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Actualizacin
Acalasia
ETIOLOGA Y
FISIOPATOLOGA
DIAGNSTICO pg.
52
59
64
FERMN MEARIN
Instituto de Trastornos
Funcionales y Motores Digestivos.
Servicio de Aparato Digestivo.
Centro Mdico Teknon.
Barcelona. Espaa.
Puntos clave
Se desconoce el
origen de la mayora
de casos de acalasia,
aunque se ha relacionado
con factores infecciosos,
genticos y autoinmunes.
Los pacientes con
acalasia tienen
concentraciones elevadas
de anticuerpos para ciertos
virus.
La mayora de los
casos de acalasia son
espordicos y no afectan a
los familiares, pero se
detecta que hay
agregacin familiar de la
enfermedad en un 2% de
los casos.
En la acalasia se
produce una
disminucin del nmero de
clulas ganglionares del
plexo de Auerbach.
En los pacientes con
acalasia se ha
demostrado la ausencia de
la sintasa del xido ntrico
en la unin
gastroesofgica.
Etiologa y fisiopatologa
La acalasia contina siendo una enfermedad
misteriosa. No sabemos cul es su etiologa,
desconocemos en gran parte su fisiopatologa,
ignoramos por qu afecta fundamentalmente
al esfago y el motivo por el cual se presenta
en determinados individuos. Sin embargo, estos aspectos se conocen mucho mejor, por
ejemplo, en la enfermedad de Chagas o el sndrome de Allgrove. Si la similitud con estas
entidades nos ayudar a conocer con mayor
precisin la etiologa y fisiopatologa de la
acalasia o si slo sirve para desconcertarnos es
tambin un enigma.
Etiologa
Enfermedad de Chagas
Neoplasias
Sarcoidosis
Amiloidosis
Esofagitis eosinoflica
Acalasia posvagotoma
Enfermedad de Anderson-Fabry
Seudoobstruccin intestinal crnica
idioptica
Enfermedades genticas
Agentes infecciosos
Enfermedades neurolgicas
Enfermedad de Parkinson
Disautonoma familiar
Insuficiencia glucocorticoidea
Sndrome de Allgrove
Sndrome de Rozycki
Enfermedades autoinmunes
Sarcoidosis
Amiloidosis
Sndrome de Sjgren
Sndrome de Down
Enfermedad de Hirschsprung
Fstula congnita traqueoesofgica
Esfago de Barrett
Osteoartropata hipertrfica
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A CALASIA
Etiologa y fisiopatologa
F. Mearin
Lectura rpida
En la mayora de los
casos, el origen de la
acalasia es desconocido,
aunque se ha relacionado
con factores infecciosos,
genticos y autoinmunes.
La asociacin de ciertas
formas de acalasia con
otras enfermedades de
transmisin autosmica
recesiva (como la
disautonoma familiar o la
insuficiencia
glucocorticoidea) y su
transmisin horizontal,
permiten sospechar una
forma de transmisin
autosmica recesiva del
gen responsable.
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VZV en el plexo mientrico esofgico superiores a las de los individuos libres de la enfermedad2. El posible papel etiopatognico de
ciertos virus se ve reforzado por la observacin
de casos clnicos con una relacin temporal
entre la infeccin viral y el desarrollo de la
acalasia. Se ha descrito el caso de un paciente
que present acalasia meses despus de un
episodio de sndrome de Guillain-Barr3. Como es sabido, en la etiopatogenia del sndrome de Guillain-Barr tambin se han implicado, entre otros agentes virales, los virus de la
familia Herpesviridae; adems, ambas entidades se caracterizan por la presencia de lesiones
degenerativas del tejido nervioso perifrico4.
Tambin se ha descrito el caso de una paciente con poliomielitis que posteriormente desarroll acalasia5. Quiz una lesin del ncleo
motor dorsal del vago por el virus de la poliomielitis podra ser la causa de esta asociacin.
Posteriormente, se ha publicado el caso de una
paciente que present acalasia 3 meses despus de un cuadro de varicela6.
El posible papel de los virus de la familia Herpesviridae en el desarrollo de la acalasia se ve
apoyado por la frecuente localizacin de las
lceras herpticas en el esfago. Es posible
que virus (o priones) esofagotropos permanecieran acantonados durante largos perodos en
el plexo mientrico del esfago para luego inducir las lesiones7; sin embargo, no hay ninguna prueba concluyente hasta este momento
que permita confirmar esta hiptesis.
Factores genticos
La mayora de los casos de acalasia son espordicos y no afectan a los familiares8, aunque
se detecta agregacin familiar de la enfermedad en un 2% de los casos9. Esta forma de
acalasia suele manifestarse en edades tempranas y se relaciona con la consanguinidad. La
asociacin de esta forma de acalasia con otras
enfermedades de transmisin autosmica recesiva (como la disautonoma familiar o la insuficiencia glucocorticoidea), y su transmisin
horizontal, permiten sospechar una forma de
transmisin autosmica recesiva del gen responsable10. En el sndrome de Allgrove (caracterizado por acalasia, insuficiencia adrenal y
alacrimia) se ha comprobado la ausencia de
xido ntrico en el cardias, herencia autosmica recesiva y una mutacin gentica en el cromosoma 12q1311,12.
Tambin se han descrito casos de transmisin
vertical de la enfermedad, aunque con menor
frecuencia. Curiosamente, la edad de presentacin de los sntomas en este grupo de pacientes suele ser ms tarda, probablemente
por la implicacin de un mecanismo etiopatognico distinto o bien por una accin menos
virulenta del factor responsable que en los casos de transmisin horizontal13. Un hallazgo
sorprendente es el notable riesgo de presentar
una acalasia en los individuos con sndrome
de Down14,15.
A finales de los aos ochenta, se public que
los sujetos HLA DQW1 tenan un riesgo 4,2
veces superior al resto de la poblacin general
de desarrollar una acalasia16. Recientemente,
se ha establecido una mayor frecuencia de los
alelos DQA1*0103 y QQB1*060317.
Factores autoinmunes
La importancia de la autoinmunidad en la gnesis de la acalasia se apoya en la constatacin
de la presencia de infiltrados linfocitarios en el
plexo mientrico del esfago en los estadios iniciales de la enfermedad18, as como en su asociacin con otras entidades de etiologa autoinmune, como el sndrome de Sjgren o la
neuropata autonmica. Por otra parte, se ha
observado la existencia de concentraciones elevadas de anticuerpos antimientricos en la sangre perifrica de pacientes con acalasia17,19. No
obstante, la demostracin de su presencia tambin en pacientes con reflujo gastroesofgico
hacen pensar que se trata ms de una consecuencia de la lesin esofgica que de su causa20.
Fisiopatologa
Alteraciones de la inervacin
Anomalas de la inervacin esofgica intrnseca.
En la acalasia existe una disminucin del nmero de clulas ganglionares del plexo de
Auerbach21. Esta reduccin vara de unos pacientes a otros, e incluso en un mismo paciente, en los distintos tramos del esfago. La parte ms proximal est prcticamente libre de
lesiones y la mayor afectacin se produce cerca
de la unin gastroesofgica. Probablemente
por eso, la recuperacin de la peristalsis observada en algunos pacientes despus del tratamiento es menos evidente en los tramos esofgicos ms distales22. Adems, la reduccin
de clulas ganglionares parece estar en relacin directa con el tiempo de evolucin de la
enfermedad; as, los pacientes con una historia
ms larga de disfagia muestran un menor nmero de clulas ganglionares en el plexo
mientrico23. De hecho, la recuperacin de la
peristalsis despus del tratamiento es ms frecuente en los pacientes con una clnica menos
evolucionada24.
Ms recientemente, se ha confirmado que el
trastorno fisiopatolgico fundamental en la
acalasia consiste en la alteracin de los meca10
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A CALASIA
Etiologa y fisiopatologa
F. Mearin
Alteraciones de la inervacin en la acalasia
Ncleo ambiguo
Ncleo motor dorsal
del vago
Lesiones en el
nervio vago
Lesiones en el plexo
de Auerbach
Lesiones en el plexo
mientrico
los que se ha valorado la existencia de una disfuncin autonmica generalizada en los pacientes con acalasia. Algunos autores han objetivado diferencias significativas entre los
pacientes y los controles sanos31; incluso, se
han descrito casos de acalasia familiar en los
que tambin se producan alteraciones del sistema nervioso autnomo en los familiares libres de la enfermedad 32. Por el contrario,
otros investigadores afirman que en los pacientes con acalasia no existe un deterioro significativo de la funcin vegetativa33.
Lesiones inflamatorias en el esfago
Se han observado infiltrados inflamatorios de
linfocitos a los que se ha atribuido un papel
patognico, aunque no se ha podido establecer
ninguna relacin entre el grado de destruccin
mientrica y la magnitud del infiltrado. Tambin se ha demostrado la presencia de infiltrados de eosinfilos y se ha observado que stos
liberaban una protena (protena eosinoflica
catinica, ECP) con propiedades citotxicas y
neurotxicas34,35. En la enfermedad de Chagas, la liberacin de la ECP por los eosinfilos
tambin podra estar implicada en las lesiones
del plexo mientrico esofgico36.
Lectura rpida
Recientemente se ha
establecido una mayor
frecuencia de los alelos
DQA1*0103 y QQB1*0603
en los pacientes con
acalasia.
La importancia de la
autoinmunidad en la
gnesis de la acalasia se
apoya en la constatacin
de la presencia de
infiltrados linfocitarios en
el plexo mientrico del
esfago en los estadios
iniciales de la enfermedad,
as como en su asociacin
con otras entidades de
etiologa autoinmune.
La existencia de
concentraciones elevadas
de anticuerpos
antimientricos en la
sangre perifrica de
pacientes con acalasia
parece ser la
consecuencia, y no la
causa, de la lesin
esofgica.
El trastorno fisiopatolgico
fundamental de la acalasia
consiste en la alteracin
de los mecanismos
nerviosos inhibitorios,
mientras que la actividad
colinrgica posganglionar
excitatoria permanece
prcticamente indemne.
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A CALASIA
Etiologa y fisiopatologa
F. Mearin
Inervacin intrnseca del esfter esofgico inferior
Lectura rpida
En algunos pacientes, el
nervio vago muestra una
degeneracin walleriana,
con desestructuracin de
las clulas de Schwann y
del axoplasma.
Normal
Excitatoria
50
Inhibitoria
VIP
NO
Acetilcolina
Acalasia
Excitatoria
Inhibitoria
VIP
NO
Acetilcolina
Equilibrio
Desequilibrio
Figura 2. La hipertona del esfnter esofgico inferior presente en los pacientes con acalasia se debe al
desequilibrio entre los neurotransmisores excitatorios (acetilcolina) y los inhibitorios. VIP: pptido
intestinal vasoactivo; NO: xido ntrico.
La dopamina acta en el EEI sobre dos tipos
de receptores (D1 y D2) con efectos opuestos:
la unin a los receptores D2 induce la relajacin del EEI, mientras que la unin a los receptores D1 se sigue de la contraccin de la
unin gastroesofgica. En los pacientes con
acalasia, se ha descrito una alteracin de este
sistema dopaminrgico con desensibilizacin
de los receptores D2 e integridad de los D1, y
el resultado neto es un aumento del tono de la
unin gastroesofgica37.
El pptido intestinal vasoactivo (VIP) es liberado por las fibras no adrenrgicas-no colinrgicas (NA-NC) e induce la relajacin del
EEI a travs de la activacin de la adenilato
ciclasa y la elevacin de los valores de AMPc
en el msculo liso. En los pacientes con acalasia no slo estn reducidas las concentraciones de VIP y el nmero de fibras nerviosas
que contienen VIP, sino tambin la actividad
de los receptores VIP38; todos estos factores
contribuyen a la hipertona del EEI (fig. 2).
El oxido ntrico (NO) se considera actualmente como el neurotransmisor inhibitorio
NA-NC de mayor trascendencia funcional.
En los pacientes con acalasia se ha demostrado la ausencia de la sintasa del xido ntrico
en la unin gastroesofgica; sin embargo, la
administracin exgena de donantes de NO
induce una disminucin de la presin en el
Bibliografa
Importante
Muy importante
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A CALASIA
Etiologa y fisiopatologa
F. Mearin
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Bibliografa
recomendada
Mearin F. Trastornos motores
esofgicos. En: Farreras P,
Rozman C, editores.
Medicina Interna. Barcelona:
Mosby/Doyma, 2000.
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51