A FONDO

Biofrmacos
en Espaa

a palabra biofrmaco se aplica a

cualquier agente teraputico obtenido mediante mtodos biotecnolgicos. Generalmente se trata de
sustancias qumicamente complejas, habitualmente de estructura proteica
o glucoproteica, lo que dificulta en extremo o impide su sntesis mediante procesos
qumicos convencionales. De ah la gran
importancia de la biotecnologa o tecnologa de ADN recombinante, la cual puede ser definida como el proceso mediante el cual se consigue la clonacin del gen
que codifica una determinada protena en
un vector y su transformacin en una bacteria o en una clula de mamfero.
Entre 1969 y 1975 la investigacin
cientfica aport1 tres descubrimientos Endonucleasas de restriccin
material gentico de una bacteria o de una
imprescindibles para el nacimiento y la En 1970 se aislaron unas nucleasas que, clula de mamfero, permite ser ledo y
evolucin de la biotecnologa farmacu- a diferencia de las conocidas hasta enton- servir de soporte para la sntesis de la protica: los descubrimientos de las linfoci- ces, no cortaban el ADN al azar, sino que tena codificada por l.
nas y de las enzimas de restriccin, y la lo hacan de forma especfica en secuenPor ltimo, el inicio de la obtencin de
obtencin de los primeros anticuerpos cias determinadas. Se trataba de las endo- anticuerpos monoclonales puede datarmonoclonales.
nucleasas de restriccin, o simplemente se en 1975, en un artculo3 que describa
A finales de la dcada de los sesenta
la obtencin de un anticuerpo especfico,
del pasado siglo, los inmunlogos se
monoclonal, frente a una protena diaencontraban divididos con resna, mediante la fusin de linfopecto a la existencia o no de
citos B procedentes del bazo
a palabra biofrmaco se aplica
unos mediadores qumicos
de ratones inmunizados
a cualquier agente teraputico
que permitan la intercocon la protena de intemunicacin entre las difers, y una clula de mieobtenido mediante mtodos
rentes clulas del sisteloma, es decir, una clubiotecnolgicos
ma inmunitario. Para sus
la neoplsica de la misma
defensores, se trataba de entiestirpe que los linfocitos B.
dades qumicas concretas a las que
Atendiendo a dicho origen hbripoda atriburseles una accin biolgica
do, la nueva clula as obtenida se denodeterminada (activacin de macrfagos, enzimas de restriccin, cuya funcin bio- min hibridoma y recoga las dos propiepor ejemplo); por su parte, los detracto- lgica consiste en discriminar un ADN dades fundamentales de sus precursoras:
res afirmaban que aquellas observacio- extrao respecto al ADN propio, per- la capacidad para producir el anticuerpo
nes no eran ms que artefactos produ- mitiendo que el ADN extrao sea corta- (linfocito B) y la inmortalidad en cultivo
cidos por errores en los procedimientos do y, finalmente, degradado por la clu- (clula de mieloma). La multiplicacin
experimentales. Todo ello qued definiti- la. La accin selectiva de las enzimas de selectiva o clonaje de este hibridoma pervamente resuelto a favor de los primeros restriccin es la base para su aplicacin mita conservar una fuente permanente de
cuando la biologa molecular, mediante en la tecnologa del ADN recombinante. produccin del anticuerpo.
la tcnica del ADN recombinante, per- Las enzimas de restriccin permiten aismiti sintetizar algunas glucoprotenas lar el gen que codifica una protena y posresponsables de la comunicacin celular, teriormente implantarlo en un vector (por Fines teraputicos
a las que inicialmente se denomin linfo- ejemplo, en un plsmido bacteriano), el La aparicin de la tcnica del hibridocual, al ser transferido o transfectado al ma fue determinante para la produccin
cinas y, posteriormente, citocinas2.

FARMACUTICOS N. 367 - Julio-Agosto 2011

54

Piulats J. Introduccin a la biotecnologa farmacutica. En: Biotecnologa y biofrmacos, mdulo 1. Plan Nacional de Formacin Continuada. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos. Madrid; 2010. p. 1-16.
2
El trmino linfocinas (preferible en espaol al de linfokinas) se emple al considerar que estas sustancias eran exclusivas de la actividad de los linfocitos; posteriormente, se comprob que otros tipos celulares tambin son susceptibles de producir estos factores, evolucionando el trmino al de citocinas.
1

de anticuerpos monoclonales con fines

1% la mayor parte de las veces. Esto se
genricos, ya que para su autorizacin
teraputicos, ya que, aunque las bactedebe principalmente a la gran actividad
necesitan datos originales de ensayos clrias tienen una extraordinaria capacidad
enzimtica que existe en el tubo digestinicos de eficacia y de seguridad, adems
de multiplicacin en cultivo, permitienvo, donde se produce un elevado metade una certificacin de bioequivalencia
do la produccin masiva de la protena
bolismo de pptidos y protenas, y, por
que demuestre su similaridad.
codificada por el gen transfectado, no
otro lado, a la funcin barrera frente a la
Un medicamento genrico contiene la
siempre es viable su uso. En concreto,
absorcin de estas molculas en la pared
misma molcula de sntesis que el mediel principal problema reside en los prointestinal. Asimismo, la distribucin
camento original, mientras que un biosicesos de glucosilacin, ya que las bactetisular es compleja, estando expuestas
milar es una nueva clase de medicamenrias carecen de la maquinaria enzimticontinuamente a la degradacin por la
to, que nace de una nueva lnea celular
ca precisa para la adicin de las cadenas
accin de las enzimas proteolticas prediferente de la del biotecnolgico de
de azcares a la estructura peptdica de
sentes en la sangre; en general, la semireferencia. El propio proceso de produclas glicoprotenas; por el contrario, en
vida de eliminacin suele ser pequea,
cin que tiene un medicamento bioteclas clulas de mamfero la glucosilacin
motivo por el cual la estructura pronolgico, condicionado por multitud de
es un proceso natural. Tambin las levateica de algunos biofrmacos se une a
factores imposibles de reproducir con
duras son capaces de glucosilar algunas
polmeros (polietilenglicol [PEG], por
exactitud al unsono, hace que puedan
protenas; sin embargo, prcticamenejemplo) para evitar una rpida excredarse determinadas diferencias en el prote no se utilizan debido a que en algucin renal. Por otro lado, muchos bioducto final que ocasionen ciertas caracnos casos las protenas glucosiladas por
frmacos son capaces de provocar la
tersticas especficas a nivel de la activilevaduras han mostrado ser inmungegeneracin de anticuerpos neutralizandad del medicamento o incluso, y lo ms
nas para el hombre, lo que sugiere que
importante, la aparicin de determinados
el tipo de glucosilacin no es exactaefectos adversos por la inmunogenicimente igual al de las clulas de
dad que pueden desarrollar. Por
los mamferos.
ejemplo, la glucosilacin de
n la Unin Europea ya han
No menos importanepoetinas (eritropoyetiaparecido las primeras copias de
te que el inconveniennas) biosimilares es diste anterior es el hecho de
tinta para cada caso, y ello
medicamentos biotecnolgicos,
que en la produccin bacpuede motivar, entre otras
conocidas como biosimilares
teriana de protenas stas
cosas, que el frmaco gluno son segregadas al medio
cosilado muestre diferencias
de cultivo, lo que dificulta la recude hasta un 20% en la actividad con
peracin de la protena4. Por el contrarespecto al original. Esto es as porque la
tes, lo que podra reducir o incluso anurio, las clulas eucariotas son capaces
glucosilacin determina la actividad biode secretar a travs de determinados
lar sus efectos sobre sus dianas farmalgica de las protenas y, en cuanto dos
procesos las protenas producidas.
colgicas.
epoetinas biosimilares tengan perfiles de
Conviene no confundir el trmino
La importancia de los medicamentos
glucosilacin ligeramente distintos, los
biofrmaco con el de bioterapia, aunque
biotecnolgicos no es slo de carcter
efectos del producto original poco tenen muchas ocasiones ambos se manejen
sanitario. Tambin en trminos econdrn que ver con los del producto bioconjuntamente. La bioterapia, conocimicos estos medicamentos suponen una
similar.
da tambin como inmunoterapia, terapartida extraordinariamente importanpia biolgica o terapia modificadora de
te, especialmente si se considera que la
la respuesta biolgica, es una forma de
mayora de estos productos forman parEl mercado biofarmacutico
tratamiento que utiliza el propio sistete de la prestacin farmacutica de los
en Espaa
ma inmunolgico del organismo, ya sea
sistemas pblicos de salud en la Unin
La mayor parte de los biofrmacos
directa o indirectamente, como estrateEuropea. En este sentido, en el ao
actualmente disponibles en clnica se
gia general. Por consiguiente, ni toda la
2010 la facturacin a nivel mundial de
pueden incluir en alguno de los siguienbioterapia se realiza mediante biofrmedicamentos biotecnolgicos alcanz
tes grupos:
macos recurdese que biofrmaco es
los 60.000 millones de euros. En Espaa) anticuerpos monoclonales;
cualquier agente teraputico obtenido
a, cerca del 45% del gasto hospitalario
b) citocinas;
mediante mtodos biotecnolgicos, ni
en medicamentos corresponde a biotecc) factores de crecimiento;
todos los biofrmacos se utilizan en bionolgicos.
d) factores hematopoyticos;
terapia, como iremos viendo a lo largo
En la Unin Europea ya han aparecie) protenas y pptidos;
de este informe.
do las primeras copias de medicamentos
f) vacunas biotecnolgicas.
Las principales diferencias de los biobiotecnolgicos, conocidas como biosiA da 28 de febrero de 2011, estaban
frmacos con relacin a los producidos
milares5. stos son producidos por un
comercializados en Espaa 85 principios
mediante sntesis qumica consisten en
fabricante diferente del original, utilizanactivos farmacolgicos de origen recomel mayor tamao molecular y en la comdo nuevas lneas celulares, nuevos procebinante, totalizando 104 medicamentos y
plejidad de su estructura molecular. Por
sos y nuevos mtodos analticos. Por ese
313 formatos. Su PVP oscila entre extresu naturaleza, presentan una biodispomotivo, no debe confundirse a los biomos notablemente amplios, desde 8,27
nibilidad oral escasa, no superando el
similares con medicamentos biolgicos
(Engerix B, vacuna frente al virus de
Khler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature 1975; 256 (5517): 495-7.
En las bacterias modificadas genticamente para producir protenas determinadas en grandes cantidades, stas se acumulan en el interior de la bacteria, llegando a formar agregados densos o cuerpos de inclusin que obligan a un complejo proceso de solubilizacin para lograr, finalmente, disponer de la protena funcionalmente til.
5
Cullar S, Blanes A. Medicamentos biotecnolgicos. Bioequivalencia. Bioterapia. En: Biotecnologa y biofrmacos, mdulo 2. Plan Nacional de Formacin Continuada. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos. Madrid; 2010. p. 93-110.
3
4

FARMACUTICOS N. 367 - Julio-Agosto 2011

55

A fondo

Tabla 1. Biofrmacos en Espaa, por grupos teraputicos

Grupo teraputico

Principios Formatos
PVP
activos comerciales (mediana)

PVP
(menor)

PVP
(mayor)
78,52

29

45,63

14,94

A16AB: Enzimas

10

1.613,60

580,85

3.563,40

B01: Antitrombticos

13

548,82

48,32

14.382,07

B02: Antihemorrgicos

25

738,86

210,46

3.026,98

B03: Antianmicos

90

273,69

44,66

1.145,75

G03G: Gonadotropinas

16

273,79

38,11

780,22

H01: Hormonas hipotalmicas

e hipofisarias

36

322,85

49,44

4.100,42

H05: Homeostasis del calcio

400,79

396,19

405,38

J06: Inmunoglobulinas

766,02

590,27

941,72

J07: Vacunas

13

40,38

8,27

948,77

L01: Citostticos

10

784,34

247,74

1.722,15

L03: Inmunoestimulantes

12

41

312,72

71,25

9.543,36

L04: Inmunosupresores

13

19

1.043,26

192,93

11.489,15

M05BC: Protenas morfognicas

3.407,37

2.809,99

4.004,74

R03: Antiasmticos

436,99

239,77

436,99

S01: Oftalmolgicos

1.048,68

1.048,68

1.048,68

V10: Radiofrmacos

10.339,78

10.339,78

10.339,78

TOTAL

85

313

316,07

8,27

14.387,07

FARMACUTICOS N. 367 - Julio-Agosto 2011

A10A: Insulinas y anlogos

56

la hepatitis B [VHB]) hasta 14.387,07

(Atryn, antitrombina alfa), con un valor
mediano de PVP de 316,07 . A ttulo
meramente orientativo, la tercera parte de
los formatos (104) tiene un PVP inferior a
200 , y tan slo 52 (17%) tiene un PVP
superior a 1.000 (Tabla 1).
En cuanto a las condiciones de dispensacin, la mayora de los biofrmacos en
Espaa han sido calificados como medicamentos hospitalarios (H). En muchos
casos, tal condicin viene determinada
por la necesidad de realizar una estrecha
monitorizacin en los pacientes durante
o tras la administracin; en otros casos
tal justificacin resulta cuestionable,
habida cuenta de que algunos de estos
medicamentos estn especficamente
acondicionados para la autoadministracin por el paciente.
Sea como fuere, slo escapan a la calificacin de medicamentos hospitalarios
93 formatos de 40 medicamentos, que
corresponden a un total de 31 principios
activos biotecnolgicos. Se trata fundamentalmente de desirudina, gonadotropinas, pegvisomant, interferones (IFN) alfa
y gamma, certolizumab, etanercept, ustekinumab y omalizumab (diagnstico hos6

pitalario [DH] con visado de inspeccin),

y de insulinas, hormona paratiroidea y
derivados, y vacunas (R, receta mdica).
Anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos son inmunoglobulinas

que constituyen las molculas efectoras
de la rama humoral del sistema inmunitario adaptativo. Representan la parte
especfica del complejo receptor de clulas B (BCR, B cell receptor), que reconoce al antgeno a nivel de la membrana
del linfocito B, y son a la vez secretados
por las clulas plasmticas procedentes
de la activacin, proliferacin y diferenciacin de los linfocitos B6.
Hasta el desarrollo de los anticuerpos
monoclonales, el uso de anticuerpos en
diagnstico y/o terapia se centraba nicamente en la utilizacin de antisueros o sueros inmunitarios convencionales obtenidos a partir de distintas especies animales,
tras ser inmunizados con antgenos de distinta naturaleza: protenas, clulas, agentes patgenos, toxinas, etc. Como consecuencia de esto, el antisuero as obtenido
contena una mezcla de anticuerpos procedentes de la activacin de distintos clones

de linfocitos B; de ah que se denominasen

anticuerpos policlonales, capaces de reconocer al antgeno, pero con distinta especificidad y afinidad cada uno de ellos.
El desarrollo de la biotecnologa permiti la produccin de anticuerpos
monoclonales y, con ello, la disponibilidad de molculas biolgicas homogneas, especficas de eptopos individuales y en grandes cantidades. Sin embargo,
el uso clnico de los primeros anticuerpos monoclonales, mayoritariamente de
origen murino (ratones), presentaba las
importantes limitaciones de un ineficiente reclutamiento de funciones efectoras
y problemas inmunolgicos, adems de
las ya comentadas para todos los biofrmacos. En este sentido, los anticuerpos
de origen murino son capaces de desencadenar respuestas de anticuerpos humanos anti-Ig murinas (HAMA, human antimurine antibodies), provocando en unos
casos la prdida de eficacia y en otros una
reaccin inmunitaria generalizada potencialmente grave.
La investigacin en respuesta a estos problemas ha conducido al desarrollo de dos
nuevos tipos de anticuerpos monoclonales:
los anticuerpos recombinantes y los fragmentos de anticuerpos (FAc). Para entender stos, es preciso conocer la estructura bsica de un anticuerpo. ste tiene una
estructura proteica formada, bsicamente,
por dos cadenas peptdicas grandes o pesadas (H, heavy) unidas entre s por puentes
disulfuro, y otras dos cadenas ms pequeas o ligeras (L, light), igualmente idnticas entre s, que se unen individualmente a
cada una de las cadenas H.
Aproximadamente, los primeros 100
aminocidos de la secuencia de cada
cadena son distintos (de ah el nombre
de variable o V para esta regin), mientras que el resto de la cadena es idntica en cada anticuerpo de una determinada clase (de ah que reciba el nombre de
regin constante o C). De igual manera
que la regin V determina su especificidad, la regin C determina la clase
del anticuerpo, y en ella residen las llamadas propiedades efectoras.
En un anticuerpo quimrico7 las regiones V provienen de una inmunoglobulina
de origen murino, mientras que las regiones constantes tienen origen humano. Este
proceso de quimerizacin busca reducir la
inmunogenicidad y potenciar las funciones efectoras del anticuerpo murino, pero
manteniendo su especificidad y su afinidad. Aunque estos objetivos se alcanzan
en alguna medida, la inmunogenicidad no

Sanz L, lvarez-Vallina L. Anticuerpos monoclonales. En: Biotecnologa y biofrmacos, mdulo 1. Plan Nacional de Formacin Continuada. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos. Madrid; 2010. p. 143-72.

Citocinas

Conceptualmente, una citocina es cualquier producto elaborado por clulas que

es capaz de condicionar la respuesta de
7
8

Tabla 2. Anticuerpos monoclonales comercializados en Espaa*

Frmaco

Medicamento

Indicaciones autorizadas

Abatacept

Orencia

Artritis reumatoide

Abciximab

Reopro

Angina inestable, cardiopata isqumica

Adalimumab

Humira

Artritis reumatoide, artritis psorisica, enfermedad

de Crohn, espondilitis anquilosante, psoriasis

Alemtuzumab

Mabcampath

Leucemia linfoide crnica

Basiliximab

Simulect

Prevencin del rechazo en trasplante de rganos

Bevacizumab

Avastin

Cncer de colon/recto, cncer de mama, cncer de pulmn,

cncer de rin

Canakinumab

Ilaris

Sndromes peridicos asociados a criopirina

Certolizumab
pegol

Cimzia

Artritis reumatoide

Cetuximab

Erbitux

Cncer de colon, cncer de clulas escamosas de cabeza

y cuello

Eculizumab

Soliris

Hemoglobinuria paroxstica nocturna

Etanercept

Enbrel

Artritis reumatoide, artritis psorisica,

espondilitis anquilosante, psoriasis

Golimumab

Simponi

Artritis reumatoide, artritis psorisica,

espondilitis anquilosante

Ibritumomab

Zevalin

Linfoma no hodgkiniano

Infliximab

Remicade

Artritis reumatoide, artritis psorisica, colitis ulcerosa,

enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante, psoriasis

Natalizumab

Tysabri

Esclerosis mltiple

Omalizumab

Xolair

Asma

Palivizumab

Synagis

Virus sincitial respiratorio

Panitumumab

Vectibix

Cncer de colon/recto

Ranibizumab

Lucentis

Degeneracin macular asociada a la edad, edema macular

Rituximab

Mabthera

Artritis reumatoide, leucemia linfoctica crnica,

linfoma no hodgkiniano

Tocilizumab

RoActemra

Artritis reumatoide

Trastuzumab

Herceptin

Cncer de estmago, cncer de mama

Ustekinumab

Stelara

Psoriasis

* Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos. BOT Plus. Base de datos del conocimiento sanitario (actualizado a 28 de febrero de 2011)

la propia clula o de otras diferentes8. En

general, se trata de pptidos de entre 100
y 200 aminocidos, con pesos moleculares que raramente exceden los 30 kDa
(30.000), y muchos de los cuales estn
ligados a cadenas glucdicas con el fin de
incrementar su estabilidad y solubilidad
en el medio extracelular. Su expresin
est estrictamente regulada y, en general, slo se producen o liberan al espacio
extracelular cuando existe un proceso de
activacin celular. En casos excepcionales pueden acumularse en el interior de
la clula. No es infrecuente que puedan

quedar ancladas a la membrana o en la

matriz extracelular.
Las citocinas son ejemplos caractersticos de sustancias producidas ad hoc por
las clulas, es decir, para actuar puntualmente en respuesta a situaciones especficas y sin que se requiera la sntesis de
grandes cantidades. Por ello, se trata de
molculas con una elevada actividad biolgica ejercen efectos incluso con concentraciones del orden de picogramos
o, lo que es lo mismo, una billonsima
de gramo, 1012 g pero con una duracin de efectos muy breve, debido a que

Este trmino alude a Quimera, el monstruo mitolgico que tena tres cabezas: una de len, una de cabra y una de dragn, que sala de su cola.
Cullar S. Citocinas y protenas de inters teraputico. En: Biotecnologa y biofrmacos, mdulo 1. Plan Nacional de Formacin Continuada. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos. Madrid; 2010. p. 173-210.

FARMACUTICOS N. 367 - Julio-Agosto 2011

desaparece completamente y los anticuerpos quimricos son susceptibles de inducir respuestas de anticuerpos anti-inmunoglobulinas quimricas (HACA, human
anti-chimeric antibodies), debido al reconocimiento de eptopos situados en los
dominios V murinos; por ello, se desarrollaron los anticuerpos humanizados o
human-like. Esta tecnologa consiste en el
trasplante de las regiones hipervariables
del anticuerpo murino entre las regiones
de entramado de un dominio V humano,
generando un dominio V hbrido ratnhumano y transfiriendo una especificidad
de reconocimiento determinada, a una
molcula completamente humana en el
resto de su secuencia.
Aunque los anticuerpos humanizados
son claramente preferibles, no siempre
es posible obtenerlos, ya que el proceso de humanizacin es muy complejo
y laborioso, mientras que la quimerizacin es un procedimiento relativamente
rpido y simple. Por otro lado, no siempre se consigue eliminar por completo
de la inmunogenicidad en los anticuerpos humanizados. Con todo, la mayora
de los anticuerpos monoclonales que se
estn comercializando actualmente son
humanos o humanizados.
Adems de los anticuerpos propiamente dichos, se utilizan en clnica algunos derivados para finalidades concretas, considerando la diana farmacolgica
hacia la que estn destinados. ste es el
caso de los fragmentos de anticuerpo
(Fab, fragment antigen-binding), producidos a partir de molculas completas de
anticuerpo a las que se somete a determinados procesos qumicos que eliminan
selectivamente determinadas fracciones proteicas, dando lugar a molculas ms ligeras, menos inmunognicas,
ms solubles, etc. Asimismo, tambin se
recurre a las protenas de fusin, resultado de combinar partes de anticuerpos con fracciones peptdicas de determinados receptores biolgicos o de sus
correspondientes ligandos.
En Espaa hay comercializados actualmente (febrero de 2011) 23 anticuerpos
monoclonales, mayoritariamente indicados en cuadros de artritis reumatoide y
en diversas neoplasias (Tabla 2).

57

A fondo

Tabla 3. Citocinas comercializadas en Espaa como medicamentos

Frmaco

Medicamento

Indicaciones autorizadas

Aldesleucina (IL-2)

Proleukin

Carcinoma de clulas renales metastsico

Anakinra

Kineret

Artritis reumatoide

Darbepoetina alfa

Aranest

Anemia asociada a:
- Insuficiencia renal
- Tumores no mieloides

Epoetina alfa

Binocrit
Epopen
Eprex

Anemia asociada a:
- Insuficiencia renal
- Tumores no mieloides
- Ciruga mayor ortopdica
- Donacin autloga de sangre

Epoetina beta

Neorecormon

Anemia asociada a:
- Insuficiencia renal
- Tumores no mieloides
- Nios prematuros
- Donacin autloga de sangre

Epoetina beta pegilada

Mircera

Anemia asociada a insuficiencia renal

Epoetina theta

Eporatio

Anemia asociada a:
- Insuficiencia renal
- Tumores no mieloides

Epoetina zeta

Retacrit

Anemia asociada a:
- Insuficiencia renal
- Tumores no mieloides
- Donacin autloga de sangre

Filgrastim

Neupogen

Neutropenia
Movilizacin de clulas progenitoras de
sangre perifrica

Roferon

Cncer renal
Leucemia mieloide crnica
Linfoma cutneo de clulas T
Linfomas no hodgkinianos
Melanoma
Sarcoma de Kaposi
Tricoleucemia

Interfern alfa 2B

IntronA

Hepatitis B
Hepatitis C
Leucemia mieloide crnica
Linfomas no hodgkinianos
Melanoma
Mieloma mltiple
Sarcoma de Kaposi
Tricoleucemia
Tumor carcinoide

Interfern beta 1A

Avonex
Rebif

Esclerosis mltiple

Interfern beta 1B

Betaferon

Esclerosis mltiple

Interfern gamma 1B

Imukin

Granulomatosis crnica

Lenograstim

Granocyte

Neutropenia
Movilizacin de clulas progenitoras
de sangre perifrica

Pegfilgrastim*

Neulasta

Neutropenia

Peginterfern alfa 2A

Pegasys

Hepatitis B, hepatitis C

Peginterfern alfa 2B

Pegintron

Hepatitis C

Tasonermina (TNF-)

Beromun

Sarcoma de tejidos blandos

FARMACUTICOS N. 367 - Julio-Agosto 2011

Interfern alfa 2A

58

* El prefijo peg indica la conjugacin covalente de la citocina con una molcula de polietilenglicol (PEG),
a fin de alargar su semivida de eliminacin

son muy inestables, siendo rpidamente degradadas por diversos tipos de enzimas, fundamentalmente proteasas.
Adems, las citocinas presentan otras
dos caractersticas esenciales, que son
complementarias. La primera es el pleiotropismo, es decir, la capacidad por la
que una misma citocina puede producir
diferentes efectos biolgicos al actuar
sobre distintas clulas. Su caracterstica complementaria es la redundancia,
mediante la que diversas citocinas pueden ser capaces de producir efectos similares o, ms frecuentemente, contribuir
entre varias al desarrollo de una misma funcin celular. Como consecuencia
de estas caractersticas, algunas citocinas pueden ser reemplazadas fisiolgicamente por otras, total o parcialmente.
Con estas condiciones, las citocinas se
han convertido en un referente farmacolgico de primer orden, con las modificaciones necesarias para facilitar su manejo clnico, en especial en lo que se refiere
a una mayor duracin y predictibilidad de
su accin.
Las citocinas ejercen sus funciones
reguladoras unindose a receptores especficos que, no obstante, pueden estar
presentes en diversos tipos de clulas
presentes en la superficie de la clula diana, provocando generalmente un proceso
de fosforilacin de determinadas protenas celulares, entre las que pueden estar
las del propio receptor. Este proceso conduce a la activacin de una serie de factores de transcripcin, determinantes
para la transcripcin de genes concretos
en productos que son, en ltimo trmino, los que van a ejercer el efecto biolgico correspondiente. Complementariamente a los mecanismos de sealizacin
especficos de cada familia de receptores, las citocinas pueden activar mecanismos comunes a las distintas familias e
incluso a otros sistemas de receptores.
Adems de existir como protenas de
membrana, muchos receptores de citocinas son sintetizados como protenas
solubles. Los receptores solubles pueden
ejercer varios efectos biolgicos, siendo el ms comn el de servir como antagonistas de su propio receptor equivalente en la membrana, compitiendo por
la unin con la citocina para impedir la
sealizacin al interior de la clula.
Las citocinas que afectan al crecimiento y a la diferenciacin de clulas hematopoyticas son glucoprotenas que estimulan la proliferacin y diferenciacin
de una o ms lneas celulares hematolgicas maduras a partir de clulas madre
hematopoyticas, en el estroma de la
medula sea o por linfocitos maduros
activados.

neas deben ser la opcin preferente para veces tambin pueden ser producidas
Los llamados factores estimuladores de el tratamiento de la anemia asociada al por linfocitos activados y otras clulas
la formacin de colonias (CSF, colony- cncer en pacientes en tratamiento con no pertenecientes al sistema inmunitastimulating factors) son un conjunto de quimioterapia y con un buen pronstico rio, como clulas endoteliales y fibrocitocinas con capacidad para estimular la de la enfermedad. Deber considerarse blastos de las respuestas inmunitarias
formacin de colonias celulares especfi- en primer lugar el uso de epoetinas slo innatas con un agente extrao. Las citocas en los cultivos de medula sea. Entre en aquellos casos en los que los benefi- cinas de este grupo que mayor inters
ellas hay varias que han sido incorpora- cios, en trminos de calidad de vida del teraputico han demostrado son los IFN
das al mercado farmacutico espaol, paciente, superan el posible riesgo de de tipo 1 (IFN-1) y el factor de necrosis
bajo formas recombinantes. Aunque el progresin de la enfermedad.
tumoral (TFN).
trmino es genrico para cualquier cluOtras citocinas que afectan al creLos IFN fueron las primeras citola hematopoytica, en la prctica se utili- cimiento y a la diferenciacin de clu- cinas producidas en el laboratorio con
za ms habitualmente para designar a un las hematopoyticas son las interleuci- fines teraputicos, como modificadores
conjunto de factores con capacidad para nas (IL), un grupo de sustancias que son de la respuesta biolgica. Inicialmente
estimular la formacin de determina- expresadas de forma natural por leucoci- se les asoci a respuestas celulares frendas poblaciones de leucocitos. El primer tos y que tienen como principal misin te a infecciones virales, descubrindose
agente de este grupo utilizado con fines la intercomunicacin qumica entre dife- posteriormente que adems ejercan efecfarmacolgicos fue el filgrastim, una for- rentes subpoblaciones de leucocitos, tos reguladores sobre la proliferacin y la
ma recombinante del factor estimulan- formando parte esencial de la respues- diferenciacin de varios tipos celulares,
te de colonias de granulocitos (G-CSF)
incluyendo clulas cancerosas, y desarrohumano, que regula la proliferacin,
llaban efectos moduladores sobre el
la diferenciacin, la produccin
sistema inmunitario, estimulanos interferones fueron las
y la liberacin de los neudo las clulas asesinas natutrfilos funcionales de la
rales (natural killers), los
primeras citocinas producidas en
medula sea.
linfocitos T y los macrel laboratorio con nes
Por su parte, la erifagos.
tropoyetina o epoetina
Se clasificaron en dos
teraputicos, como modicadores
(esta ltima es la denomigrupos. Los IFN-1 que
de la respuesta biolgica
nacin comn internacional
incluyen el alfa y el beta, con
de la eritropoyetina de origen
efectos antivirales y antiproliferatirecombinante) es el factor estimulanvos y el tipo 2, formado nicamente por
te de la diferenciacin y maduracin de ta del sistema inmunitario. Muchas de el gamma, con propiedades fundamenprecursores de eritrocitos. Se produce ellas tienen efectos directos o indirectos talmente inmunomoduladoras.
fundamentalmente en las clulas inters- sobre el crecimiento y/o la diferenciaLos IFN interaccionan con receptores
ticiales peritubulares del rin, y su sn- cin celular hematopoytica, y, aunque en la membrana celular, pero el efecto
tesis est regulada esencialmente por el varias estn siendo objeto de investiga- ocurre en el ncleo. Inducen, mediante
nivel de oxigenacin celular. Debido a cin con fines farmacolgicos, la nica un mecanismo intermedio relativameneste mecanismo regulador, los niveles disponible comercialmente en Espaa es te sencillo, la expresin de determinados
plasmticos de eritropoyetina natural la aldesleucina, una forma recombinan- genes con la correspondiente sntesis
(que usualmente se mantiene en valores te de IL-2.
de protenas y la represin de otros.
constantes) estn aumentados cuando
Anakinra est farmacolgicamente
Se han identificado ms de 30 protehay dficit de eritrocitos. Por esta razn relacionada con las IL, dado que se tra- nas inducidas por IFN. Esto significa
la administracin de eritropoyetina ex- ta de una forma recombinante del anta- que, aunque el mecanismo de accin sea
gena no es efectiva para corregir los gonista del receptor humano para la IL- conocido y sencillo, el resultado es comtipos ms comunes de anemia (ferrop- 1 y, en consecuencia, se comporta como plejo y no se conoce del todo. No obstannica, megaloblstica, etc.).
un antagonista suyo. Anakinra tiene uti- te, los efectos se pueden agrupar en cinEs importante no olvidar que los recep- lidad teraputica en pacientes afectados co grandes apartados:
tores biolgicos de la eritropoyetina pue- de artritis reumatoide, dado que la IL Produccin de protenas inhibidoden expresarse tambin sobre la superfi- 1 parece tener un papel relevante en la ras del proceso de replicacin. Afecta
cie de diversas clulas tumorales y ello, inflamacin a nivel sinovial, facilitando principalmente a la proliferacin viral,
junto con el riesgo de trombosis, ha cues- la proliferacin de los sinoviocitos y, en pero tambin a la replicacin de clulas
tionado su utilizacin en pacientes con definitiva, el desarrollo del pannus, que cancerosas y posiblemente a las clulas
cncer. De hecho, la Agencia Espaola es el principal determinante patognico sanas. La accin antiviral se realiza sobre
de Medicamentos y Productos Sanita- de la destruccin sea y del cartlago en todo a nivel de ARN. Las protenas indurios emiti una nota9 en la que indicaba, el rea articular.
cidas por los IFN unas veces destruyen la
entre otras cosas, lo siguiente: Debido
Existe un conjunto de citocinas que se cadena de nucletidos y otras veces bloa que el uso de epoetinas en pacientes caracterizan por ser producidas de forma quean la transcripcin del mensaje gencon cncer se ha asociado a progresin inmediata tras el contacto de las clulas tico. Como consecuencia, los virus ARN
de la enfermedad y acortamiento de la responsables fundamentalmente mono- son en general ms sensibles a la accin
supervivencia, las transfusiones sangu- citos y macrfagos activados, aunque a de los IFN que los virus ADN.
Factores estimuladores

Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios. Comunicacin sobre riesgos de medicamentos para profesionales sanitarios. Nota informativa 2008/10: Progresin tumoral, reduccin de la supervivencia y riesgos cardiovasculares asociados a epoetinas: nuevas recomendaciones de
uso. 26 de junio de 2008.

FARMACUTICOS N. 367 - Julio-Agosto 2011

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A fondo

60

Inhibicin de la expresin gentica. Es el mecanismo contrario al anterior y subyace en varias de las acciones antiproliferativas de los IFN. Alarga
la duracin del ciclo de divisin celular
por varios mecanismos inhibidores de la
accin de oncogenes y factores de crecimiento celular.
Deplecin de metabolitos esenciales. Por inhibicin de sntesis de las enzimas productoras, o bien por inducir la produccin de las enzimas que los degradan.
Puede tener un papel antineoplsico y en la
accin frente a parsitos intracelulares.
Modulacin del sistema inmunitario mediado por clulas. Los IFN de
tipo 2 () son ms potentes en este aspecto. Es importante la induccin de sntesis de protenas que intervienen en las
reacciones antgeno-anticuerpo mediadas por linfocitos T, pero podemos incluir
aqu una gran variedad de acciones que
son tpicas de citocinas: activacin de los
macrfagos, estmulo de la fagocitosis, de
la quimiotaxis de neutrfilos, etc.
Accin citotxica. Probablemente
involucra la sntesis de sustancias capaces de producir la lisis de la clula.
El trmino TNF hace referencia a la
capacidad que tiene esta citocina para provocar necrosis en algunos tumores, aunque posteriormente se ha comprobado que
participa en otros muchos procesos biolgicos, especialmente relacionados con las
respuestas inmunitarias. Se conocen dos
formas de TNF estrechamente relacionadas: el TNF- y el TNF-. El TNF- es
producido fundamentalmente por monocitos y macrfagos en respuesta a antgenos bacterianos, siendo el principal responsable del shock sptico asociado a
bacteriemias. Tambin puede ser producido por linfocitos T y B, NK, fibroblastos
y mastocitos. Por su parte, el TNF- o linfotoxina es producido exclusivamente por
linfocitos T activados, pero se une a los
mismos receptores que el TNF- e induce
funciones similares. El TNF- es el nico
que ha sido utilizado por el momento con
fines teraputicos, bajo su forma recombinante como tasonermina, indicado en asociacin con melfaln como coadyuvante
en la ciruga para la extirpacin posterior del tumor, con el fin de evitar o retrasar la amputacin o como medida paliativa, en caso de sarcoma de tejidos blandos
inextirpable de las extremidades, utilizado en asociacin con melfaln por perfusin regional arterial (ILP) con hipertermia moderada (Tabla 3).
Enzimas

Las enzimas empleadas en terapias de

restauracin forman un conjunto, cada

Tabla 4. Enzimas recombinantes comercializadas

en Espaa como medicamentos
Frmaco

Medicamento

Indicaciones autorizadas

Agalsidasa alfa

Replagal

Enfermedad de Fabry
(deficiencia de galactosidasa A)

Agalsidasa beta

Fabrazyme

Enfermedad de Fabry
(deficiencia de galactosidasa A)

Alglucosidasa alfa

Myozyme

Enfermedad de Pompe
(deficiencia de alfa glucosidasa cida)

Alteplasa

Actilyse

Infarto agudo de miocardio, embolia

pulmonar, ictus isqumico agudo

Antitrombina alfa

Atryn

Deficiencia de antitrombina III

Bivalirudina

Angiox

Infarto agudo de miocardio, angina inestable,

intervencin coronaria percutnea

Desirudina

Revasc

Trombosis venosa profunda (prevencin)

Drotrecogina alfa activada

Xigris

Sepsis con insuficiencia multiorgnica

Eptacog alfa activado

Novoseven

Deficiencia de factor VII

Galsulfasa

Naglazyme

Enfermedad de Maroteaux-Lamy:
mucopolisacaridosis de tipo 6
(MPS 6; deficiencia de
N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa)

Idursulfasa

Elaprase

Enfermedad de Hunter:
mucopolisacaridosis de tipo 2 (MPS 2;
deficiencia de alfa-1-iduronidasa)

Imiglucerasa

Cerezyme

Enfermedad de Gaucher (deficiencia de

beta glucocerebrosidasa)

Laronidasa

Aldurazyme

Mucopolisacaridosis de tipo 1 (MPS 1;

deficiencia de alfa-1-iduronidasa)

Lepirudina

Refludin

Trombopenia, tromboembolismo

Moroctocog alfa

Refacto

Deficiencia de factor VIII

Nonacog alfa

Benefix

Deficiencia de factor IX

Octocog alfa

Advate
Helixate
Kogenate

Deficiencia de factor VIII

Reteplasa

Rapilysin

Infarto agudo de miocardio

Tenecteplasa

Metalyse

Infarto agudo de miocardio

Velaglucerasa

Vpriv

Enfermedad de Gaucher
(deficiencia de beta glucocerebrosidasa)

vez ms amplio, de medicamentos que

permiten el tratamiento de los cuadros
de deficiencia congnita o adquirida de
determinadas enzimas implicadas en
pasos metablicos especficos. Dicha
deficiencia suele traducirse en la acumulacin de productos que acaban provocando daos tisulares y orgnicos graves
y, frecuentemente, irreversibles. Buena
parte de las enfermedades para las que se
emplean dichos productos son enfermedades monognicas, debidas al incorrecto funcionamiento o a la ausencia de un
nico gen que controla la produccin, la
liberacin o la actividad de una determinada enzima.
Otro importante grupo de enzimas
recombinantes utilizadas en teraputica

son las enzimas antitrombticas, sustancias cuya misin es estimular el sistema fibrinoltico endgeno, de forma que
sea ste el que disuelva el trombo formado. Un concepto importante es la tromboespecificidad, ya que algunos agentes
estimulan todo el sistema fibrinoltico del organismo (agentes tromboinespecficos), por lo que destruyen la fibrina, pero tambin originan un estado de
hiperfibrinolisis generalizada, lo cual es
un factor predisponente para fenmenos hemorrgicos; mientras que otros
agentes estimulan slo la fibrinolisis all
donde existe fibrina, es decir, un trombo ya formado (agentes tromboespecficos), respetando la fibrinolisis sistmica.
Atendiendo a este concepto de especifi-

te tecnologa de ADN recombinante de

estructuras proteicas complejas fue la
produccin de factores de la coagulacin sangunea. A pesar de ello, todava
existen productos con factores de coagulacin de origen extractivo: factor VIII
(Beriate, Fanhdi, Octanate), factor IX
(BerininP, Factor IX Grifols, Immune
Stim Plus, Mononine, Nanotiv), complejo factor Von Willebrand/factor VIII
(HaemateP) y protrombina (Prothromplex Immuno Tim 4).
Las formas recombinantes de factores de coagulacin no presentan ventajas adicionales, salvo la disponibilidad
y la reduccin del riesgo de contaminacin biolgica. Estn comercializadas en
Espaa el eptacog alfa activado o factor VIIa, el octocog alfa y el moroctocog

alfa, factores VIII, y el nonacog alfa o

factor IX (Tabla 4).
Protenas hormonales

Una de las reas de inters teraputico que ms rpidamente se benefici

de la incorporacin de medicamentos
recombinantes fue el de las protenas
con funciones hormonales. La necesidad de disponer de grandes cantidades de algunas de ellas, en especial de
insulina, constituy un poderoso estmulo para el desarrollo de las correspondientes formas recombinantes y,
posteriormente, para las de otras herramientas farmacolgicas relacionadas
(receptores, antagonistas, fracciones
moleculares, etc.).

Tabla 5. Hormonas proteicas recombinantes

comercializadas en Espaa como medicamentos
Frmaco

Medicamento

Indicaciones autorizadas

Coriogonadotropina alfa

Ovitrelle

Induccin de la ovulacin

Dibotermina alfa

InductOs

Fracturas seas complejas

Eptotermina alfa

Osigraft

Fracturas seas complejas

Folitropina alfa

Gonal F

Induccin de la ovulacin
Oligospermia

Folitropina beta

Puregon

Induccin de la ovulacin
Oligospermia

Hormona paratifoidea

Preotact

Osteoporosis

Insulina (soluble o regular) Actrapid

Humlina regular

Diabetes I y II

Insulina aspart

Novorapid

Diabetes I y II

Insulina aspart protamina

Novomix

Diabetes I y II

Insulina detemir

Levemir

Diabetes I y II

Insulina glargina

Lantus

Diabetes I y II

Insulina glulisina

Apidra

Diabetes I y II

Insulina lispro

Humalog

Diabetes I y II

Insulina lispro protamina

Humalog Basal
Humalog Mix

Diabetes I y II

Insulina protamina (isofnica)

Humulina
Insulatard
Mixtar

Diabetes I y II

Lutropina alfa

Luveris
Pergoveris

Maduracin
folicular

Mecasermina

Increlex

Deficiencia de factor
insulnico

Pegvisomant

Somavert

Acromegalia

Somatropina

Genotonorm
Humatrope
Norditropin
Nutropin
Omnitrope
Saizen
Zomacton

Trastornos del crecimiento

asociados a deficiencia de GH

Teripartida

Forsteo

Osteoporosis

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cidad, los agentes trombolticos se pueden clasificar en cuatro grandes grupos:

Agentes inespecficos o fibrinolticos. Estimulan la fibrinolisis all donde exista plasmingeno. Destacan la
estreptocinasa (Streptase), producida por el estreptococo betahemoltico
del grupo C, y la urocinasa (Urokinase
Vedim), una serina proteasa de origen
humano, extrada de la orina humana.
Agentes especficos o trombolticos.
Activan principalmente la fibrinolisis all
donde hay fibrina, es decir, en un trombo y no en la circulacin sistmica. Destacan el activador tisular del plasmingeno (alteplasa es la forma recombinante) y
sus variantes (reteplasa, tenecteplasa).
Inhibidores directos de la trombina.
Los derivados de origen recombinante de
la hirudina, el anticoagulante producido por las sanguijuelas (Hirudo medicinalis), producen un potente efecto anticoagulante, consecuencia del bloqueo de
la actividad trombognica de la trombina, mediante la formacin de un complejo equimolecular con esta ltima, de
carcter no covalente. Esto conduce a una
inhibicin directa de todas las acciones de
la trombina, tanto de la libre como de la
ligada a los cogulos, lo cual la diferencia
de la heparina. Las hirudinas recombinantes no requieren para su actuacin la participacin de factores endgenos, y actan
de forma independiente de la antitrombina III y del cofactor II de la heparina.
Todo ello se traduce en un efecto sobre la
coagulacin ms estable que el conseguido con heparina. Por el momento, se han
registrado en Espaa bivalirudina, desirudina y lepirudina.
Otras enzimas antitrombticas. Los
trastornos del sistema de las protenas C y
S son responsables de ciertos estados de
hipercoagulabilidad. Existe un preparado
de protena C humana de origen extractivo (Ceprotin), procedente de plasma
humano, mientras que la drotrecogina
alfa activada es una versin recombinante de la protena C humana activada.
Dentro del grupo de las enzimas antifibrinolticas encontramos a la alfa-1
antitripsina de origen extractivo (Prolastina, Trypsone), un componente normal de la sangre humana cuya funcin
consiste en inhibir la actividad enzimtica de la elastasa de los neutrfilos. Se
utiliza en pacientes con dficit congnito o adquirido de la enzima. Por su parte,
la antitrombina alfa es una forma recombinante de antitrombina que acta inactivando determinados factores de coagulacin con funcin enzimtica de tipo
serina proteasa.
Una de las reas donde ms tempranamente se aplic la sntesis median-

61

A fondo
As pues, la insulina se encuentra entre la cistena 6 y la 11. La cadena B est de la cadena B de la insulina. Por otro
las primeras protenas hormonales en ser formada por 30 aminocidos cuyo N-ter- lado, carece de la treonina en posicin
obtenidas mediante biotecnologa, susti- minal (1) es fenilalanina y cuyo C-termi- B30. Estas modificaciones moleculares
hacen de la insulina detemir una insutuyendo a las formas extractivas a partir nal (30) es treonina (THR).
de pncreas de animales (bovina y, sobre
La insulina lispro contiene en la cade- lina soluble de larga duracin, aunque,
todo, porcina). Actualmente, todas las na B un resto de lisina (LYS) en posicin a diferencia de otras insulinas de larga
insulinas comercializadas tienen un origen 28 en lugar de prolina (PRO), mientras duracin, el depsito de la insulina no
biotecnolgico, aunque algunas de ellas que en 29 tiene prolina en lugar de lisina. slo se produce en el punto de inyeccin
reciben un tratamiento qumico adicional En el caso de la insulina aspart, contiene (mediante agregacin y posterior despara adaptarlas a determinadas necesida- en la cadena B un resto de cido asprti- agregacin paulatina, previa a su absordes funcionales (rapidez y duracin del co (ASP) en la posicin 28, en lugar de cin por los capilares de la dermis), sino
efecto hipoglucemiante, especialmente).
prolina. Igualmente, la insulina glulisina fijndose en elevada proporcin y afiniLa insulina es producida por las clu- presenta modificaciones en la cadena B, dad a la albmina plasmtica, de la que
las beta de los islotes de Langerhans del en la que se ha sustituido la asparagi- es liberada posteriormente de forma lenpncreas. Entre sus funciones fundamen- na (ASN) por lisina (LYS) en la posi- ta. La menor actividad de la insulina
tales est la regulacin del metabolismo cin 3, y la lisina (LYS) por cido glu- detemir con relacin a la humana (cuatro
de la glucosa, reduciendo los niveles de tmico (GLU) en la posicin 29. Estos veces inferior), tanto en trminos molecula glucemia al facilitar la captacin peri- tres derivados insulnicos son equipoten- lares como clnicos, es atribuida al resto
frica de glucosa, en especial por la mus- tes con la insulina humana, pero tienen de cido mirstico, que parece interferir
culatura esqueltica y del tejido adiposo,
con la unin al receptor insulnico.
as como mediante la inhibicin
Las gonadotropinas hipofide la produccin heptica
sarias son hormonas con
de glucosa. Inhibe, asiestructura glucoprona de las reas de inters teraputico
mismo, la liplisis en
teica, que actan
que ms rpidamente se beneci de
los adipocitos, con
en la iniciacin
un efecto inhibidor
y regulacin de
la incorporacin de medicamentos
de la proteolisis e
la gametognerecombinantes fue la de las protenas
inductor de la sntesis, regulando
sis proteica.
la maduracin del
con funciones hormonales
La va usual de admifolculo y la formacin
nistracin de insulinas es la
del cuerpo lteo en el ovario
subcutnea (s.c.); excepcionalmente
y sobre la espermatognesis y el desa(como antidiabtico) se recurre a la admi- menor capacidad para formar agregados rrollo del tejido intersticial en el testnistracin intravenosa (i.v.). El mtodo moleculares (hexmeros) tras su admi- culo. Estas hormonas han venido sienms corriente de administracin s.c. es nistracin s.c., que retrasan (alrededor do utilizadas en teraputica desde hace
mediante jeringuillas especiales gradua- de 30 minutos) el efecto hipoglucemian- dcadas, obviamente a partir de preparadas en unidades de insulina. Las bombas te. Por tanto, tienen un inicio de accin ciones de origen extractivo humano; ste
de infusin administran de forma conti- hipoglucemiante ms rpido que el de la es el caso de la gonadotropina humana
nua una dosis basal de insulina va s.c., insulina humana normal.
de la menopausia (HMG Lepori) y de
suplementada por dosis extra antes de
Por su parte, la insulina glargina se la urofolitropina u hormona folculoeslas comidas. Las insulinas para adminis- diferencia de la humana por presentar un timulante (FSH; Bravelle, Fostipur),
tracin por jeringuilla estn estandariza- resto de glicina (GLY) en la posicin 21 obtenidas a partir de la orina procedente
das a la dosis de 100 UI/mL en viales de (C-terminal) de la cadena A, en lugar de de mujeres menopusicas. Sin embargo,
10 mL. Los cartuchos para inyectores y asparagina (ASN). Asimismo, la cade- la mayora de los preparados actualmenbombas de infusin tambin tienen una na B sufre una elongacin, incorporando te disponibles en Espaa tienen un oriconcentracin de 100 UI/mL, aunque el dos restos de arginina (ARG) al amino- gen recombinante.
volumen est ajustado a las caractersticas cido C-terminal, treonina (THR), hacienEntre las hormonas secretadas por el
tcnicas del aparato de dispensacin.
do que la cadena B pase a tener 32 ami- lbulo anterior de la hipfisis, la somaEn la ltima dcada se han ido incor- nocidos en lugar de los 30 propios de la tropina u hormona del crecimiento (GH,
porando algunas insulinas modificadas insulina humana. En este caso, la princi- growth hormone) fue la primera en beneen su estructura molecular, con el fin de pal consecuencia consiste en un despla- ficiarse de las tcnicas de ADN recombiadelantar al mximo el comienzo de la zamiento del punto isoelctrico, que se nante. Es un agente anablico y anticaaccin y de emular el perfil cintico de produce a pH 5,4 (cido) en la insulina tablico que estimula el crecimiento de
la insulina fisiolgica o, por el contrario, humana, hacindose prcticamente neu- los huesos largos e incrementa el nmeproducir un efecto mantenido a lo lar- tro (pH 7) en la glargina. Esto implica, ro y el tamao de las clulas musculago de todo el da. La molcula de insuli- en trminos prcticos, que esta ltima es res en nios con deficiencia en hormona humana est constituida por dos cade- algo ms soluble a pH ligeramente cido na del crecimiento. Est formada por
nas peptdicas (A y B), unidas por un y menos soluble a pH fisiolgico, lo que una nica cadena peptdica constituida
puente disulfuro entre los restos de cis- implica un proceso de disolucin (y de por 191 aminocidos y acta a travs de
tena (CYS) 20 (cadena A) y 19 (cade- absorcin sistmica) ms lento.
su interaccin con receptores especficos
na B). La cadena A est formada por 21
La insulina detemir se caracteriza por situados en diversos tipos celulares, tales
aminocidos, siendo la glicina (GLY) el la presencia de un resto de cido mirsti- como miocitos, hepatocitos, adipocitos,
aminocido N-terminal (1), y la aspara- co (un cido graso saturado, con 14 to- linfocitos y clulas hematopoyticas.
gina (ASN) el C-terminal (21). Contiene mos de carbono) ligado al grupo amino Muchos de sus efectos son mediados por
un puente disulfuro intracatenario entre en posicin de la lisina en posicin 29 las somatomedinas o factores de creci-

FARMACUTICOS N. 367 - Julio-Agosto 2011

62

10
11

desde los insectos hasta los mamferos.

La protena osteognica 1 fue originalmente aislada a partir de huesos humanos, demostrndose su capacidad para
inducir la formacin de nuevo hueso
fisiolgicamente normal (no neoplsico). Sus acciones son diversas, aunque
pueden sintetizarse en la promocin de
la proliferacin celular y de la sntesis de
colgeno en cultivos celulares enriquecidos con osteoblastos.
La forma recombinante de la protena
osteognica humana, denominada tambin como BMP-7 (bone morphogenetic
protein 7), es la eptotermina alfa, mientras que la dibotermina alfa es la forma recombinante de la protena 2 humana morfognica (otro de los miembros
de la superfamilia TGF-). Ambas han
sido autorizadas para el tratamiento de
fracturas tibiales complejas en adultos
(Tabla 5).
Vacunas

Considerando el ya relativamente amplio

conjunto de agentes farmacolgicos de
origen biotecnolgico, podra pensarse que el nmero de vacunas obtenidas
mediante esta tecnologa y ya comercializadas debera ser amplio; sin embargo,
no es as. Bien porque la obtencin de
vacunas por otras metodologas biolgicas (reagrupamiento de genes o reasortantes, vacunas conjugadas, etc.) permite dar respuesta cumplida a buena parte
de las necesidades, bien porque el desarrollo de la biotecnologa en este campo especfico ha resultado ms complejo
de lo que se presupona, o bien por otros
diversos motivos, en realidad slo una
pequea minora de las vacunas comercializadas en Espaa (y, general, en el
mundo) son recombinantes10.

Los ejemplos tpicos de este tipo de

vacuna son la del VHB y la del virus del
papiloma humano (VPH); dos patgenos susceptibles de provocar una infeccin aguda con elevada multiplicacin
viral, que el sistema inmune es capaz de
controlar en ocasiones, eliminando todo
el virus, mientras que en otros la infeccin se cronifica, persistiendo durante aos. Adems, ambos virus poseen
un potencial tumoral que normalmente se manifiesta mucho tiempo despus
de que se haya producido la infeccin
inicial. Precisamente, estas dos caractersticas hacan muy difcil el desarrollo
de vacunas vivas atenuadas, dado que la
cepa vacunal podra mantener su capacidad de cronificar y/o de generar a muy
largo plazo tumores en los vacunados.
Por otro lado, ambos virus crecen muy
mal en cultivos de tejido, lo que haca
inviable obtener suficiente cantidad de
virus para desarrollar una vacuna comercial de amplio uso basada en virus inactivados11.
En el caso del VHB, la partcula infectiva tiene forma esfrica y presenta una
capa lipdica externa en la que se insertan mltiples copias de la protena viral,
que es el antgeno de superficie (HBsAg),
capaz de provocar una respuesta inmune
suficiente para proteger frente a la infeccin clnica del VHB. Por su parte, el
abordaje seguido para obtener la vacuna frente al VPH es muy similar al anterior, aunque en este caso el VPH no tiene envoltura lipdica y presenta una capa
externa formada por dos protenas: L1 y
L2. Los esfuerzos en el desarrollo de una
vacuna frente a este virus se centraron
en la expresin de L1, ante la evidencia
de que sta es la protena ms relevante para inducir una respuesta inmunitaria
protectora (Tabla 6).

Tabla 6. Vacunas recombinantes comercializadas en Espaa

como medicamentos
Frmaco

Medicamento

Indicaciones autorizadas

Hepatitis B

Engerix B
Fendrix
HB Vaxpro
Twinrix*

Prevencin de la hepatitis B

Papilomavirus
(tipos 16 y 18)

Cervarix

Prevencin de lesiones
precancerosas por VPH

Papilomavirus
(tipos 6, 11, 16 y 18)

Gardasil

Prevencin de lesiones
precancerosas por VPH

* Asociado a antgeno del virus de la hepatitis B

En el sentido que estamos utilizando en este artculo.

Salmern F, Portela A, Lpez S, Soler M, Alcam J. Vacunas y biotecnologa. En: Biotecnologa y biofrmacos, mdulo 1. Plan Nacional de Formacin Continuada.
Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos. Madrid; 2010. p. 211-32.

FARMACUTICOS N. 367 - Julio-Agosto 2011

miento insulnicos (IGF-1 e IGF-2). En

los adultos con deficiencia de la hormona de crecimiento reduce la masa grasa,
incrementa la masa muscular y aumenta la sensacin de bienestar. Actualmente, todos los medicamentos comercializados contienen la forma recombinante
de la somatropina.
La mecasermina es la forma recombinante del factor de crecimiento insulnico de tipo 1 (IGF-1) humano, de origen
recombinante, y tiene un notable parecido estructural con la insulina. Es el principal mediador fisiolgico de la somatropina sobre el crecimiento en estatura.
Por su parte, el pegvisomant es una
variante molecular de la somatropina
humana, ligada a PEG. Acta como un
antagonista de los receptores de la somatropina, lo que interfiere con la seal de
transduccin intracelular de esta ltima.
Esto conduce a una reduccin de la concentracin srica del factor de crecimiento insulnico de tipo 1 (IGF-1).
Tambin las hormonas implicadas en la
homeostasis del calcio, como la hormona
paratiroidea o parathormona (PTH), han
sido objeto de sntesis biotecnolgica.
Esta hormona es secretada por las glndulas paratiroides. Se trata de un polipptido
de cadena nica constituido por 84 aminocidos, que en la circulacin heptica
y renal sufre una fragmentacin provocada por proteasas, dando lugar a fragmentos que contienen la regin aminoterminal
(PTH-1-34), la regin media (PTH-44-48)
y la regin carboxiterminal (PTH-53-84).
Esta ltima y la regin aminoterminal (134) tienen actividad biolgica equipolente a nivel renal, mientras que la PTH-1-34
es la nica capaz de ejercer acciones biolgicas sobre el esqueleto. La hormona
paratiroidea y sus fragmentos han demostrado ser potentes estimuladores de la formacin y retorsin seas, pudiendo incrementar o disminuir la masa sea segn
las circunstancias fisiopatolgicas de la
persona. La teripartida es una forma
recombinante de un fragmento molecular
de la parathormona (PTH); concretamente, la aminoterminal (PTH-1-34).
La protena osteognica 1 es uno de
los miembros de la superfamilia de protenas del factor transformador del crecimiento beta (TGF-). Se trata de un
numeroso grupo de protenas (cerca de
30, agrupadas en subfamilias de isoformas), cuya expresin, secuencia, estructura y funcin es muy similar en prcticamente toda la escala filogentica,

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NOTICIAS
Actos del XXVII Aniversario

Los profesionales
sanitarios
aragoneses
homenajean
a Diego Murillo

Entregados los premios

anuales convocados
por la Fundacin Avenzoar

La vicepresidenta segunda de la mesa del Congreso y ex ministra

de Sanidad, Ana Pastor, pronunci la leccin magistral

os Colegios Oficiales de
Enfermera, Farmacuticos
y Veterinarios de Zaragoza
y el Colegio Oficial de Odontlogos y Estomatlogos de
Aragn rindieron un homenaje el pasado 23 de junio a Diego Murillo por su destacada
labor como presidente de AMA
(Agrupacin Mutual Aseguradora), en pro de los profesionales sanitarios.
Juan Jos Badiola, presidente del Consejo General de Colegios de Veterinarios, y Carmen
Pea, presidenta del Consejo
General de Colegios de Farmacuticos, asistieron al acto.

l pasado 5 de julio se celebraron

los actos del XXVII Aniversario
de la Fundacin Farmacutica
Avenzoar. La vicepresidenta segunda
de la mesa del Congreso y ex ministra
de Sanidad, Ana Pastor, pronunci la
leccin magistral, en la que se mostr
partidaria de potenciar el valor sanitario de las oficinas de farmacia.
Tras la leccin magistral, se llev a
cabo la entrega de los premios anuales.
El Premio a la Mejor Labor Profesional Foto de familia de los premiados por Avenzoar.
Farmacutica recay en Ana Bermdez
Loizaga, tcnico del rea de FormulaEl Premio de Periodismo Manuel
cin Magistral del Colegio de Farmacuti- Fombuena Escudero fue para la periodiscos de Sevilla. Igualmente, se hizo entrega ta Reyes Rocha Bustamante por su trabade los premios de Avenzoar a los mejores jo, publicado en Diario de Sevilla, Fartrabajos cientficos a Luis Gonzlez Rivas, macias siempre alerta en los pueblos ms
por su trabajo Simplificacin del trata- pequeos; el Premio al Mejor Laboratomiento antirretroviral en Darunavir poten- rio ha recado en Novartis; y la distincin
ciado con Ritonavir en monoterapia, y a como Colaborador de Honor de la FunCristina Alba Delgado, por el trabajo Del dacin fue para el Excelentsimo Ateneo
dolor a la depresin, un problema actual.
de Sevilla.

FARMACUTICOS N. 367 - Julio-Agosto 2011

Sigre convoca los

premios Medicamento
y Medio Ambiente

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on motivo del 10. aniversario del

comienzo de la actividad de Sigre, se
han convocado los premios Medicamento y Medio Ambiente de Sigre.
El objetivo de estos premios es reconocer la labor que los agentes del sector farmacutico estn realizando en la proteccin y cuidado del medio ambiente, en la
difusin de los valores medioambientales
relacionados con el uso responsable del
medicamento y en la sensibilizacin del
ciudadano para el correcto reciclado de
los envases de medicamentos.
Las bases de las cuatro modalidades
de premios pueden consultarse en la
pgina web de Sigre, en un nuevo apartado dedicado a las acciones que se llevarn a cabo con motivo del 10. aniversario. El plazo para la presentacin de
las candidaturas finaliza el prximo 30
de septiembre de 2011.

Regina Revilla,
nueva presidenta
de ASEBIO

a Asociacin Espaola de Bioempresas (ASEBIO) renov su presidencia, vicepresidencias y vocalas

en la Junta Directiva en el marco de la
celebracin de la Asamblea General.
Tras las votaciones, Regina Revilla ha
sido elegida como nueva presidenta de
ASEBIO. Junto a Regina Revilla compartan su candidatura como vicepresidentes Jos M. Fernndez Sousa-Faro,
presidente de Zeltia y Antonio Vallespir,
consejero delegado de Abengoa Bioenergy, quienes tambin han resultado elegidos. La nueva presidenta centrar sus
esfuerzos en mejorar los incentivos fiscales a la I+D+i, introducir la biotecnologa como una prioridad poltica para
el Gobierno, aumentar la base asociativa de ASEBIO y promover una mayor utilizacin y desarrollo de la biotecnologa
industrial, seala la asociacin.

Premios

AMA ha convocado su XIII premio de investigacin cientfica,

centrado en esta edicin sobre
la situacin, las potencialidades
y el futuro del SNS.

Juan Carlos Izpisa,

Acadmico de Honor
de la Academia de
Farmacia Santa Mara
de Espaa

l consejero de Universidades,
Empresa e Investigacin, Jos
Ballesta, presidi el nombramiento
de Juan Carlos Izpisa Belmonte como
Acadmico de Honor de la Academia
de Farmacia Santa Mara de Espaa de
la Regin de Murcia. Durante el acto,
el investigador pronunci su discurso de
ingreso sobre Clulas madre embrionarias: qu se sabe despus de treinta aos
de investigacin.
La Academia de Farmacia Santa Mara
de Espaa de la Regin de Murcia decidi nombrar al investigador, doctor en
Bioqumica por la Universidad de Bolonia y doctor en Farmacia por la de Valencia, y reconocer as la labor del cientfico
espaol por su apoyo a la investigacin y
el desarrollo de las clulas madre.