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PapeldelasmetilxantinaseneltratamientodelaEPOC
AutorCarlosVazUnaFragoso,MD

EditordelaSeccinJamesKStoller, SubeditorHelenHollingsworth,MD
MD,MS

Todoslostemasseactualizanamedidaquelasnuevaspruebasquesedispongaydenuestroprocesoderevisinseha
completado.
Revisindelaliteraturacorrienteatravsde:julio2016|Estetemafueactualizadael25deSepde2015.
INTRODUCCINElvalordelasmetilxantinas(comolateofilina)enelmanejodepacientesconenfermedadpulmonar
obstructivacrnica(EPOC)esobjetodecontroversia.Losestudiosactuales,ennuestraopinin,continanapoyandoun
papelbeneficiosoenpacientesseleccionados[1,2].Sinembargo,lasmetilxantinastienenunndiceteraputico
estrechocomoresultado,latoxicidadpuedeserunproblemasignificativoconelusocrnico,yuncontrolcuidadosoes
esencial.
ElpapeldelasmetilxantinaseneltratamientodelospacientesconEPOCserrevisadoaqu.Elpapeldelateofilinaen
eltratamientodelasmayeltratamientodelasexacerbacionesagudasdelaEPOCydelaEPOCestablesetratanpor
separado.(Ver"Lateofilinausoenelasma"y"Gestindelasexacerbacionesdelaenfermedadpulmonarobstructiva
crnica"y"Gestindelaenfermedadpulmonarobstructivacrnicaestable".)
EFECTOSSOBREdeteriorofuncionalLamayoradelospacientesconenfermedadpulmonarobstructivacrnica
(EPOC)buscanayudadebidoaundeteriorofuncional.Cuatrodeterminantesindependientesdedeteriorofuncionalhan
sidoidentificados:puntuacindedisnea,lacapacidaddeejercicio,lamecnicarespiratoria,ylafuerzamuscular
respiratoria[3].Puntuacindedisneapareceninfluirenelestadogeneraldesaludaunamayormedidaquelosdatos
fisiolgicos[4],mientrasqueelrendimientoenunapruebaestandarizadaapiesecorrelacionamejorconpuntuaciones
dedisneaylacalidaddevida[3,5].EsdentrodeestecontextoquelasindicacionesclnicasparalateofilinaenlaEPOC
puedenserevaluados.(Ver"Evaluacindelacalidadrelacionadaconlasaluddelavida(CVRS)enpacientesconuna
enfermedadgravequeamenazalavida".)
DisneaUnarevisindelaeficaciadelateofilinaenlaEPOCencontrque6de10estudioscitadosmostraronuna
mejoradeladisnea[6].Porotraparte,losestudiosqueutilizanlaspuntuacionesdedisneamssensiblesdemostraron
elmayorbeneficio.Cincoestudiosadicionales,empleandoyaseasolooteofilinaterapiadecombinacin(teofilina,ms
betaenaerosol2agonistasyanticolinrgicos)enpacientesconEPOCestable,hansidoposteriormenterealizado[711].
Dosdeestosensayosmostraronunefectobeneficiosodelateofilina.Unodelosinformes,porejemplo,asignalazara
38pacientesconEPOCgravequefuerontratadosconteofilinaobiencontinuarconlaterapiaolasustitucindela
teofilinaporplacebo[7].Elporcentajedepacientesqueexperimentaronundeterioroclnicofuemuchomenorenelgrupo
mantenidoenlateofilina(15frentea72porciento).
Losotrostresestudiosnoencontraronningnefectobeneficiosodelateofilinaenlapoblacinensuconjunto,pero
observmejoraenalgunospacientes[911].Uninformedeempleodelaterapiacombinadallegalaconclusindeque,
apesardeunafaltageneraldebeneficio,aproximadamenteunterciodelospacienteseranrespondedoressubjetivosen
losquetantoladisneayelvolumenespiratorioforzadoenelprimersegundo(FEV1)mejor[9].Porelcontrario,los
pacientesquenorespondensubjetivosnolograronalcanzarunaumentoposbroncodilatadorenelFEV1.
Partedelavariabilidadobservadaenlarespuestapuedeestarrelacionadaconplasmadeteofilinaniveles.Unestudio,por
ejemplo,observmejoradelossntomasaunniveldeteofilinade17mg/L,peronoa10mg/L[11].Lamejoradela
disneaseasociconunareduccinenelvolumendegasatrapadoyunaumentoenladistanciarecorridaylacapacidad
vital.
Enresumen,lateofilinapuedereducirladisnea,peroesteefectosloseobservaenalgunospacientesypuedeestar
relacionadoconlosnivelesdeteofilina.Elbeneficiopuedesermediadaporelaumentodecalibredelasvasrespiratorias

olafuncinmuscularrespiratoria,y/ounadisminucinenelvolumendegasatrapado.Accionesantiinflamatoriase
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inmunomoduladorasdeladrogatambinpuedeserimportanteenestecontexto[12].Debidoalafaltaderespuesta
predecible,laeficaciadeltratamientodebeserevaluadodemaneraindividualyobjetivamentedocumentadacon
puntuacionesdedisnea.(Ver"Fisiologadeladisnea"y"Estudiodelpacientecondisnea".)
LacapacidaddeejercicioElefectodelateofilinaenlacapacidaddeejerciciotambinpareceservariable.Cuatro
estudiosinicialesmostraronquelaterapiadelateofilinaseasociconunaseriedebeneficioshemodinmicos,
incluyendoreduccionesenlapresinarterialpulmonar,laresistenciavascularpulmonar,presionesdiastlicafinal
ventricularderechoeizquierdo,yelaumentodelafraccindeeyeccinoelndicecardacosinembargo,elefectosobre
lacapacidaddeumbralyelejercicioanaerbicosiguesiendopococlara[6].Estudiosposteriorestienenporlogeneral[
7,11,1316],peronosiempre[10],semuestraunamejoraenlacapacidaddeejercicio:
Enlateofilinaensayoderetiradasehaindicadoanteriormente,elcesedelateofilinaseasociconundeterioroen
ladistanciacaminadaenseisminutos[7].
Enunsegundoestudio,22pacientesconEPOCestableseverafueronasignadosalazaralateofilinaoplacebo[14
].Elgrupodeteofilinamostrunamejoraenlavelocidaddetrabajomximaquesecorrelacionaconunaumentoen
lacapacidadventilatoriacomoseevaluporlaventilacinvoluntariamxima(MVV).Noseobservaroncambiosen
lafuncinpulmonar,elumbralanaerbico,oelndicededisnea(ventilacinporminutoenelpicodeejercicio/MVV)
.EstacombinacinderesultadossugierequelamejoraenMVV,yporlotantolacapacidaddeejercicio,pueden
haberestadorelacionadosconaumentosenlafuerzadelosmsculosrespiratoriosodelimpulsorespiratoriocentral.
Sinembargo,ningunodeestosparmetrossetratandirectamenteenelestudio.
Enuntercerensayo,34pacientesfueronincluidosenunnicopaciente,aleatorizado,dobleciego,de
comparacionesmltiplesdecrucesobreelefectodelateofilinaencomparacinconelplacebo[15].
Aproximadamenteel21porcientodelospacientesmanifestunarespuestapositivaalateofilina,medidoporel
cuestionariodelaenfermedadrespiratoriacrnicaylapruebademarchade6minutos.
LafisiopatologadelaintoleranciaalejercicioenlaEPOCydelaprestacindeteofilinanoseentiendencompletamente.
Factoresdistintosdelagravedaddeladisfuncinpulmonarpuedendesempearunpapelcontributivo.Comounejemplo,
ladisfuncinventricularizquierda(fraccindeeyeccinmenorde40porcientoconanomalasdelmovimientodelapared)
sehaobservadoenunterciodelospacientesconEPOCprogresiva[17],loquesugiere,enalgunoscasoslaposibilidad
deisquemiamiocrdicaclnicamentesignificativa.Laadministracindeunametilxantinaalospacientesconenfermedad
coronariaestablecrnicasehademostradoquemejoralosindicadoresdeisquemiadelmiocardiodeunamanera
dependientedelaconcentracin[18]yparamejorarlatoleranciaalejercicio[19].Lateofilinapuedeactuarmedianteel
bloqueodelosreceptoresA1adenosina,dandocomoresultadolaredistribucindelflujodesangrealsubendocardio
underperfused[18,19].
Enresumen,lateofilinapuedemejorarelrendimientodelejercicioenlaEPOC.Estebeneficiopuedesermediadaporlas
mejorasenlamecnicarespiratoria(debidoalabroncodilatacin),intercambiodegases,lafuncinmuscularrespiratoria,
hemodinmica,ytalvezdeperfusinmiocrdicaenpacientesconcardiopataisqumica.(Ver"Fisiologadelejercicio".)
mecnicarespiratoria
EstablesconEPOCNumerososestudioshandemostradoquelateofilinapuedeinducirbroncodilatacin
significativaenlaEPOCestable[1,6,811,13,2029].LamejoraenelFEV1odelacapacidadvital(CV)haoscilado
entre8a35porciento,conlamayorrespuestaobservadaconlaterapiadecombinacin,definidacomolateofilinams
yaseaenformadeaerosolbeta2agonistasoanticolinrgicos.Lassiguientesobservacionestambinsehanhecho:
Aerosolizedipratropiobromuropareceproducirmsbroncodilatacindeteofilinacuandosloseusaenmonoterapia.
EnuninformedelospacientesconEPOC,bromurodeipratropioseasociconunaumentodelpicomayorenel
FEV1(31frenteal17porcientoconteofilina)yunamayorfrecuenciadepacientesquelograronalmenosun
aumentodel15porcientoenelFEV1(90versus50porciento)[21].Elbromurodeipratropiotambinseha
demostradoqueesmsrentablequelateofilina[26].
Lacombinacindeteofilinaysalmeterolmejoradosignificativamentemaanaylatardepicotasasdeflujo
espiratorioencomparacinconlamonoterapiaconcualquieradelosfrmacos[30].
EnlospacientesconEPOCestablequeyaseencuentranendosbroncodilatadoresdeaccinprolongadaenaerosol
(porejemplo,formoterolytiotropio),laadicindeteofilinanomejorsignificativamentelosFEV clasificaciones,

(porejemplo,formoterolytiotropio),laadicindeteofilinanomejorsignificativamentelosFEV1clasificaciones,
FVC,disneaofrecuenciadeusorescatedeunaaccincortabeta2agonista,encomparacinconlaadicinde
placebo[31].Sinembargo,el28porcientodelospacientesdelgrupodeteofilinatuvounamejorasignificativaen
lapuntuacindedisnea.
plasmticosdeteofilinanivelestanaltoscomo17mg/Lpuedensernecesariosparalograrlaeficaciaenpacientes
conEPOC[11].Sinembargo,losaumentosenlosnivelesensueroporencimade12mg/Lnoserecomiendan
debidoalaumentodelriesgodetoxicidad.(Ver'toxicidad'acontinuacin).
Lateofilinainducidabroncodilatacinpuedeestarasociadoconmejorasenelatrapamientodeaire[7,10,11,22],el
intercambiogaseoso[7,22,27],lacapacidaddeejercicio[7,11,13],lafuerzamuscularrespiratoria[8,27,28],
y/odisnea[79,11].
ExacerbacinagudaLasmetilxantinasnopareceafectarsignificativamentelamecnicarespiratoriaenpacientes
coninsuficienciarenalleveexacerbacionesdelaEPOC[amoderada3234].Enelmayorestudioaleatorizadoque
examinestetema,80noacidosis(pH>7,32)delospacientesconunaexacerbacinagudadeEPOCrecibido
broncodilatadoresnebulizadosyglucocorticoidesorales,yfueronasignadosalazarpararecibirporvaintravenosa
aminofilina(0,5mg/kg/hora)oplacebo[34].Noseencontrevidenciadeningnefectoadicionalclnicamente
importantedeltratamientoaminofilinarutina(porejemplo,lasdiferenciasenlaespirometra,laspuntuacionesde
sntomas,oladuracindelaestancia)cuandoseutilizaconaltasdosisdebroncodilatadoresnebulizadosy
glucocorticoidesorales.
Estosresultadosfueronsimilaresalosdeunmetaanlisispreviodecuatroensayosmspequeos[33].Ademsdela
faltadeeficacia,lasmetilxantinascausaronsignificativamentemsnuseasyvmitosqueelplaceboymostraronuna
tendenciahaciamsfrecuentedetemblores,palpitacionesyarritmias.
LacapacidaddelosmsculosrespiratoriosUnnmerodeestudioshanevaluadolaposiblecapacidaddeteofilina
paraaumentarlafuerzamusculardiafragmticay/oretrasarlaaparicindelafatigamusculardiafragmticaenpacientes
conEPOCestable[8,14,27,28].Losaumentosenlapresininspiratoriamxima(Pimax)yMVVsehandescrito,que
puedehabersidomediadaenparteporelaumentodelafuerzamuscular.Noestclaro,sinembargo,sicualquiermejora
enelrendimientodiafragmticarepresentaunefectodirectodelateofilinaoessecundariaaunareduccineneltrabajo
delarespiracinotalvezunaumentoenelimpulsorespiratorio.
EFECTOSOBREfrecuenciadelasexacerbacionesElefectodelateofilinaenlafrecuenciadelasexacerbaciones
seexaminenungranestudioretrospectivodepacientesconenfermedadpulmonarobstructivacrnica(EPOC)eluso
delateofilinaseasociconunapequeareduccinenlafrecuenciadelasexacerbacionesdelaEPOC,encomparacin
conelusodedeaccinprolongadabeta2agonistas[35].Sinembargo,losusuariosdeteofilinatenanms
probabilidadesdetenerunaexacerbacindelaEPOCquelosusuariosdelosglucocorticoidesinhalados.Comoestono
fueunensayoprospectivoaleatorizadoo,senecesitanmsdatosantesdeemplearlateofilinaporestarazn.Unensayo
aleatorizadoparaexaminarelpapeldelateofilinaenlareduccindelafrecuenciadelasexacerbacionesdelaEPOCest
encurso[36].(Ver"futuro"acontinuacin).
DOSIFICACINunadosisinicialde10mgporkgdepesocorporalporda(hasta300mgparaladosisinicial)es
generalmenteapropiado.Enlospacientesobesos,elpesocorporalidealseutilizaenesteclculo.Seprefierenlas
preparacionesdeliberacinprolongadadeaccinprolongada.Ladosissepuedeajustarhaciaarriba,sinohayninguna
sealdebeneficiooefectoadversodespusdeunintervalodeseisycincuentaysietedas.
Monitorizacindelosnivelessricosmximos,enlugardelosnivelesvalle,seprefiere.Paramedircorrectamentela
concentracinpico,unamuestradesangresedebeobtener3a7horasdespusdeunadosisdelamaanadeuna
preparacindedosvecesalda,ode8a12horasdespusdeunadosisdeunapreparacindeunavezalda.
Engeneral,lospacientesconEPOCpuedensertratadosadecuadamenteconlosnivelessricosdela8a12mcg/ml
rango[36].Unavezquesehaalcanzadounnivelapropiadodelsuero,lasmedicionesposterioressepuedenrealizaren
intervalosde6a12mesesosielestadoclnicodelpacienteocambiarlosmedicamentosconcomitantes.
TOXICIDADLaeficaciapotencialdeteofilinadebeequilibrarseconlatoxicidad.Estoesparticularmenteimportante
debidoaestrechondiceteraputicodelateofilina[37].Lassiguientesobservacionesgeneralessehanhecho:
Cuandosecomparaalaintoxicacinaguda,crnicateofilinasobremedicacinseasociaconunamayorfrecuencia
detoxicidadimportante,seproduceanivelesdeteofilinarelativamentemsbajos,ynosepuedepredecirporla

detoxicidadimportante,seproduceanivelesdeteofilinarelativamentemsbajos,ynosepuedepredecirporla
concentracindeteofilinaensueropico[38].(Ver"intoxicacinporteofilina".)
Sepuedenpresentarconvulsionesenplasmadeteofilinanivelesde14a35mg/Lelriesgodeconvulsioneses
msprobableenpacientesquesonmayoresoquetienenunalesincerebralanterior,enfermedadpulmonargrave,o
hipoalbuminemia[39].
unservicioclnicoproporcionarteofilinaanlisisfarmacocinticopuededarlugaraunaterapiamsptima,adems
dereducirsignificativamenteelnmerodenivelesdeteofilinaobtenido[40].
Tambinsehapropuestoquelateofilinapodratenerunefectoadversosobrelacalidaddelsueo.Deloscuatroestudios
revisados[2225],slounoencontrquelateofilinaarquitecturadelsueointerrumpido[22].Estosensayostambin
mostraronquelateofilinamejortantolafuncinpulmonarylaoxigenacindelamaanadurantelanoche.
FUTUROLateofilinapuedetenerunimportantemecanismoantiinflamatoriodeaccin.Enunestudioaleatorizado,
cruzadode16pacientesconEPOCestable,teofilinadeliberacinsostenidaoralreduceelestrsyneutrfilosnitrativo
infiltracinmsdelosglucocorticoidesinhaladosenunaconcentracinsricamediadetanslo6,32mg/L[41].Seha
propuestoquelosefectosantiinflamatoriosdelateofilinapuedeserespecialmenterelevanteparalospacientescon
EPOCconresistenciaaglucocorticoidesy/ounpatrnclnicodeexacerbacionesfrecuentes,ypuedenreducirla
progresindelaenfermedad[42].Sobrelabasedeestetrabajopreliminar,unensayocontroladoaleatorioencurso,a
saber,el"teofilinaconcorticosteroidesinhalados"(TWICS)ensayo[36],esevaluarsilateofilinaenunnivelensueroen
estadoestacionariobajade1a5mg/l,cuandoseaadealosglucocorticoidesinhalados,reducesignificativamenteel
nmerototaldeexacerbacionesdelaEPOCquerequiereglucocorticoidesoralesoantibiticosduranteunperodode
tratamientode52semanas.
INFORMACINPARAPACIENTESDiaofrecedostiposdematerialeseducativosparaelpaciente,"Lobsico"y".
Msalldelobsico"LaspiezaseducacindelpacienteBasicsestnescritosenunlenguajesencillo,enel5a6
gradodelectura,yquerespondealacuatroocincopreguntasclavequeunpacientepodratenersobreunacondicin
dada.Estosartculossonlasmejoresparalospacientesquedeseanunavisingeneralyqueprefieren,materialesde
lecturacortayfcilde.MsalldequeelpacienteFundamentospiezasdeeducacinsonmslargos,mssofisticadoy
msdetallada.Estosartculosestnescritosenel10a12gradodelecturaysonlosmejoresparalospacientesque
quiereninformacinenprofundidadysesientencmodosconlajergamdica.
Estossonlosartculosdeeducacindelpacientequesonrelevantesparaestetema.Leanimamosaimprimirocorreo
electrnicoestostemasasuspacientes.(Tambinpuedelocalizarartculosdeeducacindelpacientesobreunavariedad
detemasmediantelabsquedaen"informacindelpaciente"ylapalabraclave(s)deinters.)
MsalldelostemasConceptosbsicos(ver"Informacinparaelpaciente:laenfermedadpulmonarobstructiva
crnica(EPOC),incluyendoelenfisema(apartedelasbsicas)"y"Informacinparaelpaciente:laenfermedad
pulmonarobstructivacrnica(EPOC)tratamientos(apartedelasbsicas)")
RESUMENYRECOMENDACIONES
EPOCcrnica
Lateofilinapuedeafectarfavorablementelosprincipalesfactoresasociadosconeldeteriorofuncionalenla
enfermedadpulmonarobstructivacrnica(EPOC),talescomodisnea,lacapacidaddeejercicio,lamecnica
respiratoria,ylafuerzadelosmsculosrespiratorios.(Ver"Efectossobreeldeteriorofuncional'msarriba).
LateofilinaesgeneralmenteconsideradocomounmedicamentobroncodilatadordeterceralneaenlaEPOC
crnica,despusdelosanticolinrgicosinhaladosybeta2agonistas.(Vase"Gestindelaenfermedadpulmonar
obstructivacrnicaestable",enlaseccin"Lateofilina').
Paralospacientescondeteriorofuncionalpersistenteapesardelabandonodelhbitodefumaryelusode
broncodilatadoresinhalados,teofilinapuedereducireldeteriorofuncionalylafrecuenciadelasexacerbaciones,
aunqueelefectoenpacientesindividualesesvariable.(Ver"Efectossobreeldeteriorofuncional'msarriba).
Engeneral,lospacientesconEPOCpuedensertratadosadecuadamenteconlosnivelessricosdela8a12
mcg/mlrango.Unavezquesehaalcanzadounnivelapropiadodelsuero,lasmedicionesposterioressepueden
realizarenintervalosde6a12mesesosielestadoclnicodelpacienteocambiarlosmedicamentos
concomitantes.(Ver"Dosificacin"msarriba).

concomitantes.(Ver"Dosificacin"msarriba).
Cuandosecomparaalaintoxicacinaguda,crnicateofilinasobremedicacinseasociaconunamayorfrecuencia
detoxicidadimportante,seproduceanivelesdeteofilinarelativamentemsbajos,ynosepuedepredecirporla
concentracinpicoensuerodeteofilina.(Ver"intoxicacinporteofilina"y"toxicidad"msarriba).
exacerbacindelaEPOCaguda
LasmetilxantinasnoserecomiendanparaelmanejorutinariodelasexacerbacionesagudasdelaEPOC.Adems
delafaltadeeficaciaenestecontexto,lasmetilxantinasaumentanlaprobabilidaddeefectossecundarios(por
ejemplo,nuseas,vmitos).(Ver'exacerbacinaguda'msarriba).
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