los otros complejos en pacientes con
miocardiopata dilatada idioptica o un historial de enfermedad isqumica del corazn en
comparacin con los corazones de los donantes con la funcin cardiaca normal. Los nicos
defectos genticos que encontraron eran polimorfismos neutrales en el citocromo b de
genes, lo que sugiere fuertemente que la disminucin de la actividad en la actividad de la
cadena respiratoria complejo III no era debido a la expresin de un gen anormal
( 196 ). Esta observacin se ve apoyada por el hecho de que los pacientes con un defecto
congnito complejo III no presentan con cardiomiopata ( 316 ). Actividad deprimido
complejo III no poda atribuirse al dao del ADN mitocondrial o la expresin del gen
mitocondrial deprimida ( 196 ). Buchwald et al. (44 ) midieron la actividad de los
complejos mitocondriales ETC en partculas aisladas de los receptores de trasplante con
miocardiopata

dilatada

(DCM)

de

corazones

de

donantes

no

utilizados. Citocromo c contenido y la actividad de los complejos III y IV se redujeron en

un 21, 24, y 28% en comparacin con corazones de donantes, sin diferencias en la actividad
de los complejos II y V. Por otro lado, las mediciones similares de actividades complejas en
las vas respiratorias pacientes con IC por Scheubel et al. ( 404 ) mostr una reduccin del
28% en la actividad del complejo I en comparacin con corazones de donantes, pero no hay
cambios en los complejos II-IV o de la CAC enzima citrato sintasa.
Los defectos en el ETC tambin se han identificado en el modelo canino de estimulacin
rpida de la IC. Marn-Garca et al. ( 286 ) demostraron que en la etapa final de
descompensada HF grave estimulacin inducida (LV diastlico final de presin de 38
mmHg), no hubo una disminucin en la actividad de los complejos I, II, o IV, pero una
disminucin altamente significativa en las actividades de los complejos III (reduccin de
81%) y V (reduccin de 70%), sin ningn cambio en la actividad de la citrato
sintasa. Tambin observaron una reduccin similar en la actividad de estas enzimas, aunque
en menor medida, en el msculo esqueltico. Los defectos en los complejos de ETC se
correlacionaron con la concentracin plasmtica de factor de necrosis tumoral- ( 286 ), y
el tratamiento de perros con etanercept, una protena de fusin del receptor del factor de
necrosis tumoral soluble, previene parcialmente el defecto, lo que sugiere la posibilidad de
que factor de necrosis tumoral- de alguna manera regula complejos ETC III y IV

( 312 ). Por el contrario, utilizando el mismo modelo canino de estimulacin inducida de

HF, Ide et al. ( 184 ) reportaron una disminucin del 50% en la actividad del complejo I en
partculas submitochondrial cardacos, que se asoci con una mayor produccin de especies
reactivas del oxgeno.
Independientemente de estas diferencias entre los estudios, estos resultados son
consistentes con el concepto de que en HF hay una lesin importante en el metabolismo
oxidativo en el nivel de la ETC. Por otro lado, hay una gran disparidad entre los estudios
clnicos y experimentales con respecto a los sitios de las lesiones en la cadena
respiratoria. Tambin est claro si 1 ) estos efectos se aslan a una subpoblacin de los
cardiomiocitos, o si se producen uniformemente a travs de todas las clulas, o 2 ) que
estn localizados en cualquiera subsarcolemales o poblaciones intrafibrilares de las
mitocondrias. Adems, las consecuencias de estas lesiones sobre el metabolismo cardiaco,
dao oxidativo, y la funcin contrctil no estn claras. Una posibilidad es que el deterioro
en el ETC reduce la capacidad in vivo de los lmites de generacin de ATP en el miocardio
y por lo tanto la funcin contrctil cardiaca durante los estados elevados de trabajo, como el
ejercicio o el estrs adrenrgico aguda. Nikolaidis et al. ( 328 ) observaron recientemente
una MV reducida O 2 respuesta al aumento de la potencia cardiaca en perros con
insuficiencia cardiaca estimulacin inducida que era debido a una limitacin en la
extraccin de oxgeno, pero no en el flujo sanguneo miocrdico. Estos hallazgos son
consistentes con el concepto de alteracin de la capacidad respiratoria mitocondrial en la
IC, lo que resulta en la disminucin de la capacidad para generar ATP en respuesta a una
mayor demanda de energa cardiaca.
Estudios recientes demuestran que la regulacin negativa de las enzimas de oxidacin de
cidos grasos puede ser provocada por un defecto en el ETC en el corazn del ratn
( 149 ). Hansson et al. ( 149 ) fuera de combate factor de transcripcin mitocondrial A y
observ una disminucin progresiva de las actividades de ETC y la produccin de ATP
mitocondrial. La regulacin a la baja de las enzimas de la oxidacin de cidos grasos se
produjo temprano en el desarrollo de la disfuncin mitocondrial y fue acompaado por una
regulacin positiva de la hexoquinasa con ningn cambio en otras enzimas glicolticas. Los
mecanismos que enlazan deterioro de la funcin de la cadena respiratoria a los cambios en
la expresin de genes metablicos no son claros. Sin embargo, estos hallazgos sugieren la
posibilidad de que el interruptor metablico en HF podra ser secundaria a la alteracin de
la funcin ETC.

C. Sustrato Metabolismo en la insuficiencia cardaca

1. Los resultados de los pacientes con IC
Si bien numerosos estudios en pacientes y modelos animales muestran que la IC reduce la
capacidad de transducir la energa de los productos alimenticios en la ATP, se sabe menos
acerca de los efectos de la IC en el metabolismo de substratos de miocardio y la seleccin
de combustible. Hay pocas mediciones de la oxidacin de substratos de miocardio en
pacientes con IC, y los resultados son algo contradictorios. En general, los datos apoyan el
concepto de que en las primeras etapas de HF hay una tasa normal (o ligeramente elevada)
de la oxidacin de cidos grasos, y en la insuficiencia cardiaca avanzada o en fase terminal
hay regulacin por disminucin de la oxidacin de cidos grasos. Paolisso et al. ( 338 )
encontraron aumento de la extraccin y la absorcin de cidos grasos libres en plasma y la
disminucin de la captacin de glucosa en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva
[ n = 10; New York Heart Association (NYHA) clases II y III] en comparacin con
individuos sanos de la misma edad. Adems, la velocidad de oxidacin de lpidos del
miocardio, segn se estim a partir del cociente respiratorio transmiocrdica, aument en
un 50% en pacientes con IC. En estos pacientes haba una correspondiente disminucin del
60% en la oxidacin de hidratos de carbono cardiaca en comparacin con los controles
sanos. Hay que sealar que estas mediciones indirectas de la oxidacin de sustratos no
diferencian entre lactato, glucosa, o la oxidacin de glucgeno.Pacientes con IC haban
aumentado norepinefrina plasma (5,2 0,2 vs. 1,4 0,3 pmol / ml) que corresponda a un
aumento de las concentraciones de FFA en plasma (1,0 0,1 vs. 0,66 0,08 mM,
presumiblemente debido a una mayor estimulacin -adrenrgico). Sin embargo, los
pacientes con IC tambin tenan niveles de insulina en plasma significativamente ms altas,
lo que probablemente estimulen la captacin de glucosa y la oxidacin por el corazn. Las
alteraciones en las concentraciones de sustrato de plasma y norepinefrina hacen si difcil
separar los cambios de alta frecuencia inducida en las vas metablicas del miocardio de los
cambios en el medio metablico.
El uso de PET, Taylor et al. ( 453 ) encontraron una mayor captacin miocrdica de un
anlogo de cidos grasos radiomarcado y la captacin de desoxiglucosa menos
radiomarcado en la clase III HF pacientes en comparacin con sujetos sanos. Por otra parte,
los pacientes con miocardiopata dilatada idioptica parecen tener una mayor captacin de
glucosa miocrdica y menos absorcin de cidos grasos en comparacin con las personas
normales. Yazaki et al. (503 ) encontraron una retencin reducida del anlogo de cidos

grasos radiomarcado 123 I-beta-metil-iodophenylpentadecanoic cido (BMIPP) en las

regiones cardiacas circunscritos de pacientes con miocardiopata dilatada idioptica grave,
consistente con la utilizacin de cidos grasos alterada; sin embargo, la cintica de BMIPP
son complejos y no validado en su defecto miocardio ( 228 , 234 , 363 ). Un estudio
reciente realizado por PET-Dvila Romn et al. ( 79 ) mostraron una disminucin de la
utilizacin de cidos grasos y el aumento de metabolismo de la glucosa miocrdica en
pacientes con miocardiopata dilatada idioptica. Es importante sealar que con PET se
puede estimar la absorcin de glucosa a partir de la acumulacin de 18 F-desoxiglucosa 6fosfato en el tejido durante la infusin de 18 trazador F-desoxiglucosa, o de estimaciones
derivadas de la descomposicin en el tejido 11 contenido C despus de la inyeccin de
[ 11 glucosa C]; Sin embargo, no es posible medir directamente la velocidad de oxidacin
de glucosa, como se hace con los estudios invasivos utilizando [ 14 C] glucosa y la
produccin

de

miocardio

de 14 CO 2 ( 492 , 493 ). La

discrepancia

entre

estos

investigaciones clnicas puede ser atribuible a la gravedad de HF, apoyando la idea de que
en las primeras etapas de HF hay una tasa normal (o ligeramente elevada) de la oxidacin
de cidos grasos, con una regulacin a la baja dramtica de la oxidacin de cidos grasos en
avanzado o IC terminal.
2. Los resultados de los modelos animales de IC
Los estudios realizados en el modelo canino de estimulacin rpida de la insuficiencia
cardaca por Recchia et al. ( 359 ) apoyar el concepto de que hay relativamente normal
metabolismo de los sustratos de miocardio en las etapas inicial e intermedia de desarrollo
de IC, pero un interruptor afilada lejos de cidos grasos hacia la oxidacin de carbohidratos
en IC terminal (presin, por ejemplo, telediastlico del VI 25 mm Hg). El interruptor de
sustrato se evidencia por un fuerte aumento de la captacin de glucosa y una disminucin
de la absorcin de cidos grasos, que coincidi con una elevacin pronunciada en la LV
presin diastlica final y descompensacin cardiaca, todos los que ocurren durante la
ltima semana de la estimulacin.Ms apoyo para este interruptor finales proviene del
cociente transmyocardial respiratoria (una estimacin de la oxidacin de sustratos a partir
de CO 2 produccin y MV O 2 , con 0,7 que refleja la oxidacin de grasas 100%, y un 1,0
100% la oxidacin de carbohidratos), que no ha cambiado significativamente desde el
prepacing valor (0,73 0,06) a las 3 semanas de estimulacin (0,80 0,04), pero aument
notablemente con la aparicin de una descompensacin (0,87 0,09, 0,96 0,08 y 1,02
0,06 a los 24, 27, y 29 das de estimulacin) . Nikolaidis et al. ( 329 ) observaron una cada

similar en la absorcin de cidos grasos en la etapa final de la IC en este modelo a pesar de

un aumento en la concentracin de cidos grasos en plasma, pero tambin se encuentra la
disminucin de la glucosa y la captacin de lactato a pesar de no cambio en mV O 2 .Los
estudios que utilizan trazadores isotpicos para medir directamente la oxidacin de
sustratos mostraron un aumento significativo en la oxidacin de la glucosa y la disminucin
de la oxidacin de cidos grasos en la etapa final de la insuficiencia de estimulacin
inducida en comparacin con los perros normales ( 252 , 332 ).
Curiosamente, los cambios metablicos en la IC inducida pacing- canina son paralelos a
una cada en la produccin de metabolitos de NO cardiaca. Ya sea reducida la sntesis de
NO y un interruptor en el metabolismo del sustrato, en el corazn insuficiente, estn
vinculados por una relacin causa-efecto es actualmente desconocido. Evidencia
convincente indica que no se ejerce una accin directa sobre la utilizacin cardiaca sustrato
( 83 , 84 , 358 , 360 , 361 , 447 ), pero slo uno de esos estudios ( 447 ) determina los
efectos de la reduccin permanente de la sntesis de NO en corazones aislados de endotelial
celular NOS ratones knock-out, mientras que los otros probaron los efectos a corto plazo
(vase la seccin. II G ). Alteraciones moleculares en el corazn insuficiente, incluyendo
regulacin a la baja de las enzimas metablicas (vase secc.IV ) y de la NOS ( 423 ), se
producen durante largos perodos de tiempo. Idealmente, la relacin entre la falta de NO
cardiaca y la seleccin del sustrato debe ser probado por el restablecimiento de una
produccin normal de NO selectivamente en el corazn y en la progresin de la IC, una
tarea difcil de realizar con las herramientas farmacolgicas disponibles actualmente. Un
elemento adicional de complejidad es que la falta de NO en el corazn insuficiente
podra 1 ) llevar a O mitocondrial excesiva 2 consumo ( 498 ) y 2 ) contribuir a la
disfuncin de la microcirculacin coronaria ( 464 ), por lo tanto, causando isquemia
miocrdica subliminal en ausencia de coronaria enfermedad macrovascular, lo que resulta
en adaptaciones metablicas.De hecho, como se ha mencionado en la seccin IV D , de alta
frecuencia de estimulacin inducida, similar a la miocardiopata dilatada humana, se
caracteriza por alteraciones de la perfusin miocrdica regional, detectable slo con una
cuidadosa evaluacin de la distribucin regional de flujo ( 154 , 321 ).
Los estudios realizados en las primeras etapas de la IC en el modelo canino microembolizasugieren que los cambios en el uso de sustrato son un fenmeno de la ltima
etapa. Chandler et al. ( 52 ) midieron la oxidacin de substratos de miocardio en perros con
bien compensada HF microemboliza- inducida por el uso de trazadores isotpicos y no

encontr diferencias en la glucosa del miocardio, lactato, o el metabolismo de cidos grasos

en comparacin con los perros normales. Estos resultados apoyan el concepto de que no
hay una disminucin de la oxidacin de cidos grasos temprano en HF y que la regulacin a
la baja dramtica de las enzimas de oxidacin de cidos grasos y el interruptor con el
metabolismo de hidratos de carbono se produce slo en HF ms grave o descompensada.
Los estudios en ratas de 8 semanas despus de un infarto de miocardio mostraron un
diastlica final del VI presin elevada (12 frente a 3 mm Hg) y la disminucin de la presin
desarrollada (69 frente a 78 mmHg en comparacin con el simulacro de ratas in vivo)
( 362 ). Cuando fueron aislados y perfundidos con eritrocitos que contiene tampn de
corazones, no hubo diferencia en mV O 2 entre los grupos; sin embargo, hubo un aumento
84% en la oxidacin de la glucosa con ningn cambio significativo en la oxidacin de
palmitato ( 362 ). Estos resultados sugieren que temprano en el desarrollo de HF en este
modelo hay una activacin del metabolismo de la glucosa, pero no una reduccin de la
oxidacin de cidos grasos exgenos.
D. alteraciones en la expresin y funcin de las protenas metablicas en la
insuficiencia cardaca
Los estudios que describen la expresin de enzimas metablicas en HF se han centrado
principalmente en caso de fallo en fase terminal avanzado y han proporcionado pruebas
consistentes para una regulacin a la baja de las enzimas de oxidacin de cidos grasos del
miocardio, que es consistente con el interruptor en el metabolismo de sustrato lejos de
oxidacin de cidos grasos hacia una mayor glucosa oxidacin. Saco et al. ( 389 )
mostraron que los corazones explantados de los receptores de trasplante tenan una
regulacin a la baja dramtica de las enzimas de la va de oxidacin de cidos grasos en
comparacin con los corazones de donantes no utilizados. Los corazones fallidos haban
reducido significativamente mRNA para las enzimas de oxidacin de cidos grasos de
cadena larga de acil-CoA deshidrogenasa (LCAD) y de cadena media acil-CoA
deshidrogenasa (MCAD), as como niveles de protena de MCAD, sin regulacin a la baja
del ARNm para la enzima glucoltica GAPDH. Karbowska et al. ( 210 ) encontraron una
reduccin del 54% en el nivel de la protena PPAR ventriculares en biopsias de cinco
pacientes con una fase terminal de compensacin de HF en comparacin con corazones de
donantes de control. Esto sugiere que la regulacin a la baja del ARNm, expresin de la
protena, y la actividad de los genes PPAR reguladas en la etapa final de HF es debido a la

menor actividad del heterodmero PPAR / RXR. La expresin de RXR no ha sido reportado
en pacientes con IC.
Los estudios en perros con IC terminal de estimulacin inducida encontraron una
regulacin a la baja similar de enzimas implicadas en la oxidacin de cidos grasos; hubo
una reduccin del 40% en la actividad y la expresin de MCAD y en la actividad de CPT-I,
que se correlaciona con una disminucin de 40% en la tasa de oxidacin de cidos grasos y
un aumento del 155% en la tasa de oxidacin de la glucosa medido in vivo
( 252 , 332 ). Sorprendentemente, MCAD regulacin a la baja no fue acompaado de la
reduccin de expresin de PPAR, el receptor nuclear que controla la expresin de muchas
enzimas clave de la ruta oxidativa de cidos grasos ( Fig. 6 ) (332 ). Por otra parte, de
acuerdo con la oxidacin de cidos grasos alterada, encontramos una menor disponibilidad
de RXR, el cofactor obligado de PPAR, que significativamente correlacionada con la
expresin y la actividad de MCAD. Sobre la base de los hallazgos previos in vitro ( 96 ), la
hiptesis de que RXR regulacin a la baja se debi a la hipoxia sostenida en la consiguiente
ventrculo ritmo de suministrar / desajuste de la demanda, aunque no hemos podido detectar
cambios significativos en el flujo sanguneo coronario medio y en la tasa de no oxidativa
gluclisis. Esta hiptesis est apoyada por el hallazgo de que la estimulacin inducida por
HF se caracteriza por un flujo sanguneo reducido subendocrdica, especialmente en la
pared libre del VI, cuando el marcapasos se activa ( 154 ). Alteraciones de la perfusin
miocrdica regional similares se han observado con PET en pacientes con miocardiopata
dilatada idioptica ( 320 ,321 ).
Las mediciones de la expresin de ARNm en el miocardio de perros con IC terminal de
estimulacin inducida sugieren que no slo los niveles de ARNm de las enzimas clave de la
va de oxidacin de cidos grasos son downregulated, pero tambin GLUT-1, GLUT-4,
GAPDH, PDH ( e 2 subunidad), y PDK-4 se redujeron en los corazones insuficientes en
comparacin con el miocardio normal ( 252 , 356 ). Esto sugiere que el corazn no reprime
la expresin de todas las enzimas metablicas, en lugar de suprimir selectivamente la
enzima oxidacin de cidos grasos y la potenciacin de la va de hidratos de carbono.
Los estudios en menos IC avanzada sugieren que el cambio en la expresin de genes
metablicos es un fenmeno de la ltima etapa. Chandler et al. ( 52 ) analizaron el
miocardio de los perros con insuficiencia cardiaca inducida por microemboliza- bien
compensada. Las mitocondrias se aislaron para la medicin de la actividad de CPT-I y la
capacidad de la malonil-CoA para inhibir la actividad de la CPT-I. Como se discuti

anteriormente, el corazn expresa dos isoformas de la CPT-I: hgado (CPT-I) y el corazn

(CPT-I), con CPT-I no es tan sensible a la inhibicin de la malonil-CoA como CPT-I
( 223 , 300 , 302 ). Esto tiene importancia potencial en la IC ya Depre et al. ( 86 )
demostraron que en HF en fase terminal humano y en la hipertrofia cardiaca en el corazn
de rata hay una reduccin significativa en el ARNm de CPT-I, pero ningn cambio en el
ARNm de CPT-I. Esto podra traducirse en el predominio de la isoforma heptica en el
corazn insuficiente y la prdida de sensibilidad malonil-CoA ( 357 ). Sin embargo, no se
observ ninguna diferencia en la actividad mxima de la CPT-I entre los grupos, o en la
sensibilidad de CPT-I para la inhibicin de la malonil-CoA en las mitocondrias aisladas
( 52 , 337), lo que sugiere que no haba un interruptor relativa desde la forma del msculo
de la CPT-I a la forma del hgado insensibles Malony-CoA. Lo hicimos, sin embargo, se
observa una disminucin del 22% en el contenido de infarto de malonil-CoA en HF, lo que
sugiere menos inhibicin in vivo de la actividad de la CPT-I ( 52 ). Adems, la actividad
total y el estado de activacin de PDH, la enzima clave que regula la oxidacin de piruvato
de miocardio (y por tanto la glucosa y la oxidacin de lactato), no fue afectada por
HF. Estos datos apoyan an ms el concepto de que en las primeras etapas de HF el
miocardio se basa principalmente en los cidos grasos como sustrato oxidativo, y que
todava no es un conmutador a una mayor oxidacin de la glucosa y la oxidacin de cidos
grasos menos.
Al igual que en nuestras observaciones en los perros con HF, Martin et al. ( 289 )
encontraron que la actividad de CPT-I no fue diferente entre las biopsias de miocardio
obtenidas de pacientes sometidos a trasplante de HF en comparacin con los corazones de
donantes nonfailing. Sin embargo, se encontr que la actividad de CPT-II se redujo
significativamente. En consonancia con esta observacin, el contenido de infarto de
acilcarnitinas de cadena larga se aument ms de cuatro veces, y el contenido de carnitina
libre se redujo a la mitad en los pacientes con IC.Este estudio no midi la densidad de
volumen mitocondrial o la actividad de las enzimas marcadoras (por ejemplo, citrato
sintasa), por lo que no est claro si los pacientes con insuficiencia cardaca tenan una
reduccin general en la densidad mitocondrial.
Los estudios en el modelo de infarto de rata de HF encontraron que 20 semanas despus de
la ligadura de la arteria coronaria se produce una disminucin en la expresin de ARNm de
las enzimas de oxidacin de cidos grasos seleccionados (cidos grasos de unin a
protenas, MCAD, y de cadena muy larga de acil-CoA deshidrogenasa) con ningn cambio

en la CPT-I o de cadena larga de acil-CoA deshidrogenasa ( 362 , 374 ). HF se desarrolla en

este modelo (por ejemplo, aumento de volumen y la disminucin LV diastlico final de la
FEVI) en ~ 12 semanas despus del infarto ( 263 , 342 , 343 , 362 , 374 ). Tambin hubo
disminucin de la expresin de protenas para MCAD ( 362 , 374 ), lo que sugiere una
respuesta similar a los pacientes en HF en fase terminal ( 20 , 388 , 389 ) o perros con HF
estimulacin inducida descompensada ( 332 ,359 ). Iemitsu et al. ( 186 ) encontraron
aproximadamente una reduccin del 80% en la expresin de ARNm de PPAR y de las
enzimas de oxidacin de cidos grasos hidroxiacil-CoA dehydrogense y CPT-1 6 meses
despus de infarto en la rata; sin embargo, no se inform de expresin de protenas o de
enzimas actividades.
Estudios recientes realizados por Miyamoto et al. ( 308 ) en un modelo de conejo de la
sobrecarga de volumen HF hipertrfica inducida por una derivacin cartida-yugular
encontr que despus de 6 semanas no haba regulacin a la baja de la expresin de la
protena PPAR, o en la expresin de enzimas cidos grasos -oxidacin ( 308 ). La
sobrecarga de volumen como resultado hipertrofia excntrica, tal como se documenta por
un aumento de LV dimensin diastlica final sin un aumento en anterior o posterior espesor
de pared. La captacin miocrdica del anlogo de cido graso 125 I-yodofenil cido 9methylpentadecanoic se aument en los animales de volumen cargado, sugerente de una
mayor absorcin de cidos grasos y la oxidacin. Por lo tanto, en las primeras etapas de la
insuficiencia cardiaca en este modelo, no hay ninguna regulacin a la baja de la va de
oxidacin de cidos grasos, sino ms bien la evidencia para la oxidacin de cidos grasos
mejorada sin la regulacin positiva de la va ( 308 ).
Hay poca evidencia para la regulacin positiva de las protenas implicadas en la va de la
utilizacin de carbohidratos (transportadores de glucosa, enzimas glucolticas, o el
complejo PDH) en la IC. Paradjicamente, existe una disminucin en la actividad de la
enzima glucoltica y expresin pesar del aumento de la gluclisis en grave HF estimulacin
rpida en perros ( 97 ,252 ) y en pacientes con cardiomiopata hipertrfica, ya sea o dilatada
( 206 ). Los estudios realizados en el modelo de rata de infarto de HF encontraron un
aumento de la expresin de la protena de GLUT-1 y la regulacin a la baja de GLUT-4 en
comparacin con los corazones simulado ( 374 ). Recientemente hemos observado que en
la etapa final de HF estimulacin inducida en perros, no hay regulacin a la baja de ARNm
de GLUT-1, GLUT-4, y GAPDH, sin ningn cambio en el contenido de GLUT-1 y la
protena GLUT-4 en la membrana del sarcolema , pero una disminucin en la expresin de

la protena y la actividad de GAPDH ( 252 ).Paradjicamente, hubo un aumento en la

captacin de glucosa y la oxidacin a pesar de la regulacin por disminucin de la va
( 252 , 332 ). Los estudios realizados en hmsters sirios encontraron una actividad reducida
de la PDH en dos cepas con miocardiopatas (reduccin del 68-84% en comparacin con
corazones normales) ( 89 ). Cuando los corazones se perfundieron con dicloroacetato mM 5
(DCA) para inhibir PDK y convertir la enzima en la forma activa desfosforilado, hubo un
aumento en la actividad de PDH y un aumento significativo de la funcin sistlica del
corazn, pero la actividad mxima de PDH se todava significativamente menor en los
animales cardiomyopathic (reduccin de 32 y 38% de los valores obtenidos a partir de
hamsters normales). Estos resultados sugieren que en este modelo de HF hay menos
inhibicin de la fosforilacin presente y mayor enzima total de PDH que contribuye a la
disfuncin contrctil.Recientemente hemos observado una mayor expresin de la protena
de PDK4 y menos subunidad PDH E2, y ningn cambio en la actividad de PDH en los
perros con IC terminal de estimulacin inducida en comparacin con los perros normales,
sin embargo, la tasa de oxidacin de la glucosa se elev por 2,5 veces ( 252 ). Tomados en
conjunto, estos resultados sugieren que cualquier aumento en el flujo glucoltico y la
oxidacin de la glucosa con HF se debe a alteraciones en la regulacin va que son
secundarias a la supresin de la oxidacin de cidos grasos, y no se deben a la regulacin
positiva de las protenas implicadas en la captacin de glucosa, gluclisis, o la oxidacin
del piruvato.
Poco se sabe sobre el efecto de la IC sobre el metabolismo del lactato de
miocardio. Estudios recientes en el modelo de infarto de rata de HF demostraron la
regulacin positiva de la lactato transportador de MCT-1 que corresponda a un aumento en
la V max para la captacin de lactato en cardiomiocitos aislados ( 202 ). Se observ un
aumento similar de MCT-1 de expresin y lactato infarto de transporte en ratas con
insuficiencia cardiaca causada por la sobrecarga de volumen crnico inducido por una
fstula arterio-venosa ( 11 ). Los efectos de la IC en MCT-1 de expresin no se han
reportado en modelos animales grandes o pacientes con IC, ni tienen los efectos de la IC
sobre la captacin de lactato infarto sido evaluados bajo condiciones de estrs cardaco o
concentraciones elevadas de lactato arterial.

V. potencial teraputico para la manipulacin del metabolismo de los sustratos

A. Corto Plazo terapia metablica para optimizar la funcin cardaca
Sobre la base de nuestra discusin anterior, aumentando el flujo a travs PDH puede
mejorar la funcin contrctil del miocardio en HF. Mientras que este efecto podra no ser
eficaz en la IC avanzada en fase terminal, donde la preferencia de sustrato metablico ya ha
conmutado a la reduccin de la oxidacin de cidos grasos y la oxidacin acelerada de
glucosa ( 252 , 332 , 359 ,389 , 428 ), que podra ser eficaz en el anterior etapas de HF,
cuando la oxidacin de sustratos es relativamente normal ( 52 , 338 ). En apoyo de esto,
Bersin y compaeros de trabajo ( 27 , 28) observaron la mejora de la funcin contrctil de
cada diez pacientes con insuficiencia cardiaca (NYHA III y IV) tratados con DCA
intravenosa para inhibir la PDH quinasa, activan la PDH, y aumentan la oxidacin del
piruvato. DCA fue infundida a 1,67 mg kg -1 min -1 durante 30 minutos, y las
mediciones cardiovasculares realizadas durante el perodo de tratamiento se compararon
con los valores obtenidos inmediatamente antes de la infusin. La captacin de lactato de
miocardio aument durante la infusin de DCA a pesar de una cada significativa en la
concentracin de lactato arterial. De acuerdo con una estimulacin de la PDH, durante el
tratamiento con DCA no hubo un aumento significativo en el volumen sistlico y trabajo
sistlico, y un aumento en la eficiencia mecnica LV 15,2 a 20,6%. Aunque las tasas de
glucosa o FFA absorcin y la oxidacin no se midieron, estos resultados sugieren que DCA
aumenta la oxidacin de piruvato y la eficiencia mecnica de conmutacin por el corazn
hacia el combustible ms eficiente. Sin embargo, se debe tener precaucin en la
interpretacin de estos resultados debido a la falta de un grupo control tratado con
vehculo. Para establecer el mecanismo de accin de DCA en la mejora de la funcin
ventricular en pacientes con IC, es importante mostrar que DCA aumenta las tasas de
glucosa y la oxidacin de lactato y disminuye la oxidacin de cidos grasos. Se observ un
aumento similar en la funcin de bombeo del VI sin un aumento en el gasto de energa LV
en respuesta al tratamiento agudo con la oxidacin de cidos grasos inhibidor ranolazina en
perros con insuficiencia cardiaca inducida por microemboliza- ( 53 , 382 ).
Los estudios in vitro demuestran que las altas concentraciones de la funcin contrctil
aumento piruvato y potencian los efectos contrctiles de la estimulacin -adrenrgicos en
el miocardio normal ( 46 , 160 , 283 ) y en muestras aisladas de no miocardio humano
( 151 , 157 , 161 ).Hermann et al. ( 159 ) evaluaron los efectos de una infusin

intracoronaria aguda de piruvato de sodio sobre la funcin del ventrculo izquierdo en la

NYHA clase III pacientes con IC con miocardiopata dilatada (fraccin de eyeccin
<25%). La concentracin de piruvato estimado en la arteria coronaria fue de entre 3 y 6
mM (muy por encima de los niveles normales de ~ 0,1 mM). Infusin piruvato result en
un rpido aumento de pico LV dP / d t , fraccin de eyeccin y el gasto cardaco que
invertirse inmediatamente tras el cese de la infusin ( 158 , 159 ). El mecanismo de esta
respuesta est clara, pero podra deberse a una mayor oxidacin de piruvato, el aumento de
la

fosforilacin

potencial

citoslica,

efectos

en

el

Ca 2

+ transitorios

(151 , 157 , 161 , 283 ). Desde un punto de vista prctico, no es factible para infundir por
va intravenosa piruvato de sodio para alcanzar concentraciones altas de piruvato arterial
debido a la alta carga de sodio que acompaa a la infusin de la sal de sodio. Es posible
evitar este problema mediante la infusin de steres de glicerol de piruvato, que fue
recientemente demostrado para elevar las concentraciones de piruvato arteriales y reducir el
tamao del infarto de miocardio durante la reperfusin en cerdos ( 432 ); Sin embargo, este
enfoque no se ha evaluado en HF.
Otro medio para aumentar rpidamente la oxidacin de glucosa e inhiben la oxidacin de
cidos grasos en los seres humanos es elevar la concentracin de insulina en plasma. Los
efectos de la insulina en el corazn son complejos en que la insulina estimula directamente
la captacin miocrdica de glucosa ( 42 , 194 ), pero tambin suprime de forma
espectacular la liplisis en los adipocitos y de este modo indirectamente estimula la
absorcin de glucosa miocrdica y la oxidacin a travs del ciclo de Randle
( 42 , 108 , 495 ) . Cottin et al. ( 70 ) observaron un ndice de contractilidad mejorada y la
fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo en pacientes con cardiopata isqumica y
disfuncin ventricular izquierda cuando fueron tratados con una infusin de insulina en
condiciones normoglycemic (fraccin de eyeccin del VI aument de 38,1 6,4 a la 53,3
11,6 despus de 1 h ); Sin embargo, el estudio no era ciego, y no hubo grupo de
control. Nikolaidis et al. ( 326 ) recientemente demostr que una infusin continua de la
pptido similar al glucagn-1 (GLP-1) durante un perodo de 2 das mejora de la funcin
LV y el aumento de la absorcin de glucosa miocrdica en perros conscientes con
insuficiencia cardiaca de estimulacin inducida avanzada (insulinomimetic 326 ). Por otra
parte, el tratamiento con GLP-1 aument la captacin de glucosa del miocardio y aumenta
la eficiencia mecnica del VI ( 327 ).

En conjunto, hay evidencia de pequeos estudios clnicos y en animales para apoyar la idea
de que de forma aguda la estimulacin de la oxidacin de carbohidratos de miocardio y la
inhibicin de la oxidacin de cidos grasos del miocardio puede mejorar rpidamente la
funcin LV y la eficiencia mecnica. Los mecanismos celulares responsables de este efecto
no estn claros, pero probablemente se deben a los diversos efectos descritos en el
apartado II F . Si bien los datos clnicos son intrigantes, que no son definitivos, y se
necesitan ensayos clnicos controlados a gran escala antes de sacar conclusiones con
respecto a un beneficio clnico se pueden extraer.
B. Largo Plazo terapia metablica Lenta La falta de progresin y mejorar la funcin
del corazn
La inhibicin crnica de la oxidacin de cidos grasos libres de miocardio se ha investigado
con la trimetazidina inhibidor de la oxidacin de cidos grasos ( 105 ) en pacientes con IC
( 23 , 115 ,373 ) y modelos de roedores ( 88a , 446 ). La trimetazidina es un frmaco
antianginoso genrico eficaz utilizado ampliamente fuera de Amrica del Norte
( 78 , 254 , 427 , 435 , 445 ) y es un inhibidor potente y selectivo de tiolasa de cadena larga
3-cetoacil ( 207 , 268 ). Adems, los estudios en ratas y miocitos aislados muestran que la
trimetazidina altera el metabolismo de fosfolpidos del miocardio, la estimulacin de la
facturacin y la acumulacin de cidos grasos de cadena larga en fosfolpido ( 413 , 414 ),
la disminucin de la fraccin de fosfolpidos que contienen cido linoleico, y el aumento
del contenido de fosfolpidos compuestos de cidos oleico y esterico ( 415 ). Los estudios
realizados en hmsters sirios (miocardiopticos un modelo HF con severidad disminucin
de la actividad de PDH, Ref. 89 ) encontraron que el tratamiento crnico con trimetazidina
extendi el tiempo promedio de supervivencia en el tratamiento de 364 a 560 das
( 88a ). En el momento se llev a cabo este estudio, la trimetazidina no era conocido por ser
un inhibidor de la oxidacin de cidos grasos; Por lo tanto, no se investig la relacin entre
las alteraciones metablicas y la progresin de la IC.
Un pequeo ensayo clnico demostr que los 2 meses de tratamiento con trimetazidina
como resultado una mejora significativa en la fraccin de eyeccin del VI en reposo y una
mayor movilidad de la pared del VI durante una prueba de esfuerzo con dobutamina en
comparacin con el placebo en las clases de la NYHA II y III pacientes con IC ( 23 ). En
dos estudios clnicos pequeos recientes trimetazidina ha demostrado mejorar la funcin
sistlica del ventrculo izquierdo en pacientes con diabetes y cardiopata isqumica en
comparacin con el placebo (115 , 373 ). Curiosamente, 6 meses de trimetazidina mejor la

funcin diastlica, tal como se evalu por un aumento en el pico relacin E / A en el flujo
mitral (de 0,68 0,1 hasta 0,89 0,3), mientras que no hubo cambios en los pacientes
tratados con placebo ( 373 ) . La trimetazidina no ha sido evaluado en pacientes con IC que
no sea de origen isqumico, ni se han realizado ensayos clnicos a gran escala.
Otro enfoque para la supresin de la oxidacin de cidos grasos del miocardio es la
inhibicin de la CPT-I. Los estudios realizados por Rupp y compaeros de trabajo ( 376 378 , 466 , 515 ) demostraron que el tratamiento crnico con etomoxir a ratas con
hipertrofia LV secundarias a los resultados de bandas articas de mejora de la funcin LV y
sarcoplsmico Ca 2 + manipulacin, aumento de la expresin de SERCA2, y atenuada la
transicin de compensada a fallar hipertrofia cardiaca. Recientemente hemos probado la
hiptesis de que la inhibicin farmacolgica de la CPT-I con oxfenicine puede prevenir el
remodelado ventricular y retrasar la progresin de la IC estimulacin inducida en perros
( 259 ). El tratamiento con oxfenicine significativamente atenuada LV dilatacin y
disfuncin hemodinmica a los 28 das de la estimulacin ( Fig. 8 ) y se extiende de manera
significativa la duracin de la estimulacin necesaria para llegar al fallo terminal (LV
diastlico final presin = 25 mmHg). Adems, oxfenicine previno completamente LV
adelgazamiento

de

la

pared

la

activacin

de

metaloproteinasas

de

la

matriz. Curiosamente, la inhibicin de la CPT-I dio como resultado un aumento de la

expresin de genes regulados PPAR-alfa e impidi la cada HF inducida en el ARNm de las
enzimas metablicas. Como se ha sealado recientemente por Rupp y compaeros de
trabajo ( 378 , 514 ), la inhibicin de la CPT-I en no slo una reduccin en la tasa de
oxidacin de cidos grasos del miocardio, sino que tambin puede simultnea estimular el
complejo PPAR / RXR a travs de la acumulacin de de cadena larga graso acil-CoA en el
citosol. Esto podra resultar en una estimulacin paradjica de la expresin de las enzimas
de la oxidacin de cidos grasos, pero disminuir el flujo a travs de la va. Rupp y
compaeros de trabajo ( 377 , 378 ) observaron que la inhibicin de la CPT-I en ratas con
artica divisin en bandas parcialmente impedido tanto la disfuncin contrctil y la
regulacin a la baja de SERCA2, que se especul que podra ser debido a la regulacin
PPAR / RXR de expresin de SERCA2, sealando similitudes entre la regin reguladora de
SERCA2 y el elemento de respuesta a PPAR (PPRE). As, la inhibicin crnica de la
oxidacin de cidos grasos del miocardio en el nivel de la CPT-I en HF podra tener
resultados muy diferentes que una supresin similar de oxidacin de cidos grasos con la
trimetazidina (que acta directamente sobre -oxidacin mitocondrial de cidos grasos en

el nivel de de cadena larga 3-ceto-acylthiolase). Los efectos de la inhibicin de la CPT-I

con etomoxir se evaluaron en un estudio piloto de etiqueta abierta en pacientes con IC II-III
clase, mostrando mejora de la funcin del VI y el rendimiento del ejercicio siguiente 3
meses de tratamiento ( 38 , 405 ). No se ha informado de los resultados de los ensayos
controlados con inhibidores de la CPT-I.

HIGO. 8.
Efectos de la CPT-I inhibidor oxfenicine (60 mg / kg por va oral una vez al da) en el
ventrculo izquierdo (VI) la presin diastlica final ( parte superior ) y el grosor del tabique
interventricular de fin de distole ( parte inferior ) en perros sometidos a una insuficiencia
cardaca estimulacin inducida por la rpida . El tratamiento se inici en el primer da de la
estimulacin. * P <0,05 en comparacin con la lnea base. P <0,05 en comparacin con el
grupo tratado con oxfenicine en el mismo punto de tiempo. [Extrado de los datos
presentados en Lionetti et al. ( 259 )].

Conceptualmente, otro medio para cambiar el metabolismo de sustrato sera estimular

directamente la absorcin de glucosa o de la oxidacin de piruvato; sin embargo, los
agentes farmacolgicos no estn actualmente disponibles para la inhibicin crnica de
PDK, o la activacin del transporte de glucosa o la gluclisis. Los estudios en ratones
transgnicos para dar una idea de las posibilidades de este enfoque. Cardiaco
sobreexpresin especfica de GLUT-1 evit la disfuncin del VI en respuesta a la
constriccin de la aorta ascendente y la reduccin de la mortalidad y el agotamiento de los
fosfatos de alta energa ( 256 ), y GLUT-4 ablacin en ratones resulta en hipertrofia del
ventrculo izquierdo ( 1 ). Estos resultados sugieren que la activacin farmacolgica de la
oxidacin de carbohidratos tiene potencial como diana teraputica para el tratamiento de
HF.
Los suplementos dietticos, ya sea con coenzima Q o carnitina se ha propuesto para el
tratamiento de HF. La administracin aguda y crnica de la carnitina puede aumentar la
oxidacin de la glucosa en el corazn de rata perfundido aislado mediante el aumento de la
concentracin de acetilcarnitina y la disminucin de la concentracin de acetil-CoA, y as
aliviar la inhibicin de la acetil-CoA en PDH (ver Fig. 3 ) ( 40 , 407 ). Un ensayo
aleatorizado, doble ciego en 472 pacientes con infarto de miocardio mostr que el
tratamiento con carnitina oral (6 g / da) iniciado dentro de las 24 h despus del inicio del
dolor torcico no pudo efectuar el resultado clnico o fraccin de inyeccin de LV en el
transcurso de 1 ao de tratamiento; sin embargo, se redujo significativamente la tasa de
incremento en el volumen diastlico final del VI ( 187 ). No se han reportado ensayos
controlados en pacientes con IC. La justificacin de la suplementacin con coenzima Q es
que esto va a superar posibles lesiones en el ETC, como se discuti en la
seccinIV B . Mientras que la funcin del VI mejora se sugiri en pequeos ensayos no
controlados en pacientes con IC ( 191 , 387 ), un ensayo doble ciego cruzado de coenzima
oral de Q versus placebo en 32 pacientes con insuficiencia cardiaca (LV fraccin de
eyeccin del 26%) mostraron que 3 mo con coenzima orales Q no afect descansando
funcin sistlica del VI o la calidad de vida del paciente a pesar de ms de una duplicacin
de las concentraciones plasmticas de coenzima Q ( 484 ).
Antagonistas de los receptores beta-adrenrgicos a largo plazo reducen la mortalidad y
mejorar la funcin LV en pacientes con IC ( 39 , 168 ), y en los estudios clnicos de esta
mejora se asocia con un cambio en el metabolismo del miocardio lejos de la absorcin de
cidos grasos y la oxidacin hacia una mayor captacin de glucosa y carbohidratos

oxidacin ( 100 , 101 , 480 ), y una mayor captacin de lactato ( 5 ). Los mecanismos para
estos efectos no se conocen, ni han sido demostrada en ensayos clnicos a gran
escala. Hemos observado que 3 meses de tratamiento metoprolol en perros con
insuficiencia mejora de la funcin LV coronaria microembolizacin inducida corazn y una
significativa disminucin del 28% en la actividad de CPT-I ( 337 ), lo que sugiere que el
cambio en el metabolismo de sustrato observada en los estudios clnicos podra ser debido a
regulacin a la baja de esta enzima.
A pesar de los efectos beneficiosos claros de conversin de la angiotensina inhibidores de
la enzima angiotensina y antagonistas de los receptores para retrasar la progresin de la IC,
hay pocos datos sobre las consecuencias metablicas de la supresin de los efectos de la
angiotensina en la insuficiencia cardiaca. Medicin indirecta de metabolismo de cidos
grasos del miocardio utilizando imgenes no invasiva del anlogo de cido graso BMIPP
muestra que los pacientes con IC tienen acumulacin menos cardiaca de BMIPP y un ritmo
ms rpido de lavado del miocardio que en los controles sanos y que 6 meses de
tratamiento con cualquiera de enalipril o candesartn mejor la funcin cardiaca y aumenta
la acumulacin y reduce la velocidad de BMIPP lavado ( 450 , 502 ), lo que sugiere una
mayor absorcin de cidos grasos y el aclaramiento despus del tratamiento. La
interpretacin de estos resultados es complicado por las dificultades en relacionar
cuantitativamente la cintica BMIPP a la captacin miocrdica de cidos grasos y la
oxidacin ( 228 , 234 , 363 ). Sin embargo, estos resultados son consistentes con la idea de
que la mejora de la funcin cardiaca tras la supresin crnica del sistema reninaangiotensina tambin altera el metabolismo del cido graso de infarto; Sin embargo, no es
posible sacar una conclusin sobre la naturaleza de estas alteraciones.
Los estudios en HF infarto inducida en la rata muestran una disminucin en el infarto de
ATP y creatina fosfato y ADP en estimularon la respiracin y que el tratamiento con un
inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o antagonista del receptor de
angiotensina previene parcialmente este defecto ( 397 - 399 ). Lygate et al. ( 280 )
utilizaron recientemente este modelo para comparar los efectos del tratamiento crnico con
el activador de PPAR rosiglitazona, captopril, y rosiglitazona ms captopril durante 8
semanas despus del infarto ( 280 ). Fraccin de eyeccin LV fue moderadamente pero
aument significativamente por el tratamiento con rosiglitazona, y el aumento de las
presiones diastlica final del VI y redujo + dP / d t (max) fue impedido en parte por el
tratamiento con rosiglitazona ya sea solo o en combinacin con captopril. Por otro lado,

captopril impedido LV dilatacin cuando se administran solos o en combinacin con

rosiglitazona, mientras rosiglitozone solo no lo hizo. Es importante destacar que la
mortalidad a 8 semanas fue del 26 y el 19% para la rosiglitazona y grupos de rosiglitazona
ms captopril, respectivamente. Clnicamente, los agonistas PPAR estn asociados con
edema en pacientes con IC y en general estn contraindicados ( 455 , 481 ). El estudio
adicional se requiere antes de que los efectos de la estimulacin farmacolgica de los
diversos PPARs sobre la funcin cardaca, la remodelacin, y la progresin en HF se
comprenden.

VI. CONCLUSIONES
Las alteraciones en el metabolismo de substratos de miocardio que se producen en la IC, y
las causas y consecuencias de estas anomalas, son poco conocidos. Hay evidencias que
sugieren que la alteracin del metabolismo de sustrato contribuye a la disfuncin contrctil
y para la remodelacin del VI progresiva que son caractersticos del estado de HF. El
concepto general que ha surgido recientemente es que la seleccin de substratos de
miocardio es relativamente normal durante las primeras etapas de HF; sin embargo, en las
etapas avanzadas hay una regulacin a la baja en la oxidacin de cidos grasos, aumento de
la gluclisis y la oxidacin de la glucosa, actividad de la cadena respiratoria reducida, y una
reserva para el flujo deteriorado oxidativa mitocondrial. Si bien los trabajos recientes han
descrito muchos de los mecanismos moleculares responsables de los cambios en el fenotipo
metablico del miocardio que se producen durante la fisiologa normal (por ejemplo, la
maduracin o el ayuno), seguimos teniendo una mala comprensin de los mecanismos de
regulacin que afectan a los cambios en la expresin de metablica protenas a lo largo de
HF. estudios farmacolgicos iniciales sugieren que la manipulacin del metabolismo de
substratos de miocardio tiene un potencial teraputico para el tratamiento de HF. Tomados
en conjunto, estamos empezando a entender el complejo papel del metabolismo de los
sustratos de energa en la IC, y hay una clara necesidad de un extenso trabajo en esta rea
clnicamente importante.