PRZEGL EPIDEMIOL 2003;57:4917

Lucjan Kpa, Barbara Oczko-Grzesik, Barbara Sobala-Szczygie,

Wojciech Stolarz, Krzysztof Wilczek, Krystyna Mossor,
Iwona Warakomska, Andrzej P. Dziambor
PRZYPADKI NIESKUTECZNEGO SZCZEPIENIA PRZECIW
WIRUSOWEMU ZAPALENIU WTROBY TYPU B OBSERWACJE WASNE
Oddzia Chorb Zakanych lskiej Akademii Medycznej w Bytomiu,
przy Klinice Ftizjopneumonologii lskiej Akademii Medycznej
Kierownik Kliniki: Jerzy Kozielski
Przedstawiono analiz epidemiologiczno kliniczn 6 przypadkw ostrego wirusowego zapalenia wtroby typu B, ktre wystpiy pomimo wykonanego penego cyklu szczepienia przeciwko zakaeniu tym wirusem.
Sowa kluczowe: wirusowe zapalenie wtroby typu B, nieskuteczne szczepienie
Key words: hepatitis B, ineffective anti-hepatitis B vaccination
WSTP

Choroby wtroby o etiologii wirusowej nadal pozostaj wanym problemem wspczesnej medycyny. Ostre wirusowe zapalenie wtroby typu B (wzw B) w wikszoci przypadkw koczy si wyzdrowieniem, w niektrych przypadkach moe jednak przeksztaci si
w przewleke zapalenie i marsko tego narzdu, ktre wci stwarzaj trudnoci terapeutyczne. Wprowadzenie szczepie przeciw wzw typu B spowodowao wyrany spadek zapadalnoci na t chorob; niemniej zdarzaj si przypadki braku skutecznoci stosowanych
szczepie (1, 2, 3, 4, 5, 6).
Celem pracy byo przedstawienie analizy epidemiologiczno-klinicznej przypadkw nieskutecznego, penego szczepienia przeciw wzw B w materiale wasnym.
MATERIA I METODY

W okresie od 1999 do 2001 roku w Oddziale Chorb Zakanych lskiej Akademii Medycznej w Bytomiu hospitalizowano 97 chorych z rozpoznaniem ostrego wirusowego zapalenia wtroby typu B. Wrd nich byo 6 osb, u ktrych wczeniej przeprowadzono peny
cykl szczepienia podstawowego przeciw tej chorobie. W grupie tej byo 4 mczyzn
(66,67%) i 2 kobiety (33,33%). Najmodszy chory mia 33 lata, najstarszy 64; rednia wieku wynosia okoo 48 lat.
Wszyscy chorzy, w zwizku z planowanymi w odlegym czasie zabiegami, byli poddani
penemu szczepieniu podstawowemu przeciw wzw B, otrzymali 3 dawki szczepionki Enge-

492

L Kpa, B Oczko-Grzesik i inni

Nr 3

rix B (firmy Smith Kline Beecham) w schemacie 0 1 6 miesicy. Przed rozpoczciem

szczepienia w adnym przypadku nie oznaczano obecnoci antygenu HBs w surowicy,
a wywiad w kierunku chorb wtroby by ujemny. Po zakoczeniu szczepienia podstawowego u nikogo z pacjentw nie wykonano oznacze poziomu przeciwcia anty-HBs w surowicy; pomimo to uznano ich za uodpornionych.
Planowane zabiegi operacyjne przeprowadzono w kilku rnych okolicznych szpitalach,
po 46 tygodniach od podania ostatniej dawki szczepionki. Byy to: operacje ylakw koczyn dolnych (2 przypadki), operacje guzkw krwawniczych odbytnicy (2 przypadki), cholecystektomia (1 przypadek) i zabieg usunicia znamienia skrnego (1 przypadek). Rwnie bezporednio przed wykonaniem zabiegu w adnym przypadku nie oznaczano obecnoci i miana przeciwcia anty-HBs w surowicy. U wszystkich chorych sam zabieg operacyjny i przebieg okresu pozabiegowego byy niepowikane.
Objawy podmiotowe i przedmiotowe ostrego wirusowego zapalenia wtroby pojawiy
si po 23 miesicach od zabiegu. Na podstawie caoksztatu obrazu klinicznego, wynikw
bada laboratoryjnych (biochemicznych i serologicznych) u wszystkich chorych postawiono rozpoznanie ostrego wirusowego zapalenia wtroby typu B. W surowicy chorych w adnym przypadku nie stwierdzono obecnoci przeciwcia anty-HBs. Przebieg choroby
u 5 chorych by rednio ciki, zakoczony wyleczeniem i pen normalizacj wynikw bada biochemicznych (poziomu bilirubiny, aktywnoci aminotransferazy alaninowej, AlAT
i asparaginianowej, AspAT); czasokres hospitalizacji wynosi rednio okoo 40 dni. W jednym przypadku (chory K. M. operowany z powodu bezobjawowej kamicy pcherzyka ciowego) przebieg choroby by ciki, zakoczony zejciem miertelnym w rezultacie wystpienia ostrej niewydolnoci wtroby.
aden z chorych nie wykazywa w przeszoci objaww mogcych wiadczy o zaburzeniach ukadu odpornociowego, nikt nie stosowa lekw immunosupresyjnych.
Dane epidemiologiczno-kliniczne badanych chorych zostay przedstawione w tabeli I.
OMWIENIE WYNIKW

Dostpne wspczenie szczepienia ochronne pozwoliy na wyeliminowanie szeregu

chorb zakanych lub spowodoway zmniejszenie czstoci ich wystpowania. Jedn z tych
chorb jest wirusowe zapalenie wtroby typu B. Ocenia si, e skuteczno rekombinowanych szczepionek przeciw wzw B w oglnej populacji siga 95% przypadkw. Niemniej
okoo 5% zdrowych osb po otrzymaniu wszystkich dawek szczepienia podstawowego nie
wytwarza przeciwcia anty-HBs lub poziom tych przeciwcia w surowicy tych osb jest niszy od chronicego przed zakaeniem. Odsetek osb nie odpowiadajcych na szczepienie
jest zdecydowanie wyszy wrd chorych dializowanych z powodu przewlekej niewydolnoci nerek; moe on siga 50% przypadkw (7, 8, 9, 10).
Wrd moliwych mechanizmw upoledzonej odpowiedzi na szczepienie najwiksze
znaczenie wydaje si mie dysfunkcja komrek prezentujcych antygen i zaburzenia czynnoci limfocytw T CD4; jest to zwizane z osobnicz konfiguracj immunogenetyczn
okrelan m. in. rozszerzonym haplotypem ukadu HLA klasy I, II i III. U wikszoci chorych dializowanych z przewlek niewydolnoci nerek, ktrzy nie odpowiedzieli na szczepienie przeciw wzw B, stwierdzano obecno antygenw HLA A1, B8, DR3 oraz wystpoway zaburzenia mechanizmw immunoregulacyjnych kontrolujcych przewag ukadu
komrek Th2, upoledzenie wytwarzania cytokin IL-1, IL-2, IL-6 i interferonu (IFN-),

Nr 3
Tabela I.
Table I.

Chory

493

Przypadki nieskutecznego szczepienia przeciw wzw B

Pe

Analiza epidemiologiczno kliniczna badanych chorych

Epidemiological and clinical analysis of presented patients
Czas
Czas
od zabiegu
Wiek od zakoczenia
do
(lata) szczepienia podst.
zachorow.
do zabiegu (tyg.)
(mies.)

Rodzaj zabiegu
operacyjnego

Wybrane wyniki
wstpnych bada
laboratoryjnych
AlAT
(U/l)

AspAT
(U/l)

T.W.

33

operacja guzkw
krwawniczych
odbytnicy

960

450

P.S.

42

operacja guzkw
krwawniczych
odbytnicy

1100

900

K.M.*

64

cholecystektomia

1600

1000

.T.

40

usunicie znamienia
skrnego

1200

650

B.T.

61

operacja ylakw
koczyn dolnych

960

810

E.K.

50

operacja ylakw
koczyn dolnych

1600

950

* pacjent zmar w wyniku ostrej niewydolnoci wtroby

a ponadto nastpowaa aktywacja komrek T indukujcych immunosupresj. Badania rozszerzonego haplotypu HLA klasy I, II i III mogyby by zatem pomocne w okrelaniu spodziewanej reakcji na szczepienie przeciw wzw B; jednake wysokie koszty tych bada nie
pozwalaj na ich rutynowe stosowanie w praktyce klinicznej (7, 11, 12, 13). Wedug Pesantiego i wsp. u chorych z przewlek niewydolnoci nerek wystpowa maj defektywne
mechanizmy odpowiedzi w komrkach fagocytarnych, limfocytach i w przetwarzaniu antygenu, ktre przejawiaj si dysfunkcja bon komrkowych tych komrek i powodowa bd brak odpowiedzi na szczepienie (14). Do innych czynnikw mogcych mie wpyw na
zmniejszenie skutecznoci szczepienia przeciw wzw B nale: starszy wiek (powyej 50. roku ycia), nieprawidowy stan odywienia (otyo lub niedoywienie), uywki (alkohol,
papierosy), stosowanie lekw o dziaaniu immunosupresyjnym, nie przestrzeganie wymaganych schematw szczepienia, a take nieprawidowe warunki przechowywania szczepionki przed jej podaniem w placwkach suby zdrowia (7, 11, 15).
W naszym materiale klinicznym tylko dwch chorych przekroczyo 50. rok ycia, stan
odywienia wszystkich pacjentw mieci si w granicach normy, aden nie naduywa
alkoholu ani nie przyjmowa lekw o dziaaniu immunosupresyjnym. W adnym przypadku nie stwierdzono w wywiadzie schorze mogcych w jakikolwiek sposb wskazywa na
zaburzenia ukadu odpornociowego. Wszyscy chorzy otrzymali peny cykl szczepienia
podstawowego przeciw wzw B w zalecanym schemacie 0 1 6 miesicy, fakt ten by potwierdzony w posiadanej przez nich dokumentacji medycznej. Ponadto ustalono, e szczepionka bya w kadym przypadku przechowywana i stosowana zgodnie z zaleceniami producenta.

494

L Kpa, B Oczko-Grzesik i inni

Nr 3

W ostatnich latach wiele uwagi powica si istnieniu mutantw wirusa zapalenia wtroby typu B (HBV), ktre zmieniajc specyficzno antygenu HBs, mog unika wytworzonej przez pacjenta odpowiedzi immunologicznej na szczepienie przeciw wzw B w postaci przeciwcia anty-HBs. W wyniku zakaenia tymi mutantami dochodzi do wystpienia
u osb szczepionych ostrego wirusowego zapalenia wtroby typu B. Badania serologiczne
wykazuj obecno w surowicy tych chorych nie poczonych antygenu HBs i przeciwcia
anty-HBs (16, 17, 18). Wrd naszych chorych moliwo wystpienia ostrego wzw typu B
jako rezultatu zakaenia mutantami HBV zostaa wykluczona na podstawie wyniku wstpnych bada serologicznych: w surowicy by obecny jedynie antygen HBs, a nie byo przeciwcia anty-HBs.
Ostre wirusowe zapalenie wtroby typu B moe w niektrych przypadkach mie niekorzystny, a nawet fatalny przebieg kliniczny prowadzcy do ostrej niewydolnoci tego narzdu i zejcia miertelnego. Przejcie ostrego procesu zapalnego w przewleky ma rwnie
istotne konsekwencje zdrowotne i ekonomiczne: leczenie przewlekego wirusowego zapalenia wtroby typu B w wielu przypadkach jest mao skuteczne i wie si z duymi nakadami finansowymi (3, 5, 19).
W naszym materiale klinicznym w 5 przypadkach przebieg ostrego wirusowego zapalenia wtroby typu B by rednio ciki, choroba zakoczya si wyzdrowieniem. Wszyscy ci
pacjenci objci s kontrol ambulatoryjn i nie wykazuj dotd objaww mogcych wskazywa na rozwj przewlekego zapalenia wtroby; u 3 osb doszo do eliminacji antygenu
HBs. W jednym przypadku choroba zakoczya si wystpieniem ostrej niewydolnoci wtroby i zejciem miertelnym.
W wielu orodkach trwaj prace majce ustali zasady postpowania z osobami nie odpowiadajcymi na szczepienie przeciw wzw B. Problem ten jest szczeglnie istotny w przypadku chorych dializowanych i chorych majcych podda si planowym zabiegom operacyjnym. Niektrzy autorzy zalecaj zastosowanie w takich przypadkach dodatkowych dawek
szczepionki lub powtrzenie cyklu szczepie dawkami podwjnymi. Wykazano, e 1020%
chorych dializowanych nie odpowiadajcych na 3 dawki szczepionki wytworzy przeciwciaa
anty-HBs po dawkach dodatkowych, natomiast powtrzenie cyklu szczepie spowodowao
wytworzenie ochronnego miana przeciwcia u 35% zdrowych osb nie reagujcych na
pierwszy cykl (8, 15, 17). Badano take efektywno szczepie przeciw wzw B w zalenoci
od drogi podania szczepionki. Stwierdzono, e szczepionka podana pod- lub rdskrnie
ma podobn skuteczno jak podana dominiowo, ale w tym ostatnim przypadku czas
trwania odpornoci by nieco duszy (17, 20). Inni autorzy badali take wpyw stosowania,
rwnoczenie ze szczepionk, preparatw o waciwociach immunoregulacyjnych, takich
jak: IL-2, IFN-, IFN-, tymozyny, tymostymuliny. Preparaty te byy stosowane po nieskutecznym szczepieniu podstawowym. Uzyskane wyniki byy niejednoznaczne, natomiast
pewne nadzieje wie si z zastosowaniem czynnika stymulujcego wzrost kolonii granulocytw i makrofagw (GM-CSF, granulocyte macrophage colony stimulating factor) jako
rodka wspomagajcego szczepionk przeciw wzw B u osb zdrowych nie odpowiadajcych
na szczepienie podstawowe (7, 8). Obecnie coraz dostpniejsze staj si nowe generacje
szczepionek przeciw wzw B; s to midzy innymi preparaty zawierajce, poza HbsAg, biaka otoczki pre-S1 i pre-S2. Szczepionki te byy stosowane przede wszystkim u chorych
z upoledzeniem odpornoci oraz w prbach leczenia chorych z przewlekymi zapaleniami
wtroby. Stwierdzono, e charakteryzoway si one zwikszona skutecznoci i pozwalay
na uzyskiwanie wyszego miana przeciwcia u szczepionych, zarwno chorych, jak i osb

Nr 3

Przypadki nieskutecznego szczepienia przeciw wzw B

495

zdrowych (7, 21, 22). Wyniki dotychczasowych bada wskazuj, e stosowanie takich szczepionek mogoby sta si skuteczn metod postpowania u osb nie odpowiadajcych na
dotychczas rutynowo stosowane szczepionki, a w przyszoci wprowadzenie do powszechnego uytku szczepionek przeciw wzw B trzeciej generacji moe doprowadzi do cakowitego wyeliminowania problemu braku odpowiedzi na to szczepienie (2, 7, 23). Obecnie
w przypadku stwierdzenia w surowicy nieobecnoci przeciwcia anty-HBs lub ich niskiego
miana po szczepieniu u pacjenta przed moliw ekspozycj na HBV (np. zabieg operacyjny), istnieje moliwo zastosowania uodpornienia biernego przez podanie immunoglobuliny standardowej (ISG, standard immune serum globulin) lub hiperimmunizowanej
(HBIG, hyperimmune serum globulin). Preparatami immunoglobulin przeciw wzw B zarejestrowanymi w naszym kraju s: gamma anty-HBs i Hepatect (9, 17).
Wrd naszych chorych zaoenie, e szczepienie przeciwko wzw B byo skuteczne, okazao si niesuszne. W adnym przypadku nie przeprowadzono niestety, ani po zakoczeniu
szczepienia podstawowego ani przed zabiegiem operacyjnym, oznaczenia obecnoci i miana
przeciwcia anty-HBs w surowicy. Badania odpowiedzi na szczepienie przeciw wzw B nie s
zreszt wykonywane w zdecydowanej wikszoci przypadkw. Konsekwencj braku tego badania byo zakaenie i zachorowanie na ostre wirusowe zapalenie wtroby typu B.
Pomimo wyranej poprawy stanu sanitarno-higienicznego naszych szpitali i moliwoci
skutecznej sterylizacji sprztu medycznego, do wikszoci zakae wirusem zapalenia wtroby typu B dochodzi nadal w placwkach suby zdrowia, przede wszystkim w nastpstwie zabiegw operacyjnych. Objcie szczepieniem przeciw wzw B caej populacji, jako
potencjalnych pacjentw, jest trudne ze wzgldw ekonomicznych, niemniej naley konsekwentnie dy do poddania szczepieniu wszystkich osb oczekujcych na planowe zabiegi operacyjne. Wobec moliwoci braku skutecznoci szczepienia przeciw wzw B u niektrych osb, wskazane jest oznaczanie obecnoci i miana przeciwcia anty-HBs w surowicy
po miesicu od zakoczenia szczepienia podstawowego oraz bezporednio przed zabiegiem operacyjnym, co pozwoli w razie potrzeby na wdroenie odpowiedniego postpowania chronicego pacjenta przed potencjalnym zakaeniem HBV (2, 7).
WNIOSKI

1. Pene, prawidowo przeprowadzone szczepienie przeciw wirusowemu zapaleniu wtroby typu B nie zawsze stanowi pewne zabezpieczenie przed zakaeniem HBV.
2. Po zakoczeniu szczepienia podstawowego przeciw wzw B konieczne jest oznaczenie
miana przeciwcia anty-HBs w surowicy, szczeglnie w przypadkach planowanych zabiegw operacyjnych.
L Kpa, B Oczko-Grzesik, B Sobala-Szczygie, W Stolarz, K Wilczek
K Mossor, I Warakomska, AP Dziambor
CASES OF INEFFECTIVE ANTI HEPATITIS B VACCINATION,
OWN OBSERVATIONS
SUMMARY
Between 19992001 there were 6 patients with acute hepatitis B, previously vaccinated according
to the recommended schedule of anti-hepatitis B immunization for adults, hospitalized in the Depart-

496

L Kpa, B Oczko-Grzesik i inni

Nr 3

ment of Infectious Diseases (Bytom, Silesian University Medical School). The study presents epidemiological and clinical analysis of these cases. Special attention is paid to possibility of immune response failure in spite of anti-hepatitis B vaccination. It is emphasized, that efficiency of active hepatitis B prophylaxix should be verified by estimation of serum anti-HBs antibodies, especially in patients with planned surgery.
PIMIENNICTWO
1. Juszczyk J. Uwagi do problemu wirusowego zapalenia wtroby typu B w Polsce. Pediatria Polska
1992,Supl. do nr 12;58.
2. Juszczyk J. Wirusowe zapalenie wtroby. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL; 1999.
3. Kawai H, Feinstone SM. Acute Viral Hepatitis. W: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, red. Principles and Practice of Infectious Diseases. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2000:127997.
4. Reichen J, Grob PJ. Hepatitis B Virusinfektion: Diagnose, klinische Folgen, Therapie und Prophylaxe. Schweiz Rundsch Med. Prax 2002;91(8):30719.
5. Ryder SD. Viral Hepatitis. W: Armstrong D, Cohen J, red. Infectious Diseases. London: Mosby
Harcourt Publishers Ltd.; 2000:39.139.12.
6. Zeller A. Ungenungende Immunantwort nach Hepatitis B-Impfung-Ursachen? Patientin: 52 Jahrige Hausfrau. Schweiz Rundsch Med. Prax 1999; 88(37):14978.
7. Cianciara J. Nowe moliwoci szczepie w profilaktyce wirusowego zapalenia wtroby typu B.
Przegl Epidemiol 2001;55(Supl. 1):5961.
8. Evans TG, Schiff M, Graves B, i in. The safety and efficacy of GM-CSF as an adjuvant in hepatitis B vaccination of chronic hemodialysis patients who have failed primary vaccination. Clin Nephrol 2000;54(2):13842.
9. Magdzik W, Nowosawski A, Wysokiska T. Szczepionka przeciw wirusowemu zapaleniu wtroby typu B (wzw B). W: Magdzik W, red. Szczepionki i immunoglobuliny. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL; 1999:6875.
10. Patrzaek M, Tarnowska H. Sytuacja epidemiologiczna wzw B w wojewdztwie kieleckim po
wprowadzeniu szczepie ochronnych u dzieci. Przegl Epidemiol 1999;53(12):1815.
11. Mikowski A, Wyrwicz G, Kubbit P, i in. Porwnanie skutecznoci szczepienia anty-HBV metod
rdskrn i dominiow wrd chorych hemodializowanych. Przeg Lek 2000;57(11):62834.
12. Orenstein WA, Wharton M, Bart KJ, i in. Immunization. W: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R,
red. Principles and Practice of Infectious Diseases. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2000:
320734.
13. Urbanowicz M. Skuteczno szczepie profilaktycznych przeciw wirusowemu zapaleniu wtroby
typu B u chorych hemodializowanych. Przegl Epidemiol 2000;54(34):34350.
14. Pesanti EL. Immunologic defects and vaccination in patients with chronic renal failure. Infect Dis
Clin North Am 2001;15(3):81332.
15. Seyfriedowa H, Nowosawski A. Zapobieganie zakaeniu wirusami zapalenia wtroby metodami
uodpornienia biernego i czynnego. W: Dbiec B, Magdzik W, red. Szczepienia ochronne. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL; 1991:21834.
16. Harrison TJ, Hopes EA, Oon CJ, i in. Independent emergence of a vaccine induced escape mutant of hepatitis B virus. J Hepatol 1991;13:S1057.
17. Robinson WS. Hepatitis B Virus and Hepatitis D Virus. W: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R,
red. Principles and Practice of Infectious Diseases. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2000:
165285.
18. Zuckerman JN, Zuckerman AJ. Hepatitis Viruses. W: Armstrong D, Cohen J, red. Infectious Diseases. London: Mosby Harcourt Publishers Ltd; 2000:4.14.12.
19. Zwoliska D, Innglot M, Makulska J, i in. Epidemiologia zakae HBV i moliwoci dziaa terapeutycznych u dzieci i modziey ze schykow niewydolnoci nerek leczonych nerkozastpczo.
Pol Merk Lek 2001;10(58):26770.

Nr 3

Przypadki nieskutecznego szczepienia przeciw wzw B

497

20. Charest AF, McDougall J, Goldstein MB. A randomized comparison of intradermal and intramuscular vaccination against hepatitis B virus in incident chronic hemodialysis patients. Am J
Kidney Dis 2000;36(5):97682.
21. Emir S, Buyukpamuk M, Akyuz C, i in. The comparison of antibody response to different hepatitis b vaccines with and without pre-S2 antigen in childrenn with cancer. Pediatr Hematol Oncol
2002;19(4):22733.
22. Senturk H, Tabak F, Akdogan M, i in. Therapeutic vaccination in chronic hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol 2002;17(1):726.
23. Braun R, Kimmig P, Hassler D. Impfungen Hepatitis B. Dtsch Med. Wochenschr 2002;127(20):
1062.

Adres autorw:
Lucjan Kpa
Oddzia Chorb Zakanych l. A. M.
Aleja Legionw 49, 41-902 Bytom
Tel. (0-prefix-32) 281-92-41
Fax: (0-prefix-32 281-92-45