JAN TATO

DUE BADANIA JESZCZE WIKSZE WTPLIWOCI:

CZY NOWE LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE WPYWAJ
NA RYZYKO SERCOWO-NACZYNIOWE W CUKRZYCY
TYPU 2
LARGE STUDIES LARGER DOUBTS: DO THE NEW ANTIDIABETIC DRUGS
INFLUENCE THE CARDIO-VASCULAR RISK IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS?
Warszawski Uniwersytet Medyczny

STRESZCZENIE. Wskaniki epidemiologiczne wskazuj na cige zwikszanie si epidemii cukrzycy, aco za tym idzie jej powika. Nasila
si oczekiwanie na nowe leki przeciwcukrzycowe, powstaje nadzieja, e bd one nie tylko obnia hiperglikemi ale take bezporednio
zmniejsza ryzyko powika cukrzycy. Tego rodzaju potrzeba odnosi si do sercowo-naczyniowych inerkowych powika cukrzycy typu 2.
Cigle nie moe ona by speniona. Due, dugotrwae, randomizowane badania liraglutydu wskazuj, e moe on opnia powstawanie
powika sercowo-naczyniowych, ale wsumie nie zmniejsza zapadalnoci wtym zakresie. Zmniejsza jednak umieralno ogln wcukrzycy
typu 2. Liksysenatyd nie powodowa zwikszenia ryzyka sercowo-naczyniowego. Gliptyny wduszej perspektywie czasu take nie zwikszay
tego ryzyka. Potrzeby s jednak wiksze. Szczeglnie interesujce wtym zakresie s wyniki badania wpywu empagliflozyny. Stosowanie
tej flozyny zmniejsza umieralno, atake poprawia wskaniki czynnoci nerek.
Osobnym problemem klinicznych ocen nowych lekw wtym nowych lekw przeciwcukrzycowych s metodologiczne aspekty duych,
dugotrwaych, wieloorodkowych bada lekw. Ich wyniki mog by znieksztacane przez uwarunkowania organizacyjne, uproszczenie
metod obserwacyjnych isposoby stystycznej weryfikacji. Nie realizuj wpeni zasady patient-centred care. Ztych powodw wiele tego
rodzaju ocen koczy si zdaniem potrzebne s dalsze badania.
Problemy te s przedmiotem dyskusji take wtym opracowaniu.
Sowa kluczowe Liraglutyd, liksysenatyd, inhibitory DPP-4, flozyny, empagliflozyna, due, dugotrwale badania lekw, aspekty metodologiczne.
SUMMARY. Continuous increase of the incidence, morbidity and mortality related to diabetes mellitus and its complications, in whole
world, causes the rise of expectations for new, more effective antidiabetic and acting also on the risk of complications drugs. Due to these
circumstances many studies assessing such potential of new antidiabetis drugs GLP-1 agonists, DPP-4 inhibitors and flozins were already
executed or are on-going. Large, long-lasting, randomized studies of liraglutid have indicated, that this drug may postpone the appearance of
cardiovascular complications but otherwise it is neutral in the relation to their risk. Liraglutid is decreasing the general mortality in the population of diabetics type 2. Lixisenatide did not increased the risk of cardiovascular complication but not reverse. Gliptins, in longer perspective
also did not deteriorate the cardiovascular prognosis, but otherwise were neutral.
It was akind of research surprise that among flozins empagliflozin exerted very positive effects on the level of mortality and on the risk of
renal deterioration.
Aseparate question is related to the methodology and organization of applied in large, long-lasting, randomized, multifactorial studies. Usually they do not correspond to the principle of the patient-centred care. It could be the reason that majority of this type of studies is ended
with the phrase for clinical aims further studies are needed.
All above described problems are under discussion also in this elaboration.
Key words Liraglutid, lixisenatide, DPP-4 inhibitors, flozins, empagliflozin, large, long-lasting studies, methodological aspects.

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

WPROWADZENIE
Epidemiologiczne prognozy przewidujce stae iszybkie zwikszenie zapadalnoci, chorobowoci iumieralnoci zpowodu cukrzycy na caym wiecie iwPolsce
sprawdzaj si (1). Wodniesieniu do cukrzycy spenia si
klasyczne okrelenie oglnowiatowej epidemii pandemii. Wedug T. Zdrojewskiego iwsp. (bad. Poldiab) wr.
2013 wPolsce liczba osb zcukrzyc wynosia 2,73 miliony, wtym ok. 500.000 przypadkw nierozpoznanych
inieleczonych. Wedug Midzynarodowej Federacji Cukrzycowej (International Diabetes Federation IDF Diabetes Atlas, VI wyd., Bruksela 2013) wr. 2013 byo na
wiecie 382 milionw osb zcukrzyc (8,5%), wtym 46%
miao cukrzyc nierozpoznan, rocznie umieralno wyniosa 65,1 miliona zgonw. Prognoza na rok 2025 wynosi
522 milionw chorych na cukrzyc. Wedug tego samego
rda wPolsce odsetek osb zcukrzyc wynosi 6,5%
populacji midzy 20 a79 rokiem ycia (ok. 2 milionw),
aroczna umieralno 21.325 zgonw. Szczeglnie bulwersujc informacj ztego rda jest oszacowanie liczby
osb ze stanem przedcukrzycowym wPolsce na 18,25%
populacji wwieku 20-79 lat, tj. 5,29 milionw osb (2).
Powysze okolicznoci nabieraj szczeglnego znaczenia jeli dodatkowo przypomnie fakt, i cukrzyca jest
niewyleczaln, przewlek chorob, ktra wspecyficzny
sposb powoduje powstawanie zespow przewlekych
powika (3, 4). S one gwnymi sprawcami bardzo istotnych pod klinicznym wzgldem uszkodze narzdowych.
Stanowi przyczyn inwalidztwa, s najczstszymi przyczynami zgonw.
Do typowych powika nale zespoy makroangiopatii cukrzycowej kardiologiczne (uszkodzenia serca
ittnic wiecowych, aorty), neurologiczne (uszkodzenia
mzgu ittnic mzgowych), angiologiczne (uszkodzenia
ttnic koczyn dolnych). Sercowo-naczyniowe powikania s przyczyn 65-70% wszystkich zgonw zpowodu
cukrzycy.
Drug grup zespow s narzdowe uszkodzenia powodowane przez swoiste dla cukrzycy zwyrodnieniowe
zmiany naczy orednicy mniejszej od 100 czyli mikroangiopatia cukrzycowa siatkwki, nerek, skry, ukadu
nerwowego.
Powyej przedstawione wzgldy powoduj wrd
klinicystw ipacjentw powstawanie oczekiwa na leki
efektywnie zmniejszajce ryzyko zespow angiopatii cukrzycowej. Dotycz one szczeglnie nowo wprowadzonych
do lecznictwa grup lekw. Obecnie pytania otego rodzaju
dziaania odnosz si szczeglnie do lekw inkretynopodobnych (agonistw receptora GLP-1), lekw hamujcych
katabolizm naturalnych inkretyn gliptyn oraz lekw hamujcych aktywno kotransportera sodowo-glukozowego
wcewkach nerkowych flozyn (5, 6).

DOWODY IWTPLIWOCI WBADANIACH

WPYWU LEKW INKRETYNOWYCH
NA UKAD SERCOWO-NACZYNIOWY
WCUKRZYCY TYPU 2
Poniej dokonano przegldu szczeglnych problemw
farmakoterapeutycznych dotyczcych ocen wpywu lekw
inkretynowych na ryzyko kardiologiczne.
Agonici GLP-1 wpyw na ukad sercowo-naczyniowy
1. Liraglutyd badanie LEADER (Liraglutide Effect
and Action in Diabetes). Dugotrwae randomizowane badanie wtym programie objo 9000 przypadkw, zktrych
1 grupa otrzymaa 1,8 mg liraglutydu, druga placebo przez
okres 42 dobo-miesicy. Wgrupie otrzymujcej liraglutyd
byo mniej zgonw zrnych przyczyn; jednak zapadalno na zawa serca, udar mzgu ipotrzeb hospitalizacji
zpowodu niewydolnoci serca bya podobna jak wgrupie
otrzymujcej placebo. Wszystkie te wydarzenia wgrupie
leczonej liraglutydem pojawiay si pniej anieli wgrupie placebo (7).
Inne badania liraglutydu np. Evaluation of Cardiovascular Outcomes Results (6) wykazay pozytywny terapeutyczny wpyw tego agonisty GLP-1 tak na wydarzenia
sercowo-naczyniowe jak iuszkodzenia powodowane przez
mikroangiopati szczeglnie nefropati.
Liraglutyd rni si wswoim dziaaniu od wynikw
uzyskanych we wczeniej prowadzonych badaniach tak
dotyczcych gliptyn jak iliksysenatydu. Czy przyczyn
takiej rnicy mogy by inne kryteria doboru pacjentw
np. wyszy odsetek HbA1C, rne rodzaje iczas stosowania
lekw obniajcych glikemi cznie zinsulin, bardziej
zaawansowany wiek pacjentw, rna czsto wielu dodatkowych czynnikw ryzyka sercowo-naczyniowego (7).
2. Liksysenatyd badanie ELIXA (Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome) (5) wykazao, e
stosowanie tego agonisty GLP-1 nie zwiksza ryzyka powika sercowo-naczyniowych uosb zcukrzyc typu
2. Wtym wieloorodkowym, randomizowanym badaniu
udzia wzio 6068 chorych z cukrzyc typu 2, ktrzy
w cigu 180 dni przed kwalifikacj do bada przebyli
ostry epizod wiecowy. Wjednej grupie (3034) do dotychczasowego leczenia dodano liksysenatyd, wdrugiej
placebo (3034 osb). Obserwacja trwaa blisko 2 lata Nie
stwierdzono istotnych rnic midzy obydwoma grupami
wzakresie czstoci wystpowania pierwszorzdowego
punktu kocowego rnic wczstoci wystpowania drugorzdowego punktu kocowego.
Wnioski tego rodzaju oparto na analizie statystycznej
ocen typu liczby przypadkw leczonych, ktre musiay
zaistnie do pojawienia si sercowo-naczyniowego wydarzenia oraz take na porwnaniu biecych wynikw
leczenia liksysenatydem zgrup placebo (8). Zauway

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

jednak mona, e badane grupy nie byy klinicznie jednorodne. Pojawia si refleksja opotrzebie bardziej szczegowego analizowania wielu podgrup pacjentw.
Wustalaniu wnioskw onie zwikszaniu si ryzyka
chorb sercowo-naczyniowych uosb zcukrzyc typu 2
otrzymujcych liksysenatyd wykorzystano wyniki opracowa statystycznych odnoszcych si do wartoci rednich.
Wartoci rednie utrudniaj ocen obserwacji indywidualnych gubi obserwacje ocharakterze kazuistycznym.
Wydaje si jednak, e celowe dla ustalenia klinicznego
znaczenia wynikw byyby take opinie ioceny metod
per-protocal ianalizy technik non-inferiority. Mogyby
one take odnosi si do bardziej wskich, osobnych podgrup utworzonych np. wedug czasu stosowania liksysenatydu lub wedug bardziej szczegowych parametrw
oceny stanu ukadu sercowo-naczyniowego, np. wedug
rodzaju iklinicznej charakterystyki wydarze sercowo-naczyniowych. Np. wtym badaniu 22% pacjentw przebyo ju zawa serca, to znaczy, ze 78% nie miao takiego
wydarzenia. Wydaje si, e czenie takich 2 grup utrudnia
uzyskanie oceny rzeczywistych cech liksysenatydu.
Inhibitory DDP-4 (gliptyny) badania potencjalnego
wpywu na ukad sercowo-naczyniowy argumenty pro
icontra
Liczba publikacji odnoszcych si do wpywu stosowania gliptyn na ukad sercowo-naczyniowy uosb zcukrzyc ogoszonych wcigu ostatniej dekady jest znaczna. S
one analizowane take wduej liczbie meta-analiz. Np. do
meta-analizy przedstawionej wr. 2015 przez G. Savarese
iwsp. (Int Journal of Cardiology, 2015, 191, 239-244) (9)
dotyczcej dziaania gliptyn na ukad sercowo-naczyniowy pacjentw zcukrzyc typu 2 zidentyfikowano 3426
publikacji. Ze wzgldw metodycznych do meta-analizy
zakwalifikowano ostatecznie 94 badania, wktrych ocenom poddano cznie 85224 pacjentw wtym 48486
leczonych gliptykami i36738 otrzymujcych placebo.
Wwyniku meta-analizy danych dotyczcych tych grup
osb zcukrzyc typu 2 leczonych gliptynami sformuowano nastpujce wnioski:
gliptyny wporwnaniu do grupy kontrolnej nie zmniejszyy ryzyka zgonw z powodu rnych przyczyn,
w tym z powodu powika sercowo-naczyniowych,
tak przy krtszych jak iduszych okresach stosowania gliptyn. Wkrtkiej perspektywie czasowej gliptyny
zmniejszay ryzyko zawau serca; jednak wperspektywie duszych okresw leczenia gliptynami ryzyko zawau serca byo podobne jak wgrupie kontrolnej,
leczenie gliptynami zarwno wkrtszych jak iduszych okresach ich stosowania nie zmniejszyo ryzyka
udaru mzgu,
ryzyko nowo rozpoznanej niewydolnoci serca
byo istotnie zwikszone (15,8%) wgrupie leczonej

10

gliptynami wdugich okresach; nie byo jednak podwyszone przy krtkotrwaym podawaniu gliptyn.
Wpyw gliptyn na kliniczny przebieg chorb sercowo-naczyniowych badano take winnych, duych programach badawczych (10). Wtym zakresie mona wymieni
nastpujce oceny.
1. Alogliptyna w badaniu EXAMINE (Examination of
Cardiovascular Outcomes with Alogliptin vs Standard
Care) (11).
2. Saksagliptyna wbadaniu SAVOR-TIMI53 (Saxagliptin
Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients
with Diabetes Mellitus Thrombolysis in Myocardial
Infarction 53) (12, 13).
3. Sitagliptyna wbadaniu TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) (14).
4. Linagliptyna opracowanie E. Johansen iwsp. (Cardiovascular Safety with linagliptin in patients with type
2 diabetes mellitus: apre-specified, prospective and
adjudicated meta-analysis at aphase 3 programme,
Cardiovascular Diabetology 2012, 11, 3) (15). Dokonano wtej ocenie analizy ryzyka sercowo-naczyniowego uosb zcukrzyc typu 2 wczasie 3-ciej fazy
stosowania linagliptyny wporwnaniu zdziaaniem
komparatora (placebo glimepiryd, voglibose). Stwierdzono, e linagliptyna nie zwiksza ryzyka sercowo-naczyniowych powika cukrzycy typu 2. Moliwo
zmniejszania tego ryzyka wymaga dalszych bada s
one prowadzone obecnie pod nazw CAROLINA. Tego
rodzaju wnioski potwierdzaj inne meta-analizy (J. Rosenstock, Cardiovascular Safety of linagliptin in type 2
diabetes: acomprehencive patient-level pooled analysis of prospectively adjudicated cardiovascular events,
Cardiovascular Diabetology, 2015, 14, 57).
Wszystkie powyej przedstawione badania obejmoway
wiele rnych podgrup pacjentw, zrnymi odniesieniami do wczeniej istniejcych chorb sercowo-naczyniowych, wieku, pci, BMI, HBA1C. Ztych powodw ich wyniki s szeroko dyskutowane. Wnioski zwynikw tych
bada oraz ich dyskusji oglnie sprowadzaj si do stwierdzenia, e stosowanie powyej przedstawionych gliptyn
jest neutralne wodniesieniu do ryzyka zgonu zprzyczyn
sercowo-naczyniowych.
Wopracowaniu J. Gumprechta (Diabetologia Kliniczna,
2015, 4/6, 1-6) (16) podjto dyskusj klinicznego znaczenia dziaania inkretyn na mas ciaa, cinienie ttnicze,
przebieg reperfuzji serca (na modelu zwierzcym), wydolno lewej komory atake na dziaanie wazoaktywnych
peptydw. Przytoczono wyniki meta-analitycznych analiz
zr. 2012 wskazujce, e stosowanie gliptyn czyo si ze
zmniejszeniem ryzyka wydarze sercowo-naczyniowych.
Sdzi si jednak, e takie rnice mogy wynikn zcharakteru komparatora (doustne leki przeciwcukrzycowe),
ktry zwiksza ryzyko sercowo-naczyniowe.

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

We wnioskach przedstawiono opini, e charakter wpywu gliptyn na powikania sercowo-naczyniowe wcukrzycy typu 2 nie jest ustalony iwymaga dalszych bada.

BEZPIECZESTWO UKADU SERCOWONACZYNIOWEGO PRZY STOSOWANIU

FLOZYN ZBYT MAA LICZBA BADA
Praktycznie istotnym problemem jest pytanie dotyczce
wpywu stosowania flozyn na patofizjologi ttnic iwoniczek osb zcukrzyc. Flozyny obniaj hiperglikemi
nie przez zwikszenie transportu glukozy do komrek
izwikszenie jej wewntrzkomrkowego metabolizmu,
ale przez jej wydalanie zmoczem. Powstaje szczeglna polekowa cukrzyca nerkowa. Ten mechanizm moe wswoisty sposb oddziaywa na ryzyko powstawania angiopatii
cukrzycowej (17, 18).
Flozyny s inhibitorami czsteczek kotransportera
sodowo-glukozowego (Sodium-Glucose Transporter
(SGLT) gwnie typu 2 (SGLT2)). Zmniejszaj wten sposb zwrotne wchanianie glukozy wcewkach bliszych
nefronu, powoduj glukozuri. Te wpywy przyczyniaj
si do obnienia hiperglikemii wcukrzycy. Powoduj ponadto zwikszenie utraty sodu. Pod ich wpywem zmniejsza si wielko filtracji pojedynczego nefronu wwyniku
czynnociowej zalenoci kbuszkowo-cewkowej, ktra
koordynuje filtracj kbkow zwchanianiem zwrotnym
elektrolitw oraz take ze zmianami dziaania ukadu
renina-angiotensyna.
Stosowanie flozyn przyczynia si do utraty masy ciaa, obnienia poziomu lipidw (szczeglnie cholesterolu),
zmniejszenia poziomu kwasu moczowego. Nasila si jednak stres oksydacyjny.
Flozyny mog take powodowa powstawanie zwikszonej ketonemii iketonurii przy wzgldnie niskiej glikemii (< 250 mg/dl). Pojawia si ryzyko kwasicy ketonowej
skojarzonej znisk glikemi. To dziaanie flozyn spowodowao wydanie zarzdzenia przez Europejsk Agencj
ds. Lekw (European Medicines Agency) nakazujcego
producentom flozyn przesanie do pracownikw ochrony
zdrowia UE odpowiedniego ostrzeenia (19). Dotyczyo
ono szczeglnie empagliflozyny (Jardiance Boehringer-Ingelheim), Forxiga (dapagliflozyna Bristol Myers,
Squibl Astra Zeneca), Xigduo (dapagliflozyna zmetformin - Astra Zeneca), kanagliflozyny (Invokana Janssen
Cilag), kanagliflozyny zmetformin (Vokaaed Janssen Cilag) (Komunikat firmowy 09.07.2015).
Wrd bada skutecznoci ibezpieczestwa leczenia
flozynami wyrnia si wszczeglny sposb ocena empagliflozyny. Przyniosa ona niespodziewane wyniki, ktre
zadziwiay nawet samych badaczy.
Badanie empagliflozyny wramach programu EMPA-REG OUTCOME objo pacjentw zustalon chorob
sercowo-naczyniow oraz wielkoci eGFR wiksz od

30 ml/min/1,73 m2 powierzchni ciaa. Pacjenci randomizowani do podgrup otrzymujcych empagliflozyn wdawce

10 mg lub 25 mg albo placebo 1 raz dziennie wdodatku
do standardowo prowadzonej terapii (20). Stwierdzono,
e liczba zgonw wgrupach otrzymujcych empagliflozyny bya istotnie mniejsza anieli wgrupie placebo. Nie
byo jednak rnicy midzy tymi grupami odnonie zawau
serca iudaru mzgu. Oprcz tych obserwacji wgrupie leczonej empagliflozyn stwierdzono istotnie nisz czsto
rnych przejaww nefropatii cukrzycowej i mikroalbuminurii, stenia kreatyniny wsurowicy krwi, eGFR atake
wskazania do przeszczepu nerki lub zgon zpowodu nefropatii cukrzycowej (21). Empagliflozyna wywieraa skutek
ochronny na nerki uosb zcukrzyc typu 2 rnia si
wic znacznie od innych flozyn.
Bezporednie wpywy innych flozyn na ukad sercowo-naczyniowy uosb zcukrzyc typu 2 nie s wystarczajco
zbadane. Dziaanie porednie moe si odbywa wwyniku
powodowanych przez flozyny: zmniejszenie objtoci krwi
krcej, zagszczenia krwi, niewielkiego spadku cinienia
ttniczego.
Wydaje si jednak, e te zmiany aczkolwiek korzystne, nie wystarczaj do wyjanienia korzystniejszych
efektw empagliflozyny na ukad sercowo-naczyniowy
i jednoczenie nerki. Specjalna konferencja dotyczca
tego problemu, ktra odbya si wramach programu 76
Zjazdu American Diabetes Association (2016, New Orlean) zbudowaa inn hipotez pozytywnego dziaania
empagliflozyny. Stwierdzono, e wwyniku jej dziaania
komrki serca inefronu zmniejszaj metabolizm glukozy. Powstajca przy leczeniu flozynami hiperketonemia
wsposb niezaleny od insuliny dostarcza do komrek
ketony, zwaszcza kwas beta-hydromasowy. Zastpuje on
glukoz jako rdo energii komrek serca inefronu. Tego
rodzaju zmiana moe polepsza ich ywotno. Obecne
pogldy wtym zakresie wymagaj dalszych bada ale ju
obecnie wzmacniaj pozycj stosowania empagliflozyny
jako leku owielokierunkowym dziaaniu.

PODSUMOWANIE
Oceny dziaania lekw maj wielostronny charakter.
Uwzgldniaj gwne i poboczne dziaania. Mog one
by bardziej lub mniej skoncentrowane na usuwaniu
przyczyn iobjaww choroby lub ich dziaanie odnosi si
do wielu tzw. punktw dziaania farmakoterapeutycznego. Szczeglnej ocenie podlegaj uboczne lub nawet
szkodliwe efekty lekw. Badania wtym zakresie s planowane woparciu opatogenetyczne przejawy chorb lub
ich czynniki ryzyka. S take regulowane przez ustalenia
prawno-organizacyjne.
Tego rodzaju okolicznoci szczeglnie stosuj si do
nowo wprowadzanych do lecznictwa lekw dotycz
take nowych lekw przeciwcukrzycowych agonistw

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

11

receptorw GLP-1 (liraglutyd, liksysenatyd, inhibitorw

DPP-4-gliptyn iflozyn inhibitorw SGLT2).
Szczeglnie wane pod wzgldem klinicznym irokowniczym s oceny dziaania tych lekw na powikania cukrzycy,
szczeglnie sercowo-naczyniowe, nerkowe atake inne.
Wtym zakresie przeprowadzono wiele duych, wieloorodkowych, wieloletnich, randomizowanych bada. Okazuje si jednak, e tego rodzaju badania zrnych wzgldw
umoliwiaj przedstawienie wynikw wformie opartej na
wyliczaniu wartoci rednich lub na innych metodach odnoszcych si do duych zbiorw obserwacji. Wystarczaj
one do oglnej oceny osigania tzw. punktw kocowych.
Mog jednak pomija bardziej szczegowe okolicznoci.
W przedstawionym opracowaniu odniesiono si do
tego problemu wbadaniach dotyczcych lekw inkretynowych iflozyn. Podkrelono, e nie wpeni speniaj
zasad patient-centred care. Problem ten pozostaje otwarty do dalszych bada. Mog one dostarczy innych
ocen podobnie jak pozytywne wyniki wocenie empagliflozyny, ktre s zaskoczeniem zarwno dla badaczy jak
ilekarzy-praktykw.

PIMIENNICTWO
1. Diabetes: fact sheet. Geneva: World Health Organization, June 2016 (http://www.who.intomediacentre/
factsheets/fs312/en).
2. International Diabetes Federation, Diabetes Atlas,
wyd. VI, Bruksela, 2013.
3. Ingelfinger JR, Rosen Clifford J, Cardiac and Renovascular Complications in Type 2 Diabetes Is There
Hope 2. NEJM, 2016, 375/4, 380-382.
4. Tato J, Czech A, Bernas M: Diabetologia kliniczna,
Wyd. Lek. PZWL, Warszawa, 2008.
5. Smith RJ, Goldfine AB, Hiatt WR: Evaluating the
cardiovascular safety of new medications for type 2
diabetes: time to reassess? Diabetes Care 2016, 39,
738-42.
6. Tato J, Czech A: Insulinoterapia cukrzycy, Wyd. Medyczne Termedia, Pozna, 2010.
7. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K i wsp.:
Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2
Diabetes, NEJM, 2016, 375/4, 311-322.
8. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R iwsp.: Lixisenatide in
patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med 2015, 373, 2247-57.
9. Savarese G, Perone-Filardi P, D`Amore C iwsp.: Cardiovascular effects of dipeptytidyl-peptidase-4 inhibitors in diabetic patients. Ameta-analysis, Int Journal
of Cardiology 2015, 181, 239-244.
10. Patil HR, Al Badarin FJ, Shami HA iwsp.: Meta-analysis of Effect of Diopeptidyl Peptidase-4 inhibitors
on Cardiovascular Risk in Type 2 Diabetes Mellitus.
Am J Cardiol. 2012, 15, 826-833.

12

11. White WB, Cannon CP, Heller SR iwsp.: Alogliptin

after acute coronary syndrome in patients with type 2
diabetes. N Engl J Med 2013, 369, 1327-35.
12. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E i wsp.: Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with
Type 2 Diabetes Mellitus. The New England Journal
of Medicine 2013, 369, 1317-1326.
13. Herman GA, Stevens C, Van Dyck K iwsp.: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of sitagliptin, an
inhibitor of dipeptydyl peptidase IV, in healthy subjects: results from two randomized, double-blind, placebo-controlled studies with single, oral doses. Clin
Pharmacol Ther 2005, 78, 675.
14. Green JB, Bethel M, Armstrong PW iwsp.: Effect of
sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2015, 373, 232-42.
15. Johansen OE, Neubacher D, Eynatten von M iwsp.:
Cardiovascular safety with linagliptin in patients with
type 2 diabetes mellitus: apre-specified, prospective,
and adjudicated meta-analysis of aphase 3 programme, Cardiovascular Diabetology, 2012, 11, 3.
16. Gumprecht J: Bezpieczestwo sercowo-naczyniowe
inhibitorw dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), Diabetologia kliniczna 2015, 4/6, 1-6.
17. Medscape Diabetes and Endocrinology 10.08.2016,
EMPA-REG: Does Super Fuel Explain Surprise Effect? American Diabetes Association 76 Meeting,
New Orlean 2016 (E. Ferranini).
18. Peters AL, Buschur EO, Buse JB: Euglycemic Diabetic Ketoacidosis: APotential Complication of Treatment With Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibition, Diabetes Care publ. on line June 15, 2015.
19. Komunikat firm Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim,
Janssen Risk of Diabetic Ketoacidosis during Treatment with Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors,
wyd. firmowe www.astrazeneca.com.an.
20. Zinman B, Wanner C, Lachin JM i wsp.: Empagliflozin, Cardiovascular outcomes and mortality in type
2 diabetes, NEJM, 2015, 373, 2117-28.
21. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM iwsp.: Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2
Diabetes, NEJM, 2016, 375/4, 323-334.
Adres do korespondencji:
J. Tato
j.taton@interia.pl
ul. Pocka 15C/40
01-231 Warszawa

Uwaga: powyszy artyku stanowi wprowadzenie do

systemowego opracowania problemw dziaania nowych
lekw przeciwcukrzycowych na ukad sercowo-naczyniowy
uosb zcukrzyc przedstawionego przez Prof. dr hab. med.
Ann Czech wdziale prac pogldowych niniejszego numeru.

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl