sistema de contacto revisited: una interfaz entre la inflamacin,

coagulacin, y la inmunidad innata

Resumen. El sistema de contacto es una proteasa

plasmtica CAS- cade iniciada por el factor XII
(factor XII) que activa el PROIN fl sistema de
calicrena-quinina inflamatoria y la procoag- ulant
va
de coagulacin
intrnseca.
superficies
aninicos inducir la activacin de zimgeno FXII
para formar proteolticamente FXIIa activo.
superficies bacterianas tambin tienen la
capacidad de
activar las protenas del sistema de contactos, lo
que indica una importante papel para la defensa
del husped mediante la cooperacin de la in fl
am- infla- y de coagulacin vas. Investigaciones
recientes han demostrado que polifosfato
inorgnico que se encuentra en las plaquetas
activa FXII in vivo y se puede inducir la
coagulacin en
la formacin de trombos patolgica. Estudios
experimentales
han
demostrado
que
la
interferencia con factor XII proporciona un trombo
boprotection sin un aumento terapia asociada en
sangrado, renovar el inters en el intrnseca FXIIa
impulsado por va de la coagulacin como una
diana teraputica. Esta revisin resume cmo el
sistema de contacto acta como el cruce de
caminos de la inflamacin, la coagulacin, e
innata
inmunidad.
sistema de contacto: Fondo
Las unidades del sistema de contacto de plasma
Proin inflamatoria y vas procoagulante y se
compone de plasma proburla, sustratos, inhibidores y producidos y
secretados por el hgado [1]. Consiste en el factor
de serina proteasas
XII (factor XII), FXI, precalicrena de plasma (PPK)
zimgenos, el cofactor no enzimtico alto peso
molecular quiningeno (HK), y el inhibidor de la
esterasa C1 (INH C1)
(Fig. 1) [2]. FXII se activa cuando entra en en
contacto con las superficies y se somete a carga
negativa un cambio conformacional, que genera
pequea cantidades de FXII activado (FXIIa). FXIIa
escinde PPK para formar la calicrena plasmtica
(PK), que acti- recprocament vates factor XII y
genera un bucle de retroalimentacin positiva de
la activacin de factor XII. PK digiere
posteriormente HK para liberar bradicinina (BK),
un potente pptido PROIN fl amatoria y
el producto final de la va de calicrena-quinina.
BK
activa las rutas de sealizacin que resultan en
un aumento de vascularizacin

lar la permeabilidad, la vasodilatacin y la

quimiotaxis de neutrophils [3,4]. FXIIa tambin activa el intrnseca
cascada de la coagulacin a travs de escisin de
FXI para generar
FXI activado (FXIa). FXIa inicia una serie de
eventos de escisin proteoltica secuencial
dependientes de Ca2 +
que conducen a la generacin de trombina, la
formacin de fibrina, y
la produccin de un cogulo de fibrina en el
plasma. bajo fisiolgico
condiciones de cal, las protenas del sistema de
contactos estn inactivos
zimgenos que circula en el plasma o estn
unidos a diversos
clulas cardiovasculares tales como plaquetas,
leucocitos, y
las clulas endoteliales a travs de la heparina
membrana plasmtica y
condroitn
sulfato
proteoglicanos
de
tipo.
Adicionalmente,
citoesqueleto
intracelular
y
protenas
mitocondriales
se han descrito para unir HK [5,6]. Factor XII y HK
se puede unir directamente a las superficies de
las clulas cardiovasculares,
mientras PK y FXI se anclan a las clulas
indirectamente
a travs de la formacin del complejo bimolecular
con HK [7].
PK tambin convierte el plasmingeno en
plasmina, que une el
sistema de calicrena-quinina a fi fibrinolisis [8]
(Fig. 1).
C1INH es un inhibidor de serina proteasa (serpina)
que acta
tanto en la va del complemento y el contacto
sistema y es el principal inhibidor del sistema de
contacto
por la orientacin tanto FXIIa y PK [9].
Adicionalmente,
FXIIa puede ser inhibida por a1-antitripsina y
plasmingeno
gen activador inhibidor-1 (PAI-1). Tal como fue
revisado por Khan
et al., altos niveles de PAI-1 estn vinculados a un
aumento de la
riesgo de trombosis arterial mediante la limitacin
de la fibrinolisis fi.
Si esto representa una asociacin causal entre
PAI-1 y los niveles de trombosis en seres humanos
sigue siendo

determinado [10]. Una variante gentica de a1antitripsina,

llamada a1-antitripsina-Pittsburgh, contiene una
mutacin
que los aumentos de la unin a tanto FXIIa y PK
activa
[11]. En los sistemas de cultivo de clulas, las
protenas de contacto ejercen
roles adicionales independientes de su actividad
enzimtica.
Por ejemplo, PPK y el factor XII estimulan el
crecimiento celular y
dando lugar a la proliferacin de la angiognesis
postnatal por vinculante
ING uroquinasa del receptor del activador del
plasmingeno [12].
A pesar de la bioqumica de factor XII como el
director de initiator del sistema de contacto se entiende bien in
vitro,
todava hay debate sobre el papel fisiolgico del
factor XII
en vivo. De fi ciencias en la mayora de los
componentes de la coagulacin
cascada cin, como FVIII [13] y FIX [14], el plomo
a SeV
antes
de
sangrado
(hemofilia
A
y
B,
respectivamente). En
Por el contrario, congnita deficiencia de factor
XII, tanto en ratones y
los seres humanos no se asocia con un trastorno
de la coagulacin [15].
Del mismo modo, la de fi ciencia en el contacto
factores de HK, PPK, o
C1INH no est asociada con deterioro de la
hemostasis
[15,16]. Por el contrario, deficiencia en FXI se
asocia con
sangrado (hemofilia C); sin embargo, no hay
ninguna asociacin
FXI entre la actividad o nivel de antgeno y la
gravedad de
sangrado [17]. Recientemente, los avances
emocionantes
han ayudado a identificar nuevos mecanismos de
cmo el
sistema de contacto impulsada por el factor XII se
relaciona con la coagulacin,
la inflamacin, la inmunidad innata, y la
enfermedad.
bioqumica FXII y activacin
FXII es una glicoprotena que est codificado por
un solo gen
en el cromosoma 5 en el ser humano y el
cromosoma 13 en
ratones, respectivamente, y se compone de 13 y
14 intrones

exones. Factor XII zimgeno humano se compone

de una cadena ligera
y una cadena pesada que contienen 243 y 353
residuos,
respectivamente. Debido a la glicosilacin en la
cadena pesada,
FXII migra con un peso molecular aparente de
80 kDa en gel de poliacrilamida con dodecilsulfato
de sodio
electroforesis. La cadena pesada de factor XII
consta de seis
dominios estructurales que comienzan con un fi
bronec- N-terminal
Tipo de estao II de dominio, seguido de
crecimiento epidrmico
similar al factor de dominio, un dominio fi
fibronectina tipo I, un segundo
crecimiento epidrmico dominio del factor-como,
un dominio Kringle,
y una regin rica en prolina, la luz, mientras que
el C-terminal
cadena contiene un dominio cataltico. Cargado
negativamente
superficies se unen a la cadena pesada, y
putativo mltiple
Factor XII sitios de unin a la superficie han sido
identi fi cado a lo largo
toda la cadena pesada. Sin embargo, el
mecanismo exacto de
la interaccin con el factor XII y superficies de
contacto con la superficie inducida
activacin ha permanecido desconocido. Tres
aminocidos,
His393, Asp442 y Ser544, forman la trada
cataltica en
la cadena ligera de la serina proteasa. En su
enzima activa
la forma, las cadenas ligeras y pesadas estn
conectadas por un nico
disulfuro de unin entre los residuos Cys340 y
Cys367.
Una vez que una superficie aninico induce la
activacin FXII zimgeno,
un cambio conformacional se produce, lo que
resulta en una pequea
cantidad de FXIIa proteolticamente activo (aFXIIa, autoactivacin). a-FXIIa escinde PPK para generar PK.
los
PK mediada hetero-activacin de FXII conduce a
la escisin
del enlace peptdico entre Arg353 y Val354.
Promover
proteolisis de un-FXIIa por PK y potencialmente
otros prose burla libera el fragmento de cadena ligera de ~
30 kDa activada
cin, conocido como B-FXIIa. b-FXIIa es incapaz de
unirse a

superficies aninicos, pero retiene la actividad

proteoltica
hacia PPK [1]. Recientemente, la estructura
cristalina de la
dominio de la proteasa del factor XII humano en el
zimgeno similar
conformacin se resolvi mediante el uso de un
Drosophila S2
clulas expres constructo. La estructura identi fi
ca varios
caractersticas interesantes, incluyendo las reas
de cargas aninicas
alrededor de la hendidura del sitio activo, que
puede jugar un papel clave
en la unin a sustratos e inhibidores potenciales
[18].
Si bien existen posibles diferencias en la
glicosilacin
patrones y otras modi fi caciones posteriores a la
traduccin en
clulas de mamferos, la estructura cristalina de la
cadena ligera FXIIa
proporciona
informacin
valiosa
para
la
comprensin FXIIa
interacciones con ligandos.
Engel et al. mostr que polifosfato sinttico, de
longitud de cadena similar a la encontrada en los
sobrenadantes de activacin
vada plaquetas (polyP70), factor XII se activa con
EF similares ficacia al sulfato de dextrano como se mide por un
enzimtica
ensayo cromognico. Cuando se activa por
polifosfato,
FXII permanece como una cadena nica en una
transferencia de Western, mientras
sulfato de dextrano activado resultados de factor
XII en un dos cadenas
FXII [19]. Desafiando la nocin de un
enzimticamente
activo, de una sola cadena factor XII son los datos
de un mutante factor XII,
Factor XII-Locarno. Factor XII-Locarno alberga una
fisiolgica
mutacin en el sitio de escisin de la calicrena de
FXII, conserva
la forma zimgeno de una sola cadena, y conduce
a enzimticamente
camente mutantes de factor XII muertos [20,21].
Los detalles de cmo pecado
FXII de cadena GLE puede retener la actividad
fisiolgica, mientras que el
2015 Sociedad Internacional de Trombosis y
Hemostasia
sistema de contacto 429 revisited
Una sola cadena de forma factor XII-Locarno es
incapaz de activar

el sistema de contacto necesita ms evaluacin.

sistema de contacto en la coagulacin
Aunque la activacin de factor XII puede conducir
a la formacin de fibrina
in vitro, factor XII de fi ciencia no es
fisiolgicamente asociado
con un aumento del riesgo de hemorragia en los
seres humanos o ratones. Los pacientes
congnita con deficiencia de factor XII tener un
hemosttico normal,
capacidad y no tienen una tendencia al sangrado
a pesar de un proencontrado prolongacin en tromboplastina
parcial activada
tiempo (TTPA), una prueba de diagnstico de la
coagulacin dependientes de factor XII)
[16], y su diagnstico suele ser incidental,
durante comunicaban de manera
las pruebas de coagulacin de dientes como en el
cribado preoperatorio.
Es de destacar que un TTPA prolongado se
encuentra tambin en varios otros
enfermedades, como el sndrome antifosfolipdico
y de fi
deficiencia en los factores VIII, IX, y XI o en
pacientes que reciben
anticoagulacin con heparina. En contraste con la
deficiencia de factor XII,
todos estos pacientes tienen una tendencia a la
hemorragia. Las personas
con deficiencias en el factor XII, PPK, o HK tener
una normalidad
la capacidad hemosttica y se someten a
procedimientos quirrgicos con
no hay signos de aumento de la prdida de
sangre [9]. La ausencia de hemorragia
en factor XII-de estados fi cientes ha llevado a la
hiptesis de que la
factor tisular extrnseca (TF) mediada por la va
de la coagulacin
es la principal, si no exclusiva, va que inicia
fibrina
formacin in vivo. Consistentemente, los bajos
niveles aumentan TF
sangrado en ratones [22], mientras que completa
la de fi ciencia en la TF es
embrionariamente letales en ratones y seres
humanos, lo que indica que
TF es esencial para el desarrollo y / o la
supervivencia [23].
Una lesin de los vasos sanguneos inicia la
activacin del circulante
las plaquetas y el sistema de coagulacin de
plasma, lo que resulta en
un cogulo formado por fibrina y plaquetas que
sella la
pared del vaso lesionado y termina la prdida de
sangre. para investigar

puerta el papel de factor XII en vivo, factor XII-de

fi ciente (/ a F12A) ratones
se generaron [24]. En consonancia con factor XIIde fi ciente
los seres humanos, los ratones F12A / a
producidas por dos independientes
grupos [24,25] tenan una capacidad hemosttica
normal. En
modelos de trombosis experimental, los ratones
fueron en gran parte
protegido de la trombosis oclusiva inducida por
mltiples
tipos de lesin endotelial vascular en venosa y
arterial
camas [15]. De hecho, FXII en humanos y ratones
comparte 71%
homologa a nivel de protenas y la infusin de
pro- humana
protena en ratones F12A / a se restablecern los
meno thromboprotective
notype. Mientras que varios estudios han
corroborado una
papel esencial de factor XII de trombosis arterial y
venosa
ratones en [15,26,27], el papel de FXII en
trombtica humana
enfermedad
queda
por
determinar.
Recientemente se inici un
Registro factor XII (http://factor12.net) y animar a
los lectores
para incluir sus "pacientes" con factor XII de fi
ciencia en este
base de datos. En su conjunto, la ltima dcada
ha demostrado que
FXII es importante para la trombosis, pero no la
hemostasia,
lo cual hace que FXII un objetivo teraputico
prometedor para limitar
trombosis sin aumentar el riesgo de hemorragia
(Fig. 2).
Varios arti fi ciales superficies aninicos pueden
activar FXII
in vitro, incluyendo caoln, vidrio, y de alto peso
molecular
peso de dextrano sulfato de [2] (Tabla 1). La
activacin de FXII
por caoln ha demostrado ser beneficioso en el
uso clnico como el
base para el ensayo de TTPA, con> 500 millones
ensayos de TTPA
por ao que se realiza, pero la identificacin de un
endgena
reactivo biolgico con un papel fisiolgico
relevante tiene
demostrado
ser
un
reto.
Sin
embargo,
recientemente muchos naturales
reactivos biolgicamente relevantes se han
encontrado para inducir
autoactivacin FXII, incluyendo colgeno [28],
misfolded

protenas [29], ARN [30], y polifosfato de

plaquetas [31],
dando un factor XII renovada actualidad para la
formacin de fibrina
en vivo. Tomados en conjunto, estos datos
muestran que el contacto
sistema puede ser activado por un conjunto
diverso de biolgica
Se necesitan agentes y ms estudios para
comprender su
relevancia fisiolgica en la activacin del sistema
de contacto
en vivo.
Polifosfato es procoagulante in vivo
Polifosfato (plipo) es un polmero inorgnico
compuesto
de unidades de fosfato lineales vinculado que
estn acoplados a cada
s por enlaces phosphoanhydrous ricos en
energa. los
plipo se encuentra en abundancia en procariotas
y eucariotas
[32]. Sntesis, almacenamiento, y la funcin de
plipo que han sido
estudiado bien en bacterias y levaduras [33], con
polyphosquinasas Phate y polyphosphatases identificado
como protenas
que
sintetizan
y
degradan
plipo,
respectivamente. Sin embargo,
el mecanismo de sntesis y la degradacin en
poliP
mamferos no se haban determinado. En
procariotas, poliP
se ha demostrado que es importante en el
metabolismo de base,
funcin estructural, y las respuestas al estrs y
pueden ser mil
arenas de residuos de largo [32]. las plaquetas
tienen procoagulantes
siempre ha demostrado para promover la
coagulacin [19,34] y
conducir la formacin de BK en plasma en un
hombre, FXII dependiente
ner [35]. Sin embargo, el mecanismo exacto de la
activacin de plaquetas
cin de FXII haba permanecido enigmtico [36].
cuando las plaquetas
se activan, liberan componentes intracelulares
almacenada en grnulos, y plipo, con una
longitud de cadena media
de 70-75 residuos de fosfato, ha sido identificada
como una
componente principal de los grnulos densos de
las plaquetas [37]. activacin
vada liberacin plaquetas plipo que es soluble en
el plasma,

activacin por contacto inducida por factor XII,

iniciado el intrnseca
va de la coagulacin en el plasma humano, y
provoc
los ratones una trombosis de tipo salvaje, pero no
F12A / [38]. sinttico poliP de la misma longitud (70-100
unidades) iniciado
coagulacin FXII impulsada en el plasma humano
[31] y fue
capaz de restaurar la formacin de cogulos de
fibrina defectuoso en plaquetas
rica plasma de pacientes de Hermansky-Pudlak
que carecen
grnulos de plaquetas denso [38]. La restauracin
de fi cogulo de fibrina
formacin en la adicin de plipos en estas
muestras de pacientes sugegestas un papel importante para hemosttico de
plipos en plaquetas
trombosis conducido. Desde esta observacin
inicial, mltiple
grupos han demostrado que poliP plaquetaria
activa FXII y
impulsa la coagulacin de una manera FXII
dependiente en humanos
y plasma murino en vitro [31,39]. Despus de
plaquetas
activacin, poliP liberado se degrada rpidamente
por circulante
fosfatasas ING, que impiden la activacin
excesiva de
el sistema de contacto [31]. Es importante
destacar que, de plaquetas polyPmediada por la activacin de la coagulacin es
independiente de la
TF va [40]. Inositol hexakisfosfato 6 quinasa 1
(IP6K1) es una protena necesaria para la sntesis
de plipos.
ratones Ip6k1 / a tienen una baja poliP de
plaquetas, y se activan
plaquetas impulsado de coagulacin se prolonga
en gran medida en plaquetas
El plasma rico de estos ratones, pero fue
restaurada cuando plaTelet-tamao del plipo se aadi a las muestras.
Similar a
ratones F12A / a, animales Ip6k1 / a estn
protegidos de la placalet-impulsado embolia pulmonar, de acuerdo con
la
describe el papel fundamental de las plaquetas
poliP-factor XII Pathcamino para la trombosis patolgica [41]. Plipo
es bastante
inestable y se degrada fcilmente por diversos
fosfato
phatases (enzimas que degradan polifosfato)
incluso

cuando se almacena a a80 C. Degradada poliP

no tiene
la capacidad de activar FXII, lo que explica la falta
de
efecto en los estudios que utilizaron fi nida unde
material degradado
[40,42].
La importancia de la activacin de plipos en FXII
no es
restringido a los polmeros derivados de las
plaquetas. En ensayos in vitro
usando poliP aislado de bacterias revel que
bacteriana
poliP activa el sistema de contacto y reduce el
clottiempo ting en el plasma humano [43].
Curiosamente, bacteriana
plipo mediada por la activacin de FXII Tambin
se ha demostrado
ser protrombtico travs de FXII, pero en un FXIindependiente
de manera [44], lo que sugiere que poliP juega un
papel complejo
dentro del sistema de contacto. La longitud de
poliP individuo
determina la actividad de la activacin del factor
XII. Cadena larga
poliP (> 500 residuos) es ms potente que la de
cadena corta
Plipo (<100 residuos) con respecto a la
activacin in vitro factor XII
vacin determinado por escisin de un sustrato
cromognico
[43], pero las molculas largas son insolubles en
condiciones normales
condiciones fisiolgicas y, por lo tanto, su
potencial biolgico
relevancia necesita ms investigacin. Adems de
FXII
2015 Sociedad Internacional de Trombosis y
Hemostasia
activacin, plipo fue mostrado para acelerar la
activacin FV
[43], la conversin de FXI para FXIa [45] por la
trombina, y
la actividad del FVW [46], lo que indica que
desempea un mayor poliP
papel que slo la activacin de factor XII [31,47].
dirigida tanto
FXII y FXI reduce la estabilidad mecnica del
cogulo
estructura in vitro a travs de la interferencia con
fibrina formacin de fibras
cin
dentro
del
trombo
[48,49].
Independientemente de su fi bactividades de formacin de rin, plipo fue
mostrado para estabilizar la
fi estructura de fibrina del cogulo ex vivo [50].

protenas de contacto se han demostrado para

montar en superficie
se enfrenta a otra de las clulas endoteliales. Por
ejemplo, FXI
ensambla en las plaquetas a travs de la
glicoprotena Iba, que tambin
contiene un ligante de trombina de dominio [51].
FXII, que
monta en las superficies de plaquetas, se
convierte en FXIIa solamente
cuando las plaquetas se activan a travs de
diversas interacciones
tal como con colgeno, Ca2 + ionforos, o
trombina
[52]. La superficie de las plaquetas proporciona
una plataforma para todos
los componentes del sistema de contacto a ser
localizados y
activada en relativa proximidad. Esta localizacin
y
conjunto puede proporcionar una explicacin en
cuanto a cmo la consistema de tacto puede ser activada localmente
por la liberacin de
poliP sin inducir trombosis sistmica. Identi fi cacin de poliP como un factor XII fisiolgica
establece activador
una nueva diana teraputica potencial de
interferencia
con la formacin de fibrina. De hecho, la
orientacin poliP por complexing molculas orgnicas poliamidoamina
(PAMA) que
originalmente fueron utilizados para interferir con
la heparina (otro
) actividades de polmeros aninicos proporciona
la proteccin contra
trombosis, sin afectar a la hemostasia, en arterial
y
modelos de trombosis venosa en vivo [53].
Tomados en conjunto,
estos datos identifican poliP plaquetas como
activacin fisiolgica
vador del sistema de contacto que pueden
proporcionar una teraobjetivo tic contra las enfermedades trombticas.
Papel de factor XII en las reacciones alrgicas
activadores de contacto adicional de factor XII son
altamente sulfatados
molculas de azcar tales como la heparina y el
polisacrido sinttico
sacrido de alta sulfato de dextrano de peso
molecular [54]. La heparina
es un glicosaminoglicanos sulfatados encontraron
y slo sintetizan
en los mastocitos. Los mastocitos son importantes
para la defensa del husped
reacciones y se encuentran en las proximidades
de los vasos sanguneos y

en sitios de infeccin potencial [1]. Contienen

secretora
grnulos almacenar proteasas, citoquinas, la
histamina, la heparina
[55], y poliP [56]. Cuando se activa mediante la
unin del antgeno a
IgE en superficie, los mastocitos rpidamente y
liberar su degranulate
componentes en los tejidos circundantes. La
liberacin de estos
factores en la circulacin se asocia con reaccin
inmune
las que van de leves a la anafilaxia, una
enfermedad aguda, multisistema de sntomas alrgicos con un potencial
que amenaza la vida
los resultados [55]. El shock anafilctico se
caracteriza por
aumento de la permeabilidad vascular y
vasodilatacin, lo que lleva
a la prdida de plasma, la reduccin del volumen
intravascular, y la gota
de la presin arterial. Hasta hace poco, mstil
alergeno-activado
Se cree que las clulas de mediar fuga vascular
nicamente por
la liberacin de histamina. Sin embargo, los
mastocitos activados tambin
heparina de liberacin, que inicia la formacin
activada por factor XII
de BK por el sistema de calicrena-quinina [57].
Consecuentemente,
los ratones de fi ciente en factor XII o receptor B2
de BK (B2R) son proprotegidos por edema provocado por clulas
cebadas activadas [58] y
hipotensin [59]. En los seres humanos, BK se
encontr que estaba implicado
en mastocitos mediada por aumento de la
permeabilidad vascular en
la piel. los niveles de heparina se incrementan
durante la anafilaxia,
y la activacin subsiguiente FXII se correlaciona
con plasma
niveles de BK, as como la gravedad de los
sntomas clnicos
(Grado de anafilaxia) [57]. En consonancia, la
sensibilidad a la heparina
tiva TTPa se prolonga durante la anafilaxia,
mientras que el HEp
restos de las pruebas de coagulacin mediada TFarin-insensibles
no afectado [58]. A pesar de su capacidad para
activar FXII, heparina
no da lugar a la activacin procoagulante de FXI,
incando que la regulacin del sistema de calicrenaquinina se visualiza
tinct de la va intrnseca de la coagulacin.

Curiosamente, la quimasa de clulas cebadas, un

inhibidor de la trombina, es
Tambin liberado de grnulos de los mastocitos
[33] presumiblemente para
evitar la coagulacin no deseada. Mientras que la
heparina puede directamente
activar el factor XII, proteoglicanos de heparina
derivados de clulas cebadas
se ha demostrado que tienen propiedades
anticoagulantes por
inhibicin de la adhesin de plaquetas [60].
Tomados en conjunto, los datos
demostrar que la heparina puede ser liberado
para activar la in fl ammacin del brazo de la va de contacto a travs
del factor XII, mientras que mltiples
mecanismos PLE son operativas que impiden
excesiva
coagulacin.
sistema de contacto en la inflamacin
El brazo en inflamatoria del sistema de contacto
se inicia
cuando la activacin FXII conduce a la liberacin
de la inflamatorio
BK mediador. Sin embargo, en los ratones factor
XII deficiencia reduce
basales niveles de plasma BK por slo el 50%, lo
que sugiere alternativas
mecanismos de liberacin de BK HK [24]. De
hecho, el tejido

calicrena que estructuralmente no se relaciona

con PK a pesar de una
nombre similar produce calidina de bajo peso
molecular
quiningeno (una variante de empalme de HK)
que se convierte en BK
por
aminopeptidasa
[61].
Adems,
otras
proteasas tales como
triptasa derivada de clulas mstil, elastasa de
neutrfilos [62], y
lectina asociada serina proteasas de unin a
manosa [63]
se ha demostrado que induce la liberacin de BK
e inducir in fl ammacin de una manera factor XII-independiente.
el nonapptido
BK puede unirse a y activar G B2R acoplado a la
protena, mientras
des-Arg9-BK
(que
es
producida
por
la
carboxipeptidasa activilazos de la escisin de BK y kalidina [61]) estimula
cinina
receptores B1 (B1R). expresin B1R se induce
mediante, por
ejemplo, la interleucina-1b durante patolgico
inflamatorio

condiciones tales como la lesin de los tejidos. Por

el contrario, B2R es constutively expresado en el msculo liso y clulas
endoteliales.
Una vez activado, el B2R aumenta intracelular de
Ca2 + niveles,
lo que potencialmente estimular el xido ntrico
endotelial (NO) sintetasa
sintasa mediadas por la produccin de NO. NO
induce la vasodilatacin
y la inhibicin de plaquetas [4]. Generacin de BK
tambin conduce a
aumento de la actividad de la protena quinasa C
[64], que puede fosfato
phorylate
fosfoprotena
estimulada
por
vasodilatadores.
Estimulada por vasodilatadores fosfoprotena
acta como un importante
cortical del citoesqueleto protenas organizacin
desmontando
fibras de estrs de actina fi en las uniones
interendoteliales en fosforylation [64]. El sistema de contacto tambin
tiene la capacidad de activar el sistema del complemento a travs de la
activacin de factor XII [65] y
va alternativa del complemento a travs de la
activacin de PK in vitro,
lo que sugiere la presencia de una va de BKindependiente en
la defensa del husped (Fig. 1).
La respuesta inflamatoria a la infeccin viral es,
en parte,
mediada por la activacin del sistema de
contacto. infeccin por hantavirus
la conduce a la activacin de la va de calicrenaquinina
y la ruptura de la barrera endotelial celular. En un
in vitro ma
tem, hantavirus aument divisin mediada por
factor XII de HK
y posterior liberacin BK aument clulas
endoteliales persona
permeabilidad, lo que podra ser bloqueado por la
adicin de una
inhibidor o antagonista FXIIa B2R. Adems,
hantaviruslas clulas endoteliales infectadas mostraron una
mayor unin de factor XII
y la autoactivacin de FXIIa [66]. Adems de
TRIGGERing sistema mediada por el contacto inflamacin,
infeccin viral
Tambin puede iniciar la generacin de trombina
a travs de la intrnseca
camino. En el caso de hantavirus, se desconoce si
FXII se activa directamente por el virus o los
infectados
clulas endoteliales. Sin embargo, el virus herpes
simplex 1 (HSV-1)

contiene un fosfolpido aninico en su superficie

que es
derivada de la clula husped, que puede ser
responsable de
la activacin de factor XII. Las infecciones con
HSV-1 en plasma acortada
los tiempos de coagulacin de manera FXII- y PKdependiente, independiente de FVII. Adems, los inhibidores de
FXIIa, PK,
y FXIa inhibe la coagulacin inducida por HSV-1, lo
que indica
que HSV-1 acta para aumentar la coagulacin a
travs de contacto
activacin del sistema [67]. Adems, depende del
sistema de contactos
la inflamacin y la trombosis puede ser activado
por mltiples
diferentes bacterias y parsitos [68,69], que
hacen que el
sistema de contacto de una atractiva diana
teraputica para una variedad
de enfermedades.
2015 Sociedad Internacional de Trombosis y
Hemostasia

sistema de contacto en la defensa del husped y

la inmunidad innata
FXII desempea un papel en los mecanismos de
defensa del husped por vinculante
cin a las bacterias y se activa en la superficie por
proteinases [70]. FXII se une tanto gram-negativa y
gram-positivas bacterianas superficies, hongos y
virus tales
como HSV-1 [70]. Ensamblaje de las protenas del
sistema de contacto en
superficies bacterianas es un requisito previo para
la activacin del factor XII
[71]. Sin embargo, el mecanismo de activacin
bacteriana de
el sistema de contacto difiere de la activacin
fisiolgica.
Por ejemplo, BK puede ser generado directamente
por bacteriana
proteinasas o indirectamente a travs de la
activacin proteoltica de
FXII o PK [72]. La activacin del sistema de
contacto en
respuesta a patgenos es beneficioso en la
limpieza de los patgenos,
pero la formacin excesiva de BK tambin puede
tener perjudiciales
efectos en el host al provocar edema e
hipotensin.
El aumento de los niveles plasmticos de BK son
un marcador biolgico comn

para
pacientes
spticos
infectados
con
Staphylococcus aureus
[73]. Adems de su papel en la inflamacin, factor
XII activacin
vacin contribuye a hypercoagulant bacterias
asociadas
estados. FXII se une a la superficie de
Streptococcus pyogeautoactivacin nes y experimenta que conduce a
la generacin
cin de PK y FXIa. En conjunto, las dos ramas de
la
contacto va actan de forma sinrgica para
atrapar bacterias
con fibrina y aumento PROIN inflamatoria de
sealizacin de
permitir al sistema inmune para matar y eliminar
la infeccin
cin [68]. Del mismo modo, la inhibicin de tanto
FXIIa y PK
aumento de la proliferacin de S. pyogenes en
ratones [74]. Mentirarinogen, que se convierte en fibrina insoluble por
trombosis
bin para formar un cogulo, contribuye en el
secuestro S.
pyogenes y el reclutamiento de clulas
inflamatorias que pueden
ayudar en la eliminacin de bacterias [75]. Tras el
secuestro de
S. pyogenes por fibrina, el pptido antimicrobiano
GHR28
se libera de fibringeno y puede eliminar las
bacterias,
pero el mecanismo molecular no se entiende [68].
pptidos
antimicrobianos
y
antifngicos
adicionales estn
generado a partir de D3 [74] y D5H (HKH20) [76]
dominios
de HK en la activacin del sistema de contacto
por otros tipos de
bacterias. En las ltimas etapas de la infeccin,
sin embargo, S. pyogenes utiliza estreptoquinasa para escindir el
plasmingeno y proDuce plasmina, que degrada la red de fibrina, as
como la matriz extracelular circundante. Esta
degradacin
permite la liberacin de las bacterias atrapadas y
aumenta el potencial para la proliferacin en los
alrededores
tejidos [68]. Es importante entender cmo la consistema de tacto est siendo utilizado por el host
y el
patgeno
para
modular
eficazmente
sus
actividades en el paciente
cuidado.
immunothrombosis factor XII y mediada
immunoin inflamacin

Una funcin importante del sistema inmune

innato es para conner el patgeno infectante. Uno de los
mecanismos para
infeccin contener es por los neutrfilos liberan
ADN para
atrapar bacterias, trampas extracelulares llamado
neutrfilos
2015 Sociedad Internacional de Trombosis y
Hemostasia
sistema de contacto 433 revisited
(TNE). TNE son activadas por la ruta
(TNE). Las redes se activan mediante asociados a
patgenos
patrones moleculares y dao asociado molecular
patrones [77]. Recientemente se ha demostrado
que NET podran
activar el sistema de contacto, que implican a su
papel en el
respuesta inmune innata [78]. TNE consisten
nucleico
cidos, histonas, y protenas antimicrobianos tales
como neuelastasa y mieloperoxidasa trophil, que se utilizan
para
atrapar y matar a las bacterias [79] sino que
tambin puede promover la trombosis
Bosis [80]. -ADN de cadena sencilla se activa in
vitro factor XII
[81], y eliminadores de cidos nucleicos han
demostrado
inhibir la trombosis sin aumentar la hemorragia
en ratones
[82].
ratones F12A / a se protegieron de la cerebral
transitoria
isquemia durante la oclusin de la arteria cerebral
media, y
infusin de factor XII humano en ratones con
genes eliminados restaurado
su prolongada TTPa y su susceptibilidad para la
trombosis
formacin de bus y la enfermedad trombtica
[27]. Adicionalmente,
PK-de modelos de ratn fi cientes demostraron
una reduccin de infartos cerebrales
y la reduccin local en respuesta inflamatoria en
comparacin con
los ratones de tipo salvaje [83], implicando ms
que el factor XII y consistema de tacto como mediadores primarios de
immunoin inflamacin
en estos modelos. Tomados en conjunto, los datos
muestran que la
sistema de contacto puede ser activado por un
conjunto diverso de biolog-

Se necesitan reactivos iCal, y ms estudios para

comprender
soportar su relevancia fisiolgica en el sistema de
contactos
la activacin in vivo.
La regulacin de factor XII en los hepatocitos
FXII se produce en el hgado, y los estudios de la
consistema de tacto en la enfermedad heptica han
mostrado una asociacin
entre estas dos entidades. Por ejemplo, una
clnica
estudio de pacientes con enfermedad del hgado
graso no alcohlico
mostr que el contenido de grasa en el hgado
est inversamente relacionada con la
TTPa y directamente relacionado con la actividad
de factor XII [84]. Esta
indica una relacin funcional entre el hgado graso
y el contacto impulsada por la coagulacin, pero
poco se sabe
sobre la regulacin de la expresin de factor XII
en esta enfermedad
Estado y lo diferente que otras condiciones
patolgicas
afectar la expresin del factor XII. factor 4 nuclear
de hepatocitos
(HNF4) es un factor de transcripcin que puede
inhibir tanto
y mejorar la expresin FXII [85]. knockout HNF4
ratones haban disminucin de la expresin de
factor XII [86], y la mutacin
ciones en la HNF4 putativo sitio de unin en los
seres humanos tambin
haba reducido la expresin de factor XII [87].
estudios adicionales
son necesarios para determinar la expresin de
FXII en
enfermedad heptica afecta el riesgo trombtico.
Es interesante
considerar el sistema de contacto como una parte
principal de la
respuesta inmune innata durante la infeccin del
hgado debido
las
protenas
de
contacto
se
sintetizan
directamente por hepato
citos y, por lo tanto, pueden desempear un papel
ms importante en el hgado
en comparacin con otros tejidos. Sin embargo, se
desconoce si
existe algn vnculo entre la produccin del
hepatocito
protenas del sistema de contacto y la infeccin
del hgado. Actualmente,
el papel de FXII en la infeccin del hgado es una
cuestin de ongoing investigacin.
434 A. T. Long et al

El angioedema hereditario
C1INH regula la actividad del sistema de contacto
prose burla de PK, FXIIa, FXIa y [69]. modi fi caciones
gentica
de C1INH puede conducir a una enfermedad
severa hinchazn, hereditario angioedema (HAE), una amenaza para la
vida, autosmica
trastorno edema dominante. La causa de AEH es
una enfermedad gentica
deficiencia en el INH C1 (AEH tipo I) o una
disfuncional
inhibidor de C1 inhibidor (AEH tipo II). La falta de
funcional
C1INH conduce a la activacin excesiva de tanto
el complemento
cin y de los sistemas de contacto, lo que resulta
en exceso BKla formacin de edema mediada tanto en tipo I y
II HAE
pacientes [88]. Adems, genticamente modi fi
cados modelos de ratones
con la combinacin INH C1 y B2R de fi ciencia
est representada
fuga vascular normal, lo que indica que el
aumento de vascularizacin
edema lar en C1 inhibidor dependiente de AEH
est mediada primaria
Marily por BK [89]. Un tercer tipo de AEH (HAE
tipo III)
casi exclusivamente afecta a las mujeres que
tienen INH C1 funcional
pero an exhibir sntomas de angioedema [90].
los
mecanismo para AEH tipo III no parece ser
dependiente
mella en la actividad o expresin INH C1. AEH tipo
III es
una enfermedad autosmica dominante asociada
con un nico
mutacin de sentido errneo (c1032CrG) que
resulta en una Thr309Arg
la sustitucin en el gen FXII [91]. Un dencia
adicional
pendiente de estudio mostr que el AEH tipo III
puede ocurrir a partir de
una mutacin en FXII (c1032CrA) que resulta en
una
Thr309Lys sustitucin, lo que lleva a un aumento
de factor XII actividad
dad [92]. Curiosamente, la mutacin se encuentra
en la cadena pesada
de FXII y no en el dominio enzimtico, y plasma
los niveles de factor XII en AEH tipo III son
normales. en adicin
a niveles plasmticos normales, el TTPA de todos
los tipos de HAE

los pacientes estn dentro del rango normal [93].

Un estudio reciente ha
se muestra que la glicosilacin FXII defectuoso en
el residuo
Thr309 conduce a un mayor factor XII zimgeno
activacin de contactos
vacin subyace AEH [94] Tipo III. Orientacin y BK
la va de calicrena-quinina en animales y
pacientes
[57] con molculas pequeas tales como
icatibant, un B2R
antagonista, tiene potencial clnico para los
pacientes y AEH
otros trastornos relacionados edema-BK. Adems,
la reduccin de
niveles de PAI-2 (la placenta-expresado PAI
isoforma)
se describe en el plasma de pacientes con HAE
tipo III
(AEH sin INH C1 de fi ciencia), lo que sugiere que
el PAI-2
se pudo encontrar en el plasma y puede
desempear un papel en la regulacin
cin de la activacin del sistema de contacto [95].
As, las protenas
participan en las vas de sealizacin del sistema
de contactos
hacer dianas teraputicas atractivas para el
control de
la inflamacin.
Direcciones futuras
El sistema de contacto tiene la capacidad de
activar diferentes
vascular y de las vas inmunolgicas y para actuar
como una
interfaz para ayudar a regular la inflamacin, la
coagulacin, la comcomplemento, y la inmunidad innata. Por lo tanto,
es importante
para entender los detalles mecanicistas entre
stos Pathformas y cmo se regula el sistema de contacto, a
partir
con la activacin de FXII. Mientras que la
bioqumica de FXII es
bien de fi nido, los detalles de cmo se comporta
como un factor XII zymoGen y los mecanismos de induccin de
conformacional
cambios de superficies aninicos siguen siendo
poco conocidos.
La activacin del sistema de contacto en
respuesta a los patgenos
parece ser una vuelta de ida y evolutiva, en el
que el
sistema de contacto se puede activar para
secuestrar bacterias y

contener la infeccin, o puede ser un mecanismo

secuestrado por
bacterias para aumentar la difusin y evitar la
inmunolgico
sistema. FXII juega un papel en la activacin de la
in fl ammatoria respuesta a patgenos, as como no
patgenos
immunoin inflamacin en la sangre, pero es di fi
culto a
definen el papel exacto del factor XII y el sistema
de contactos
en vivo. Si bien puede aparecer el papel
fisiolgico de FXII
limitado, que proporciona una valiosa diana
teraputica cuando
se utiliza adecuadamente. Adems, pone de
relieve la HAE
importancia de una adecuada regulacin de la
delicada B2Rmediada por va de inflamacin. Por ltimo, el
con- completa

tribucin de FXII a la coagulacin in vivo sigue

siendo
determinado. La orientacin de factor XII y FXIIa
utilizando anticuerpos
puede ser un mtodo eficaz para el tratamiento
antitrombtico
sin aumentar la hemorragia, una complicacin de
la actualidad
anticoagulantes disponibles. La comprensin de
cmo estos Pathformas se integran y regulados es importante
cuando se conSidering la orientacin del sistema de contacto
teraputicamente.
Si bien hay muchos desafos en el uso de dicho
complejo
sistema como una diana teraputica, tambin hay
muchas incentivo
tantes, por lo que el sistema de contacto de un
rea de gran valor
investigacin futura.